專利名稱：：作為pi3k和mtor抑制劑用于治療增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-嗎啉代...的制作方法作為PI3K和MTOR抑制劑用于治療增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-嗎啉代-4-(氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、p底吱或氮雜草)嘧咬衍生物本發(fā)明涉及某些具有抗胂瘤活性的新型嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，因此可用于人體或動(dòng)物體的治療方法。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其在治療方法中的用途，例如在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。許多用于細(xì)胞增殖疾病(例如癌和銀屑病)的現(xiàn)行治療方案利用抑制DNA合成的化合物。這些化合物通常對(duì)細(xì)胞有毒性，但是其毒性作用對(duì)快速分裂的細(xì)胞(例如肺瘤細(xì)胞)則可能是有益的。通過不同于抑制DNA合成的機(jī)制起作用的抗肺瘤藥物的替代性方法具有使作用的選擇性提高的潛力。近年來發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞可能由于其部分DNA轉(zhuǎn)化成癌基因而發(fā)生癌變，所述癌基因?yàn)楸患せ顣r(shí)導(dǎo)致形成惡性腫瘤細(xì)胞的基因(Bradshaw,Mutagenesis,1986，丄，91)。若干的這類癌基因產(chǎn)生出作為生長因子受體的肽。生長因子受體復(fù)合體的活化繼而導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加。例如，現(xiàn)已知道若干癌基因編碼酪氨酸激酶，而且某些生長因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.,1988,52，443;Larsen等，Ann.ReportsinMed.Chem.，1989,第13章)。已鑒定出的第一組酪氨酸激酶由這類病毒癌基因(例如pp6(T-sre酪氨酸激酶(另亦稱v-Src))和正常細(xì)胞中相應(yīng)的酪氨酸激酶(例如pp6(TSrc酪氨酸激酶(另亦稱c-Src))產(chǎn)生。受體酪氨酸激酶在啟動(dòng)細(xì)胞復(fù)制的生化信號(hào)的傳遞中十分重要。它們是跨細(xì)胞膜的大型酶，具有生長因子(例如表皮生長因子(EGF))的胞外結(jié)合域以及起使蛋白質(zhì)中的酪氨酸氨基酸磷酸化的作用從而影響細(xì)胞增殖的胞內(nèi)部分。根據(jù)與不同受體酪氨酸激酶結(jié)合的生長因子家族，各種類別的受體酪氨酸激酶是已知的(Wilks,AdvancesinCancerResearch,1993，迎，43-73)。該分類包括I類受體酪氨酸激酶，包括受體酪氨酸激酶的EGF家族，例如EGF、TGFa、Neu和erbB受體?，F(xiàn)還了解到某些酪氨酸激酶屬于非受體酪氨酸激酶類別，它們位于細(xì)胞內(nèi)，并參與生化信號(hào)的傳遞，例如影響腫瘤細(xì)胞移動(dòng)、擴(kuò)散和侵襲以及隨后的轉(zhuǎn)移腫瘤生長的生化信號(hào)。已知各種類別的非受體酪氨酸激酶，包括Src家族，例如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶。現(xiàn)還了解到某些激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶類別，它們位于細(xì)胞內(nèi)及酪氨酸激酶活化的下游，并參與生化信號(hào)的傳遞，例如影響肺瘤細(xì)胞生長的生化信號(hào)。這類絲氨酸/蘇氨酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括Raf-MEK-ERK級(jí)聯(lián)和稱為PI3K(例如PDK-1、AKT和mTOR)的脂質(zhì)激酶下游的信號(hào)途徑(Blume-Jensen和Hunter,Nature,2001,411，355)。現(xiàn)還了解到屬于脂質(zhì)激酶類別的激酶位于細(xì)胞內(nèi)，同樣參與生化信號(hào)的傳遞，例如影響腫瘤細(xì)胞生長和侵襲的生化信號(hào)。已知各種類別的脂質(zhì)激酶，包括磷酸肌醇3-激酶(下文簡稱PI3K)家族，或者亦稱磷脂酰肌醇-3-激酶家族。目前已了解得十分清楚的是，癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)是惡性腫瘤形成的原因之一，例如通過細(xì)胞增殖增加或細(xì)胞存活延長?，F(xiàn)還清楚的是，由PI3K家族介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在許多細(xì)胞過程(包括增殖和存活)中具有重要作用，這些途徑的失調(diào)是許多人類癌癥和其它疾病的病因(Katso等，AnnualRev.CellDev.Biol.,2001,12:615-617和Foster等，J.CellScience,2003,116:3037-3040)。脂質(zhì)激酶的PI3K家族是使磷脂酰肌醇(下文簡稱PI)的肌醇環(huán)3-位磷酸化的一組酶。已知根據(jù)其生理學(xué)底物特異性進(jìn)行分類的三大組PI3K酶(Vanhaesebroeck等，TrendsinBiol.Sci，，1997,22,267)。III類PI3K酶僅使PI磷酸化。相比之下，II類PI3K酶既使PI磷酸化，又使PI4-磷酸[下文簡稱PI(4)P]磷酸化。I類PI3K酶使PI、PI(4)P和PI4,5-二磷酸[下文簡稱PI(4，5)P2]磷酸化，盡管一般認(rèn)為僅PI(4,5)P2是生理學(xué)細(xì)胞底物。PI(4，5)P2的磷酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使PI3,4,5-三磷酸[下文簡稱PI(3，4,5)P3]。該超家族中更遠(yuǎn)緣相關(guān)的成員是IV類激酶，例如mTOR和依賴DNA的激酶，它們使蛋白質(zhì)底物內(nèi)的絲氨@^/蘇氨酸殘基磷酸化。這些脂質(zhì)激酶中被研究和了解得最深入的是I類PI3K酶。I類PI3K是由p110催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成的異二聚體，該家族根據(jù)調(diào)節(jié)配偶體和調(diào)節(jié)機(jī)制被進(jìn)一步分為Ia類酶和Ib類酶。