專利名稱：用于治療疼痛和脂類代謝疾病的氮雜環(huán)丁烷和氮雜環(huán)丁酮衍生物的制作方法
專利說明用于治療疼痛和脂類代謝疾病的氮雜環(huán)丁烷和氮雜環(huán)丁酮衍生物
背景技術(shù)：
慢性疼痛，特別是炎性和神經(jīng)性疼痛的治療領(lǐng)域遠(yuǎn)未達(dá)到醫(yī)學(xué)需要求。神經(jīng)性疼痛為造成與疼痛感覺有關(guān)的神經(jīng)元高度興奮的神經(jīng)損傷。T-電流存在于疼痛路徑的神經(jīng)元中。T-型鈣通道阻滯劑在神經(jīng)性疼痛的臨床前模型中有效。
Niemann-Pick C1-類似物(NPC1L1)已被確定為膽固醇吸收的重要介質(zhì)。已確定膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝靶向NPC1L1。
已公開了用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮衍生物治療脂類代謝疾病、糖尿病、血管疾病、脫髓鞘和非酒精性脂肪肝病。抑制小腸中膽固醇吸收的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮衍生物為本領(lǐng)域所熟知的且在例如US RE 37,721；US5,631,356；US 5,767,115；US 5,846,966；US 5,698,548；US 5,633,246；US 5,656,624；US 5,624,920；US 5,688,787；US 5,756,470；US公布號(hào)2002/0137689；WO 02/066464；WO 95/08522和WO 96/19450中有描述。上述出版物各自通過引用結(jié)合到本文中。本領(lǐng)域指出通過單獨(dú)給予這些化合物或與第二種化合物如膽固醇生物合成抑制劑聯(lián)合給藥將這些化合物用來治療例如動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。
WO 2005/000217描述了用于治療血脂異常的聯(lián)合療法，其包括聯(lián)合給予抗肥胖癥藥和抗血脂異常藥。WO 2004/110375描述了用于治療糖尿病的聯(lián)合療法，其包括聯(lián)合給予抗肥胖癥藥和抗糖尿病藥。US 2004/0122033描述了用于治療肥胖癥的聯(lián)合療法，其包括聯(lián)合給予食欲抑制劑和/或代謝率促進(jìn)劑和/或營養(yǎng)吸收抑制劑。US2004/0229844描述了用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的聯(lián)合療法，其包括聯(lián)合給予煙酸或其他煙酸受體激動(dòng)劑和DP受體拮抗劑。還已知通過給予有效量的治療組合物來治療哺乳動(dòng)物所患非酒精性脂肪肝病的方法，所述組合物包括至少一種膽固醇降低藥和/或至少一種H3受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體
其中 Z1選自-CH2-或-C(O)-， R1選自 (1)H， (2)烷基(例如異丙基、甲基、-(CH2)2CH(CH3)2)、-CH2CH(CH3)2， (3)取代的烷基， (4)-CRA(芳基)w，其中w為2或3，其中各芳基獨(dú)立選擇，其中RA選自F、-OH、H和低級(jí)烷基，且其中所述-CRA(芳基)w的實(shí)例例如包括-CH(芳基)2，例如-CH(苯基)2， (5)-CRA(取代的芳基)w，其中w為2或3，其中各取代的芳基獨(dú)立選擇，其中RA選自F、-OH、H和低級(jí)烷基，且其中所述-CRA(取代的芳基)w的實(shí)例例如包括-CH(取代的芳基)2，如-CH(取代的苯基)2， (6)芳基(例如苯基)， (7)取代的芳基(例如取代的苯基)(取代的芳基的實(shí)例例如包括(i)鹵素取代的苯基，例如p-氟苯基；(ii)烷氧基取代的苯基(例如p-甲氧基苯基和m-甲氧基苯基)；(iii)-CF3取代的苯基，例如p-三氟甲基苯基；和(iv)烷基取代的苯基，例如p-甲基苯基-)， (8)芳基烷基-(例如芐基)， (9)取代的芳基烷基-，其中所述取代的芳基烷基包括，例如(a)(取代的芳基)-烷基-，(b)芳基-(取代的烷基)-和(c)(取代的芳基)-(取代的烷基)-，且其中所述取代的芳基烷基的實(shí)例例如包括取代的苯基烷基，例如取代的芐基，例如鹵素取代的芐基，例如o，p-二氟芐基、o-氯芐基和o，p-二氟芐基)， (10)雜芳基， (11)雜芳基烷基， (12)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)， (13)環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基-CH2-)， (14)鏈烯基(例如-CH2CH＝CH2)， (15)-C(O)NQAQB， (16)取代的雜芳基；和 其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3、(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和 其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基； QA選自H和烷基(例如C1-C6烷基)； QB選自 (1)芳基(例如苯基)，和 (2)取代的芳基，其中所述取代的芳基被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基，且其中所述取代的芳基部分的實(shí)例例如包括取代的苯基，例如鹵素取代的苯基，例如o，p-二氟苯基； R2選自 (1)雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基-和取代的雜芳基(例如被一個(gè)或多個(gè)如文中定義的環(huán)系取代基取代的雜芳基))， (2)雜環(huán)烯基(例如二氫噻唑基、二氫噁唑基和取代的雜環(huán)烯基(例如被一個(gè)或多個(gè)如文中定義的環(huán)系取代基取代的雜環(huán)烯基))； (3)下式的取代的環(huán)丁烯二酮
其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基(例如C1-C6烷基，或C1-C4烷基或C1-C2烷基)、取代的烷基(例如C1-C6取代的烷基，或C1-C4取代的烷基或C1-C2取代的烷基)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，前提條件是至少一個(gè)RB不為H，且 其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和 其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基； (4)下式的噻二唑
其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基(例如C1-C6烷基，或C1-C4烷基或C1-C2烷基)、取代的烷基(例如C1-C6取代的烷基，或C1-C4取代的烷基或C1-C2取代的烷基)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，前提條件是至少一個(gè)RB不為H，且m為0、1或2，且 其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和 其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和 (5)取代的雜芳基，所述取代的雜芳基被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基； R3選自 (1)烷基， (2)取代的烷基， (3)芳基(例如苯基)， (4)取代的芳基，包括例如(a)鹵素取代的苯基(例如p-氯苯基、p-溴苯基和p-氟苯基)，和(b)CN取代的苯基(例如p-氰基-苯基)， (5)芳基-芳基-，例如苯基-苯基-， (6)取代的芳基-芳基-(其中一個(gè)或兩個(gè)芳基部分被取代)，如取代的苯基-苯基-， (7)雜芳基-芳基-，例如雜芳基-苯基-，例如吡啶基-苯基-， (8)雜芳基-(取代的芳基)-，例如雜芳基-(取代的苯基)-，例如吡啶基-(取代的苯基)-， (9)芳基烷基-， (10)取代的芳基烷基-(其中所述取代的芳基烷基包括(a)(取代的芳基)-烷基-，(b)芳基-(取代的烷基)-和(c)(取代的芳基)-(取代的烷基)-)， (11)芳基鏈烯基-， (12)取代的芳基鏈烯基-， (13)芳基炔基-， (14)取代的芳基炔基-， (15)芳基烷基-NH-， (16)取代的芳基烷基-NH-， (17)芳基烷氧基-， (18)取代的芳基烷氧基-， (19)芳基羰基-， (20)取代的芳基羰基-， (21)雜芳基(例如吡啶基)， (22)雜芳基烷基-， (23)雜芳基鏈烯基-， (24)雜芳基炔基-，和 (25)H， (26)取代的雜芳基；和 其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2、(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和 其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基； 在每次出現(xiàn)時(shí)，R4獨(dú)立選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-，且各烷基獨(dú)立選擇，各取代的烷基獨(dú)立選擇，且所述烷基部分的實(shí)例例如包括C1-C4烷基和C1-C2烷基，且所述取代的烷基部分的實(shí)例例如包括取代的C1-C4烷基和取代的C1-C2烷基，且 優(yōu)選在每次出現(xiàn)時(shí)，R4選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2和-C(O)-，且更優(yōu)選，當(dāng)v為1、2或3時(shí)，存在0-1個(gè)-C(O)-部分，且優(yōu)選無-C(O)-部分，且當(dāng)存在所述-C(O)-時(shí)，所述-C(O)-部分優(yōu)選與環(huán)氮鄰近，且 其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 在每次出現(xiàn)時(shí)，R5獨(dú)立選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-，各烷基獨(dú)立選擇，各取代的烷基獨(dú)立選擇，所述烷基部分的實(shí)例例如包括C1-C4烷基和C1-C2烷基，所述取代的烷基部分的實(shí)例例如包括取代的C1-C4烷基和取代的C1-C2烷基，且 優(yōu)選在每次出現(xiàn)時(shí)，R5選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2和-C(O)-，且更優(yōu)選，當(dāng)v為1、2或3時(shí)，存在0-1個(gè)-C(O)-部分，且優(yōu)選無-C(O)-部分，且當(dāng)存在所述-C(O)-時(shí)，所述-C(O)-部分優(yōu)選與環(huán)氮鄰近，且 其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；或 R4和R5如上定義，且R4的一個(gè)環(huán)碳和R5的一個(gè)環(huán)碳通過-CH2-CH2-基團(tuán)連接在一起(即存在連接R4環(huán)碳和R5環(huán)碳的C2橋，且本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是，R4和R5的橋接碳各自獨(dú)立選自-CH-、-C(烷基)-和-C(取代的烷基)-，其中烷基和取代的烷基如R4和R5中定義)； u為0-3的整數(shù)；和 v為0-3的整數(shù)，使得u和v的總和為3-5。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IA的式I化合物
(即在式I中的Z1為-CH2-)，其中所有取代基如式I中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IB的式I化合物
(即在式I中的Z1為-C(O)-)，其中所有取代基如式I中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IIA的式I化合物
其中R1、R2、R3和Z1如式I中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IIA的式I化合物
其中R1、R2和R3如式I中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IIB的式I化合物
其中R1、R2和R3如式I中定義。
另一實(shí)施方案涉及實(shí)施例1-32的最終化合物。
另一實(shí)施方案涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物的藥學(xué)上可接受的鹽)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式I化合物的溶劑合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物的溶劑合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化和分離形式的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化形式的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及分離形式的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)、有效量的至少一種(例如一種)其他藥學(xué)活性組分(即藥物)(例如至少一種用于治療疼痛如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛的其他藥物)和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的化合物為T-型鈣離子通道阻滯劑。T-鈣離子通道阻滯劑式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)用于治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性和神經(jīng)性疼痛)。
因此，本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神經(jīng)性疼痛)的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于治療慢性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及阻斷T-鈣離子通道的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和至少一種用于治療疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于治療慢性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和至少一種用于治療慢性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和至少一種治療炎性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和至少一種治療炎性疼痛或神經(jīng)性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療脂類代謝疾病的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種NPCIL1拮抗劑式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一種用于治療脂類代謝疾病的其他藥物(如至少一種用于降低膽固醇的其他藥物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一種用于治療脂類代謝疾病的其他藥物(如至少一種用于降低膽固醇的其他藥物)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類，例如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如煙酸)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一種CETP抑制劑(例如托塞匹布)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤替米貝，如商品名為Zetia

的依澤替米貝)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA，或IIB化合物)、有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類，例如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤替米貝，如商品名為Zetia

