專利名稱：具有取代苯基氨基低級烷基和導入酯結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新型1，2-二氫喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為藥物有用的、具有取代苯基氨基低級烷基和導入酯結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新型1，2-二氫喹啉衍生物或其鹽。該衍生物對糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性，作為非甾體結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑(糖皮質(zhì)激素受體激動劑及/或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑)有用。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素受體是屬于核內(nèi)受體超家族的94kDa的配體-激活細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。已知此受體通過其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用對糖·蛋白質(zhì)·脂肪等的代謝調(diào)節(jié)、免疫·炎癥反應的抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活、心血管系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)、基礎·應激相關(guān)的體內(nèi)平衡等產(chǎn)生影響。作為糖皮質(zhì)激素相關(guān)的疾病，已知有糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等(非專利文獻1、專利文獻1)。因此，對糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性的化合物作為上述疾病的預防及/或治療劑有用。
作為對糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性的化合物，已知有皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮等生物體內(nèi)形成的糖皮質(zhì)激素受體激動劑，地塞米松、潑尼松、潑尼松龍等合成的糖皮質(zhì)激素受體激動劑，RU486等非選擇性糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑等(專利文獻1)。
另一方面，專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4等中作為甾體受體調(diào)節(jié)劑公開了具有1，2-二氫喹啉結(jié)構(gòu)的化合物。專利文獻2、專利文獻3及專利文獻4中公開了大量且多種的化學結(jié)構(gòu)的化合物，作為其中之一也公開了1，2-二氫喹啉結(jié)構(gòu)的化合物。但是，完全沒有具體地公開具有取代苯基氨基低級烷基和導入酯結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新型1，2-二氫喹啉衍生物。
非專利文獻1綜合臨床，54(7)，1951-2076(2005) 專利文獻1特開2002-193955號公報 專利文獻2國際公開第04/018429號說明書 專利文獻3特表平10-0510840號公報 專利文獻4國際公開第06/019716號說明書
發(fā)明內(nèi)容
具有取代苯基氨基低級烷基和導入酯結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新型1，2-二氫喹啉衍生物或其鹽的合成研究及其衍生物或其鹽的藥理作用的發(fā)現(xiàn)是一個非常有趣的課題。
本發(fā)明人等對具有新型化學結(jié)構(gòu)的、具有取代苯基氨基低級烷基和導入酯結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新型1，2-二氫喹啉衍生物或其鹽的合成進行了研究，成功地創(chuàng)制出大量新型化合物。
上述新型化合物具有以下1)～3)所示的化學結(jié)構(gòu)特征。
1)在通式(1)的A部分具有酯結(jié)構(gòu)(X為-C(O)-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-)。
2)在通式(1)的B部分具有羥基或低級烷氧基。
3)在通式(1)的C部分具有取代苯基氨基低級烷基(Y為低級亞烷基)。
進而，對上述新型化合物的藥理作用進行研究，結(jié)果本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)上述新型化合物對糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性，作為藥物有用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下述通式(1)表示的化合物或其鹽(以下，稱為“本發(fā)明化合物”)及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。另外，其藥物用途中優(yōu)選的發(fā)明是與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)的發(fā)明，作為其對象疾病，可以舉出與糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病，即，糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等，特別優(yōu)選的發(fā)明是與上述疾病的預防或治療劑相關(guān)的發(fā)明。
[R1表示氫原子或低級烷基； R2表示氫原子或低級烷基； R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基； R5表示氫原子或低級烷基； R6表示鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基或氰基； X表示-C(O)-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-； R7及/或R8相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級鏈烯基、可以具有取代基的低級炔基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜環(huán)基、可以具有取代基的低級烷氧基、可以具有取代基的低級鏈烯基氧基、可以具有取代基的低級炔基氧基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基氧基、可以具有取代基的芳基氧基或可以具有取代基的雜環(huán)氧基； Y表示低級亞烷基； p表示0、1、2或3，p為2或3時，R6可以相同或不同。以下相同。] 本發(fā)明提供一種作為藥物有用的、具有取代苯基氨基低級烷基和導入酯結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新型1，2-二氫喹啉衍生物或其鹽。本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性，作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑有用。特別是作為下述疾病的預防或治療劑有用，所述疾病為與糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病，即糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等疾病。
具體實施例方式 以下，詳細地說明本說明書中所用文字(原子、基團等)的定義。另外，以下文字的定義被用于其他文字定義時，也適用各定義的優(yōu)選范圍及特別優(yōu)選范圍。
所謂“鹵原子”，表示氟、氯、溴或碘原子。
所謂“低級烷基”，表示碳原子數(shù)為1～8個、優(yōu)選1～6個、特別優(yōu)選1～4個的直鏈或支鏈的烷基。作為具體例，可以舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基等。
所謂“低級鏈烯基”，表示碳原子數(shù)為2～8個、優(yōu)選2～6個、特別優(yōu)選2～4個的直鏈或支鏈的鏈烯基。作為具體例，可以舉出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
所謂“低級炔基”，表示碳原子數(shù)為2～8個、優(yōu)選2～6個、特別優(yōu)選2～4個的直鏈或支鏈的炔基。作為具體例，可以舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、異丁炔基、異戊炔基等。
所謂“低級環(huán)烷基”，表示碳原子數(shù)為3～10個、優(yōu)選3～8個、特別優(yōu)選3～6個的環(huán)烷基。作為具體例，可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。
所謂“芳基”，表示從碳原子數(shù)為6～14個的單環(huán)式芳香族烴基或2環(huán)式或3環(huán)式稠合多環(huán)式芳香族烴中除去1個氫原子得到的殘基。作為具體例，可以舉出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所謂“雜環(huán)”，表示環(huán)內(nèi)具有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1個或多個雜原子的飽和或不飽和單環(huán)式雜環(huán)(優(yōu)選，環(huán)內(nèi)具有1或2個雜原子的、碳原子數(shù)3～5個的飽和或不飽和單環(huán)式五或六元雜環(huán))或2環(huán)式或3環(huán)式的稠合多環(huán)式雜環(huán)(優(yōu)選，環(huán)內(nèi)具有1或2個雜原子的、碳原子數(shù)7～13個的2環(huán)式或3環(huán)式的稠合多環(huán)式雜環(huán))。
作為“飽和單環(huán)式雜環(huán)”的具體例，可以舉出環(huán)內(nèi)具有至少一個氮原子的吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氫噠嗪、六氫嘧啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有至少一個氧原子的四氫呋喃、四氫吡喃環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有硫原子的四氫噻吩、四氫噻喃環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氮原子和氧原子的噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氮原子和硫原子的噻唑烷、異噻唑烷、硫代嗎啉環(huán)等。
另外，上述飽和單環(huán)式雜環(huán)可以與苯環(huán)等稠合形成二氫吲哚、二氫吲唑、二氫苯并咪唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫肉啉、四氫酞嗪、四氫喹唑啉、四氫喹喔啉、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、色滿、異色滿、二氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、硫色滿、異硫色滿、二氫苯并噁唑、二氫苯并異噁唑、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫苯并噻嗪、呫噸、4a-咔唑、
叮環(huán)等2環(huán)式或3環(huán)式稠合多環(huán)式雜環(huán)。