Ia類酶由三種截然不同的催化亞基(pllOa、pll0卩和pll05)和五種截然不同的調(diào)節(jié)亞基(p85a、p55a、p50a、p85卩和p55力組成，其中催化亞基與調(diào)節(jié)亞基二聚化，且所有的催化亞基都能夠與所有的調(diào)節(jié)亞基相互作用形成各種異二聚體。Ia類PI3K—般在響應(yīng)受體酪氨酸激酶的生長因子刺激時(shí)，通過調(diào)節(jié)亞基SH2結(jié)構(gòu)域與活化受體或銜接蛋白(例如IRS-1)的特定磷酸酪氨酸殘基的相互作用而被激活。pllOa和pllO卩兩者在所有細(xì)胞類型中都進(jìn)行組成型表達(dá)，而pllOS表達(dá)則大多限于白細(xì)胞群體和一些上皮細(xì)胞。相比之下，單個(gè)Ib類酶由pllOy催化亞基和p101調(diào)節(jié)亞基組成，其中pllOy催化亞基與p101調(diào)節(jié)亞基發(fā)生相互作用。此外，Ib類酶在響應(yīng)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)系統(tǒng)時(shí)被激活，而且它的表達(dá)似乎限于白細(xì)胞。目前有大量證據(jù)表明，Ia類PI3K酶是多種人類癌癥中腫瘤發(fā)生的直才妄或間接原因(Vivanco和Sawyers,NatureReviewsCancer，2002，2，489-501)。例如，pllOa亞基在某些腫瘤內(nèi)擴(kuò)增，例如卵巢腫瘤(Shayesteh等，NatureGenetics,1999,2i:99-102)和子宮頸肺瘤(Ma等，Oncogene,2000,19:2739-2744)。最近有研究表明，pllOa催化部位的活化突變與其它多種腫瘤有關(guān)，例如結(jié)腸直腸區(qū)域腫瘤及乳腺腫瘤和肺腫瘤(Samuels等，Science,2004,腿，554)。也已在卵巢癌和結(jié)腸癌等癌中鑒定出p85a的腫瘤相關(guān)性突變(Philp等，CancerResearch,2001,il，7426-7429)。除直接作用以外，一般認(rèn)為Ia類PI3K的活化是在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上游所發(fā)生的腫瘤發(fā)生事件的原因，例如通過受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白的依賴配體或不依賴配體的活化(Vara等，GancerTreatmentReviews,2004，193-204)。這類上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的實(shí)例包括受體酪氨酸激酶Erb2在各種腫瘤中的過量表達(dá)，其導(dǎo)致PI3K介導(dǎo)的途徑被激活(Harari等，Oncogene,2000,12，6102-6114)，以及癌基因Ras的過量表達(dá)(Kauffmann-Zeh等，Nature,1997，1M,544-548)。另外，Ia類PBK可能對(duì)由各種下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件引起的腫瘤發(fā)生產(chǎn)生間接作用。例如，催化PI(3,4,5)P3逆轉(zhuǎn)化為PI(4，5)P2的PTEN腫瘤抑制磷酸酶作用的喪失，通過PI(3,4,5)P3的PI3K介導(dǎo)的產(chǎn)生的失調(diào)而與多種腫瘤有關(guān)(Simpson和Parsons,Exp.CellRes.,2001，^M，29-41)。此外，有研究認(rèn)為其它PI3K介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件(例如通過激活A(yù)kt)作用的增強(qiáng)是多種癌癥的原因(Nicholson和Anderson,CellularSignalling,2002，M，381-395)。除了在腫瘤細(xì)胞中介導(dǎo)增殖和存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用以外，還有確鑿的證據(jù)表明Ia類PI3K酶還可通過其在腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞中的作用而對(duì)腫瘤發(fā)生產(chǎn)生影響。例如，已知PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在響應(yīng)促血管生成因子(例如VEGF)時(shí)，在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成事件中起著重要作用(Abid等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,2004，24,294-300)。由于I類PI3K酶還參與移動(dòng)和遷移(Sawyer，ExpertOpinionInvestig.Drugs,2004，U,1-19)，因此PI3K抑制劑可通過抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移而提供治療益處。另外，I類PI3K酶在PI3K活性對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)中起重要作用，PI3K活性是炎性細(xì)胞促腫瘤發(fā)生作用的原因之一(Coussens和Werb,Nature,2002,，，860-867)。這些結(jié)果表明，I類PI3K酶的藥理抑制劑可能具有治療各種形式的癌癥疾病的治療價(jià)值，所述癌癥疾病包括實(shí)體腫瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和淋巴惡性腫瘤。具體地講，I類PI3K酶的抑制劑可能具有治療例如以下癌癥的治療價(jià)值乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌，膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌，以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。研究人員一般采用PI3K抑制劑LY294002和渥曼青霉素，對(duì)PI3K酶家族的生理和病理作用進(jìn)行研究。雖然利用這些化合物可提供PI3K在細(xì)胞活動(dòng)中的作用，但是它們?cè)赑I3K家族內(nèi)的選擇性不足以剖析家族成員各自的作用。為此，應(yīng)使用更有效且更具選擇性的藥用PI3K抑制劑，以便更全面地了解PI3K的功能并提供有益的治療藥物。