的依澤替米貝)。在該實(shí)施方案中可使用的已包含HMG-CoA還原酶和NPC1L1拮抗劑組合的藥物實(shí)例為商品名為Vytorin

的依澤替米貝和辛伐他汀的組合。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種藥盒，所述藥盒的單一包裝中包含含至少一種式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)藥物組合物以及含至少一種其他治療藥物(例如至少一種用于治療疼痛的其他藥物，或至少一種用于治療脂類代謝疾病的其他藥物(如至少一種用于降低膽固醇的其他藥物))的至少一種分開的藥物組合物。
發(fā)明詳述 目前的慢性疼痛療法在敏感患者中只產(chǎn)生部分緩解，對其余患者則不能耐受或無效。慢性疼痛可能是組織炎癥，病毒感染(HIV，帶狀皰疹)直接組織損傷或外傷的后果，是化療(如紫杉醇，長春新堿)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害(如中風(fēng)，MS)的結(jié)果，或是糖尿病所致。當(dāng)慢性疼痛與軀體或內(nèi)臟組織損傷有關(guān)時(shí)，癥狀通常包括嚴(yán)重的感覺失調(diào)，其特征在于自發(fā)痛(通常描述為刺痛，燒灼痛，電擊樣或跳痛)，痛覺過敏(對疼痛刺激的反應(yīng)過度)和異常疼痛(將非傷害性刺激感覺成疼痛)。人類患者的常見癥狀包括冷痛覺過敏，觸覺異常疼痛，較少見的是熱痛覺過敏。癥狀可單獨(dú)或聯(lián)合出現(xiàn)，不同疾病常伴隨明顯不同的癥狀，相同疾病的不同患者之間通常癥狀不同。在軀體或內(nèi)臟組織損傷/疾病的情況下，這些不正常的感覺與支配受累區(qū)域的周圍神經(jīng)的不適當(dāng)活動(dòng)有關(guān)(病態(tài)的興奮性過高)。神經(jīng)元興奮性過高可能是離子通道功能或活性改變的結(jié)果。
慢性疼痛是真性疾病。被認(rèn)為(至少部分)是疼痛處理中心內(nèi)突觸可塑性的結(jié)果，該現(xiàn)象稱為“中樞致敏”，包括脊髓背角神經(jīng)元興奮性增加。人們認(rèn)為中樞致敏的維持需要感覺傳入神經(jīng)中持續(xù)的周圍神經(jīng)元活性(興奮性過高)，此類活性可由異位病灶產(chǎn)生。背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的感覺穿入神經(jīng)元中可出現(xiàn)大的T-型鈣電流。此類異常興奮性過高的產(chǎn)生涉及T-型鈣通道作為病因，因?yàn)橐阎猅-型鈣通道具有充當(dāng)神經(jīng)元起搏點(diǎn)的能力。藥理學(xué)和反義寡核苷酸證據(jù)支持DRG T-型鈣通道對臨床前慢性疼痛模型的關(guān)鍵作用。
T-型鈣通道是電壓門控通道，可以隨可興奮細(xì)胞靜息電位相對小的去極化而開放。有三種不同T-型鈣電流基因，編碼Cav3.1，Cav3.2和Cav3.3。各種亞型具有獨(dú)特的分布方式，表達(dá)于疼痛通路的周圍和中樞部分。T-型鈣通道可見于小和中等大小的DRG神經(jīng)元(Cav3.2)和涉及疼痛處理的CNS區(qū)域(包括脊髓背角和丘腦(Talley等，JNeurosci，1999，191895-1911))。已顯示T-型鈣電流通過低閾值鈣峰(允許神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢豢焖偻话l(fā))在神經(jīng)元突發(fā)觸發(fā)(burst firing)中發(fā)揮作用(Suzuki和Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989，867228-7232；White等，Proc Natl Acad Sci USA，1989，866802-6806)。
通過用藥理學(xué)阻滯劑或反義寡核苷酸介導(dǎo)的敲除試驗(yàn)抑制體內(nèi)T-型鈣通道功能都明顯涉及正常和病理疼痛處理中的T-型通道。米貝拉地爾和/或乙琥胺選擇性作用于T-型鈣通道，已顯示在多種臨床前疼痛模型中都有效，所述疼痛包括急性熱和機(jī)械疼痛，福爾馬林模型I期(phase)和II期，大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型，辣椒堿誘發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏，大鼠尾彈動(dòng)，紫杉醇(paclitaxil)-和長春新堿-誘發(fā)的化療劑神經(jīng)病變(Barton等，Eur J Pharmacol，2005，52179-8；Dogrul等，Pain，2003，105159168；Flatters和Bennett，Pain，2004，109150-161；Todorovic等，Brain Res，2002，951336-340)。
乙琥胺緩解疼痛可能是由于中樞或周圍作用。但米貝拉地爾起效可能歸因于周圍作用，有2個(gè)原因。首先全身給藥的米貝拉地爾不進(jìn)入腦。另外鞘內(nèi)給藥的米貝拉地爾無效(Dogrul等，Pain，2003，105159168)。關(guān)于反義寡核苷酸針對T-型通道類型Cav3.2作用的研究進(jìn)一步支持阻斷周圍T-型通道的功效。鞘內(nèi)注射hCav3.2特異性寡核苷酸降低DRG神經(jīng)元中的T-型鈣電流，產(chǎn)生抗傷害感，抗痛覺過敏和抗痛覺異常作用。在這些研究中，寡核苷酸的攝取和T-型電流反義介導(dǎo)的敲除出現(xiàn)在注射部位附近的DRG神經(jīng)元而非脊髓中(Bourinet等，EMBO J，2005 24315-324)。
本發(fā)明的式I化合物是T-型鈣通道阻滯劑。因此，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防可通過給予T-型鈣通道阻滯劑治療或預(yù)防的疾病。此類疾病包括治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛。
神經(jīng)性疼痛用于本文指疼痛感覺的異常狀態(tài)，其中持續(xù)發(fā)生痛閾下降等，這歸因于伴隨神經(jīng)，神經(jīng)叢或神經(jīng)周軟組織的損傷或退行的功能異常，由外傷(如裂傷，挫傷，神經(jīng)撕脫傷，截肢)，壓迫(腕管綜合征，三叉神經(jīng)痛，腫瘤活動(dòng))，感染，癌癥，缺血等，或者代謝紊亂如糖尿病等引起。神經(jīng)性疼痛包括由中樞或周圍神經(jīng)損傷引起的疼痛。還包括由單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變引起的疼痛。在一些實(shí)施方案中，神經(jīng)性疼痛由糖尿病引起。
可用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的其他神經(jīng)性疼痛實(shí)例包括但不限于，異常疼痛(正常不誘發(fā)疼痛的機(jī)械或熱刺激引起的疼痛感覺)，痛覺過敏(對正常致痛刺激的過度反應(yīng))，感覺過敏(對接觸刺激的過度反應(yīng))，糖尿病多神經(jīng)病變，嵌壓性(entrapment)神經(jīng)病，癌性痛，中樞痛，分娩痛，心肌梗死疼痛，中風(fēng)后疼痛，胰腺疼痛，絞痛，肌肉疼痛，術(shù)后疼痛，中風(fēng)后疼痛，與帕金森病有關(guān)的疼痛，與重癥監(jiān)護(hù)有關(guān)的疼痛，與牙周病有關(guān)的疼痛(包括牙齦炎和牙周炎)，痛經(jīng)，偏頭痛，持久頭痛(如叢集性頭痛或慢性緊張性頭痛)，持續(xù)性疼痛(如纖維肌痛或肌筋膜痛)，三叉神經(jīng)痛，皰疹后神經(jīng)痛，滑囊炎，與AIDS有關(guān)的疼痛，與多發(fā)性硬化有關(guān)的疼痛，脊柱外傷和/或退行性變引起的疼痛，燒灼痛，牽涉痛，疼痛記憶增強(qiáng)和與處理疼痛有關(guān)神經(jīng)元機(jī)制。炎性疼痛可能是軟組織損傷的結(jié)果，涉及肌肉組織(肌炎)和內(nèi)臟(結(jié)腸炎和炎性腸病、胰腺炎、膀胱炎、回腸炎、克羅恩病)，神經(jīng)(神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、神經(jīng)根與神經(jīng)節(jié)炎(radioculogangionitis))，關(guān)節(jié)炎疾病(如類風(fēng)濕病和相關(guān)疾病如強(qiáng)直性脊柱炎)，關(guān)節(jié)疾病(包括骨關(guān)節(jié)炎)。本發(fā)明的化合物特別可用于治療或預(yù)防異常疼痛和痛覺過敏。
治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物包括非阿片類鎮(zhèn)痛藥，阿片類鎮(zhèn)痛藥，抗偏頭痛藥，Cox-II抑制劑，止吐藥，β-腎上腺素阻滯劑，抗驚厥藥，抗抑郁藥，其他Ca2+-通道阻滯劑，鈉通道阻滯劑，抗癌藥，治療或預(yù)防UI的藥物，治療高血壓的藥物，治療或預(yù)防心絞痛的藥物，治療房顫的藥物，治療失眠的藥物，治療腎衰的藥物，治療阿爾茨海默病的藥物，治療或預(yù)防IBD的藥物，治療或預(yù)防IBS的藥物，治療帕金森病和帕金森綜合征的藥物，治療焦慮癥的藥物，治療癲癇的藥物，治療中風(fēng)的藥物，治療精神病的藥物，治療亨廷頓舞蹈病的藥物，治療ALS的藥物，治療嘔吐的藥物，治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥物和治療抑郁癥的藥物。
優(yōu)選治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物包括選自非阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥的那些藥物。
治療炎性疼痛的其他藥物包括皮質(zhì)激素，非甾體抗炎藥，COX-I和COX-II抑制劑，治療炎性腸病的藥物和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神經(jīng)性疼痛)的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神經(jīng)性疼痛)的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神經(jīng)性疼痛)的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式II化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神經(jīng)性疼痛)的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神經(jīng)性疼痛)的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式II化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療慢性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療慢性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療慢性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式II化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療慢性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療慢性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式II化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及阻斷T-鈣離子通道的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及阻斷T-鈣離子通道的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及阻斷T-鈣離子通道的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式II化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及阻斷T-鈣離子通道的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及阻斷T-鈣離子通道的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物和至少一種用于治療疼痛的其他藥物的組合。同時(shí)或序貫給予式IA化合物和用于治療疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物和至少一種用于治療疼痛的其他藥物的組合。同時(shí)或序貫給予式IB化合物和用于治療疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物和至少一種用于治療疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式II化合物和用于治療疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物和至少一種用于治療疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IIA化合物和用于治療疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物和至少一種用于治療疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IIB化合物和用于治療疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物和至少一種治療炎性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IA化合物和治療炎性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物和至少一種治療炎性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IB化合物和治療炎性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物和至少一種治療炎性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式II化合物和治療炎性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物和至少一種治療炎性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IIA化合物和治療炎性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療炎性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物和至少一種治療炎性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IIB化合物和治療炎性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于治療慢性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物和至少一種用于治療慢性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IA化合物和用于治療慢性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于治療慢性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物和至少一種用于治療慢性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IB化合物和用于治療慢性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于治療慢性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物和至少一種用于治療慢性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式II化合物和用于治療慢性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于治療慢性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物和至少一種用于治療慢性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IIA化合物和用于治療慢性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于治療慢性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物和至少一種用于治療慢性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IIB化合物和用于治療慢性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物和至少一種用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IA化合物和用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物和至少一種用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IB化合物和用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物和至少一種用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式II化合物和用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物和至少一種用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IIA化合物和用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物和至少一種用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。同時(shí)或序貫給予式IIB化合物和用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物。
本發(fā)明的式I化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)為NPC1L1拮抗劑并因此用于治療脂類代謝疾病，特別是用于抑制膽固醇的吸收。
本發(fā)明的化合物可用于治療脂類代謝疾病。本發(fā)明的化合物是NPC1L1拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由此可用于治療脂類代謝疾病，特別是抑制膽固醇吸收。應(yīng)理解當(dāng)為了抑制患者的膽固醇吸收而給予本發(fā)明化合物時(shí)，抑制可以是部分或完全的。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，部分抑制患者的膽固醇吸收。在另一個(gè)實(shí)施方案中，完全抑制患者的膽固醇吸收。
治療脂類代謝疾病的方法包括治療高脂血癥，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，谷固醇血癥和動(dòng)脈硬化癥狀；抑制由腸道的膽固醇吸收；降低LDL膽固醇的血漿或血清濃度；降低血漿或血清的膽固醇和膽固醇酯濃度；降低C反應(yīng)蛋白(CRP)的血漿或血清濃度；降低甘油三酯的血漿或血清濃度；降低載脂蛋白B的血漿或血清濃度；增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的血漿或血清濃度；增加膽固醇隨糞便排出；治療有膽固醇吸收抑制劑適應(yīng)癥的臨床疾??；降低心血管疾病相關(guān)事件的發(fā)病率；降低至少一種非膽固醇甾醇或5α-甾烷醇(stanol)的血漿或組織濃度；治療或預(yù)防血管炎癥；預(yù)防，治療或緩解阿爾茨海默病的癥狀；調(diào)節(jié)患者血流和/或腦內(nèi)至少一種淀粉樣蛋白β肽的產(chǎn)生或水平；調(diào)節(jié)血流和/或腦內(nèi)ApoE同工型4的量；預(yù)防和/或治療肥胖；和預(yù)防或降低黃瘤的發(fā)病率。
治療脂類代謝疾病的方法包括給予式I的膽固醇吸收抑制劑(如至少一種IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。
治療脂類代謝疾病的其他藥物包括膽固醇吸收抑制劑(如NPC1L1拮抗劑，如依澤替米貝(如商標(biāo)為

的依澤替米貝))，膽固醇生物合成抑制劑，包括但不限于HMG CoA還原酶抑制劑(如他汀類，如辛伐他汀(如商標(biāo)為

的辛伐他汀)，阿托伐他汀鈣(如商標(biāo)為

的阿托伐他汀鈣)和羅蘇伐他汀鈣(如商標(biāo)為

的羅蘇伐他汀鈣))，膽固醇生物合成抑制劑，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑(如妥西卓比)，膽汁酸螯合劑，煙酸受體激動(dòng)劑如煙酸或其衍生物(如Niacin(煙酸)，以及商標(biāo)為

的煙酸延時(shí)釋放片劑)，過氧化物酶體增殖物-激活物受體(PPAR)α激動(dòng)劑或激活劑，酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑；控制肥胖的藥物，降血糖藥，抗氧化劑，降壓藥，回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(＂IBAT＂)抑制劑(或頂端鈉互相依賴膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(＂ASBT＂)抑制劑，普羅布考或其衍生物；低密度脂蛋白(＂LDL＂)受體激活劑；ω3脂肪酸(＂3-PUFA＂)；天然水溶性纖維；植物甾醇，和植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。
2005年12月20日提交的美國臨時(shí)申請60/752710和2006年3月29日提交的美國臨時(shí)申請60/77048公開膽固醇吸收抑制劑的用途。
在本發(fā)明方法中用于治療脂類代謝疾病的膽固醇降低劑的種類包括下列非限制性種類的藥物NCP1L1抑制劑如依澤替米貝；HMG-CoA還原酶抑制劑；膽汁酸螯合劑；PPAR激動(dòng)劑或激活劑；回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(＂IBAT＂)抑制劑(或頂端鈉互相依賴膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(＂ASBT＂)抑制劑；煙酸(niacin)和/或煙酸受體激動(dòng)劑；酰輔酶A膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶(＂ACAT＂)抑制劑；膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(＂CETP＂)抑制劑；普羅布考或其衍生物；低密度脂蛋白(＂LDL＂)受體激活劑；ω3脂肪酸(＂3-PUFA＂)；天然水溶性纖維；植物甾醇，以及植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。
適合用于本發(fā)明方法的膽固醇生物合成抑制劑的非限制性實(shí)例包括HMG-CoA還原酶(膽固醇生物合成中的限速步驟)的競爭性抑制劑，角鯊烯合酶抑制劑，角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑及其混合物。適合用于本發(fā)明方法的HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括他汀類，如洛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，CI-981，瑞蘇伐他汀(resuvastatin)，利伐他汀和匹伐他汀，羅蘇伐他??；HMG-CoA還原酶抑制劑，如L-659,699((E，E)-11-[3’R-(羥基-甲基)-4’-氧代-2’R-氧雜環(huán)丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸；角鯊烯合成抑制劑，如角鯊抑素(squalestatin)1；和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑，如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-雙噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽)及其他甾醇生物合成抑制劑如DMP-565。優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀，普伐他汀和辛伐他汀。最優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
通常，膽固醇生物合成抑制劑的總?cè)談┝靠梢允敲刻旒s0.1-約160mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量是約0.2-約80mg/天，單劑量給藥或分2-3個(gè)劑量給藥。
膽汁酸螯合劑與膽汁酸在腸內(nèi)結(jié)合，阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，增加類固醇隨糞便排出。
適合用于本發(fā)明方法的膽汁酸螯合劑的非限制性實(shí)例包括考來烯胺(含有能夠結(jié)合膽汁酸的季銨陽離子基團(tuán)的苯乙烯-二乙烯苯共聚物，如購自Bristol-Myers Squibb的