作為“不飽和單環(huán)式雜環(huán)”的具體例，可以舉出環(huán)內(nèi)具有至少一個氮原子的二氫吡咯、吡咯、二氫吡唑、吡唑、二氫咪唑、咪唑、二氫三唑、三唑、四氫吡啶、二氫吡啶、吡啶、四氫噠嗪、二氫噠嗪、噠嗪、四氫嘧啶、二氫嘧啶、嘧啶、四氫吡嗪、二氫吡嗪、吡嗪環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有至少一個氧原子的二氫呋喃、呋喃、二氫吡喃、吡喃環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有硫原子的二氫噻吩、噻吩、二氫噻喃、噻喃環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氮原子和氧原子的二氫噁唑、噁唑、二氫異噁唑、異噁唑、二氫噁嗪、噁嗪環(huán)等；環(huán)內(nèi)具有氮原子和硫原子的二氫噻唑、噻唑、二氫異噻唑、異噻唑、二氫噻嗪、噻嗪環(huán)等。
另外，上述不飽和單環(huán)式雜環(huán)可以與苯環(huán)等稠合，形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氫喹啉、喹啉、二氫異喹啉、異喹啉、菲啶、二氫肉啉、肉啉、二氫酞嗪、酞嗪、二氫喹唑啉、喹唑啉、二氫喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、異色烯、苯并噻吩、異苯并噻吩、硫色烯、異硫色烯、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻嗪、吩噻噁(phenoxthine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲繞啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪環(huán)等2環(huán)式或3環(huán)式稠合多環(huán)式雜環(huán)。
需要說明的是，上述“雜環(huán)”內(nèi)、將飽和單環(huán)式雜環(huán)和不飽和單環(huán)式雜環(huán)統(tǒng)稱為“單環(huán)式雜環(huán)”。
所謂“雜環(huán)基”，表示從上述雜環(huán)中除去1個氫原子得到的殘基。
所謂“低級烷氧基”，表示羥基的氫原子被低級烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己基氧基、正庚基氧基、正辛基氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基等。
所謂“低級鏈烯基氧基”，表示羥基的氫原子被低級鏈烯基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基、庚烯基氧基、辛烯基氧基、異丙烯基氧基、2-甲基-1-丙烯基氧基、2-甲基-2-丁烯基氧基等。
所謂“低級炔基氧基”，表示羥基的氫原子被低級炔基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基、庚炔基氧基、辛炔基氧基、異丁炔基氧基、異戊炔基氧基等。
所謂“低級環(huán)烷基氧基”，表示羥基的氫原子被低級環(huán)烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基、環(huán)辛基氧基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。
所謂“芳基氧基”，表示羥基的氫原子被芳基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出苯氧基、萘氧基、蒽基氧基、菲基氧基等。
所謂“雜環(huán)氧基”，表示羥基的氫原子被雜環(huán)基取代得到的基團。
所謂“低級烷基硫基”，表示巰基的氫原子被低級烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、正庚硫基、正辛硫基、異丙硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、異戊硫基等。
所謂“低級鏈烯基硫基”，表示巰基的氫原子被低級鏈烯基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出乙烯基硫基、丙烯基硫基、丁烯基硫基、戊烯基硫基、己烯基硫基、庚烯基硫基、辛烯基硫基、異丙烯基硫基、2-甲基-1-丙烯基硫基、2-甲基-2-丁烯基硫基等。
所謂“低級炔基硫基”，表示巰基的氫原子被低級炔基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出乙炔基硫基、丙炔基硫基、丁炔基硫基、戊炔基硫基、己炔基硫基、庚炔基硫基、辛炔基硫基、異丁炔基硫基、異戊炔基硫基等。
所謂“低級環(huán)烷基硫基”，表示巰基的氫原子被低級環(huán)烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出環(huán)丙基硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基、環(huán)己基硫基、環(huán)庚基硫基或環(huán)辛基硫基。
所謂“芳基硫基”，表示巰基的氫原子被芳基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出苯硫基、萘硫基、蒽硫基、菲硫基等。
所謂“雜環(huán)硫基”，表示巰基的氫原子被雜環(huán)基取代得到的基團。
所謂“低級烷基羰基”，表示甲酰基的氫原子被低級烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、異戊基羰基等。
所謂“芳基羰基”，表示甲?；臍湓颖环蓟〈玫降幕鶊F。作為具體例，可以舉出苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基等。
所謂“低級烷氧基羰基”，表示甲?；臍湓颖坏图壨檠趸〈玫降幕鶊F。作為具體例，可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己基氧基羰基、正庚基氧基羰基、正辛基氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、異戊氧基羰基等。
所謂“芳基氧基羰基”，表示甲?；臍湓颖环蓟趸〈玫降幕鶊F。作為具體例，可以舉出苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽基氧基羰基、菲基氧基羰基等。
所謂“低級烷基羰基氧基”，表示羥基的氫原子被低級烷基羰基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、正己基羰基氧基、正庚基羰基氧基、正辛基羰基氧基、異丙基羰基氧基、異丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、異戊基羰基氧基等。
所謂“芳基羰基氧基”，表示羥基的氫原子被芳基羰基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出苯基羰基氧基、萘基羰基氧基、蒽基羰基v、菲基羰基氧基等。
所謂“低級亞烷基”，表示碳原子數(shù)為1～8個、優(yōu)選1～6個、特別優(yōu)選1～4個的直鏈或支鏈的亞烷基。作為具體例，可以舉出亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基、1，8-亞辛基、甲基亞甲基、乙基亞甲基等。
所謂“鹵代低級烷基”，表示低級烷基的氫原子被1個或多個鹵原子取代得到的基團。作為具體例，可以舉出二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、二氯甲基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基等。
所謂“鹵代低級烷氧基”，表示低級烷氧基的氫原子被1個或多個鹵原子取代得到的基團。作為具體例，可以舉出二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、三氯乙氧基、三氯丙氧基等。
所謂“可以具有取代基的低級烷基”、“可以具有取代基的低級鏈烯基”、“可以具有取代基的低級炔基”、“可以具有取代基的低級烷氧基”、“可以具有取代基的低級鏈烯基氧基”及/或“可以具有取代基的低級炔基氧基”，表示可以具有選自下述α1組中的1個或多個取代基的、優(yōu)選可以具有選自α2組中的1個或多個取代基的“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”、“低級烷氧基”、“低級鏈烯基氧基”及/或“低級炔基氧基”。
[α1組] 鹵原子、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基、巰基、低級烷基硫基、低級鏈烯基硫基、低級炔基硫基、低級環(huán)烷基硫基、芳基硫基、雜環(huán)硫基、甲酰基、低級烷基羰基、芳基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、芳基氧基羰基、低級烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、-NRaRb、硝基及氰基。
[α2組] 鹵原子、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基及-NRaRb。
所謂“可以具有取代基的低級環(huán)烷基”、“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的雜環(huán)基”、“可以具有取代基的低級環(huán)烷基氧基”、“可以具有取代基的芳基氧基”及/或“可以具有取代基的雜環(huán)氧基”，表示可以具有選自下述β組中的1個或多個取代基的“低級環(huán)烷基”、“芳基”、“雜環(huán)基”、“低級環(huán)烷基氧基”、“芳基氧基”及/或“雜環(huán)氧基”。
[β組] 鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基、巰基、低級烷基硫基、低級鏈烯基硫基、低級炔基硫基、低級環(huán)烷基硫基、芳基硫基、雜環(huán)硫基、甲?；?、低級烷基羰基、芳基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、芳基氧基羰基、低級烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、-NRaRb、硝基及氰基。
上述“-NRaRb”的Ra及Rb可以相同或不同，表示選自下述γ1組中的取代基，優(yōu)選表示選自γ2組中的取代基。
[γ1組] 氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基羰基及芳基氧基羰基。
[γ2組] 氫原子、低級烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基羰基及芳基氧基羰基。
本發(fā)明中所謂“多個基團”，各基團可以相同也可以不同，表示在取代部位處有2個以上、可取代數(shù)量以下的個數(shù)的基團，其個數(shù)優(yōu)選為2或3個，特別優(yōu)選為2個。
另外，本發(fā)明中，氫原子或鹵原子也包含在“基團”的概念中。
本發(fā)明中所謂“糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑”，是指通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，呈現(xiàn)藥物作用的物質(zhì)。例如可以舉出糖皮質(zhì)激素受體激動劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑等。