除腫瘤發(fā)生以外，有證據(jù)顯示I類PI3K酶還在其它疾病中起作用(Wymann等，TrendsinPharmacologicalScience,2003,24，366-376)。la類PI3K酶和單lb類酶都在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中具有重要作用(Koyasu,NatureImmunology,2003,4，313-319)，因此它們是炎癥性和變應(yīng)性適應(yīng)癥的治療靶。抑制PI3K還可通過抗炎作用或者通過直接影響心月幾細(xì)月包而用于治療心血管疾病(Prasad等，TrendsinCardiovascularMedicine,2003，U，206-212)。因此，預(yù)期I類PI3K酶的抑制劑在預(yù)防和治療除癌癥以外的多種疾病中具有價(jià)值。在預(yù)料之外，我們發(fā)現(xiàn)某些嘧啶衍生物具有有效的抗腫瘤活性，可用于抑制由惡性疾病引起的不受控制的細(xì)胞增殖。我們并無意表示本發(fā)明公開的化合物僅僅通過對(duì)一種生物學(xué)過程起作用而具有藥理活性，但我們認(rèn)為所述化合物通過抑制I類PI3K酶、特別是通過抑制la類PI3K酶和/或lb類PI3K酶、更特別是通過抑制la類PI3K酶來提供抗胂瘤作用。本發(fā)明的化合物還用于抑制由各種非惡性疾病引起的不受控制的細(xì)胞增殖，所述非惡性疾病例如炎癥性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病)、纖維化疾病(例如肝硬化和肺纖維化)、腎小球性腎炎、多發(fā)性硬化、銀屑病、良性前列腺增生(BPH)、皮膚超敏反應(yīng)、血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄)、變應(yīng)性哞喘、胰島素依賴型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性腎病。本發(fā)明的化合物總的來講具有有效的針對(duì)I類PI3K酶、特別是針對(duì)Ia類PI3K酶的抑制活性，而針對(duì)酪氨酸激酶例如受體酪氨酸激酶(例如EGF受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶)或者針對(duì)非受體酪氨酸激酶(例如Src)的抑制活性不太有效。此外，本發(fā)明的某些化合物針對(duì)I類PI3K酶、特別是針對(duì)Ia類PI3K酶，比針對(duì)EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶明顯更有效。這些化合物具有足夠的針對(duì)I類PI3K酶的功效，從而可以下述量使用而同時(shí)針對(duì)EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶幾乎不顯示出活性，所述量足以抑制I類PI3K酶、特別是足以抑制Ia類PI3K酶。已經(jīng)觀察到，至少一些本發(fā)明的化合物還具有有效的針對(duì)IV類激酶mTOR的抑制活性。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素(Rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)是屬于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)激酶(PIKK)家族的酶mTOR,它包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-l。mTOR像其它PIKK家族成員一樣，不具有可檢測的脂質(zhì)激酶活性，但卻起絲氨酸/蘇氨酸激酶的作用。大多對(duì)mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的認(rèn)識(shí)都以使用雷帕霉素為基礎(chǔ)。雷帕霉素首先與12kDa抑免蛋白FK506結(jié)合蛋白(FKBP12)結(jié)合后，由該復(fù)合物抑制mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Tee和Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005，i^，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶結(jié)構(gòu)域、FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)結(jié)構(gòu)域、推定的近C端的阻抑蛋白結(jié)構(gòu)域(repressordomain)和iV端多達(dá)20個(gè)串聯(lián)重復(fù)的HEAT基序、以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FATC端結(jié)構(gòu)域組成(Huang禾口Houghton,CurrentOpinioninPharmacology,2003,2,371-377)。，研究顯示可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括翻譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA轉(zhuǎn)換、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌動(dòng)蛋白細(xì)月包骨架重構(gòu)和自嗟(Jacinto和Hall，NatureReviewsMolecularandCellBiology,2005，4，117-126)。mTOR激酶整合來自生長因子(例如胰島素或胰島素樣生長因子)和營養(yǎng)物(例如氨基酸和葡萄糖)的信號(hào)以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。mTOR激酶通過PI3K-Akt途徑被生長因子激活。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，表征得最為充分的mTOR激酶功能是通過兩條途徑調(diào)節(jié)翻譯，即激活核糖體S6K1以增加攜帶5'端寡嘧啶通道(5，terminaloligopyrimidinetract,TOP)的mRNA的翻譯，以及抑制4E-BP1以允許依賴CAP的mRNA進(jìn)行翻譯。研究人員一般根據(jù)雷帕霉素和相關(guān)的雷帕霉素類似物對(duì)作為胞內(nèi)耙標(biāo)的mTOR的特異性，通過使用雷帕霉素和相關(guān)的雷帕霉素類似物的抑制來研究mTOR的生理和病理作用。