或QUESTRAN

考來烯胺)，考來替泊(二乙烯三胺和1-氯代-2，3-環(huán)氧丙烷的共聚物，如購自Pharmacia的

片劑)，鹽酸考來維侖(如購自Sankyo的

Tablets(與表氯醇交聯(lián)且用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化銨烷化的聚(烯丙胺鹽酸鹽))，水溶性衍生物如3，3-ioene，N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚氨葡糖(poliglusam)，不溶性季銨化聚苯乙烯，皂苷及其混合物。合適的無機(jī)膽固醇螯合劑包括水楊酸鉍加蒙脫石粘土，氫氧化鋁和碳酸鈣抗酸藥。
PPAR的激活劑或激動(dòng)劑發(fā)揮過氧化物酶體增殖物-激活受體激動(dòng)劑的作用。已鑒定三種PPAR亞型，指定為過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)，過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)和過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPARδ)。應(yīng)指出在文獻(xiàn)中PPARδ也稱為PPARβ和NUCl，這些名稱每一種指的都是同一種受體。
PPARα調(diào)節(jié)脂類代謝。PPARα由纖維酸酯(fibrate)和多種中鏈和長鏈脂肪酸激活，涉及刺激脂肪酸的β-氧化。PPARγ受體亞型參予激活脂肪細(xì)胞分化的過程，不參予刺激肝臟內(nèi)過氧化物酶體增殖。已確定PPARδ有效增加人體內(nèi)高密度脂蛋白(HDL)水平。參閱如WO97/28149。
PPARα激活劑化合物可用于例如降低甘油三酯，適當(dāng)降低LDL水平和增加HDL水平。有用的PPARα激活劑實(shí)例包括纖維酸酯。
適合用于本發(fā)明方法的纖維酸衍生物(＂纖維酸酯＂)的非限制性實(shí)例包括氯貝丁酯；吉非羅齊；環(huán)丙貝特；苯扎貝特；克利貝特；比尼貝特；利非貝羅；非諾貝特及其混合物?？墒褂酶鞣N形式的這些化合物，包括但不限于酸形式，鹽形式，外消旋化合物，對映體，兩性離子和互變異構(gòu)體形式。
可用于本發(fā)明方法的其他PPARα激活劑實(shí)例包括公開于通過引用結(jié)合到本文中的U.S.No.6,028,109的合適的氟苯基化合物；公開于通過引用結(jié)合到本文中的WO 00/75103的某些取代的苯基丙酸化合物；和公開于通過引用結(jié)合到本文中的WO 98/43081的PPARα激活劑化合物。
適合用于本發(fā)明方法的PPARγ激活劑的非限制性實(shí)例包括格列酮或噻唑烷二酮的衍生物，如曲格列酮，羅格列酮和吡格列酮。其他有用的噻唑烷二酮包括環(huán)格列酮，恩格列酮，達(dá)格列酮和公開于WO98/05331的BRL49653，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于通過引用結(jié)合到本文中的WO 00/76488的PPARγ激活劑化合物；和公開于通過引用結(jié)合到本文中的美國專利號(hào)5,994,554的PPARγ激活劑化合物。
可用于本發(fā)明方法的其他有用的PPARγ激活劑化合物包括公開于美國專利號(hào)5,859,051的某些乙酰酚類，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 99/20275的某些喹啉苯基化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 99/38845的芳基化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 00/63161的某些1，4-二取代的苯基化合物；公開于WO01/00579的某些芳基化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO01/12612和WO 01/12187的苯甲酸化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；和公開于WO 97/31907的取代的4-羥基-苯基阿康酸(phenylalconicacid)化合物，其通過引用結(jié)合到本文中。
PPARδ化合物可用于例如降低甘油三酯水平或升高HDL水平。可用于本發(fā)明方法的PPARδ激活劑的非限制性實(shí)例包括合適的噻唑和噁唑衍生物，如C.A.S.Registry No.317318-32-4，如公開于WO01/00603，其通過引用結(jié)合到本文中)；公開于WO 97/28149的某些氟代，氯代或硫代苯氧基苯基乙酸，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于美國專利號(hào)5,093,365的合適的非-β-氧化性脂肪酸類似物，其通過引用結(jié)合到本文中；和公開于WO 99/04815的PPARδ化合物，其通過引用結(jié)合到本文中。
而且，具有激活PPARα，PPARγ和PPARδ各種組合的多種官能的化合物也可用于本方法。非限制性實(shí)例包括某些取代的芳基化合物，如公開于美國專利號(hào)6,248,781；WO 00/23416；WO 00/23415；WO 00/23425；WO 00/23445；WO 00/23451；和WO 00/63153，其全部通過引用結(jié)合到本文中，被描述為有用的PPARα和/或PPARγ激活劑化合物。有用的PPARα和/或PPARγ激活劑化合物的其他非限制性實(shí)例包括公開于WO97/25042的激活劑化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 00/63190的激活劑化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 01/21181的激活劑化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 01/16120的聯(lián)芳基-噁(噻)唑化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 00/63196和WO 00/63209的化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于美國專利號(hào)6,008,237的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 00/78312和WO 00/78313G的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 98/05331的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于美國專利號(hào)6,166,049的芳基化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 01/17994的噁唑化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；和公開于WO 01/25225和WO 01/25226的二硫戊環(huán)化合物，其通過引用結(jié)合到本文中。
用于本發(fā)明方法的其他有用的PPAR激活劑化合物包括如取代的芐基噻唑烷-2，4-二酮化合物，如公開于WO 01/14349，WO 01/14350和WO/01/04351，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 00/50392的巰基羧酸化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 00/53563的殼二孢呋喃酮化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO99/46232的羧酸化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO99/12534的化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 99/15520的苯化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；公開于WO 01/21578的o-茴香酰胺化合物，其通過引用結(jié)合到本文中；和公開于WO 01/40192的PPAR激活劑化合物，其通過引用結(jié)合到本文中。
給予治療有效量的過氧化物酶體增殖物激活受體激活劑以治療具體疾病，如日劑量優(yōu)選每天約50-約3000mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，日劑量為每天約50-約2000mg，單劑量給藥或分2-4個(gè)劑量給藥。但是，精確劑量由主治醫(yī)生決定，取決于例如所給化合物的功效，患者年齡，體重，疾病和反應(yīng)等因素。
在備選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種或多種IBAT抑制劑或ASBT抑制劑的用途。IBAT抑制劑可抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)以降低LDL膽固醇水平。適合用于本發(fā)明方法的IBAT抑制劑的非限制性實(shí)例包括苯并硫雜環(huán)庚烯(benzothiepine)如包含2，3，4，5-四氫-1-苯并硫雜環(huán)庚烯1，1-二氧化物結(jié)構(gòu)的治療化合物，如公開于PCT專利申請WO00/38727，其通過引用結(jié)合到本文中。
通常，IBAT抑制劑的總?cè)談┝靠梢允羌s0.01-約1000mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量是約0.1-約50mg/天，單劑量給藥或分2-4個(gè)劑量給藥。
在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還可包含煙酸(niacin)和/或煙酸受體(＂NAR＂)激動(dòng)劑作為脂類降低劑。
用于本文時(shí)，＂煙酸受體激動(dòng)劑＂指將充當(dāng)煙酸受體激動(dòng)劑的任何化合物?；衔锇ň哂羞拎?3-羧酸酯結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-羧酸酯結(jié)構(gòu)的化合物，根據(jù)需要包括酸形，鹽，酯，兩性離子和互變異構(gòu)體。用于本發(fā)明方法的煙酸受體激動(dòng)劑實(shí)例包括戊四煙酯，尼可呋糖和阿西莫司。煙酸和NAR激動(dòng)劑抑制肝臟生成VLDL及其代謝物L(fēng)DL，增加HDL和apo A-1水平。合適的煙酸商品實(shí)例是

(煙酸延時(shí)釋放片劑)，購自Kos Pharmaceuticals，Inc.(Cranbury，NJ)。
通常，煙酸的總?cè)談┝靠蔀榧s500-約10,000mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約1000-約8000mg/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約3000-約6000mg/天，單劑量給藥或分幾個(gè)劑量給藥。通常，NAR激動(dòng)劑的總?cè)談┝繛榧s1-約100mg/天。
在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還可包含一種或多種ACAT抑制劑作為脂類降低劑。ACAT抑制劑降低LDL和VLDL水平。ACAT是負(fù)責(zé)酯化過量的細(xì)胞內(nèi)膽固醇的酶，可減少膽固醇酯化產(chǎn)物VLDL的合成，減少含有apo B-100的脂蛋白的過度產(chǎn)生。
用于本發(fā)明方法的有用的ACAT抑制劑的非限制性實(shí)例包括阿伐麥布，HL-004，來西貝特和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。參閱P.Chang等，＂Current，Newand Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis(血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化的目前，創(chuàng)新和未來的治療)＂，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，其通過引用結(jié)合到本文中。
通常，ACAT抑制劑的總?cè)談┝靠梢允羌s0.1-約1000mg/天，單劑量給藥或分2-4個(gè)劑量給藥。
在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，用于本發(fā)明方法的組合物還可包含一種或多種膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(＂CETP＂)抑制劑，其與一種或多種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物同時(shí)給藥或組合給藥。CETP負(fù)責(zé)攜帶VLDL中HDL和甘油三酯的膽固醇酯的交換和轉(zhuǎn)運(yùn)。
用于本發(fā)明方法的合適的CETP抑制劑的非限制性實(shí)例公開于PCT專利申請?zhí)朩O 00/38721和美國專利號(hào)6,147,090，其通過引用結(jié)合到本文中。也可同時(shí)給予或組合給予胰腺膽固醇酯水解酶(pCEH)抑制劑如WAY-121898和上文討論的纖維酸衍生物和甾醇吸收抑制劑。
通常，CETP抑制劑的總?cè)談┝靠蔀榧s0.01-約1000mg/天，優(yōu)選約0.5-約20mg/kg體重/天，單劑量給藥或分2劑量或多劑量給藥。
在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還可包含可降低LDL和HDL水平的普羅布考或其衍生物(如AGI-1067及公開于美國專利號(hào)6,121,319和6,147,250的其他衍生物)，作為膽固醇降低劑。
通常，普羅布考或其衍生物的總?cè)談┝靠蔀榧s10-約2000mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量是約500-約1500mg/天，單劑量給藥或分2-4個(gè)劑量給藥。
在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還可包含一種或多種低密度脂蛋白(LDL)受體激活劑作為脂類降低劑。適合用于本發(fā)明方法的LDL-受體激活劑的非限制性實(shí)例包括HOE-402，一種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。參閱M.Huettinger等，＂Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of theLDL Receptor Pathway(通過刺激LDL受體途徑介導(dǎo)HOE-402的降脂活性)＂，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
通常，LDL受體激活劑的總?cè)談┝靠蔀榧s1-約1000mg/天，單劑量給藥或分2-4個(gè)劑量給藥。
在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還可包含魚油(含有可降低VLDL和甘油三酯水平的ω3脂肪酸(3-PUFA))作為脂類降低劑。通常，魚油或ω3脂肪酸的總?cè)談┝靠蔀槊刻旒s1-約30克，單劑量給藥或分2-4個(gè)劑量給藥。
在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還可包含降低膽固醇水平的天然水溶性纖維，如車前子，瓜爾膠，燕麥和果膠。通常，天然水溶性纖維的總?cè)談┝靠蔀槊刻旒s0.1-約10克，單劑量給藥或分2-4個(gè)劑量給藥。
在另一個(gè)備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還可包含植物甾醇，植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，如用于

人造黃油的谷甾烷醇酯，可降低膽固醇水平。通常，植物甾醇，植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的總?cè)談┝靠蔀槊刻旒s0.5-約20克，單劑量給藥或分2-4個(gè)劑量給藥。
因此，本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物和有效量的至少一種用于治療脂類代謝疾病的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物和有效量的至少一種用于治療脂類代謝疾病的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物和有效量的至少一種用于治療脂類代謝疾病的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物和有效量的至少一種用于治療脂類代謝疾病的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物和有效量的至少一種用于治療脂類代謝疾病的其他藥物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物和有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如煙酸)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物和有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如煙酸)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物和有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如煙酸)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物和有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如煙酸)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物和有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如煙酸)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物和有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類，例如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物和有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類，例如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物和有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類，例如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物和有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類，例如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物和有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類，例如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物和有效量的至少一種CETP抑制劑(例如托塞匹布)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物和有效量的至少一種CETP抑制劑(例如托塞匹布)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物和有效量的至少一種CETP抑制劑(例如托塞匹布)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物和有效量的至少一種CETP抑制劑(例如托塞匹布)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物和有效量的至少一種CETP抑制劑(例如托塞匹布)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IA化合物和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤替米貝，如商品名為Zetia

的依澤替米貝)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IB化合物和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤替米貝，如商品名為Zetia

的依澤替米貝)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式II化合物和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤替米貝，如商品名為Zetia

的依澤替米貝)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIA化合物和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤替米貝，如商品名為Zetia

的依澤替米貝)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式IIB化合物和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤替米貝，如商品名為Zetia

的依澤替米貝)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及膽固醇吸收的抑制，其包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)、有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類，例如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤替米貝，如商品名為

的依澤替米貝)?？捎糜谠搶?shí)施方案的包含HMG-CoA還原酶和NPC1L1拮抗劑的組合的藥物的實(shí)例為依澤替米貝和辛伐他汀的組合物(商品名為
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IA化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IB化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
另一實(shí)施方案涉及式II化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IIA化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IIB化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IA化合物的溶劑合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IB化合物的溶劑合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式II化合物的溶劑合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IIA化合物的溶劑合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IIB化合物的溶劑合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IA化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IB化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式II化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IIA化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式IIB化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化和分離形式的式IA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化形式的式IA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及分離形式的式IA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化和分離形式的式IB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化形式的式IB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及分離形式的式IB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化和分離形式的式II化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化形式的式II化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及分離形式的式II化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化和分離形式的式IIA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化形式的式IIA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及分離形式的式IIA化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化和分離形式的式IIB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及純化形式的式IIB化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及分離形式的式IIB化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的式IA化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的式IB化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式II化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的式II化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的式IIA化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的式IIB化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療慢性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IA化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療慢性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IB化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式II化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式II化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式II化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療慢性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式II化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療慢性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIA化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療慢性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種(例如一種)式IIB化合物、有效量的至少一種(例如一種)用于治療神經(jīng)性疼痛的其他藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IA和IIB化合物)，其中R1選自(A)C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)，(B)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(C)苯基，和(D)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子(例如其中所述鹵素選自Cl、F和Br)取代的苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R1為C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R1為C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R1為C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R1為C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R1為C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R1為C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R1為C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R1為C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R1為C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R1為C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R1為C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R1為C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R1為苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R1為苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R1為苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R1為苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R1為苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R1為苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R1為被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子(例如其中所述鹵素選自Cl、F和Br)取代的苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R1為被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子(例如其中所述鹵素選自Cl、F和Br)取代的苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R1為被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子(例如其中所述鹵素選自Cl、F和Br)取代的苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R1被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子(例如其中所述鹵素選自Cl、F和Br)取代的苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R1為被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子(例如其中所述鹵素選自Cl、F和Br)取代的苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R1為被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子(例如其中所述鹵素選自Cl、F和Br)取代的苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R1選自(1)烷基(例如異丙基、甲基、-(CH2)2CH(CH3)2)和-CH2CH(CH3)2)，(2)鏈烯基(例如-CH2CH＝CH2)，(3)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(4)芳基(例如苯基)，(5)鹵素取代的苯基(例如p-氟苯基)，(6)-C(O)NQB，其中QB為取代的苯基(例如被鹵素取代的苯基，例如o，p-二氟苯基)，(6)取代的芳基烷基(例如鹵素取代的苯基烷基-，例如o，p-二氟芐基、o-氯芐基和o，p-二氟芐基)，(7)取代的芳基(例如(a)烷基取代的苯基，例如p-甲基苯基；(b)烷氧基取代的苯基，例如p-甲氧基苯基和m-甲氧基苯基；和(c)鹵代烷基取代的苯基，例如p-三氟甲基-苯基)，(8)環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基-CH2-)，和(9)-CRA(芳基)w(例如-CH(苯基)2)； 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R1選自
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R1選自
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R1選自
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R1選自
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R1選自
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R1選自
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自(1)取代的苯基(例如(a)鹵素取代的苯基(例如p-氯苯基、p-溴苯基、p-氟苯基和o，p-二氟苯基)；(b)-苯基-苯基；(c)被雜芳基取代的苯基(例如p-吡啶基-苯基-)；和(d)p-氰基-苯基)，(2)雜芳基(例如吡啶基，例如m-吡啶基，還有例如o-吡啶基)，(3)H，和(4)芳基(例如苯基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯基，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自取代的雜芳基，例如 (1)取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的呋喃基、取代的噻吩基、取代的噻唑基、取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基，且 (2)取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的苯并咪唑基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，且 其中所述R3取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例包括例如


和
其中對于(a)至(g)、(h1)和(i1)，存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X1取代基且更優(yōu)選1個(gè)X1取代基，其中各X1取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自


和
其中X1和X2如前所述。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的苯并咪唑基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R3取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基如-OCH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X1取代基且更優(yōu)選1個(gè)X1取代基，其中各X1取代基選自烷基(例如C1-C4烷基如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，如-OCH3)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基如甲基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自

其中X1和X2如前所述。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R3選自


和
其中X1和X2如前所述，而其中所述d1部分的實(shí)例例如包括
其中X1和X2如前所述(即各X1獨(dú)立選擇)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R3選自 (A)鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基(例如p-氯苯基)； (B)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (C)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的苯并咪唑基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R3取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括



和
其中對于(a)至(i)，存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X1取代基且更優(yōu)選1個(gè)X1取代基，其中各X1取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括



和
其中X1和X2如前所述，且其中所述d部分的實(shí)例例如包括
其中X1和X2如前所述(即各X1獨(dú)立選擇)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R3選自 (A)鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如鹵代苯基，例如p-氯苯基； (B)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (C)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的苯并咪唑基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R3取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中，存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X1取代基且更優(yōu)選1個(gè)X1取代基，其中各X1取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，如-OCH3)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，如甲基)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括

其中X1和X2如前所述，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X1和X2如前所述，且其中所述d1部分的實(shí)例例如包括
其中X1和X2如前所述(即各X1獨(dú)立選擇)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R3為鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R3選自(A)鹵素取代的芳基，(B)雜芳基，和(C)取代的雜芳基，其中所述(A)、(B)和(C)基團(tuán)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R3的(A)、(B)、(C)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R3為鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R3選自(A)鹵素取代的芳基，(B)雜芳基，和(C)取代的雜芳基，其中所述(A)、(B)和(C)基團(tuán)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R3的(A)、(B)、(C)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R3為鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R3選自(A)鹵素取代的芳基，(B)雜芳基，和(C)取代的雜芳基，其中所述(A)、(B)和(C)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R3的(A)、(B)、(C)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R3為鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R3選自(A)鹵素取代的芳基，(B)雜芳基，和(C)取代的雜芳基，其中所述(A)、(B)和(C)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R3的(A)、(B)、(C)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R3為鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R3選自(A)鹵素取代的芳基，(B)雜芳基，和(C)取代的雜芳基，其中所述(A)、(B)和(C)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R3的(A)、(B)、(C)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R3為鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。
另一實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R3為氯代苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R3為p-氯苯基。
另一實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R3為氯代苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R3為p-氯苯基。
另一實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R3為氯代苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R3為p-氯苯基。
另一實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R3為氯代苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R3為p-氯苯基。
另一實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R3為氯代苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R3為p-氯苯基。
另一實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R3為氯代苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R3為p-氯苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2為選自以下的雜芳基吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2為雜芳基，其中所述雜芳基為苯稠合的雜芳基(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2為選自以下的取代的雜芳基取代的吡咯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的噻唑基、取代的噁唑基、取代的咪唑基、取代的噁二唑基、取代的三唑基、取代的四唑基、取代的三嗪基、取代的吡啶基(o-、m-或p-取代的吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯稠合的雜芳基(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)為被取代的或雜芳環(huán)為被取代的，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均為被取代的)，例如取代的苯并咪唑基-、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R2取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在另一實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自