本發(fā)明化合物中所謂的“鹽”，只要是允許用作藥物的鹽即可，沒有特殊的限制。例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸形成的鹽；與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1，2-乙二磺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機酸形成的鹽；與溴代甲烷、碘甲烷等形成的季銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子形成的鹽；與鋰、鈉、鉀等堿金屬形成的鹽；與鈣、鎂等堿土類金屬形成的鹽；與鐵、鋅等形成的金屬鹽；與氨形成的鹽；與三亞乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亞氨基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇、普魯卡因、N，N-雙(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有機胺形成的鹽等。
本發(fā)明化合物中存在幾何異構(gòu)體及/或光學異構(gòu)體時，上述異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的范圍之中。
本發(fā)明化合物中存在質(zhì)子互變異構(gòu)性時，上述互變異構(gòu)體(酮體、烯醇體)也包含在本發(fā)明之中。
本發(fā)明化合物中存在水合物及/或溶劑合物時，上述水合物及/或溶劑合物也包含在本發(fā)明的范圍之中。
本發(fā)明化合物中存在多晶型及多晶型組(多晶型體系)時，上述多晶型體及多晶型組(多晶型體系)也包含在本發(fā)明之中。此處，所謂多晶型組(多晶型體系)，是指根據(jù)上述結(jié)晶的制造、結(jié)晶、保存等的條件及狀態(tài)(需要說明的是，該狀態(tài)中也包含制劑化的狀態(tài))，晶型變化時的各階段中的各個晶型及其過程全體。
(a)作為本發(fā)明化合物的優(yōu)選例，可以舉出通式(1)表示的化合物或其鹽中各基團為下述基團的化合物或其鹽。
(a1)R1表示氫原子或低級烷基；及/或， (a2)R2表示氫原子或低級烷基；及/或， (a3)R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基；及/或， (a4)R5表示氫原子或低級烷基；及/或， (a5)R6表示鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基或氰基；及/或， (a6)X表示-CO-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-；及/或， (a7)R7及/或R8相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基； R7及/或R8為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基或低級炔基氧基時，該低級烷基、該低級鏈烯基、該低級炔基、該低級烷氧基、該低級鏈烯基氧基或該低級炔基氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基及-NRaRb； R7及/或R8為低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基時，該低級環(huán)烷基、該芳基、該雜環(huán)基、該低級環(huán)烷基氧基、該芳基氧基或該雜環(huán)氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、芳基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基、巰基、低級烷基硫基、低級鏈烯基硫基、低級炔基硫基、低級環(huán)烷基硫基、芳基硫基、雜環(huán)硫基、低級烷基羰基、芳基羰基、低級烷氧基羰基、芳基氧基羰基、低級烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、-NRaRb、硝基及氰基； Ra及Rb相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷基氧基羰基或芳基氧基羰基；及/或， (a8)Y表示低級亞烷基；及/或， (a9)p表示0、1、2或3，p為2或3時，R6可以相同或不同。
即，通式(1)表示的化合物或其鹽中，可以舉出由選自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)及(a10)中的1或2以上的各組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
(b)作為本發(fā)明化合物中的較優(yōu)選例，可以舉出通式(1)表示的化合物或其鹽中各基團為下述所示基團的化合物或其鹽。
(b1)R1表示氫原子或低級烷基；及/或， (b2)R2表示氫原子或低級烷基；及/或， (b3)R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基；及/或， (b4)R5表示氫原子或低級烷基；及/或， (b5)R6表示鹵原子、低級烷基、羥基或低級烷氧基；及/或， (b6)X表示-CO-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-；及/或， (b7)R7及/或R8相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基； R7及/或R8為低級烷基時，該低級烷基可以具有選自鹵原子及-NRaRb中的1個或多個取代基； R7及/或R8為低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基時，該低級環(huán)烷基、該芳基、該雜環(huán)基、該低級環(huán)烷基氧基、該芳基氧基或該雜環(huán)氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷基硫基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基及硝基； Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；及/或， (b8)Y表示低級亞烷基；及/或， (b9)p表示0、1、2或3，p為2或3時，R6可以相同或不同。
即，通式(1)表示的化合物或其鹽中，可以舉出由選自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)及(b9)中的1或2以上的各組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
(c)作為本發(fā)明化合物中的更優(yōu)選例，可以舉出通式(1)表示的化合物或其鹽中各基團為下述所示基團的化合物或其鹽。
(c1)R1表示低級烷基；及/或， (c2)R2表示氫原子；及/或， (c3)R3及R4表示低級烷基；及/或， (c4)R5表示低級烷基；及/或， (c5)R6表示鹵原子、低級烷基或低級烷氧基；及/或， (c6)X表示-CO-、-C(O)NR8-或-S(O)2-；及/或， (c7)R7表示低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基或芳基氧基； R7為低級烷基時，該低級烷基可以具有選自鹵原子及-NRaRb中的1個或多個取代基； R7為芳基、雜環(huán)基或芳基氧基時，該芳基、該雜環(huán)基或芳基氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基及硝基； Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；及/或， (c8)R8表示氫原子或低級烷基；及/或， (c9)Y表示低級亞烷基；及/或， (c10)p表示0、1或2，p表示2時，R6可以相同或不同。
即，通式(1)表示的化合物或其鹽中，可以舉出由選自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)及(c10)中的1或2以上的各組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
(d)作為本發(fā)明化合物的進一步更優(yōu)選例，可以舉出通式(1)表示的化合物或其鹽中各基團為下述所示基團的化合物或其鹽。
(d1)R1表示低級烷基；及/或， (d2)R2表示氫原子；及/或， (d3)R3及R4表示低級烷基；及/或， (d4)R5表示低級烷基；及/或， (d5)R6表示鹵原子、低級烷基或低級烷氧基；及/或， (d6)X表示-CO-、-C(O)NR8-或-S(O)2-；及/或， (d7)R7表示低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基或芳基氧基； R7為低級烷基時，該低級烷基可以具有選自鹵原子及-NRaRb中的1個或多個取代基； R7為芳基時，該芳基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基及硝基； R7為雜環(huán)基時，該雜環(huán)基可以具有選自鹵原子、低級烷基及低級烷氧基中的1個或多個取代基； R7為芳基氧基時，該芳基氧基可以具有1個或多個鹵原子作為取代基； Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；及/或， (d8)R8表示氫原子或低級烷基；及/或， (d9)Y表示低級亞烷基；及/或， (d10)p表示0、1或2，p表示2時，R6可以相同或不同。
即，通式(1)表示的化合物或其鹽中，可以舉出由選自上述(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d5)、(d6)、(d7)、(d8)、(d9)及(d10)中的1或2以上的各組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
(e)作為被優(yōu)選取代基取代的本發(fā)明化合物的限定例，有通式(1)中R1、R3、R4及R5表示甲基、R2表示氫原子、Y表示亞甲基、且滿足上述(a)、(b)、(c)及/或(d)條件的化合物或其鹽。
(f)作為本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選的具體例，可以舉出下述化合物或其鹽。
·6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-(4-苯甲?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-(呋喃-3-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻吩-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-(2-氯苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-(2-氯苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-(2-氟苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-(4-異丙基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻吩-2-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(3-甲氧基羰基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲酰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-(4-氟苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基硫基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-(3-乙?；郊柞；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-(3-氯噻吩-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻唑-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(6-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(呋喃-3-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-(2-氟苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(2-甲基硫基苯甲酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-(4-二甲基氨基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-(4-異丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺?；趸交?-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-(4-環(huán)戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基羰基氧基]-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