然而，最新數(shù)據(jù)表明，雷帕霉素對(duì)mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的抑制作用變化不定，且還表明直接抑制mTOR激酶結(jié)構(gòu)域所顯示的抗癌活性比通過雷帕霉素獲得的抗癌活性明顯大得多(Edinger等，CancerResearch,2003，@，8451-8460)。為此，對(duì)mTOR激酶活性有選^^性的有效抑制劑可用來更全面地了解mTOR激酶功能并提供有益的治療藥物。目前有大量證據(jù)表明，癌癥中mTOR途徑的上游常常被激活(Vivanco和Sawyers,NatureReviewsCancer,2002，2，489-501;Bjornsti和Houghton，NatureReviewsCancer,2004，4，335-348;Inoki等，NatureGenetics,2005，12,19-24)。例如，在不同的人類腫瘤中發(fā)生突變的PI3K途徑的組分包括生長因子受體的活化突變以及PI3K和Akt的擴(kuò)增和/或過量表達(dá)。另外有證據(jù)顯示，內(nèi)皮細(xì)胞增殖還可取決于mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)激活的PI3K-Akt-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑刺5敫內(nèi)皮細(xì)月包增歹直(Dancey,ExpertOpiniononInvestigationalDrugs，2005,14，313-328)。此外，有研究認(rèn)為mTOR激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過對(duì)低氧誘導(dǎo)因子-la(HIF-la)表達(dá)的作用而部分控制VEGF合成(Hudson等，MolecularandCellularBiology,2002，g，7004-7014)。因此，腫瘤血管生成可以在兩方面取決于mTOR激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，即由腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞通過低氧誘導(dǎo)合成的VEGF以及經(jīng)由PI3K-Akt-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過VEGF刺激的內(nèi)皮增殖和存活。這些結(jié)果表明，mTOR激酶的藥理抑制劑可能具有治療各種形式的癌癥疾病的治療價(jià)值，所述癌癥疾病包括實(shí)體腫瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和'淋巴惡性胂瘤。除腫瘤發(fā)生以外，有證據(jù)顯示mTOR激酶在一系列錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征中起作用。最新研究表明，腫瘤阻抑蛋白(例如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1)嚴(yán)密控制mTOR激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些腫瘤阻抑蛋白的喪失導(dǎo)致由于mTOR激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加而引起的多種錯(cuò)構(gòu)瘤病癥(Tee和Blenis，SeminarsinCelandDevelopmentalBiology,2005，i^，29-37)。具有與mTOR激酶失調(diào)有明確分子關(guān)聯(lián)性的綜合征包括佩-吉綜合4正(Peutz-Jegherssyndrome、PJS)、考登病考登病(Cowdendisease)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS)、Proteus綜合征、Lhermitte-Duclos病和TSC(lnoki等，NatureGenetics，2005，37，19-24)。這些綜合征的患者在多個(gè)器官中特征性地發(fā)生良性錯(cuò)構(gòu)瘤。最新研究揭示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton和Houghton,ExpertOpiniononTherapeuticTargets,2004，§，551-564)。研究表明，雷帕霉素通過抑制抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生而成為有效的免疫抑制藥(Sehgal,TransplantationProceedings,2003，7S-14S)，因此，mTOR激酶抑制劑還可以是有益的免疫抑制藥。抑制mTOR的激酶活性還可用于預(yù)防再狹窄，也就是說，在響應(yīng)治療血管系統(tǒng)疾病引入支架時(shí)控制血管系統(tǒng)正常細(xì)胞的不良增殖(Morice等，NewEnglandJournalofMedicine,2002，，，1773-1780)。此外，雷帕霉素類似物依維莫司(everolimus)可降低心臟同種移植血管病變(cardiacallograftvasculopathy)的嚴(yán)重性和發(fā)病率(Eisen等，NewEnglandJournalofMedicine,2003，證，847-858)。mTOR激酶活性升高與心臟肥大有關(guān)，心臟肥大作為心力衰竭的主要風(fēng)險(xiǎn)因子具有臨床重要性，并且是心肌細(xì)胞的細(xì)胞尺寸增加的結(jié)果(Tee和Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology，2005，J^，29-37)。因it匕，預(yù)期mTOR激酶抑制劑在預(yù)防和治療除癌癥以外的多種疾病中具有價(jià)值。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?020462中公開了同時(shí)被l-苯并咪唑基和嗎淋代基這兩者取代的某些三。秦和嘧啶衍生物具有抗腫瘤活性并可用于治療癌癥。該申請(qǐng)中有被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團(tuán)和哌啶子基中的每一個(gè)取代的某些三嗓化合物的公開內(nèi)容，例如2-苯并咪唑-l-基-4-嗎啉代-6-哌啶子基-l，3,5-三嗪(化合物15)和2-苯并咪唑-1-基-4-(4-羥基哌啶子基)-6-嗎啉代-l,3，5-三嗪(化合物5)。該申請(qǐng)中沒有被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團(tuán)和哌啶子基中的每一個(gè)取代的任何嘧啶類化合物的具體內(nèi)容。