和
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自



和
其中X3各自獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，在另一實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且其中X2的定義與R2基團(tuán)定義相同。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自

和
其中X3和X2如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自單環(huán)雜芳環(huán)，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2為取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R2取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在另一實(shí)例中，為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自
其中，存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基且更優(yōu)選1個(gè)X3取代基，其中各X3取代基獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在另一實(shí)例中，為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前定義，即X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自
其中X3和X2如前所述。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自
其中X3和X2如前所述。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2的k1部分為
其中X3和X2如前所述(即各X3獨(dú)立選擇)，其中所述k2部分的實(shí)例例如包括


和
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，且X2選自H和-CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和-CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2為下式的取代的環(huán)丁烯二酮
其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基(例如C1-C6烷基，或C1-C4烷基或C1-C2烷基)、取代的烷基(例如C1-C6取代的烷基，或C1-C4取代的烷基或C1-C2取代的烷基)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，前提條件是至少一個(gè)RB不為H，且 其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和 其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R2為以上所述的取代的環(huán)丁烯二酮。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為以上所述的取代的環(huán)丁烯二酮。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為以上所述的取代的環(huán)丁烯二酮。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2為下式噻二唑
其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基(例如C1-C6烷基，或C1-C4烷基或C1-C2烷基)、取代的烷基(例如C1-C6取代的烷基，或C1-C4取代的烷基或C1-C2取代的烷基)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，前提條件是至少一個(gè)RB不為H，且m為0、1或2，且 其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2； 其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和 其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè)，例如1-3個(gè))獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R2為以上所述的噻二唑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為以上所述的噻二唑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為以上所述的噻二唑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為0。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為0。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為0。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為0。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為1。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為1。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為1。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為1. 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為以上確定的噻二唑化合物，其中m為2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自 (A)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (B)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R2取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在另一實(shí)例中，為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括



和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基且更優(yōu)選1個(gè)X3取代基，其中各X3取代基獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在另一實(shí)例中，為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前定義，即X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括

和
其中X3和X2如前所述，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X3和X2如前所述，且其中所述k1部分的實(shí)例例如包括
其中X3和X2如前所述(即各X3獨(dú)立選擇)，且其中所述k2部分的實(shí)例例如包括
和
且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，且X2選自H和-CH3；且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和-CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物，其中R2選自 (A)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (B)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R2取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在另一實(shí)例中，為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例包括例如


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基且更優(yōu)選1個(gè)X3取代基，其中各X3取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在另一實(shí)例中，為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前定義，即X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X3和X2如前所述，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X3和X2如前所述，且其中所述k1部分的實(shí)例包括，例如
其中X3和X2如前所述(即各X3獨(dú)立選擇)，且其中所述k2部分的實(shí)例例如包括
和
且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，且X2選自H和-CH3；且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和-CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其中R2選自(A)雜芳基和(B)取代的雜芳基，其中所述(A)和(B)基團(tuán)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R2的(A)和(B)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物，其中R2選自(A)雜芳基和(B)取代的雜芳基，其中所述(A)和(B)基團(tuán)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R2的(A)和(B)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中R2選自(A)雜芳基和(B)取代的雜芳基，其中所述(A)和(B)基團(tuán)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R2的(A)和(B)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(A)雜芳基和(B)取代的雜芳基，其中所述(A)和(B)基團(tuán)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R2的(A)和(B)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(A)雜芳基和(B)取代的雜芳基，其中所述(A)和(B)基團(tuán)如在以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中對于R2的(A)和(B)基團(tuán)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為部分(k2)，X3如前定義和X2如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一種，其中R2為部分(k2)，X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一種，其中R2為部分(k2)，X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為部分(k2)，X3如前定義，且X2如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為部分(k2)，X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為部分(k2)，X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為部分(k2)，X3如前定義，且X2如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為部分(k2)，X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為部分(k2)，X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一種，其中R2選自


和
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一種，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物中任一種，其中R2選自


和
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物中任一種，其中R2選自


和
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一種，其中R2為吡啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為吡啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為吡啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一種，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(h)、(h1)和(h2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(h)、(h1)和(h2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(h)、(h1)和(h2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(h)、(h1)和(h2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(h)、(h1)和(h2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(h)、(h1)和(h2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(h2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(h2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(h2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(h2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為嘧啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為嘧啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為嘧啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(i)、(i1)和(i2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(i)、(i1)和(i2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(i)、(i1)和(i2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(i)、(i1)和(i2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(i)、(i1)和(i2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(i)、(i1)和(i2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(i2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(i2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(i2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(i2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為吡嗪基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為吡嗪基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為吡嗪基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(j)、(j1)和(j2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(j)、(j1)和(j2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(j)、(j1)和(j2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(j)、(j1和(j2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(j)、(j1)和(j2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(j)、(j1)和(j2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(j2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(j2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(j2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(j2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為喹唑啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為喹唑啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為喹唑啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(l)、(l1)和(l2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(l)、(l1)和(l2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(l)、(l1)和(l2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(l)、(l1)和(l2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(l)、(l1)和(l2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(l)、(l1)和(l2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(l2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(l2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(l2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(l2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為異喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為異喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為異喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(m)、(m1)和(m2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(m)、(m1)和(m2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(m)、(m1)和(m2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(m)、(m1)和(m2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(m)、(m1)和(m2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(m)、(m1)和(m2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(m2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(m2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(m2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(m2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(n)、(n1)和(n2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(n)、(n1)和(n2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(n)、(n1)和(n2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一種，其中R2選自(n)、(n1)和(n2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2選自(n)、(n1)和(n2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2選自(n)、(n1)和(n2)，且其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(n2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(n2)，且其中X3如前定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中R2為(n2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中R2為(n2)，且其中X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R1如上述任一實(shí)施方案中定義，R2如上述任一實(shí)施方案中定義，且R3如上述任一實(shí)施方案中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA和IIB化合物)，其中 (A)R1選自(1)C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)取代的苯基； (B)R2選自 (1)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (2)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R2取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基且更優(yōu)選1個(gè)X3取代基，其中各X3取代基獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前定義，即X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例包括，例如


和
其中X3和X2如前所述，且其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括
其中X3和X2如前所述，且其中所述k1部分的實(shí)例例如包括
其中X3和X2如前所述(即各X3獨(dú)立選擇)，且其中所述k2部分的實(shí)例例如包括


和
且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)的，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，且X2選自H和-CH3；且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和-CH3；和 (C)R3選自 (1)鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基；和 (2)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (3)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R3取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X1取代基且更優(yōu)選1個(gè)X1取代基，其中各X1取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括

其中X1和X2如前所述，且其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X1和X2如前所述，且其中所述d1部分的實(shí)例例如包括
其中X1和X2如前所述(即各X1獨(dú)立選擇)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中 (A)R1選自(1)C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)； (B)R2選自 (1)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (2)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R2取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基且更優(yōu)選1個(gè)X3取代基，其中各X3取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前定義，即X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X3和X2如前所述，且其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括
其中X3和X2如前所述，且其中所述k1部分的實(shí)例例如包括
其中X3和X2如前所述(即各X3獨(dú)立選擇)，且其中所述k2部分的實(shí)例例如包括


和
且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，且X2選自H和-CH3；且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和-CH3；和 (C)R3選自 (1)鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基；和 (2)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (3)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R3取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X1取代基且更優(yōu)選1個(gè)X1取代基，其中各X1取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X1和X2如前所述，且其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X1和X2如前所述，且其中所述d1部分的實(shí)例例如包括
其中X1和X2如前所述(即各X1獨(dú)立選擇)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中 (A)R1選自(1)C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)； (B)R2選自 (1)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (2)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R2取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基且更優(yōu)選1個(gè)X3取代基，其中各X3取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前定義，即X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X3和X2如前所述，且其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括
其中X3和X2如前所述，且其中所述k1部分的實(shí)例例如包括
其中X3和X2如前所述(即各X3獨(dú)立選擇)，且其中所述k2部分的實(shí)例例如包括


和
且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，且X2選自H和-CH3；且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和-CH3；和 (C)R3選自 (1)鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基；和 (2)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (3)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R3取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X1取代基且更優(yōu)選1個(gè)X1取代基，其中各X1取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X1和X2如前所述，且其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X1和X2如前所述，且其中所述d1部分的實(shí)例例如包括
其中X1和X2如前所述(即各X1獨(dú)立選擇)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中 (A)R1選自(1)C1-C6烷基(如C1-C4烷基，例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)； (B)R2選自 (1)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (2)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R2取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基且更優(yōu)選1個(gè)X3取代基，其中各X3取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前定義，即X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X3和X2如前所述，且其中所述R2取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X3和X2如前所述，且其中所述k1部分的實(shí)例例如包括
其中X3和X2如前所述(即各X3獨(dú)立選擇)，且其中所述k2部分的實(shí)例例如包括


和
且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN，且X2選自H和-CH3；且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自以下的部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN，且X2選自H和-CH3；和 (C)R3選自 (1)鹵素取代的芳基，例如鹵素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基； (2)雜芳基，例如單環(huán)雜芳環(huán)，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)，所述雜芳基部分的實(shí)例例如包括


和

和 (3)取代的雜芳基(例如取代的單環(huán)雜芳環(huán)，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的雜芳環(huán)(即與雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)，其中苯環(huán)或雜芳環(huán)被取代，或苯環(huán)和雜芳環(huán)均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R3取代的雜芳基被1-3個(gè)(或1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中存在優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立選擇的X1取代基且更優(yōu)選1個(gè)X1取代基，其中各X1取代基選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X1和X2如前所述，且其中所述R3取代的雜芳基的實(shí)例例如包括


和
其中X1和X2如前所述，且其中所述d1部分的實(shí)例例如包括
其中X1和X2如前所述(即各X1獨(dú)立選擇)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中 (A)R1選自(1)烷基(例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)，例如

和
(B)R2選自吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且 (C)R3選自鹵素取代的苯基(例如氯代苯基，例如p-氯苯基)、吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)(例如1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中 (A)R1選自(1)烷基(例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)，例如
(B)R2選自吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且 (C)R3選自鹵素取代的苯基(例如氯代苯基，例如p-氯苯基)、吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)(例如1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中 (A)R1選自(1)烷基(例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)，例如
(B)R2選自吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且 (C)R3選自鹵素取代的苯基(例如氯代苯基，例如p-氯苯基)、吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)(例如1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中 (A)R1選自(1)烷基(例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)，例如
(B)R2選自吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且 (C)R3選自鹵素取代的苯基(例如氯代苯基，例如p-氯苯基)、吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)(例如1-2個(gè)，或1個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中 (A)R1選自(1)烷基(例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)，例如
(B)R2選自
(h2)、i(2)、j(2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，且 (C)R3選自
、(b2)、c(2)、(d2)、(e1)、(f1)和(g1)，其中各X1獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物，其中 (A)R1選自(1)烷基(例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)，例如
(B)R2選自

、i(2)、j(2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，且 (C)R3選自
、(b2)、c(2)、(d2)、(e1)、(f1)和(g1)，其中各X1獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物，其中 (A)R1選自(1)烷基(例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)，例如
(B)R2選自
、i(2)、j(2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，且 (C)R3選自
、(b2)、c(2)、(d2)、(e1)、(f1)和(g1)，其中各X1獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物，其中 (A)R1選自(1)烷基(例如異丙基)，(2)C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3個(gè)(例如1或2個(gè))獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基(例如其中所述鹵原子選自Cl、F和Br)，例如
(B)R2選自
、i(2)、j(2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X3獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br，且在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如鹵素取代的(C1-C4)烷氧基，例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如C3-C6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如鹵素取代的C1-C4烷基，例如-CF2CH3)，且X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)，且 (C)R3選自
、(b2)、c(2)、(d2)、(e1)、(f1)和(g1)，其中各X1獨(dú)立地選自烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF3和烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如-OCH3)，且X2選自H和烷基(例如C1-C4烷基，例如甲基)。
對于式I化合物(例如式IA和IB化合物)，R4和R5優(yōu)選各自為-CH2-且u和v優(yōu)選各自為2，即R4和R5優(yōu)選各自為-CH2-CH2-。
除非另有說明，否則如上所用和整個(gè)該公開所用以下術(shù)語應(yīng)理解為具有以下含義 “至少一種”式I化合物意指1、2、3或4種不同的化合物，但優(yōu)選在要求保護(hù)的方法中使用一種式I化合物。類似的，當(dāng)“至少一種”與用于組合的其他藥物結(jié)合使用時(shí)，可考慮1、2、3或4種其他藥物，但優(yōu)選使用1或2種、優(yōu)選1種其他藥物。
＂患者＂包括人和動(dòng)物?！盎颊摺睘槿嘶蚍侨瞬溉閯?dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者為人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者為非人的哺乳動(dòng)物，包括但不限于猴、犬、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者為伴侶動(dòng)物，包括但不限于犬、貓、兔、馬或雪貂。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者為狗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者為貓。
“PG”意指保護(hù)基團(tuán)。
“哺乳動(dòng)物”意指人和其他哺乳動(dòng)物。
＂烷基＂意指脂族烴基，所述基團(tuán)可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中包含約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中包含約1至約6個(gè)碳原子。支鏈意指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)與直鏈烷基鏈連接。＂低級(jí)烷基＂意指鏈中具有約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈的。適宜的烷基的非限定性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“鏈烯基”意指含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，所述基團(tuán)可以為直鏈或支鏈并在鏈中含有約2-約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中含有約2-約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選在鏈中含約2-約6個(gè)碳原子；支鏈意指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)與直鏈鏈烯基連接；“低級(jí)鏈烯基”意指在鏈中含約2-約6個(gè)碳原子的鏈烯基，該鏈可以是直鏈或支鏈；適宜的鏈烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亞烷基”意指通過移除以上定義的烷基中的氫原子得到的雙功能基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“亞烯基”意指通過移除以上定義的鏈烯基中的氫原子得到的雙功能基團(tuán)。亞烯基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
＂炔基＂意指含至少一個(gè)碳-碳叁鍵的脂族烴基，所述基團(tuán)可為直鏈或支鏈且鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基基團(tuán)在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子。支鏈意指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)與直鏈炔基鏈連接。＂低級(jí)炔基＂意指鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈的。適宜的炔基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
＂芳基＂意指包含約6至約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6至10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。所述芳基可被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如文中定義的＂環(huán)系取代基＂任選取代。適宜的芳基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”意指含約5-約14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是非碳元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含約5-約6個(gè)環(huán)原子；“雜芳基”可被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如文中定義的＂環(huán)系取代基＂任選取代。雜芳基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指存在至少一個(gè)作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。雜芳基的氮原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物；“雜芳基”還可包括與如上定義的芳基稠合的如上定義的雜芳基。適宜的雜芳基的非限定性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并噻二唑基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
＂芳烷基＂或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包括低級(jí)烷基。適宜的芳烷基的非限定性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
＂環(huán)烷基＂意指包含約3至約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。所述環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如上定義的＂環(huán)系取代基＂任選取代。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”意指經(jīng)烷基部分(以上已定義)與母核連接的如上定義的環(huán)烷基部分。適宜的環(huán)烷基烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
＂環(huán)烯基＂意指包含約3至約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單或多環(huán)環(huán)系，其包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。所述環(huán)烯基可被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如上定義的＂環(huán)系取代基＂任選取代。適宜的單環(huán)環(huán)烯基的非限定性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適宜的多環(huán)環(huán)烯基的非限定性實(shí)例為降冰片烯基。
“環(huán)烯基烷基”意指經(jīng)烷基部分(以上已定義)與母核連接的如上定義的環(huán)烯基部分。適宜的環(huán)烯基烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
“苯稠合的環(huán)烷基”、“苯稠合的環(huán)烯基”、“苯稠合的雜環(huán)烷基”和“苯稠合的雜環(huán)烯基”意指在非芳族環(huán)的兩個(gè)相鄰碳原子上與苯環(huán)稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)鏈烯基環(huán)，例如