·6-[4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基羰基氧基]-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)以下方法制造。需要說明的是，對于各具體的制造方法，在下述實施例的“制備例項”中進行詳細說明。另外，這些示例用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。需要說明的是，下述合成途徑中所示的hal表示鹵原子。fmoc表示9-芴基甲氧基羰基。
本發(fā)明化合物(I)-(a)(通式(1)中Y為亞甲基、R2為H、R3、R4及R5為甲基、X為CO的化合物)可以根據(jù)合成途徑1合成。即，在二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(以下稱為DMF)等有機溶劑中，在三乙胺、二異丙基乙基胺(以下稱為DIEA)等堿存在下，使化合物(II)與對應的鹵化物(III)在0℃至室溫下反應1小時至2天，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(a)。
另外，在二氯甲烷、DMF等有機溶劑中、在三乙胺、DIEA等堿、N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯等稠合劑存在下使化合物(II)和對應的羧酸(IV)在0℃至室溫下反應30分鐘至3天，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(a)。
合成途徑1 本發(fā)明化合物(I)-(b)(通式(1)中Y為亞甲基、R2為H、R3、R4及R5為甲基、X為SO2的化合物)可以根據(jù)合成途徑2合成。即，在二氯甲烷或DMF等有機溶劑中、在三乙胺、DIEA等堿存在下使化合物(II)與對應的鹵化物(V)在0℃至室溫下反應1小時至2天，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(b)。
合成途徑2 本發(fā)明化合物(I)-(c)(通式(1)中Y為亞甲基、R2為H、R3、R4及R5為甲基、X為C(O)NR8、R8為氫原子的化合物)可以根據(jù)合成途徑3合成。即，在二氯甲烷、DMF等有機溶劑中、在三乙胺、DIEA等堿存在下使化合物(II)與對應的異氰酸酯(VI)在0℃至室溫下反應30分鐘至1天，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(c)。
合成途徑3 本發(fā)明化合物(I)-(d)(通式(1)中Y為亞甲基、R2為H、R3、R4及R5為甲基、X為C(O)NR8的化合物)可以根據(jù)合成途徑4合成。即，在二氯甲烷、四氫呋喃(以下稱為THF)等有機溶劑中、在室溫至50℃下使化合物(II)與1，1’-羰基二咪唑反應30分鐘至12小時后，在室溫至50℃下使生成的生成物與對應的胺(VII)反應30分鐘至5小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(d)。
合成途徑4 本發(fā)明化合物(I)-(a)、(b)及(c)也可以根據(jù)合成途徑5合成。即，根據(jù)合成途徑1、2、3或4，使化合物(VIII)與鹵化物(III)、羧酸(IV)、鹵化物(V)、異氰酸酯(VI)或胺(VII)反應后，在DMF、二氯甲烷等有機溶劑中、在哌啶等堿存在下、于0℃至50℃下處理5分鐘至24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(a)、(I)-(b)、(I)-(c)及(I)-(d)。
合成途徑5 上述化合物(II)及(VIII)可以根據(jù)合成途徑6合成。即，在二氯甲烷、DMF等有機溶劑中、在三乙胺、DIEA等堿存在下、于0℃至室溫下使化合物(IX)和甲磺酰氯反應30分鐘至3天，由此可以得到化合物(X)。在DMF、二氯甲烷等有機溶劑中、在碳酸鉀、DIEA、氫化鈉等堿存在下、于50℃至100℃下使所得的化合物(X)與對應的胺(XI)反應1小時至2天，由此可以得到化合物(XII)。在二氯甲烷或1，4-二氧雜環(huán)己烷等有機溶劑中、用氯化氫或三氟乙酸等酸處理所得的化合物(XII)，由此可以得到化合物(II)。在1，4-二氧雜環(huán)己烷、水等溶劑中、在碳酸氫鈉等堿存在下、于0℃至50℃下使所得的化合物(II)與9-芴基甲氧基羰基氯反應1小時至24小時，由此可以得到化合物(VIII)。
合成途徑6 化合物(IX)可以根據(jù)合成途徑7合成。即，在DMF、乙醇、甲苯、水等溶劑中、在碳酸銫、碳酸鈉或磷酸鉀等堿和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(0)等催化劑存在下，使硼酸(XIII)和鹵化物或三氟甲磺酸酯化物(triflate)(XIV)在50℃至120℃下反應12小時至2天，由此可以得到化合物(XV)。在二氯甲烷、THF等溶劑中、在三溴化硼或鹽酸等酸存在下于-78℃至室溫下將所得化合物(XV)處理1小時至1天，由此可以得到化合物(XVI)。在甲醇、乙醇、1，4-二氧雜環(huán)己烷、THF等有機溶劑中、在氫氣氛下、于鈀炭、二氧化鉑等催化劑存在下，將所得化合物(XVI)在室溫下處理2小時至2天，由此可以得到化合物(XVII)。通過將所得(XVII)在丙酮中、于碘存在下、在80℃至130℃下處理24小時至5天，可以得到化合物(XVIII)。在二氯甲烷、DMF等有機溶劑中、在碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺等胺存在下使所得(XVIII)和氯甲醚反應，由此可以得到化合物(XIX)。在乙醚、THF等有機溶劑中、在氫化鋰鋁等還原劑存在下、于0℃至50℃下將所得化合物(XIX)處理1小時至1天，由此可以得到化合物(XX)。在DMF、乙醇等有機溶劑中、在碳酸鉀、DIEA等堿存在下使所得化合物(XX)和對應的鹵代化合物(XXI)在室溫至100℃下反應1小時至24小時，由此可以得到化合物(VIII)。
合成途徑7 另外，對其詳細內(nèi)容，在下述實施例“藥理試驗項”中進行詳細地說明，為了確認本發(fā)明化合物作為藥物的有用性，使用糖皮質(zhì)激素受體競爭分析試劑盒(Invitrogen公司制、Cat No.P2816)，采用偏振熒光法進行糖皮質(zhì)激素受體競爭分析，研究本發(fā)明化合物對糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合活性。其結(jié)果，本發(fā)明化合物對糖皮質(zhì)激素受體顯示出優(yōu)異的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性。
如上所述，糖皮質(zhì)激素受體與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，所以，對糖皮質(zhì)激素受體具有優(yōu)異的結(jié)合活性的本發(fā)明化合物作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑有用。
本發(fā)明化合物可以口服給藥，也可以非口服給藥。作為給藥劑型，可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、滴眼劑、栓劑、透皮吸收劑、軟膏劑、氣溶膠(包括吸入劑)等，上述劑型可以使用常用的技術(shù)進行制劑化。
例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服制劑，可以根據(jù)需要使用必要量的下述物質(zhì)進行配制，即乳糖、甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、碳酸鈣、磷酸氫鈣等賦形劑，硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑，淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素、低取代羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣等崩解劑，羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、有機硅樹脂等包衣劑，對羥基苯甲酸乙酯、芐醇等穩(wěn)定劑，甜味料、酸味料、香料等除味除臭劑等。
另外，注射劑、滴眼劑等非口服制劑，可以根據(jù)需要使用必要量的下述物質(zhì)進行配制，即氯化鈉、濃甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化鉀、山梨醇、甘露醇等等滲劑，磷酸鈉、磷酸氫鈉、乙酸鈉、檸檬酸、冰醋酸、氨丁三醇等緩沖劑，聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯醚60氫化蓖麻油等表面活性劑，檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩(wěn)定劑，苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯、芐索氯銨(benzethonium chloride)、對羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、氯丁醇等防腐劑，鹽酸、檸檬酸、磷酸、冰醋酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等pH調(diào)節(jié)劑，芐醇等鎮(zhèn)痛劑(soothing agent)等。
本發(fā)明也提供一種糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)疾病的預防或治療方法、所述疾病例如為糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等。
本發(fā)明化合物的給藥量可以根據(jù)疾病的種類、癥狀、年齡、劑型等適當?shù)剡x擇使用。例如，口服制劑通常每1日0.01～1000mg、優(yōu)選1～100mg，1次或分成數(shù)次給與。另外，滴眼劑通常1次或分成數(shù)次給與濃度為0.0001％～10％(w/v)、優(yōu)選為0.01％～5％(w/v)的制劑。
以下給出本發(fā)明化合物的制備例、制劑例及藥理試驗的結(jié)果。需要說明的是，這些示例用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。