國際專利申請(qǐng)WO00/043385中公開了同時(shí)被1-苯并咪唑基和嗎啉代基這兩者取代的某些其它三嗪和嘧啶衍生物具有抗腫瘤活性并可用于治療癌癥。該申請(qǐng)中有被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團(tuán)和吡咯烷基中的每一個(gè)取代的某些三。秦類化合物的公開內(nèi)容，例如2-苯并咪唑小基_4-嗎啉代-6-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪。該申請(qǐng)沒有被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團(tuán)和吡咯烷基中的每一個(gè)取代的任何嘧啶類化合物的公開內(nèi)容。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?389617中公開了同時(shí)被1-苯并咪唑基和嗎啉代基這兩者取代的某些其它三溱和嘧啶衍生物具有抗腫瘤活性并可用于治療癌癥。該申請(qǐng)有被苯并咪唑-l-基、取代的嗎啉代基團(tuán)和吡咯烷基或哌啶子基中的每一個(gè)取代的某些嘧啶類化合物的公開內(nèi)容，即4-(順式-2，3-二曱基嗎啉代)-2-(2-羥曱基苯并咪唑-l-基)-6-(2-羥甲基吡咯烷-l-基)嘧啶(化合物12)和4-(順式-2,3-二曱基嗎啉代)-2-(2-羥曱基苯并咪唑-l-基)-6-哌啶子基嘧啶(化合物11)。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?557415中公開了同時(shí)被l-苯并咪唑基和嗎啉代基這兩者取代的某些其它三。秦和嘧啶衍生物具有抗胂瘤活性并可用于治療癌癥。該申請(qǐng)有被取代的苯并咪唑-l-基、取代的嗎啉代基團(tuán)和吡咯烷基中的每一個(gè)取代的嘧啶化合物的公開內(nèi)容，即2-(2-二氟甲基-4-羥基苯并咪唑-1-基)-4-(2-羥曱基吡咯烷-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(化合物1)。國際專利申請(qǐng)WO2005/095389中公開了同時(shí)被1-苯并咪唑基和嗎啉代基這兩者取代的某些其它三溱和嘧啶衍生物具有抗腫瘤活性并可用于治療癌癥。該公開內(nèi)容的范圍不包括被苯并咪唑-l-基、嗎啉代基團(tuán)和吡咯烷基或哌啶基中的每一個(gè)取代的任何三嗪類或嘧啶類化合物。國際專利申請(qǐng)WO2006/005914中公開了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并可用于治療癌癥。該公開內(nèi)容的重點(diǎn)在于2,4-二芳基_6-嗎啉代嘧啶化合物。該公開內(nèi)容的范圍不包括苯并咪唑基取代的嘧p定^l合物。國際專利申請(qǐng)WO2006/005918中公開了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并可用于治療癌癥。該公開內(nèi)容的重點(diǎn)在于2，4-二芳基_6-嗎啉代嘧啶化合物。該公開內(nèi)容的范圍不包括苯并咪唑基取代的嘧"定化合物。國際專利申請(qǐng)WO2006/005915中公開了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并可用于治療癌癥。該公開內(nèi)容的重點(diǎn)在于4-雜芳基_6-嗎啉代嘧啶化合物，并且還公開了某些2-雜芳基-6-嗎啉代嘧啶化合物。該申請(qǐng)有2-(l界苯并咪唑-4-基)-6-嗎啉代嘧啶的公開內(nèi)容。該申請(qǐng)沒有任何2-苯并咪唑-l-基取代的嘧啶化合物的具體公開內(nèi)容。國際專利申請(qǐng)WO2004/048365中公開了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并可用于治療癌癥。該公開內(nèi)容的重點(diǎn)在于芳基氨基和雜芳基氨基取代的嘧啶化合物。該公開內(nèi)容的范圍不包括2-雜芳基取代的嘧咬化合物。該申請(qǐng)有例如下列化合物的公開6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉代-4-[4-(4-硝基苯基)哌。秦-l-基]嘧啶(編號(hào)82);6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉代-4-(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)嘧啶(編號(hào)85);4-(4-乙?；哙?l-基)-6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉代嘧啶(編號(hào)86);和6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉代-4-[4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪-l-基]嘧啶(編號(hào)128)。歐洲專利申請(qǐng)1277738中公開了具有PI3K酶抑制活性并可用于治療癌癥的各種結(jié)構(gòu)。該公開內(nèi)容包括4-嗎啉代取代的二環(huán)雜芳基化合物(例如喹唑啉和吡啶并[3,2-《嘧啶衍生物)和4-嗎啉代取代的三環(huán)雜芳基化合物(例如稱為吡啶并[3，,2，:4,5]呋喃并[3,2-J]嘧啶衍生物的化合物)。該公開內(nèi)容的范圍不包括單環(huán)嘧啶衍生物。國際專利申請(qǐng)WO2005/007648中公開了被4-芳基哌。秦-l-基取代或被4-雜芳基哌。秦-l-基取代的某些吡啶、嘧啶和三嗪衍生物可用于治療急性或慢性疼痛。例如，有許多2-哌嗪-l-基嘧咬化合物的公開內(nèi)容，例如4-(2-氟苯基)-6-嗎啉代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)嘧啶(編號(hào)87);并且還有2-芳基-4-哌口秦-l-基嘧啶化合物的公開內(nèi)容，例如2-(3-氯苯基)-6-嗎啉代-4-[4-(3-三氟曱基吡啶-2-基)哌嗪-l-基]嘧啶和4-[4-(3-氯吡咬-2-基)-2-甲基哌溱-l-基]-2-(3，4-二氟苯基)-6-嗎啉代嘧啶(編號(hào)92)。本發(fā)明一方面提供下式I的嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中p為0、1、2或3;每個(gè)Ri基團(tuán)可以相同或不同，選自卣素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲?；?