和
該環(huán)通過連接非芳族環(huán)的鍵與分子剩余部分連接。
“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。
＂環(huán)系取代基＂意指與芳族或非芳族環(huán)系連接的取代基，例如其置換環(huán)系上可用的氫。環(huán)系取代基可相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。“環(huán)系取代基”還可意指單一部分，其同時(shí)置換環(huán)系上兩鄰近碳原子上的兩個(gè)可用氫(每個(gè)碳上一個(gè)H)。這類部分實(shí)例為-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-CH2-O-、-O(CH2)2-O、-O(CH2)3-O、-NH-NH-NH-、-NH-S-NH-、-NH-O-NH-或-NH-NH-C(O)-等，其形成如下部分

和
當(dāng)R1、R2和/或R3為芳基或雜芳環(huán)時(shí)，環(huán)系取代基還可為糖、多元醇、葡萄糖苷酸或糖氨基甲酸酯(sugar carbamate)。
“雜芳基烷基”意指經(jīng)烷基部分(以上已定義)與母核連接的如上定義的雜芳基部分。適宜的雜芳基的非限定性實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”意指含約3-約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)原子是非碳元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。環(huán)系中沒有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含約5或6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜代表分別存在至少一個(gè)作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以保護(hù)形式存在，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等；這些保護(hù)也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。所述雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同且如文中定義的“環(huán)系取代基”任選取代。雜環(huán)基的氮原子或硫原子可任選氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限定性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”還可被同時(shí)置換環(huán)系同一碳原子上的兩個(gè)可用氫的部分取代(例如羰基)。這些部分的實(shí)例為
“雜環(huán)基烷基”或“雜環(huán)烷基烷基”意指經(jīng)烷基部分(以上已定義)與母核連接的如上定義的雜環(huán)基部分。適宜的雜環(huán)基烷基的非限定性實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“雜環(huán)烯基”或“雜環(huán)基烯基”意指含約3-約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是非碳元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫，且該系統(tǒng)含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含5-6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別代表存在至少一個(gè)作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。雜環(huán)烯基可被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基任選取代，其中“環(huán)系取代基”如上定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。“雜環(huán)烯基”還可被同時(shí)置換環(huán)系上同一碳原子上的兩個(gè)可用氫的部分(例如羰基)取代。這類部分的實(shí)例有
“雜環(huán)烯基烷基”意指通過烷基部分(以上已定義)與母核連接的如上定義的雜環(huán)烯基部分。
應(yīng)當(dāng)注意的是在本發(fā)明的含雜原子的環(huán)系中，與N、O或S鄰近的碳原子上無羥基，并且在與另一個(gè)雜原子相鄰的碳上無N或S基團(tuán)。因此，例如在以下環(huán)中
在標(biāo)號(hào)為2和5的碳上無直接連接的-OH。
應(yīng)當(dāng)注意的是互變異構(gòu)體形式，例如部分

知
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中被認(rèn)為是等同的。
“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”意指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級(jí)烷基。適宜的芳烷基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“羥基烷基”意指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前定義。優(yōu)選的羥基烷基包含低級(jí)烷基。適宜的羥基烷基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；币庵窰-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各基團(tuán)如前所述。通過羰基與母體部分鍵合。優(yōu)選的?；图?jí)烷基。適宜的?；鶊F(tuán)的非限定性實(shí)例包括甲?；⒁阴；捅；?。
“芳?；币庵阜蓟?C(O)-基團(tuán)，其中芳基如前所述。通過羰基與母體部分鍵合。適宜的基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯甲?；?-萘甲?；?。
“烷氧基”意指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。適宜的烷氧基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“芳氧基”意指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前所述。適宜的芳氧基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“芳烷基氧基”意指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述。適宜的芳烷基氧基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“烷硫基”意指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如前所述。適宜的烷硫基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括甲硫基和乙基硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳硫基”意指芳基-S-基團(tuán)，其中芳基如前所述。適宜的芳硫基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述。適宜的芳烷硫基基團(tuán)的非限定性實(shí)例為芐硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-基團(tuán)。適宜的烷氧基羰基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基團(tuán)。適宜的芳氧基羰基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。鍵通過羰基與母體部分鍵合。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適宜的芳烷氧基羰基基團(tuán)的非限定性實(shí)例為芐氧基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“烷基磺酰基”意指烷基-S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選其中烷基為低級(jí)烷基的基團(tuán)。通過磺?；c母體部分鍵合。
“芳基磺?；币庵阜蓟?S(O2)-基團(tuán)。通過磺?；c母體部分鍵合。
“多元醇”意指具有多個(gè)-OH基團(tuán)的化合物或殘基；特別地，多元醇為其中多個(gè)C-H鍵被C-OH鍵置換的烷基。典型的多元醇包括甘油、赤蘚醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇和肌醇。直鏈多元醇?xì)埢ǔ＞哂薪?jīng)驗(yàn)化學(xué)式-CyH2y+1Oy，環(huán)狀多元醇?xì)埢ǔ＞哂惺?CyH2y-1Oy-。優(yōu)選其中y為3、4、5或6的多元醇。環(huán)狀多元醇還包括還原糖如葡糖醇。
“糖”意指包含一個(gè)或兩個(gè)蔗糖基團(tuán)的碳水合物。單糖糖類也稱為單糖，由2-7個(gè)碳原子的鏈組成，其中一個(gè)碳帶有醛氧或酮氧，其可以縮醛或縮酮形式結(jié)合。剩余碳通常具有氫原子和羥基，或羥基的保護(hù)基團(tuán)，如乙酸酯。本發(fā)明中考慮的典型單糖為阿拉伯糖、核糖、木糖、木酮糖、脫氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔格糖、巖藻糖、奎諾糖、鼠李糖、甘露庚酮糖和景天庚酮糖(sedohepulose)。典型二糖為蔗糖、乳糖、麥芽糖和纖維二糖。除非另有特別修飾，否則術(shù)語“糖”是指D-糖和L-糖。所述糖可被保護(hù)。所述糖可通過氧或碳連接。
還原的C-連接的糖或C-糖基化合物也包括在本發(fā)明內(nèi)。還原糖(例如山梨醇)可歸為多元醇或糖，也稱為糖醇。糖醇為具有通式HOCH2[CH(OH)]xCH2OH的多元醇。
“萄糖苷酸”意指葡萄糖醛酸的糖苷。
“糖氨基甲酸酯”意指單-、二-或低聚-糖，其中一個(gè)或多個(gè)羥基被衍生為氨基甲酸酯，特別為氨基甲酸苯酯或取代的氨基甲酸苯酯。
術(shù)語“取代的”意指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選擇的指定基團(tuán)置換，前提條件是不超過現(xiàn)有條件下特定原子的正常價(jià)，并且取代得到穩(wěn)定化合物。只有此類組合導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物時(shí)，才允許取代基和/或可變量組合。“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指具有足夠穩(wěn)定性以便從反應(yīng)混合物分離至有效純度并配制成有效治療藥物的化合物。
術(shù)語“任選取代的”是指用特定基團(tuán)、原子團(tuán)(radical)或部分任選取代。
對于化合物術(shù)語“純的”、“純化形式”或“分離和純化形式的”是指通過從合成過程(例如從反應(yīng)混合物中)或天然來源或其組合分離后，所述化合物的物理狀態(tài)。因此，對于化合物術(shù)語“純的”、“純化形式”或“分離的和純化形式”是指由純化過程或本文中所述或本領(lǐng)域技師熟知的過程(例如色譜、重結(jié)晶等)后得到的所述化合物的物理狀態(tài)，具有足夠的可通過本文中所述或本領(lǐng)域技師熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)技術(shù)表征的純度。
還應(yīng)注意的是在文中正文、流程、實(shí)施例和任何表格中具有不滿足化學(xué)價(jià)的任何碳或雜原子應(yīng)視為具有足夠數(shù)量的氫原子使化學(xué)價(jià)滿足。
當(dāng)稱化合物的官能團(tuán)“被保護(hù)”時(shí)，此時(shí)代表該基團(tuán)為修飾形式，當(dāng)化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，用于在保護(hù)部位排除不需要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員或通過參考標(biāo)準(zhǔn)教材例如T.W.Greene等有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in organic Synthesis)(1991)，Wiley，NewYork會(huì)認(rèn)識(shí)到適宜的保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)任何可變基團(tuán)(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何部分或在式I或II中出現(xiàn)一次以上時(shí)，它每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于它在另外每次出現(xiàn)時(shí)的定義。
本文中使用的術(shù)語“組合物”意欲包括含特定量的特定成分的產(chǎn)物，且由特定量的特定成分組合直接或間接形成的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥及溶劑合物。有關(guān)前藥的論述參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsasNovel Delivery Systems(作為新遞藥體系的前藥)(1987)，A.C.S.專題論文系列第14卷；和AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體)(1987)。術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。可通過不同的機(jī)制(例如代謝過程或化學(xué)過程)產(chǎn)生這種轉(zhuǎn)化，例如通過血液中的水解。關(guān)于前藥用途的論述參見T.Higuchi和W.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作為新遞藥體系的前藥)(1987)，A.C.S.專題論文系列第14卷；和American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers inDrug Design(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體)，1987。
例如如果式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，則前藥可包含該酸基團(tuán)的氫原子被例如以下基團(tuán)置換所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9個(gè)碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
同樣，如果式I化合物含有醇官能團(tuán)，則可通過用例如以下的基團(tuán)置換醇基的氫原子來形成前藥(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基?；颚?氨基?；?α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基獨(dú)立選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由半縮醛形式的糖去掉羥基產(chǎn)生的基團(tuán))等。
如果式I化合物含有胺基官能團(tuán)，則可通過用例如以下基團(tuán)置換胺基的氫原子來形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R和R’各自獨(dú)立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基為天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基?；?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基，Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、單-N-(C1-C6)烷基氨基烷基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基，Y5為單-N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本發(fā)明的一種或多種化合物可以非溶劑合物形式和與藥學(xué)上可接受的溶劑(如水、乙醇等)形成的溶劑合物形式存在，且本發(fā)明意欲既包括溶劑合物形式又包括非溶劑合物形式?！叭軇┖衔铩笔侵副景l(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子鍵結(jié)合和共價(jià)鍵結(jié)合(包括氫鍵結(jié)合)。在某些情況下，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，能夠分離出溶劑合物。“溶劑合物”既包括溶液相溶劑合物又包括可分離的溶劑合物。適宜的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔侵钙渲腥軇┓肿邮撬娜軇┖衔?。
本發(fā)明的一種或多種化合物可任選轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的制備方法廣為人知。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)、601-611(2004)描述了用乙酸乙酯和水制備抗真菌藥氟康唑的溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備法可參見E.C.vanTonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12篇論文(2004)；和A.LBingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性方法包括在高于環(huán)境溫度的溫度下，將本發(fā)明的化合物溶于所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物)中，用足以形成晶體的速度使溶液冷卻，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離出晶體。分析技術(shù)(例如紅外光譜法)顯示，在呈溶劑合物(或水合物)的晶體中存在溶劑(或水)。
“有效量(的)”或“治療有效量(的)”是指本發(fā)明的化合物或組合物有效地抑制上述疾病，從而產(chǎn)生所需的治療、改善、抑制或預(yù)防效果的量。
式I化合物形成的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。就文中式I化合物而言，應(yīng)理解的是除非另有說明，否則包括其鹽。本文使用的術(shù)語“鹽”是指與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸加成鹽以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿加成鹽。此外，當(dāng)式I化合物包括堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如但不限于羧酸)時(shí)，則可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，這些鹽也包括在本文使用的術(shù)語“鹽”中。盡管其他的鹽也是有用的，但是優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無毒的生理上可接受的)鹽。例如式I化合物的鹽可以如下形成使式I化合物與一定量(例如等當(dāng)量)的酸或堿在介質(zhì)(例如鹽在其中析出的介質(zhì))中反應(yīng)，或者在水性介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥。
酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(還稱為甲苯磺酸鹽)等。此外，多個(gè)文獻(xiàn)中論述了通常認(rèn)為適于與堿性藥物化合物形成藥學(xué)上可用鹽的酸，例如P.Stahl等，Camille G.(編輯)Handbookof Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use(藥用鹽手冊性質(zhì)、選擇和用途).(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press、New York；和The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington、D.C.的網(wǎng)頁)。這些文獻(xiàn)的內(nèi)容都通過引用結(jié)合到本文中。
堿加成鹽的實(shí)例包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)如二環(huán)己基胺、叔丁基胺形成的鹽和與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可用試劑如低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基的溴化物)和其他進(jìn)行季銨化。
所有這些酸加成鹽及堿加成鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，對于本發(fā)明目的而言，所有的酸式鹽及堿式鹽均被視為等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下類型(1)由羥基酯化所獲得的羧酸酯，其中酯基中羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基任選取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰酯或芳烷基磺酰酯(例如甲磺酸酯)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進(jìn)一步用例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物或者用2，3-二(C6-24)?；视王セ?。
式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構(gòu)形式(例如為酰胺或亞胺醚)存在。所有這些互變異構(gòu)體在本文中都視為本發(fā)明的一部分。
式I化合物可包含不對稱或手性中心，并因此存在不同的立體異構(gòu)形式。式I化合物的所有立體異構(gòu)形式及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如如果式I化合物包含雙鍵或稠環(huán)，則順-和反-形式及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法(例如色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶法)，根據(jù)非對映體的理化差異，將非對映體混合物分離成各個(gè)非對映體。可按以下方法分離對映體使對映體混合物與適宜的旋光化合物(例如手性醇或Mosher酰氯等手性助劑)反應(yīng)，將對映體混合物轉(zhuǎn)化成非對映體混合物后，分離非對映體，并將各個(gè)非對映體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對映體。同樣，一些式I化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基物(biaryls))，被視為本發(fā)明的部分。還可使用手性HPLC柱分離對映體。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如因各種取代基上的不對稱碳而可存在的那些，它們包括對映異構(gòu)體(甚至沒有不對稱碳它也能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體均應(yīng)視為在本發(fā)明范圍內(nèi)，同樣還有位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如如果式I化合物包含雙鍵或稠環(huán)，則順式和反式及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。同樣，例如化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺包括在本發(fā)明內(nèi))。
本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可例如基本上不含其他異構(gòu)體，或可混合為例如外消旋體，或與所有其他或其他選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendations(指南)定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前藥”等的使用應(yīng)同樣適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，該化合物與本文所述化合物相同，只是一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于天然存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換?？蓳饺氲奖景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標(biāo)記的式I化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的化合物)用于化合物和/或底物組織分布測定。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制備并具有可檢測性，故是特別優(yōu)選的。此外，用較重同位素例如氘(即2H)取代，由于更高的代謝穩(wěn)定性(例如體內(nèi)半衰期延長或劑量需求減少)，從而可提供某些治療優(yōu)勢，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。通?？筛鶕?jù)類似于本文以下流程和/或?qū)嵤├兴_的方法，用適宜的同位素標(biāo)記的試劑置換非同位素標(biāo)記的試劑，來制備同位素標(biāo)記的式I化合物。
式I化合物的多晶型形式和式I化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型物意欲包括在本發(fā)明中。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解的是，對于一些式I化合物，一種異構(gòu)體將表現(xiàn)出較其他異構(gòu)體更強(qiáng)的藥理學(xué)活性。
在本發(fā)明方法中可給予1-3種、優(yōu)選1種式I化合物。
對于在本發(fā)明方法中使用由所述化合物制備的藥物組合物，藥學(xué)上可接受的惰性載體可為固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包括約5％至約70％的活性成分。適宜的固體載體為本領(lǐng)域所知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑型。
制備栓劑時(shí)，首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，隨后通過攪拌將活性成分均勻分散在其中。隨后將熔化的均勻化合物傾入合宜大小的模具中，讓其冷卻固化。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為例子可提及的有用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液。
液體形式的制劑還可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可與藥學(xué)上可接受的載體(如惰性壓縮氣體)混合。
還包括固體形式的制劑，在臨用前將其轉(zhuǎn)化為用于口服或非胃腸道給予的液體形式制劑。這些液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明使用的化合物還可透皮遞藥。透皮給予組合物可為乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式并就該目的而言，本領(lǐng)域中常規(guī)包括基質(zhì)或儲(chǔ)庫類型的透皮貼劑。
優(yōu)選口服給予式I化合物。
優(yōu)選藥物制劑為單位劑量形式。在該形式中，將該制劑再細(xì)分成含合適量的活性組分的單位劑量，例如獲得所需目地的有效量。
在單位劑量制劑中活性式I化合物的量可根據(jù)具體的應(yīng)用在約0.1mg至1000mg、更優(yōu)選約1mg至300mg間變化或調(diào)節(jié)。
實(shí)際使用的劑量可根據(jù)患者的需求和所治病癥的嚴(yán)重程度變化。根據(jù)具體情況來確定合適劑量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。一般而言，起初用較小劑量的化合物進(jìn)行治療，其低于最佳化合物劑量。此后，劑量慢慢逐步增加直至在該情況下獲得最佳效果。為了方便起見，如果需要，總?cè)談┝靠煞珠_，在一天內(nèi)分幾次給予。
式I化合物的給藥量和給藥頻率，將根據(jù)主治臨床醫(yī)師對患者的年齡、狀況和體重以及待治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素的判斷進(jìn)行調(diào)整。對于口服給予式I化合物，一般推薦的劑量方案可介于約10mg/天至約2000mg/天、優(yōu)選10mg/天至1000mg/天之間，按2-4次分劑量給予來緩解上列疾病或病癥。
臨床主治醫(yī)師將根據(jù)包裝說明書中核準(zhǔn)的劑量和給藥方案并考慮患者的年齡、性別、狀況和疾病的嚴(yán)重程度確定治療上列疾病或病癥中使用的其他藥物的劑量和給藥方案。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，一種或多種式I化合物和一種或多種其他藥物可同時(shí)或序貫給予用于治療上列疾病或病癥。當(dāng)組合的組分優(yōu)選以不同給藥方案給予時(shí)，例如一種組分每日給予一次而其他每6小時(shí)給予一次，或當(dāng)優(yōu)選的藥物組合物不同時(shí)，例如一種優(yōu)選為片劑而另一種優(yōu)選為膠囊劑，這是特別有用的。因此包含分開劑量形式的藥盒是有優(yōu)勢的。
用于治療疼痛的其他藥物包括非阿片類(也稱為非甾體抗炎藥)鎮(zhèn)痛藥如乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生；阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮；類固醇類如潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松；COX-I抑制劑如阿司匹林和吡羅昔康；COX-II抑制劑如羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和艾托考昔；治療炎性腸病的藥物如IL-10、類固醇類和柳氮磺吡啶；和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、類固醇類和麥考酚酸酯。
特別優(yōu)選的用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物為阿片類和非阿片類鎮(zhèn)痛藥，包括乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳、萘普生、嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。特別優(yōu)選的治療炎性疼痛的藥物為類固醇類和非阿片類鎮(zhèn)痛藥。
本發(fā)明化合物可按照下述方法制備。在以下實(shí)施例中還舉例說明了本發(fā)明化合物，這些實(shí)施例不應(yīng)解釋為對該公開的范圍的限制。在本發(fā)明范圍內(nèi)備選的機(jī)理路線和類似結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。
通用方法 除非另有說明，否則在以下實(shí)施例中使用本段中所述的通用方法。所有的溶劑和試劑都原樣使用。使用Varian XL-400(400MHz)儀器得到NMR質(zhì)譜并以距Me4Si低磁場每百萬分?jǐn)?shù)(ppm)記錄。使用配備Shimadzu SCL-10A LC柱(Altech platinum C18，3μm，33mm x 7mm ID)的Applied Biosystems API-100質(zhì)譜進(jìn)行LCMS分析，梯度洗脫0分鐘，10％CH3CN；5分鐘，95％CH3CN；7分鐘，95％CH3CN；7.5分鐘，10％CH3CN；9分鐘，停止。使用Selecto Scientiic快速硅膠(32-63目)進(jìn)行快速柱層析。使用Analtech Silicagel GF板進(jìn)行分析和制備TLC。使用配備Chiralpak OD柱(Chiral Technologies)的Varian PrepStar系統(tǒng)進(jìn)行手性HPLC。
在以下流程和實(shí)施例中，使用以下縮寫DMED(二甲基乙二胺)；Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)；Ph(苯基)；Bn(芐基)；Boc(叔丁氧基羰基)；DCE(二氯乙烷)；DMSO(d6-二甲基亞砜)；DIPEA(二異丙基乙基胺)；二噁烷(1，4-二噁烷)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；乙醚(二乙基醚)；HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)；IPA(異丙基乙醇)；LCMS(液相層析質(zhì)譜)；LDA(二異丙基氨基鋰)；LHMSD(六甲基二甲硅烷基氨基鋰)；MeOH(甲醇)；RT(室溫，約25℃)；SiO2(快速層析用硅膠)；TFA(三氟醋酸)；TLC(薄層層析)；THF(四氫呋喃)。
流程1(方法A)
在溶劑(如甲苯或異丙醇)中的式A1化合物可用式A2化合物處理，得到式A3化合物。式A4化合物(其中X1為鹵素或烷氧基如OEt)可用堿(如LDA或LHMDDS)在-78℃下處理，隨后在室溫下用式A3化合物處理，得到式A5化合物。通過脫除保護(hù)基團(tuán)(例如在PG＝Boc的情況下，通過用HCl-二鎓烷處理)，可將式A5化合物轉(zhuǎn)化為式A6化合物。式A6化合物通過用式A7化合物處理可轉(zhuǎn)化為式A8化合物。
此外，使用相關(guān)方法B(流程2)可制備本發(fā)明化合物，其中制備未取代的內(nèi)酰胺(如化合物2)且將其轉(zhuǎn)化為化合物3來引入適當(dāng)?shù)腞1基團(tuán)。隨后根據(jù)步驟3、4和5使3反應(yīng)將得到所需化合物6。
流程2(方法B)
此外，通過方法B中的步驟4的條件可將式3化合物(見流程2)轉(zhuǎn)化為化合物7，接著可使其經(jīng)方法B中的步驟5的反應(yīng)條件，得到如以下流程3所示的式8化合物。
流程3(方法C)
按照流程4中所列方法可制備本發(fā)明的其他實(shí)施例。因此，胺5.1用環(huán)丁烯二酮衍生物如5a處理，得到化合物如6.1.隨后在堿性條件下用其他的胺(NH(RB)2)處理將得到化合物如7.1。
流程4
按照流程5中所列方法可制備本發(fā)明的其他實(shí)施例。因此胺5.1用噻二唑化合物如5b處理得到化合物如8.1。隨后在堿性條件下用其他的胺(NH(RB)2)處理將得到化合物如9.1.化合物9.1可通過用CCl4/PPh3處理轉(zhuǎn)化為化合物10.1。
流程5
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的是，用不同大小的環(huán)代替起始原料(例如在方法A中的A4和在方法B中的化合物1)將得到化合物如