[制備例] 參考例1 5-羥基甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物1) 2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(參考化合物1-(1)) 將2，4-二甲氧基苯基硼酸(25.0g、137mmol)、2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(35.7g、137mmol)、碳酸銫(89.4g、274mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(4.81g、6.85mmol)的混合物懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(450mL)中，在氬氮氣氛下、于80℃下攪拌一晚。放冷后，加入乙酸乙酯(200mL)、乙醚(400mL)及水(1000mL)，分配。將水層用乙酸乙酯(150mL)-乙醚(150mL)的混合溶劑萃取(2次)。合并有機層，用水(500mL、3次)及飽和食鹽水(500mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到為褐色油狀物的標題參考化合物。(定量的) [表1]
3-羥基-8-硝基苯并[c]色烯-6-酮(參考化合物1-(2)) 將2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(參考化合物1-(1)、43.5g、137mmol)的無水二氯甲烷(250mL)溶液冷卻至-78℃，滴入三溴化硼(96.2g、384mmol)后，在室溫下攪拌1小時。冷卻至-50℃，加入甲醇(300mL)。用甲醇濾取析出物，由此得到為黃色固體的標題參考化合物(18.0g)。(收率51％) [表2]
8-氨基-3-羥基苯并[c]色烯-6-酮(參考化合物1-(3)) 將3-羥基-8-硝基苯并[c]色烯-6-酮(參考化合物1-(2)、52.01g、202mmol)溶解于甲醇(150mL)-N，N-二甲基甲酰胺(600mL)中，加入10％鈀-炭(5.00g)，在加壓(3kgf/cm2)氫氣氛下、于室溫下攪拌一晚。濾去不溶物后，減壓下蒸餾除去甲醇。向殘留物中加入水(2L)。濾取析出的固體，減壓下于90℃下干燥，由此得到為淡黃色固體的標題參考化合物(44.02g)。(收率96％) [表3]
8-羥基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫-6-氧雜-1-氮雜
-5-酮(參考化合物1-(4)) 在耐壓管中，將8-氨基-3-羥基苯并[c]色烯-6-酮(參考化合物1-(3)、40.0g、176mmol)溶解于丙酮(440mL)-N-甲基吡咯烷酮(240mL)中，加入碘(17.9g、70.5mmol)，密封后，在110℃下攪拌3天。放冷后，在減壓下蒸餾除去丙酮。向所得的殘留物中加入乙酸乙酯(700mL)、己烷(150mL)及1％硫代硫酸鈉水溶液(700mL)，分配。將水層用乙酸乙酯(250mL)-己烷(50mL)的混合溶劑萃取(3次)。合并有機層，用水(500mL、3次)及飽和食鹽水(500mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。向所得的殘留物中加入氯仿(150mL)，濾去不溶物。濃縮濾液后，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到為黃色固體的標題參考化合物(26.0g)。(收率48％) [表4]
8-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫-6-氧雜-1-氮雜
-5-酮(參考化合物1-(5)) 將8-羥基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫-6-氧雜-1-氮雜
-5-酮(參考化合物1-(4)、1.00g、3.25mmol)、氯甲醚(420μl、5.53mmol)及碳酸鉀(1.35g、9.77mmol)的混合物懸浮于無水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在50℃下攪拌一晚。放冷后，加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(100mL)。用水(150mL、100mL)及飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制所得的殘留物，由此得到為黃色固體的標題參考化合物(747mg)。(收率66％) [表5]
6-(2-羥基-4-甲氧基甲氧基苯基)-5-羥基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物1-(6)) 將氫化鋰鋁(167mg、4.40mmol)懸浮于無水四氫呋喃(3mL)中。于0℃下滴入8-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫-6-氧雜-1-氮雜
-5-酮(參考化合物1-(5)、744.1mg、2.12mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液，在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應液中依次滴入乙酸乙酯(2mL)及水(1mL)后，加入乙酸乙酯(150mL)。加入1N鹽酸(6mL)后，用水(100mL、2次)及飽和食鹽水(50mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到為淡黃色無定形的標題參考化合物(750.6mg)。(定量的) [表6]
5-羥基甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物1) 將6-(2-羥基-4-甲氧基甲氧基苯基)-5-羥基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物1-(6)、746.1mg、2.10mmol)、甲基碘(131μl、2.10mmol)及碳酸鉀(582mg、4.21mmol)的混合物懸浮于無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在50℃下攪拌1小時。放冷后，加入乙酸乙酯(50mL)及乙醚(50mL)稀釋。用水(100mL、2次)及飽和食鹽水(50mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制所得的殘留物，由此得到為無色固體的標題參考化合物(513.2mg)。(收率66％) [表7]
參考例2 5-氯甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物2) 將5-羥基甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物1、1.02g、2.76mmol)溶解于無水二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(0.490mL、3.52mmol)及甲磺酰氯(231μL、2.98mmol)。在室溫下將反應液攪拌5小時。向反應液中加入氯仿(50mL)及水(50mL)，分配。用飽和食鹽水(50mL)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制所得的殘留物，由此得到為橙色無定形的標題參考化合物(515mg)。(收率49％) [表8]
參考例3 6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物3-1) 將5-氯甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物2、262mg、0.675mmol)、2-甲氧基苯胺(84μL、0.74mmol)及碳酸鉀(151mg、1.09mmol)的混合物懸浮于無水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在80℃下攪拌一晚。放冷后，加入乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)，分配。用飽和食鹽水(20mL)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制所得的殘留物，由此得到為黃色無定形的標題參考化合物(196mg)。(收率61％) [表9]
以下，使用參考化合物2，按照參考化合物3-1的制備方法，得到參考化合物3-2。
[表10]
參考例4 6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物4-1) 將6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物3-1、181mg、0.381mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中，加入4N氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)，在室溫下攪拌2.5小時。加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水(30mL)、水(30mL)及飽和食鹽水(30mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制所得殘留物，由此得到為淡橙色固體的標題參考化合物(101mg)。(收率62％) [表11]
以下，使用參考化合物3-2，按照參考化合物4-1的制備方法，得到參考化合物4-2。
[表12]
參考例5 6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物5) 將6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物4-1、37.7mg、0.0876mmol)及碳酸氫鈉(9.5mg、0.113mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)-水(0.5mL)中，冰冷卻下，加入9-芴基甲氧基羰基氯(25.6mg、0.0990mmol)。在室溫下將反應液攪拌3小時后，加入乙酸乙酯(10mL)稀釋。用1N鹽酸(10mL)、水(10mL)及飽和食鹽水(10mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制所得殘留物，由此得到為無色無定形的標題參考化合物(19.7mg)。(收率34％) [表13]
實施例1 6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(化合物1-1) 將6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物5、17.4mg、0.0267mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，依次加入三乙胺(10μL、0.072mmol)及2-呋喃甲酰氯(3.6μL、0.036mmol)。在室溫下將反應液攪拌3小時后，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，得到無色無定形物(15.6mg)。將所得的無色無定形物(11.8mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，加入哌啶(15.6μL、0.158mmol)。在室溫下將反應液攪拌1分鐘后，用乙酸乙酯(10mL)稀釋。用水(10mL)及飽和食鹽水(10mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制所得的殘留物，由此得到為無色固體的標題化合物(6.0mg)。(收率76％) [表14]
6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(化合物1-2) 將6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物4-1、25.0mg、0.0581mmol)、煙酸2-甲酯(8.0mg、0.058mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(20.2μL、0.116mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(24.3mg、0.0639mmol)的混合物溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，在室溫下攪拌一晚。向反應液中加入乙酸乙酯(70mL)稀釋。用水(70mL)及飽和食鹽水(50mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制所得的殘留物，由此得到為無色固體的標題化合物(20.7mg)。(收率65％) [表15]