、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(1-6C)烷基氨基曱酰基、7V,7V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(3-6C)烯?；被?、AKl-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔?；被?、iV-(l-6C)烷基-(3-6C)炔?；被?、W-(1-6C)烷基脲基、二-[(l-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基脲基、7V，A^二-[(1-6C)烷基]脲基、iV,AT,AT-三-[(i-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被蚷V-(l-6C)烷基-(l-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)Q2-X2-其中乂2為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、S02、N(R5)、CO、CH(OR5)、con(r5)、n(rs)co、n(r5)con(r5)、S02n(r5)、n(r5)S02、oc(r5)2、SC(R5)2和N(r5)C(R5)2，其中R5為氫或(1-8C)烷基，Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，或者(R、為(1-3C)亞烷基二氧基，且其中R'取代基內(nèi)的任何CH、CH2或ch3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CEb或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)囟素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基甲?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、AHl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、A^(1-6C)烷基脲基、AT-(1-6C)烷基脲基、AT,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、AyV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AyV'，W-三-[(l-6C)烷基]脲基、A^1-6C)烷基氨磺?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被蚷V-(l-6C)烷基-(l-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式基團(tuán)-x3-q3其中X3為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、S02、N(R6)、CO、CH(OR6)、con(r6)、n(r6)co、n(r6)con(r6)、S02n(r6)、n(r6)S02、c(r6)20、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中W上取代基內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸K1-6C)烷基氨基曱?；?、iV,iV-二-[(l-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、AK1-6C)烷基脲基、W-(1-6C)烷基脲基、二-[(l-6C)烷基]脲基、7V,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、7V,AT,AT-三-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基氨磺?；yV-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式基團(tuán)-X4-R7其中X"為化學(xué)鍵或者選自0和N(R8),其中R8為氫或(1-8C)烷基，R7為卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、巰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基羰基氨基-(l-6C)烷基、AK1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、AT-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、AT,iV'-二-[G一6c)烷基]脲基-G-6c)烷基、AT,-二-[(l-6C)烷基]脲基-(1-6(:)烷基或AyV',7V'-三-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)-X5-Q4其中XS為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R9),其中W為氫或(1-8C)烷基，且(^為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中R'上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中R1取代基內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R1Q)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R,CON(R10)、S02N(R10)、N(R10)SO2、CH-CH和C三C，其中R10為氫或(1-8C)烷基；Rz為氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基、氨基、甲酰氨基、(l-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷?；被?、AH1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷基氨基、二-[(1-6(3)烷基]氨基、羥基-(l-6C)烷基或(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基；q為0、1、2、3或4;每個(gè)RS基團(tuán)可以相同或不同，為(1-8C)烷基或下式基團(tuán)-X6-R11其中xe為化學(xué)鍵或者選自0和N(R12),其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為卣代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者兩個(gè)R基團(tuán)一起形成亞曱基、亞乙基或l,3-亞丙基；r為0、1、2、3或4;每個(gè)R"基團(tuán)可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AH1-6C)烷基氨基曱?