和
實(shí)施例1 制備2-(3-氯-4-氟苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-(2-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮(8B)
步驟1制備(3-氯-4-苯基)吡啶-2-基亞甲基胺(3B) 在35℃下將在異丙醇(75mL)中的2-吡啶甲醛(5.35g)和3-氯-4-氟苯胺(7.28g)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，得到晶狀固體。將該固體溶解在CH2Cl2中，隨后真空濃縮，得到淺灰色固體狀的標(biāo)題化合物(4.13g)。將濾液真空濃縮，得到額外的淺灰色固體狀的標(biāo)題化合物(7.12g)。
步驟2制備2-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-3-吡啶-2-基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(5B) 將二異丙基胺(6mL)在THF(10mL)中的溶液冷卻至0至-10℃。通過滴加2.5M正丁基鋰溶液(16mL)來處理。在1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并滴加哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙基酯(10g)在THF(20mL)中的溶液。在-78℃下將得到的混合物攪拌1.5小時(shí)。加入在THF(20mL)中的(3-氯-4-苯基)吡啶-2-基亞甲基胺(3B)(9.30g)并在該溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物升至室溫并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用飽和的氯化銨溶液猝滅，隨后用EtOAc萃取。將干燥的(MgSO4)EtOAc溶液真空濃縮，得到琥珀色的殘余物(18.57g)。將該殘余物吸收在Puracil 60A(230-400目)(30ml)上并置于針筒中并用己烷經(jīng)15分鐘洗脫至Redi Sep Normal Phase Disposable Flash柱(330g，ISCO)上；隨后梯度洗脫經(jīng)10分鐘至10％EtOAc；經(jīng)20分鐘至40％EtOAc并持續(xù)洗脫來收集為琥珀色殘余物的標(biāo)題化合物(9.0g)。該殘余物用己烷:EtOAc(98:2)研磨，得到灰白色殘余物的標(biāo)題化合物(7.89g)。
步驟3制備2-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-3-吡啶-2-基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷(6B) 將2-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-3-吡啶-2-基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(5B)(1.05g)溶解在CH2Cl2(6mL)中，隨后用TFA(6mL)處理。在室溫下將得到的混合物攪拌1小時(shí)。隨后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到淺琥珀色的油狀物。將該油狀物溶解在CH2Cl2中并用飽和K2CO3溶液分配。將無水(K2CO3)CH2Cl2溶液真空濃縮，得到淺琥珀色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.84g)。
步驟4制備2-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-3-吡啶-2-基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷(6B)(異構(gòu)體A和異構(gòu)體B) 將在異丙醇(7mL)和己烷(3mL)中的由步驟3(0.824g)得到的產(chǎn)物置于制備Chiralcel OD(5 x 50cm，20μ)上并用15％異丙醇/己烷洗滌(5次)，得到黃色固體狀的異構(gòu)體A(1.13g)和黃色固體狀的異構(gòu)體B(1.80g)。
步驟5A制備2-(3-氯-4-氟苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-(2-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮(8B，異構(gòu)體A) 將(2-氯-4-氟-6-三氟甲基)-1H-苯并咪唑(53.8mg)和異構(gòu)體B(步驟4，56mg)、無水乙醇(500μL)和二異丙基胺(68μL)置于微波管中，用氬氣吹掃并加蓋。將微波管置于微波中并在175℃、正常功率下加熱1800秒。將管中的內(nèi)容物置于硅膠板(2，1000u)上，并用乙腈:二氯甲烷(10:90)洗脫，得到棕褐色固體(45mg)。將該物質(zhì)置于硅膠板(4，1000u)上并如上洗脫，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(43mg)(OD分析柱保留時(shí)間為11.2分鐘)。
步驟5B制備2-(3-氯-4-氟苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-(2-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮(8B，異構(gòu)體B) 將(2-氯-4-氟-6-三氟甲基)-1H-苯并咪唑(56mg)和異構(gòu)體A(步驟4，61mg)、無水乙醇(500μL)和二異丙基胺(72μL)置于微波管中，用氬氣吹掃并加蓋。將微波管置于微波中并在175℃、正常功率下加熱1800秒。將管中的內(nèi)容物置于硅膠板(2，1000u)上，并用乙腈:二氯甲烷(10:90)洗脫，得到標(biāo)題化合物(43mg)(OD分析柱保留時(shí)間為14.4分鐘)。
實(shí)施例2 制備1-(4-氯苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-(1-甲基乙基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷 步驟1制備1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯 在干燥的250mL三頸燒瓶中加入4-氯苯甲醛(6.51g)和無水THF(20mL)并冷卻至-30℃。滴加在THF(47mL)中的1M六甲基二甲硅烷基氨基鋰并保持溫度在約30℃下。隨后將反應(yīng)混合物升至0℃并保持30分鐘。(溶液A) 在干燥250mL燒瓶中、氮?dú)鈿夥障?，加入二異丙基?6.1mL)和無水THF(10mL)并冷卻至0℃。滴加在己烷中的2.5M正丁基鋰(17.4mL，43.5mmol)并讓其在-60℃下攪拌25分鐘。隨后滴加1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯(9.3g)在無水THF(10mL)中的溶液并將其在-65至-55℃保持90分鐘(溶液B)。
往溶液B中滴加溶液A并將其在-65至-55℃的溫度下保持2.5小時(shí)。升至室溫并攪拌過夜。在25-30℃下通過滴加飽和NH4Cl(50mL)使之猝滅。用EtOAc分配。將干燥(MgSO4)的EtOAc溶液真空干燥，得到琥珀色泡沫狀物質(zhì)(14.72g)。在約55℃下將琥珀色泡沫溶解在EtOAc(15mL)中。隨后加入己烷(3 x 10mL)并讓其靜置過夜。收集晶體并在真空干燥箱中干燥，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(7.67g)。
步驟2制備1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯 往干燥的100mL三頸燒瓶中加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(7.0g)和無水DMF(50mL)并冷卻至約2℃。分批加入在60％氫化鈉的油分散體(1.10g)并將溫度保持在2-5℃。在5分鐘后，分批加入2-溴丙烷(2.6mL)并將溫度保持在3-8℃。將該混合物升溫至50℃。在4.5小時(shí)后，將其冷卻至約20℃并加入冰水(400mL)。用EtOAc(2 x 499mL)萃取。EtOAc用鹽水(50mL)萃取。將干燥(MgSO4)的EtOAc真空濃縮，得到琥珀色油狀的標(biāo)題化合物(8.80g)。加入EtOAc:己烷(1:2，20mL)并在室溫下保持過夜，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(5.75g)。
步驟3制備1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯 在氮?dú)鈿夥障?，往干燥?00mL三頸燒瓶中加入LiAlH4(0.87g)和THF(經(jīng)分子篩干燥)(96mL)并冷卻至10℃(冰浴)。分批加入AlCl3(3.33g)并將溫度保持在約10℃。加熱至50-60℃并保持30分鐘，隨后冷卻至-40至-50℃。加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(5.75g，在150mL無水THF中)。將反應(yīng)混合物升至-20℃并每間隔15分鐘監(jiān)測一次，直至原料消耗(約60分鐘)。在-30℃下，反應(yīng)混合物用在約-30℃下的10％NaOH猝滅，隨后升溫至室溫。用乙醚(2 x 300mL)萃取。用鹽水萃取乙醚。將干燥(MgSO4)的Et2O真空濃縮，得到粘稠油狀的標(biāo)題化合物(9.79g)。加入EtOAc(5mL)和己烷(25ml)并讓其在室溫靜置，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.031g)。在EtOAc(30mL)和己烷(30mL)中的濾液(4.47g)，另得到化合物(3.56g)，將其置于Analogix系統(tǒng)上硅膠柱(115g)并用己烷/EtOAc洗脫，收集20mL流分。將流分濃縮54-145，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.94g)。
步驟4制備1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷 在室溫、氮?dú)鈿夥障?，用三氟醋?2x5mL)處理在無水CH2Cl2(10mL)中的1-(4-氯苯基)-2-異丙基-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(2.74g)45分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮。加入CH2Cl2(10mL)并真空濃縮(三次)，得到粘稠無色的油狀物(5.76g)。使其在CH2Cl2和1N NaOH間分配。將干燥(MgSO4)的CH2Cl2溶液真空濃縮，得到粘稠油狀的標(biāo)題化合物(1.37g)。
步驟5a制備1-(4-氯苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-(1-甲基乙基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷
在90℃下將在DMF(2ml)中的哌啶A(25mg，0.09mmol)、(2-氯-3三氟甲基-4-氟-苯并咪唑)(40mg，0.11mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)加熱過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)快速硅膠層析純化(用乙酸乙酯和己烷洗脫)，將產(chǎn)物流分濃縮并將該物質(zhì)直接用于下一步驟。
得自以上的SEM保護(hù)的中間體用在THF中的1N HCl(水溶液)(10mL:10mL)處理并在65℃下加熱過夜。該反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并用碳酸氫鈉猝滅。水相用乙酸乙酯萃取兩次并濃縮。粗制殘余物經(jīng)硅膠層析純化(用含1％NH4OH的二氯甲烷和甲醇洗脫)，得到無色固體狀化合物B:M+1＝481。
實(shí)施例3 制備1-(4-氯苯基)-2-(1-甲基乙基)-7-(2-吡啶基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷·甲酸鹽
往得自實(shí)施例2步驟1-4的1-(4-氯苯基)-2-(1-甲基乙基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷(20mg，0.072mmol)、三(二芐叉基丙酮)合二鈀
(7mg，0.00648mmol)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(9.0mg，0.030mmol)和2-溴吡啶(8.5μL，0.09mmol)在無水THF(1.0ml)中的溶液中加入1M六甲基二甲硅烷基氨基鋰/THF(180μL，0.180mmol)。用氬氣吹掃，加蓋并在65℃下加熱18小時(shí)。加入水(10ml)并用乙酸乙酯(2 x 10ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，隨后蒸發(fā)，得到粗品(40.9mg)。加載在硅膠板上(20 x 20cm，1，1000u)并用二氯甲烷:甲醇(95:5)洗脫。收集比移值為～0.4的區(qū)帶，得到粗品(18.7mg)。將該產(chǎn)物置于帶有Sunfire prep C18柱(19 x 50mm)的制備LCMS上(Watersmicromass ZQ)并用A0.1％甲酸/水和B0.1％甲酸/乙腈(經(jīng)7分鐘5％B至95％B梯度)洗脫。收集經(jīng)檢測M+1為356的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(7.9mg)。LC/MS M+1356，2.12分鐘 實(shí)施例4 制備1-(4-氯苯基)-2-(1-甲基乙基)-7-(2-嘧啶基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷·甲酸鹽
往得自實(shí)施例1步驟1-4的1-(4-氯苯基)-2-(1-甲基乙基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷(20mg，0.072mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀
(7mg，0.00648mmol)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(9.0mg，0.030mmol)和2-溴嘧啶(14.3mg，0.09mmol)在無水THF(1.0ml)中的溶液中加入1M六甲基二甲硅烷基氨基鋰/THF(180μL，0.180mmol)。用氬氣吹掃，加蓋并在65℃下加熱18小時(shí)。加入水(10ml)并用乙酸乙酯(2 x 10ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，隨后蒸發(fā)，得到粗品(17.8mg)。負(fù)載在硅膠板上(20 x 20cm，1，1000μ)并用二氯甲烷:甲醇(95:5)洗脫。收集比移值為～0.4的區(qū)帶，得到粗品(4.1mg)。將該產(chǎn)物置于帶有Sunfire prep C18柱(19 x 50mm)的制備LCMS上(Watersmicromass ZQ)并用A0.1％甲酸/水和B0.1％甲酸/乙腈(經(jīng)7分鐘5％B至95％B梯度)洗脫。收集經(jīng)檢測M+1為357的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(1.2mg)。LC/MS M+1357，2.44分鐘。
采用文中所述的流程和實(shí)施例，制備實(shí)施例5至32的化合物(下表1)。在以下條件下得到LCMS保留時(shí)間C18柱(4.6 x 50mm)，流速1mL/分鐘，5分鐘梯度洗脫(90％水，10％乙腈)至(5％水，95％乙腈)水和含0.05％TFA的乙腈。在Chiral OD柱上測定實(shí)施例5-14和17-32的保留時(shí)間的條件為15％在己烷中的異丙醇，流速1mL/分鐘。在Chiral OD柱上測定實(shí)施例15和16的保留時(shí)間的條件為10％在己烷中的異丙醇，流速1mL/分鐘。
表1