6-(4-苯甲?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(化合物1-3) 將6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物4-1、25.0mg、0.0581mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)，在冰冷卻下依次加入三乙胺(16.2μL、0.116mmol)及苯甲酰氯(8.7μL、0.075mmol)。在冰冷卻下，將反應液攪拌30分鐘。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制反應液，由此得到為無色無定形的標題化合物(13.0mg)。(收率65％) [表16]
以下，使用選自參考化合物4-1、4-2、5中的化合物，按照化合物1-1、1-2或1-3中的任一種制備方法，得到化合物1-4～1-45。
[表17-1]
[表17-2]
[表17-3]
[表17-4]
[表17-5]
[表17-6]
[表17-7]
[表17-8]
[表17-9]
[表17-10]
[表17-11]
[表17-12]
[表17-13]
[表17-14]
[表17-15]
(實施例2) 5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺?；趸交?-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(化合物2-1) 將6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物4-1、25.0mg、0.0581mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，加入三乙胺(16.2μL、0.116mmol)、1-丙基磺酰氯(6.5μL、0.058mmol)，在冰冷卻下攪拌30分鐘。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制反應液，由此得到為無色無定形的標題化合物(26.8mg)。(收率86％) [表18]
以下，使用參考化合物4-1或4-2，按照化合物2-1的制備方法，得到化合物2-2～11。
[表19-1]
[表19-2]
[表19-3]
[表19-4]
(實施例3) 6-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(化合物3-1) 將6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物4-1、20.0mg、0.0465mmol)溶解于無水二氯甲烷(1.0mL)中，在冰冷卻下，加入三乙胺(13μL、0.093mmol)、氯碳酸甲酯(3.6μL、0.047mmol)，攪拌10分鐘。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制反應液，由此得到為無色無定形的標題化合物(12.9mg)。(收率57％) [表20]
以下，使用參考化合物4-1，按照化合物3-1的制備方法，得到化合物3-2、3-3。
[表21]
(實施例4) 6-(4-氯苯基氨基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(化合物4-1) 將6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物4-1、20.0mg、0.0465mmol)溶解于無水二氯甲烷(1.0mL)中，在冰冷卻下，加入三乙胺(13μL、0.093mmol)、異氰酸4-氯苯酯(6.0μL、0.047mmol)，攪拌30分鐘。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制反應液，由此得到為無色無定形的標題化合物(26.3mg)。(收率97％) [表22]
6-[4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基羰基氧基]-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(化合物4-2) 將6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-5-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉(參考化合物5、25.0mg、0.0383mmol)、1，1’-羰基二咪唑(62.0mg、0.382mmol)及4-二甲基氨基吡啶(0.5mg、0.004mmol)的混合物溶解于無水四氫呋喃(1mL)中，在室溫下攪拌4.5小時。加入N，N，N’-三甲基乙二胺(39.2mg、0.383mmol)，在60℃下攪拌2小時。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制反應液。將所得的無色無定形物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入哌啶(50μL)。在室溫下將反應液攪拌15分鐘后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋。用水(15mL)及飽和食鹽水(15mL)依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制所得的殘留物，由此得到為無色無定形的標題化合物(9.9mg)。(收率47％) [表23]
以下，使用參考化合物4-1或4-2，按照化合物4-1或4-2的制備方法，得到化合物4-3～4-5。
[表24]
[制劑例] 含有本發(fā)明化合物的通常的制劑例如下所示。
1)片劑(150mg中) 本發(fā)明化合物1mg 乳糖100mg 玉米淀粉40mg 羧甲基纖維素鈣 4.5mg 羥基丙基纖維素 4mg 硬脂酸鎂0.5mg 使用3mg包衣劑(例如羥基丙基甲基纖維素、聚乙二醇、有機硅樹脂等常用的包衣劑)，對上述處方的片劑進行包衣，能夠得到目的片劑。另外，通過適當?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物、添加物的種類及/或添加物的量，能夠得到所期望的片劑。
2)膠囊劑(150mg中) 本發(fā)明化合物5mg 乳糖135mg 羧甲基纖維素鈣 4.5mg 羥基丙基纖維素 4mg 硬脂酸鎂1.5mg 通過適當?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物、添加劑的種類及/或添加劑的量，能夠得到所期望的膠囊劑。
3)滴眼劑(100ml中) 本發(fā)明化合物100mg 氯化鈉 900mg 聚山梨酸酯80500mg 氫氧化鈉適量 鹽酸適量 滅菌精制水 適量 通過適當?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物、添加物的種類及/或添加劑的量，能夠得到所期望的滴眼劑。
[藥理試驗] 1.糖皮質(zhì)激素受體(以下稱為“GR”)結(jié)合活性評價試驗 為了評價對GR的結(jié)合活性，通過偏振熒光法進行受體競爭分析。分析中使用GR競爭分析試劑盒(Invitrogen社制、Cat No.P2816)，根據(jù)本試劑盒中附帶的操作說明進行操作。以下給出其具體方法。(試劑的配制) GR篩選緩沖液配制含有10mM磷酸鉀(pH7.4)、20mM鉬酸鈉(Na2MoO4)、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、5mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mM穩(wěn)定化肽及2％二甲基亞砜的緩沖液。
4×GS1溶液用GR篩選緩沖液稀釋作為熒光糖皮質(zhì)激素配體的FluormoneTM GS1，配制4nM的溶液。
4×GR溶液用GR篩選緩沖液稀釋Recombinant Human GR，配制16nM的溶液。
(受試化合物溶液的配制) 將受試化合物溶解于二甲基亞砜后，用GR篩選緩沖液稀釋該溶液，配制20μM的受試化合物溶液。
(試驗方法及測定方法) 1)在384孔板中每1孔平均注入10μL受試化合物溶液，然后，每1孔分別加入5μL 4×GS1溶液及4×GR溶液。
2)在暗處且在室溫下培養(yǎng)2-4小時。
3)使用高階微盤式偵測儀(Multimode Plate Reader)AnalystTM HT(LJL BioSystems社制)，使用含有GR篩選緩沖液代替受試化合物溶液及4×GS1溶液的孔作為空白，測定各孔的熒光偏振。
4)使用GR篩選緩沖液代替受試化合物溶液，除此之外進行與上述1～3)相同的操作，將其結(jié)果作為陰性對照。
5)使用2mM地塞米松代替受試化合物溶液，除此之外進行與上述1～3)相同的操作，將其結(jié)果作為陽性對照。
(GR結(jié)合率的計算式) GR結(jié)合率(％)根據(jù)下式算出。
GR結(jié)合率(％)＝100×{1-(受試化合物溶液的熒光偏振-陽性對照溶液的熒光偏振)/(陰性對照溶液的熒光偏振-陽性對照溶液的熒光偏振)} (試驗結(jié)果及討論) 作為試驗結(jié)果的一例，表I給出受試化合物(化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-26、化合物1-27、化合物1-28、化合物1-29、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、化合物1-34、化合物1-35、化合物1-38、化合物1-39、化合物1-41、化合物1-42、化合物1-43、化合物1-44、化合物1-45、化合物2-1、化合物2-2、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-10、化合物2-11、化合物4-2、化合物4-3或化合物4-4)的GR結(jié)合率(％)。
[表I] 需要說明的是，表I中，受試化合物具有100％以上的GR結(jié)合率時，其GR結(jié)合率為100％。
如表I所示，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的GR受體結(jié)合活性。因此，本發(fā)明化合物可以作為GR受體調(diào)節(jié)劑使用，特別是作為GR相關(guān)的疾病，即，代謝異常疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、過敏性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等的預防或治療劑有用。
權(quán)利要求
1、一種下述通式(1)表示的化合物或其鹽，
R1表示氫原子或低級烷基；
R2表示氫原子或低級烷基；
R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R5表示氫原子或低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基或氰基；
X表示-C(O)-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-；
R7及/或R8相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級鏈烯基、可以具有取代基的低級炔基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜環(huán)基、可以具有取代基的低級烷氧基、可以具有取代基的低級鏈烯基氧基、可以具有取代基的低級炔基氧基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基氧基、可以具有取代基的芳基氧基或可以具有取代基的雜環(huán)氧基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1、2或3，p為2或3時，R6可以相同或不同。