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?2-6C)烷酰基氨基、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、W-(1-6C)烷基脲基、7V',iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、W-(l-6C)烷基脲基、MA^二-[(l-6C)烷基]脲基、AyV'，;V'-三-[(l-6C)烷基]脲基、AA-(1-6C)烷基氨磺?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6(^)烷烴磺酰基氨基和AK1-6C)烷基-(1-6(:)烷烴磺?；被?，或者兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞曱基、亞乙基或l，3-亞丙基；s為1或2;t為1、2或3;X1為化學(xué)鍵，或者X1選自CO、N(R")CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)20、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13;^N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中1113為氫或(l-8C)烷基；且(^為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、巰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(l-6C)烷基磺?；?(l-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、AHl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基羰基氨基-(l-6C)烷基、iV-(l-6C)烷基脲基-(l-6C)烷基、AT-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、AT^-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、iV，Ar-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、A^V',AT-三-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷烴磺?；被?(l-6C)烷基或iV-(l-6C)烷基-(l-6C)烷烴磺?；被?(1-6C)烷基，或者(^為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1七C)烷基，且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基甲酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、7V'-(1-6C)烷基脲基、W，AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基脲基、W，iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AW'，iV'-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺?；?、AyV-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被虯A-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷疏基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、iV-(l-6C)烷基氨基曱?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；被?、7V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基M、AT-(1-6C)烷基脲基、AT,'-二—[(i-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基脲基、7V，AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^r,7V'-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺?；?、iV,W-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺?；被虯H1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式基團(tuán)-X7-R14其中X為化學(xué)鍵或者選自0和N(R15)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為卣代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6(:)烷基]氨基-(1-6(:)烷基，或者選自下式基團(tuán)-X8-Q5其中X8為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，05為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)S02、S02N(R16)、CH=CH和OC,其中R16為氫或(1-8C)烷基；且其中嘧啶環(huán)上的5位可任選帶有(1-8C)烷基。本發(fā)明另一方面提供上述式I的嘧。定衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0、1、2或3;每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，選自鹵素、三氟曱基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、曱酰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯'氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AA-(l-6C)烷基氨基曱?