分析 評價(jià)對離子通道的功能效應(yīng)的方法 使用電壓門控離子通道的功能性評估來測定專利性化合物的效力和/或單一濃度有效性。用兩種不同的方法測定離子電流利用96-孔化合物板的中等通量電壓鉗篩選平臺(tái)IonWorks HT(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)，用于較低通量、較高精度重現(xiàn)測定的常規(guī)全細(xì)胞膜片鉗。
細(xì)胞系 將HEK細(xì)胞短暫轉(zhuǎn)染，隨后將其選擇用于感興趣的不同通道蛋白的穩(wěn)定異源性表達(dá)。鈣通道細(xì)胞系表達(dá)電壓門控鈣通道的靜止鉀電流，人Kir2.1，與成孔α-亞單位。在CaV2.1細(xì)胞的情況下，還表達(dá)輔助亞單位β2a。用于產(chǎn)生該文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)的鈣通道系表達(dá)人CaV3.2、大鼠CaV3.2或人CaV2.1。人心臟鈉通道，hNaV1.5，在CHO細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)。這些細(xì)胞經(jīng)Pennsylvania大學(xué)許可。
讓細(xì)胞系在37℃下、加濕的培養(yǎng)器中生長，用95％空氣/5％CO2平衡。讓CHO細(xì)胞在Ham’s F-12培養(yǎng)基中生長。讓HEK細(xì)胞在DMEM中生長。所有的培養(yǎng)基中補(bǔ)充有10％熱滅活胎牛血清、青霉素、鏈霉素和適當(dāng)選擇的抗生素(zeocin、遺傳霉素和/或潮霉素)。當(dāng)80％融合或更少時(shí)，將細(xì)胞傳代。
hCaV3.2的IonWorks篩選 用于用本儀器試驗(yàn)的細(xì)胞外緩沖液含以下成分(mM)(NaCl 125，HEPES 10，KCl 5.4，CaCl2 1.8，MgCl2 1.8，0.2 BaCl2，pH 7.35)。IonWorks使用兩性霉素來獲得至細(xì)胞內(nèi)部的電入口(electrical access)。內(nèi)部溶液包含(mM濃度)130K-葡萄糖酸鹽、20KCl、5HEPES-KOH(pH7.25)、2CaCl2、1MgCl2。當(dāng)存在時(shí)，兩性霉素以5mg/65ml加入(在650μl DMSO中)。所有用于該試驗(yàn)的內(nèi)部和外部溶液包含1％DMSO。在T-75燒瓶中使細(xì)胞劇烈地胰蛋白酶化并以2 x 105個(gè)細(xì)胞/ml的密度重新懸浮在細(xì)胞外緩沖液中。
在室溫下進(jìn)行試驗(yàn)。在進(jìn)行電壓方案之前，跨膜電位在-100mV下保持5秒。在此期間，漏流在至-110mV的步階期間(200毫秒)測定。T型鈣電流用250毫秒步階至-20mV來激活。該去極化步階以1秒的脈沖間間隔重復(fù)總共10次脈沖。如果不符合以下接受標(biāo)準(zhǔn)，則將數(shù)據(jù)排除化合物前掃描(pre-compound scan)的總電阻>65MΩ，化合物前電流>250pA，化合物后總電阻>50MΩ。
用峰內(nèi)向電流減去在達(dá)到-20mV的250毫秒步階結(jié)束時(shí)的電流來測定T-型電流。在記錄構(gòu)型建立后，進(jìn)行電流振幅的化合物前測定?；衔镆院?％DMSO的3X溶液添加。在與化合物一起溫育10分鐘后，再一次測定電流。化合物加入后的電流幅度除以脈沖10的化合物前電流來測定化合物加入后殘留的電流分?jǐn)?shù)。對各化合物，8-點(diǎn)濃度-作用關(guān)系用1/2對數(shù)連續(xù)稀釋測定。隨后將這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移至GradhPad Prism(v4)中并使用非線性回歸分析來評估各試驗(yàn)化合物的IC50。
常規(guī)的全細(xì)胞膜片鉗 將細(xì)胞在適宜的生長培養(yǎng)基中接種至直徑9mm的圓形蓋玻片上并置于37℃培養(yǎng)箱中直至使用。在室溫下使用常規(guī)方法進(jìn)行全細(xì)胞膜片鉗研究。將PCLAMP軟件(v8或9)與可兼容A/D D/A板、PentiumIII個(gè)人電腦一起使用并使用Multiclamp700或AxoPatch1D放大器產(chǎn)生電壓鉗方案，得到數(shù)據(jù)并測定電流。
在研究時(shí)，將附著細(xì)胞的蓋玻片轉(zhuǎn)移至倒置顯微鏡臺(tái)上的記錄室中并建立膜片鉗的全細(xì)胞構(gòu)型。記錄室用細(xì)胞外溶液以約3ml/分鐘的流速重力灌注。當(dāng)用溶液移液管填充時(shí)，膜片電極的電阻為2-3MΩ。細(xì)胞外溶液為HEPES-緩沖鹽水(149 NaCl、10 HEPES-NaOH(pH7.4)，10葡萄糖，5 CsCl，2 MgCl2，5 CaCl2；濃度單位為mM)。移液管溶液含(mM濃度)115 CsCl、10 HEPES-CsOH(pH7.3)、4 MgATP、10EGTA；蔗糖同滲濃度為310mM)。所有溶液包含0.1％DMSO。
對于所有方案，維持電位(holding potential)為-100mV。脈沖間隔為15秒。hCaV3.2或rCaV3.2電流的時(shí)間過程以200毫秒試驗(yàn)脈沖至-35mV檢驗(yàn)。在電壓逐步至-35mV后，在峰電流10-30毫秒處測定CaV3.2電流。使用P/N 4漏減。將放大器低通濾波器設(shè)定為10kHz并在10kHz下采集數(shù)據(jù)。使用Gaussian濾波器以280Hz的-3dB截止(cutoff)脫機(jī)過濾數(shù)據(jù)。hCaV2.1電流的電壓方案僅在去極化試驗(yàn)電位的電壓方面不同。對于hCav2.1電流，以200毫秒步階激活至0mV。在步階至0mV后，hCaV2.1電流由漏減跡線(leak-subtracted trace)測得為190與200毫秒間的平均電流。鈉電流的電壓方案包括150毫秒超極化脈沖至-140mV使通道利用度最佳化，隨后以20毫秒測試脈沖至-20mV。鈉電流由漏減跡線測得為峰瞬時(shí)內(nèi)向電流。
在獲得穩(wěn)態(tài)效應(yīng)后測定所有藥物效應(yīng)。通過將各細(xì)胞僅暴露于單一濃度的試驗(yàn)物而得出濃度-效應(yīng)關(guān)系。對于非線性回歸分析，將各細(xì)胞的化合物后電流幅度按化合物前電流幅度標(biāo)準(zhǔn)化。如果在濃度為10μM或更低下指定電流被抑制>50％，則將化合物的多個(gè)濃度和相應(yīng)載體和時(shí)間對照細(xì)胞(time control cell)的數(shù)據(jù)輸入GraphPad Prism(v4)中，用于通過非線性回歸分析來測定IC50。
實(shí)施例2的最終化合物在CaV3.2測定中的IC50為212nM。實(shí)施例3的最終化合物在CaV3.2測定中的IC50為4987nM。實(shí)施例4的最終化合物在CaV3.2測定中的IC50為8633nM。
實(shí)施例5、7至13和15至32的化合物在CaV3.2測定中的IC50介于29nM至1197nM間。
式I化合物治療或預(yù)防疼痛的作用可用各種動(dòng)物模型來評價(jià)，例如通過以下試驗(yàn)來評價(jià) 福爾馬林試驗(yàn)將小鼠溫知地加以約束并使用具右27號(hào)針頭的微量注射器皮下注射30μl福爾馬林溶液(1.5％，在鹽水中)至小鼠右后爪跖面。在注射福爾馬林后，立即將小鼠放回Plexiglas觀察箱(30x20 x 20cm)中并觀察動(dòng)物對福爾馬林注射的傷害感受反應(yīng)60分鐘。記錄注射過的爪的舔舐和退縮的延續(xù)時(shí)間。在整個(gè)觀察期內(nèi)每間隔5分鐘定量1次。立即開始記錄前期(第一期)并持續(xù)5分鐘。在福爾馬林注射約10-15分鐘后開始后期(第二期)。
坐骨神經(jīng)的L5和L6脊神經(jīng)結(jié)扎(神經(jīng)性疼痛模型)按照Kim和Chung(1992)的現(xiàn)有方法，通過結(jié)扎右側(cè)坐骨神經(jīng)的L5和L6脊神經(jīng)產(chǎn)生外周神經(jīng)病。簡而言之，大鼠用氯醛水合物(400mg/kg，i.p.)麻醉，俯臥放置，將右邊脊柱旁肌肉在L4-S2水平上自棘突分離。使用小骨鉗小心移除L5橫突，以確認(rèn)L4-L5脊神經(jīng)。將右側(cè)L5和L6脊神經(jīng)分離并用7/0絲線緊緊結(jié)扎。確定完全止血并縫合傷口。
坐骨神經(jīng)的慢性壓迫性損傷(CCI)(神經(jīng)性疼痛模型)采用Bennett & Xie(1987)所述方法進(jìn)行手術(shù)。大鼠用氯醛水合物(400mg/kg，腹腔內(nèi))麻醉，并使共同坐骨神經(jīng)在大腿中部水平暴露。以近端方式，在離神經(jīng)三叉部約1cm處，圍繞該神經(jīng)結(jié)扎4個(gè)間隔1mm的疏松結(jié)(4/0絲線)。結(jié)扎延遲，但不阻止表淺神經(jīng)外血管(epineuralvasculature)的循環(huán)。在第二組動(dòng)物中進(jìn)行相同的操作，但不結(jié)扎(假手術(shù))。
角叉菜膠(炎性疼痛模型)將0.1mL角叉菜膠注射在各動(dòng)物的右后爪跖底水平(25GA針)。預(yù)試驗(yàn)在給予角叉菜膠或藥物之前測定。在后治療(POST-TREATMENT)方案中，在用角叉菜膠處理后3小時(shí)對大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，確定痛覺過敏的存在，隨后在給藥后不同時(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)。在前治療(PRE-TREATMENT)方案中，在給藥后1小時(shí)，大鼠用角叉菜膠處理并在此3小時(shí)之后開始試驗(yàn)。
佛氏(Freund’s)佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型(炎性疼痛模型)動(dòng)物接受單次足底注射100mL在石蠟油和乳化劑(甘露糖醇單油酸酯)的混合物中的500mg劑量的經(jīng)熱滅菌并干燥的結(jié)核病分枝桿菌(H37Ra，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)(完全佛氏佐劑)。注射給予對照動(dòng)物0.1mL礦物油(不完全佛氏佐劑)。
觸覺異常性疼痛的測定(行為測試)行為測試由對該處理不知情的觀察者在亮循環(huán)(light cycle)期間進(jìn)行，以避免晝夜節(jié)律波動(dòng)。使用一系列的校正的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)馮·弗萊細(xì)絲(vonFrey filaments)(彎曲力范圍為0.25-15g)來評價(jià)觸覺敏感性。將大鼠置于裝有金屬網(wǎng)孔底部的透明塑料箱中并在試驗(yàn)開始前讓大鼠習(xí)慣該環(huán)境。將馮·弗萊細(xì)絲(von Frey filaments)垂直地用于同側(cè)后爪的跖面中部并通過隨后連續(xù)增加和降低刺激強(qiáng)度(纖絲呈“上下”模式)來測定機(jī)械異常性疼痛。數(shù)據(jù)用Dixon非參數(shù)試驗(yàn)(Chaplan等，1994)分析。在刺激后舔爪或劇烈震顫被視為疼痛樣反應(yīng)。
熱痛覺過敏(行為測試)對輻射熱的熱痛覺過敏通過作為熱傷害感受指標(biāo)的退縮反應(yīng)時(shí)間(wjthdrawal latency)來評價(jià)(Hargreaves等，1998)。選擇足底試驗(yàn)(plantar test)(Basile，Comerio，意大利)的原因在于其對痛覺過敏的敏感性。簡而言之，該試驗(yàn)包括置于玻璃板下的可移動(dòng)紅外線光源，將大鼠放置在玻璃板上。用三個(gè)獨(dú)立的有機(jī)玻璃箱來同時(shí)測試三只大鼠。將紅外線光源置于后爪跖面的正下方并將縮爪反應(yīng)時(shí)間(PWL)定義為大鼠將其后爪從熱源移開的時(shí)間。對各個(gè)大鼠的兩個(gè)后足測定三次并且各足的平均值表示大鼠的熱痛閾值。調(diào)節(jié)放射熱源得到10-12秒的基線反應(yīng)時(shí)間。將儀器斷開設(shè)定在21秒以防止組織損傷。
承重(行為測試)使用雙足平衡法測痛儀(incapacitance tester)測定后爪重量分布。將大鼠置于傾斜放置的有機(jī)玻璃箱中，以致各后足放置在單獨(dú)的測力板上。承重測試表示在不施加任何壓力或刺激下對關(guān)節(jié)炎大鼠病理學(xué)癥狀的直接測定，因此該試驗(yàn)測定了動(dòng)物的自發(fā)性疼痛行為。
為測定NPC1L1，使用以下結(jié)合測定 可將表達(dá)NPC1L1的HEK-293細(xì)胞接種在384-孔黑色/透明板(BDBiosciences，Bedford MA)中用于第二天的結(jié)合試驗(yàn)。可將細(xì)胞生長培養(yǎng)基(DMEM，10％胎牛血清，1mg/ml遺傳霉素，100單位/ml青霉素)吸出?？赏骺字屑尤牒?50nM BODIPY-標(biāo)記的糖脂化的依澤替米貝的細(xì)胞生長培養(yǎng)基(20ml)。隨后可往孔中加入含指定濃度化合物的細(xì)胞生長培養(yǎng)基(20ml)?？捎梦礃?biāo)記的糖脂化的依澤替米貝(100mM)于測定非特異性結(jié)合?？勺尳Y(jié)合反應(yīng)在37℃下進(jìn)行4小時(shí)。隨后可吸出細(xì)胞生長培養(yǎng)基并可用PBS洗滌細(xì)胞一次。使用FlexStation讀板儀(Molecular Devices，Sunnyvale CA)測定熒光強(qiáng)度來定量檢測與細(xì)胞結(jié)合的殘留熒光標(biāo)記的糖脂化依澤替米貝。使用Prism and Activity Base軟件由競爭結(jié)合曲線可測定Ki值(對于各點(diǎn)n＝4)。
為測定膽固醇吸收的抑制，使用以下體內(nèi)測定方法 可經(jīng)口管飼給予雄性大鼠0.25ml玉米油或在玉米油中的化合物；在0.5小時(shí)后，各大鼠可口服給予含2μCi 14C-膽固醇的1.0mg冷膽固醇的0.25ml玉米油。
在2小時(shí)后，大鼠可用100mg/kg腹膜內(nèi)給予Inactin麻醉，隨后可從腹部主動(dòng)脈收集10ml血樣?？蓪⑿∧c移出，分為3段，各段用15ml冷鹽水洗滌?？墒占礈煲骸？蓪⒏我瞥觯Q重，并可將三個(gè)約350mg等份移除?？赏髂c片段中加入5ml 1N NaOH，往各等份肝臟中加入1ml 1N NaOH使之溶解將其在40℃下保持過夜。2 x 1ml等份的SI消化液和肝消化液可用0.25ml 4N HCl中和并計(jì)數(shù)?？蓪? x 1ml等份血漿和腸洗滌液計(jì)數(shù)。
雖然結(jié)合上述具體實(shí)施方案闡述了本發(fā)明，但多種備選方案、其修飾和改進(jìn)對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。所有此類選擇、修飾和改進(jìn)均應(yīng)在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體
其中
Z1選自-CH2-或-C(O)-；
R1選自
(1)H，
(2)烷基，
(3)取代的烷基，
(4)-CRA(芳基)w，其中w為2或3，其中各芳基獨(dú)立選擇，且其中RA選自F、-OH、H和低級(jí)烷基，
(5)-CRA(取代的芳基)w，其中w為2或3，其中各取代的芳基獨(dú)立選擇，且其中RA選自F、-OH、H和低級(jí)烷基，
(6)芳基，
(7)取代的芳基，
(8)芳基烷基-，
(9)取代的芳基烷基-，
(10)雜芳基，
(11)雜芳基烷基，
(12)環(huán)烷基，
(13)環(huán)烷基烷基，
(14)鏈烯基，
(15)-C(O)NQAQB，且
(16)取代的雜芳基；
其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；
其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和
其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；
QA選自H和烷基；
QB選自
(1)芳基，和
(2)取代的芳基，其中所述取代的芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；
R2選自
(1)雜芳基，
(2)雜環(huán)烯基，
(3)下式的取代的環(huán)丁烯二酮
其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，前提條件是至少一個(gè)RB不為H，且
其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；
其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和
其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；
(4)下式的噻二唑
其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，前提條件是至少一個(gè)RB不為H，且m為0、1或2，且
其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；
其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和
其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；和
(5)取代的雜芳基，其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；
R3選自
(1)烷基，
(2)取代的烷基，
(3)芳基，
(4)取代的芳基，
(5)芳基-芳基-，
(6)取代的芳基-芳基-，
(7)雜芳基-芳基-，
(8)雜芳基-(取代的芳基)-，
(9)芳基烷基-，
(10)取代的芳基烷基-，
(11)芳基鏈烯基-，
(12)取代的芳基鏈烯基-，
(13)芳基炔基-，
(14)取代的芳基炔基-，
(15)芳基烷基-NH-，
(16)取代的芳基烷基-NH-，
(17)芳基烷氧基-，
(18)取代的芳基烷氧基-，
(19)芳基羰基-，
(20)取代的芳基羰基-，
(21)雜芳基，
(22)雜芳基烷基-，
(23)雜芳基鏈烯基-，
(24)雜芳基炔基-，和
(25)H，和
(26)取代的雜芳基；
其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；
其中所述取代的芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；
其中所述取代的雜芳基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基；
在每次出現(xiàn)時(shí)，R4獨(dú)立選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-，各烷基獨(dú)立選擇，且各取代的烷基獨(dú)立選擇，和
其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；
在每次出現(xiàn)時(shí)，R5獨(dú)立選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-，各烷基獨(dú)立選擇，且各取代的烷基獨(dú)立選擇，且
其中所述取代的烷基部分各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)-(C＝N-O-烷基)CH3，(b)-NC(O)NH2，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)2，(e)-SO2NH2，(f)-SO2NH(烷基)，(g)-SO2N(烷基)2，(h)-CF3，(i)-OH，(j)-鹵素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO2-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)2；或者
R4和R5如上定義，且R4的一個(gè)環(huán)碳與R5的一個(gè)環(huán)碳通過-CH2-CH2-基團(tuán)連接；
u為0-3的整數(shù)；和
v為0-3的整數(shù)，使得u和v的總和為3-5。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自(1)H；(2)烷基，選自異丙基、甲基、-(CH2)2CH(CH3)2)和-CH2CH(CH3)2；(3)取代的烷基，其中所述取代的烷基為被芳基取代的烷基；(4)鏈烯基，其中所述鏈烯基為-CH2CH＝CH2；(5)芳基，其中所述芳基選自(a)苯基，(b)鹵素取代的苯基，(c)烷基取代的苯基，(d)烷氧基取代的苯基和(e)鹵代烷基取代的苯基；(6)芳基烷基，選自芐基和鹵素取代的苯基烷基-；(7)雜芳基；(8)雜芳基烷基；(9)環(huán)烷基；(10)環(huán)烷基烷基；(11)-C(O)NQAQB；和(12)取代的雜芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述芳基取代的烷基為-CH(苯基)2)，所述鏈烯基為-CH2CH＝CH2；所述芳基選自苯基、p-氟苯基、p-甲基苯基、p-甲氧基苯基、m-甲氧基苯基和p-三氟甲基苯基；所述芳基烷基-選自芐基、o，p-二氟芐基、o-氯芐基和o，p-二氟芐基；所述環(huán)烷基為環(huán)丙基；和所述QB選自苯基和o，p-二氟苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自吡啶基、嘧啶基和苯并咪唑基-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R3芳基選自苯基、p-氯苯基、p-溴苯基和p-氟苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