2、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，通式(1)中，
R1表示氫原子或低級烷基；
R2表示氫原子或低級烷基；
R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R5表示氫原子或低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基或氰基；
X表示-CO-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-；
R7及/或R8相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基；
R7及/或R8為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基或低級炔基氧基時，該低級烷基、該低級鏈烯基、該低級炔基、該低級烷氧基、該低級鏈烯基氧基或該低級炔基氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基及-NRaRb；
R7及/或R8為低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基時，該低級環(huán)烷基、該芳基、該雜環(huán)基、該低級環(huán)烷基氧基、該芳基氧基或該雜環(huán)氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、芳基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基、巰基、低級烷基硫基、低級鏈烯基硫基、低級炔基硫基、低級環(huán)烷基硫基、芳基硫基、雜環(huán)硫基、低級烷基羰基、芳基羰基、低級烷氧基羰基、芳基氧基羰基、低級烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、-NRaRb、硝基及氰基；
Ra及Rb相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基羰基或芳基氧基羰基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1、2或3，p為2或3時，R6可以相同或不同。
3、如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，通式(1)中，
R1表示氫原子或低級烷基；
R2表示氫原子或低級烷基；
R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R5表示氫原子或低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基、羥基或低級烷氧基；
X表示-CO-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-；
R7及/或R8相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基；
R7及/或R8為低級烷基時，該低級烷基可以具有選自鹵原子及-NRaRb中的1個或多個取代基；
R7及/或R8為低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基時，該低級環(huán)烷基、該芳基、該雜環(huán)基、該低級環(huán)烷基氧基、該芳基氧基或該雜環(huán)氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷基硫基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基及硝基；
Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1、2或3，p為2或3時，R6可以相同或不同。
4、如權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物或其鹽，通式(1)中，
R1表示低級烷基；
R2表示氫原子；
R3及R4表示低級烷基；
R5表示低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基或低級烷氧基；
X表示-CO-、-C(O)NR8-或-S(O)2-；
R7表示低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基或芳基氧基；
R7為低級烷基時，該低級烷基可以具有選自鹵原子及-NRaRb中的1個或多個取代基；
R7為芳基、雜環(huán)基或芳基氧基時，該芳基、該雜環(huán)基或芳基氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基及硝基；
Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R8表示氫原子或低級烷基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1或2，p表示2時，R6可以相同或不同。
5、如權(quán)利要求1～4中任一項所述的化合物或其鹽，通式(1)中，
R1表示低級烷基；
R2表示氫原子；
R3及R4表示低級烷基；
R5表示低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基或低級烷氧基；
X表示-CO-、-C(O)NR8-或-S(O)2-；
R7表示低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基或芳基氧基；
R7為低級烷基時，該低級烷基可以具有選自鹵原子及-NRaRb中的1個或多個取代基；
R7為芳基時，該芳基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基及硝基；
R7為雜環(huán)基時，該雜環(huán)基可以具有選自鹵原子、低級烷基及低級烷氧基中的1個或多個取代基；
R7為芳基氧基時，該芳基氧基可以具有1個或多個鹵原子作為取代基；
Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R8表示氫原子或低級烷基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1或2，p表示2時，R6可以相同或不同。
6、如權(quán)利要求1～5中任一項所述的化合物或其鹽，在通式(1)中，R1、R3、R4及R5表示甲基，R2表示氫原子，Y表示亞甲基。
7、選自下述化合物中的化合物或其鹽
·6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-苯甲?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(呋喃-3-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻吩-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(2-氯苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(2-氯苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(2-氟苯甲酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-異丙基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻吩-2-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(3-甲氧基羰基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(4-氟苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基硫基苯甲酰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(3-乙?；郊柞；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(3-氯噻吩-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻唑-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(6-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(呋喃-3-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(2-氟苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(2-甲基硫基苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-二甲基氨基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺?；趸交?-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-異丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺?；趸交?-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-環(huán)戊基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基羰基氧基]-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、及、
·6-[4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基羰基氧基]-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
8、一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1～7中任一項所述的化合物或其鹽。
9、一種糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，以權(quán)利要求1～7中任一項所述的化合物或其鹽為有效成分。
10、一種糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病的預防或治療方法，所述方法給與患者有效量的下述通式(1)表示的化合物或其鹽，
R1表示氫原子或低級烷基；
R2表示氫原子或低級烷基；
R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R5表示氫原子或低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基或氰基；
X表示-C(O)-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-；
R7及/或R8相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級鏈烯基、可以具有取代基的低級炔基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜環(huán)基、可以具有取代基的低級烷氧基、可以具有取代基的低級鏈烯基氧基、可以具有取代基的低級炔基氧基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基氧基、可以具有取代基的芳基氧基或可以具有取代基的雜環(huán)氧基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1、2或3，p為2或3時，R6可以相同或不同。
11、如權(quán)利要求10所述的預防或治療方法，通式(1)中，
R1表示氫原子或低級烷基；
R2表示氫原子或低級烷基；
R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R5表示氫原子或低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基或氰基；
X表示-CO-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-；
R7及/或R8相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基；
R7及/或R8為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基或低級炔基氧基時，該低級烷基、該低級鏈烯基、該低級炔基、該低級烷氧基、該低級鏈烯基氧基或該低級炔基氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基及-NRaRb；
R7及/或R8為低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基時，該低級環(huán)烷基、該芳基、該雜環(huán)基、該低級環(huán)烷基氧基、該芳基氧基或該雜環(huán)氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、芳基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、羥基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基、巰基、低級烷基硫基、低級鏈烯基硫基、低級炔基硫基、低級環(huán)烷基硫基、芳基硫基、雜環(huán)硫基、低級烷基羰基、芳基羰基、低級烷氧基羰基、芳基氧基羰基、低級烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、-NRaRb、硝基及氰基；
Ra及Rb相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基羰基或芳基氧基羰基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1、2或3，p為2或3時，R6可以相同或不同。
12、如權(quán)利要求10所述的預防或治療方法，通式(1)中，
R1表示氫原子或低級烷基；
R2表示氫原子或低級烷基；
R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R5表示氫原子或低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基、羥基或低級烷氧基；
X表示-CO-、-C(O)NR8-、-S(O)-或-S(O)2-；
R7及/或R8相同或不同，表示氫原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基；
R7及/或R8為低級烷基時，該低級烷基可以具有選自鹵原子及-NRaRb中的1個或多個取代基；
R7及/或R8為低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)氧基時，該低級環(huán)烷基、該芳基、該雜環(huán)基、該低級環(huán)烷基氧基、該芳基氧基或該雜環(huán)氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷基硫基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基及硝基；
Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1、2或3，p為2或3時，R6可以相同或不同。
13、如權(quán)利要求10所述的預防或治療方法，通式(1)中，
R1表示低級烷基；
R2表示氫原子；
R3及R4表示低級烷基；
R5表示低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基或低級烷氧基；
X表示-CO-、-C(O)NR8-或-S(O)2-；
R7表示低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基或芳基氧基；
R7為低級烷基時，該低級烷基可以具有選自鹵原子及-NRaRb中的1個或多個取代基；
R7為芳基、雜環(huán)基或芳基氧基時，該芳基、該雜環(huán)基或芳基氧基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基及硝基；
Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R8表示氫原子或低級烷基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1或2，p表示2時，R6可以相同或不同。
14、如權(quán)利要求10所述的預防或治療方法，通式(1)中，
R1表示低級烷基；
R2表示氫原子；
R3及R4表示低級烷基；
R5表示低級烷基；
R6表示鹵原子、低級烷基或低級烷氧基；
X表示-CO-、-C(O)NR8-或-S(O)2-；
R7表示低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧基或芳基氧基；
R7為低級烷基時，該低級烷基可以具有選自鹵原子及-NRaRb中的1個或多個取代基；
R7為芳基時，該芳基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基，所述基團為鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基氧基及硝基；
R7為雜環(huán)基時，該雜環(huán)基可以具有選自鹵原子、低級烷基及低級烷氧基中的1個或多個取代基；
R7為芳基氧基時，該芳基氧基可以具有1個或多個鹵原子作為取代基；
Ra及Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
R8表示氫原子或低級烷基；
Y表示低級亞烷基；
p表示0、1或2，p表示2時，R6可以相同或不同。
15、如權(quán)利要求10所述的預防或治療方法，通式(1)中，R1、R3、R4及R5表示甲基，R2表示氫原子，Y表示亞甲基。
16、一種糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病的預防或治療方法，所述方法給與患者有效量的選自下述化合物中的化合物或其鹽
·6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-苯甲?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(呋喃-3-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻吩-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(2-氯苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(2-氯苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(2-氟苯甲酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-異丙基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻吩-2-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(3-甲氧基羰基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲?；趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(4-氟苯甲酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基硫基苯甲酰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(3-乙酰基苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(3-氯噻吩-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻唑-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(6-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(呋喃-3-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-(2-氟苯甲酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(2-甲基硫基苯甲?；趸?-2-甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-二甲基氨基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺?；趸交?-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-異丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-環(huán)丙基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-(4-環(huán)戊基磺?；趸?2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-甲基磺?；趸交?-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·6-[4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基羰基氧基]-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、
·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、及、
·6-[4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基羰基氧基]-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉。
17、如權(quán)利要求10所述的預防或治療方法，其中，糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病為代謝異常疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、過敏性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通式(1)表示的、具有取代苯基氨基低級烷基和導入酯結(jié)構(gòu)的苯基作為取代基的新型1，2-二氫喹啉衍生物或其鹽。該化合物(1)或其鹽作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑有用。式中，R1表示氫原子或低級烷基，R2表示氫原子或低級烷基，R3及R4相同或不同，表示氫原子或低級烷基，R5表示氫原子或低級烷基，R6表示鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基或氰基，X表示-C(O)-、-C(O)NR8-、-S(O)2-等，R7及R8相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜環(huán)基、可以具有取代基的低級烷氧基等，Y表示低級亞烷基，p表示0、1、2或3。
文檔編號A61P3/04GK101605762SQ200780042119
公開日2009年12月16日 申請日期2007年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月14日
發(fā)明者松田學, 長塚真聰, 森俊之, 小林幸子, 加藤雅智, 高井美和 申請人:參天制藥株式會社