7.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自(A)C1-C6烷基，(B)C3-C6環(huán)烷基，(C)苯基，和(D)被1-3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1烷基為異丙基和所述環(huán)烷基為環(huán)丙基。
13.權(quán)利要求9的化合物，其中R1選自(A)C1-C6烷基，(B)C3-C6環(huán)烷基，(C)苯基，和(D)被1-3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1烷基為異丙基和所述環(huán)烷基為環(huán)丙基。
15.權(quán)利要求10的化合物，其中R1選自(A)C1-C6烷基，(B)C3-C6環(huán)烷基，(C)苯基，和(D)被1-3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1烷基為異丙基和所述環(huán)烷基為環(huán)丙基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自
和
18.權(quán)利要求9的化合物，其中R1選自
和
19.權(quán)利要求10的化合物，其中R1選自
和
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自(A)鹵素取代的芳基；(B)雜芳基；和(C)取代的雜芳基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自鹵素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3和烷氧基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R3為p-氯苯基。
23.權(quán)利要求9的化合物，其中R3選自(A)鹵素取代的芳基；(B)雜芳基；和(C)取代的雜芳基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R3選自鹵素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3和烷氧基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R3為p-氯苯基。
26.權(quán)利要求10的化合物，其中R3選自(A)鹵素取代的芳基；(B)雜芳基；和(C)取代的雜芳基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R3選自鹵素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3和烷氧基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R3為p-氯苯基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自(A)雜芳基；和(B)取代的雜芳基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R2選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、環(huán)烷基和鹵素取代的烷基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中所述取代基團(tuán)上的所述取代基選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自
和
33.權(quán)利要求9的化合物，其中R2選自(A)雜芳基；和(B)取代的雜芳基。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中R2選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、環(huán)烷基和鹵素取代的烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中所述取代的基團(tuán)上的所述取代基選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
36權(quán)利要求9的化合物，其中R2選自
和
37.權(quán)利要求10的化合物，其中R2選自(A)雜芳基；和(B)取代的雜芳基。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R2選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、環(huán)烷基和鹵素取代的烷基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中所述取代的基團(tuán)上的所述取代基選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
40.權(quán)利要求10的化合物，其中R2選自
和
41.權(quán)利要求1的化合物，其中
R1選自(A)C1-C6烷基，(B)C3-C6環(huán)烷基，(C)苯基，和(D)被1-3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基；
R3選自(A)鹵素取代的芳基；(B)雜芳基；和(C)取代的雜芳基；和
R2選自(A)雜芳基；和(B)取代的雜芳基。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中
R1選自異丙基、環(huán)丙基、
R3選自鹵素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3和烷氧基；和
R2選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、環(huán)烷基和鹵素取代的烷基。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中所述取代的R2基團(tuán)上的所述取代基選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和CN。
44.權(quán)利要求42的化合物，其中R2選自
和
45.權(quán)利要求42的化合物，其中R3為p-氯苯基。
46.權(quán)利要求9的化合物，其中
R1選自(A)C1-C6烷基，(B)C3-C6環(huán)烷基，(C)苯基，和(D)被1-3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基；
R3選自(A)鹵素取代的芳基；(B)雜芳基；和(C)取代的雜芳基；和
R2選自(A)雜芳基；和(B)取代的雜芳基。
47.權(quán)利要求9的化合物，其中
R1選自異丙基、環(huán)丙基、
R3選自鹵素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3和烷氧基；和
R2選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、環(huán)烷基和鹵素取代的烷基。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中所述取代的R2基團(tuán)上的所述取代基選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
49.權(quán)利要求47的化合物，其中R2選自
和
50.權(quán)利要求47的化合物，其中R3為p-氯苯基。
51.權(quán)利要求10的化合物，其中
R1選自(A)C1-C6烷基，(B)C3-C6環(huán)烷基，(C)苯基，和(D)被1-3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵原子取代的苯基；
R3選自(A)鹵素取代的芳基；(B)雜芳基；和(C)取代的雜芳基；和
R2選自(A)雜芳基；和(B)取代的雜芳基。
52.權(quán)利要求10的化合物，其中
R1選自異丙基、環(huán)丙基、
R3選自鹵素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3和烷氧基；和
R2選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基團(tuán)被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、CN、-CF3、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、環(huán)烷基和鹵素取代的烷基。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中所述取代的R2基團(tuán)上的所述取代基選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
54.權(quán)利要求52的化合物，其中R2選自
和
55.權(quán)利要求52的化合物，其中R3為p-氯苯基。
56.一種化合物，所述化合物選自實(shí)施例1-32的最終化合物。
57.一種藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
58.一種藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種權(quán)利要求9的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
59.一種藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種權(quán)利要求10的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
60.一種藥物組合物，所述組合物包括有效量的至少一種權(quán)利要求56的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
61.至少一種權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
62.至少一種權(quán)利要求9的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
63.至少一種權(quán)利要求10的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
64.權(quán)利要求61的用途，其中所述疼痛選自炎性疼痛、慢性和神經(jīng)性疼痛。
65.權(quán)利要求62的用途，其中所述疼痛選自炎性疼痛、慢性和神經(jīng)性疼痛。
66.權(quán)利要求63的用途，其中所述疼痛選自炎性疼痛、慢性和神經(jīng)性疼痛。
67.至少一種權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途，所述藥物與至少一種其他治療疼痛的藥物聯(lián)用。
68.權(quán)利要求67的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自非阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥。
69.權(quán)利要求67的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、COX-I和COX-II抑制劑、用于治療炎性腸病的藥物和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
70.權(quán)利要求67的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自
(A)非阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生；
(B)阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮；
(C)類固醇類，選自潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松；
(D)COX-I抑制劑，選自阿司匹林和吡羅昔康；
(E)COX-II抑制劑，選自羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和艾托考昔；
(F)用于治療炎性腸病的藥物，選自IL-10、類固醇類和柳氮磺吡啶；和
(G)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，選自甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、類固醇類和麥考酚酸酯。
71.權(quán)利要求67的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳、萘普生、嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。
72.權(quán)利要求67的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自
(A)類固醇類，選自潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松；和
(B)非阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生。
73.一種治療疼痛的用途，所述用途包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種權(quán)利要求9的化合物和至少一種用于治療疼痛的其他藥物。
74.權(quán)利要求73的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自非阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥。
75.權(quán)利要求73的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、COX-I和COX-II抑制劑、治療炎性腸病的藥物和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
76.權(quán)利要求73的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自
(A)非阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生；
(B)阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮；
(C)類固醇類，選自潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松；
(D)COX-I抑制劑，選自阿司匹林和吡羅昔康；
(E)COX-II抑制劑，選自羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和艾托考昔；
(F)用于治療炎性腸病的藥物，選自IL-10、類固醇類和柳氮磺吡啶；和
(G)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，選自甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、類固醇類和麥考酚酸酯。
77.權(quán)利要求73的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳、萘普生、嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。
78.權(quán)利要求73的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自
(A)類固醇類，選自潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松；和
(B)非阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生。
79.一種治療疼痛的用途，所述用途包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種權(quán)利要求9的化合物和至少一種用于治療疼痛的其他藥物。
80.權(quán)利要求79的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自非阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥。
81.權(quán)利要求79的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、COX-I和COX-II抑制劑、用于治療炎性腸病的藥物和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
82.權(quán)利要求79的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自
(A)非阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生；
(B)阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮；
(C)類固醇類，選自潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松；
(D)COX-I抑制劑，選自阿司匹林和吡羅昔康；
(E)COX-II抑制劑，選自羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和艾托考昔；
(F)用于治療炎性腸病的藥物，選自IL-10、類固醇類和柳氮磺吡啶；和
(G)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，選自甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、類固醇類和麥考酚酸酯。
83.權(quán)利要求79的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳、萘普生、嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。
84.權(quán)利要求79的用途，其中所述用于治療疼痛的其他藥物選自
(A)類固醇類，選自潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松；和
(B)非阿片類鎮(zhèn)痛藥，選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生。
85.一種用于抑制膽固醇吸收的用途，所述用途包括給予需要此等治療患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
86.一種用于抑制膽固醇吸收的用途，所述用途包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的至少一種用于治療脂類代謝疾病的其他藥物。
87.一種用于抑制膽固醇吸收的用途，所述用途包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑。
88.一種用于抑制膽固醇吸收的用途，所述用途包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
89.一種用于抑制膽固醇吸收的用途，所述用途包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的至少一種CETP抑制劑。
90.一種用于抑制膽固醇吸收的用途，所述用途包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑。
91.一種用于抑制膽固醇吸收的用途，所述用途包括聯(lián)合給予需要此等治療患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物、有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑和有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物，其中Z1為-CH2-或-C(O)-，R4和R5為碳鏈(且任選可一起形成C2橋)，u和v獨(dú)立為0-3的整數(shù)，使得總和為3-5，R2為雜芳基，R1和R3如文中定義。本發(fā)明還公開了使用式(I)化合物治療疼痛的方法。
文檔編號(hào)A61K31/397GK101534818SQ200780042302
公開日2009年9月16日 申請日期2007年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月15日
發(fā)明者B·麥基崔克, E·M·史密斯, C·E·班尼特, D·A·伯奈特, C·E·納森 申請人:先靈公司