；^-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、7V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(3-6C)烯酰基氨基、7V-(l-6C)烷基-(3-6C)烯?；被?3-6C)炔?；被?、iV-(l-6C)烷基-(3-6C)炔?；被?、7V"'-(1-6C)烷基脲基、二-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基脲基、AyV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、Ay^'，AA'-三-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基氨磺?；yV-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)Q2-X2-其中X2為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、S02、N(R5)、CO、CH(OR5)、con(r5)、n(rs)co、n(r5)con(r5)、S02n(r5)、n(r5)S02、oc(r5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5為氫或(1-8C)烷基，Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，或者(R、為(1-3(:)亞烷基二氧基，且其中R1取代基內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、012或ch3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AH1-6C)烷基氨基甲?；A,二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被K1-6C)烷基脲基、AT-(1-6C)烷基脲基、AT,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV，AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^^'W-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺酰基、iV,7V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺酰基氨基和M(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X3-Q3其中X3為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、S02、N(R6)、CO、CH(OR6)、con(r6)、n(R6)co、n(r6)con(r6)、S02n(r6)、n(r6)so2、c(r6)20、C(R6)2S和C(R6)2N(R6),其中R6為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6c)烷基，且其中W上取代基內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基囟素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6c)烷基磺?；?l-6c)烷基氨基、二-[(l-6c)烷基]氨基、(l-6c)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、AK1-6C)烷基氨基甲酰基、a^-二-[(l-6c)烷基]氨基曱?；?2-6c)烷?；被k1-6c)烷基-(2-6c)烷?；被?、ak1-6c)烷基脲基、AT-(1-6c)烷基脲基、二-[(l-6c)烷基]脲基、iV，W-二-[(l-6c)烷基]脲基、AA，AT^-三-[(l-6c)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺?；?、A^-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6c)烷烴磺?；被蚢h1-6c)烷基-(1-6c)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X4-R7其中X"為化學(xué)鍵或者選自0和N(R8),其中R8為氫或(1-8C)烷基，R7為卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、巰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(2-6C)垸?；被?(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基羰基氨基-(l-6C)烷基、AK1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、AT-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、AT,AT-二-[(l-6c)烷基]脲基-(l-6c)烷基、7V,AT-二-[(l-6c)烷基]脲基-(1-6C)烷基或A^V'^-三-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中XS為化學(xué)鍵或者選自0、CO和N(R9)，其中W為氫或(1-8C)烷基，Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有l(wèi)或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中W上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或石充代取代基，且其中R1取代基內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R1Q)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、S02N(R10)、N(R10)SO2、CH-CH和C三C，其中R"為氫或(1-8C)烷基；RS為氟曱基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基、氨基、曱酰氨基、(l-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(l-6C)烷基氨基、二-[(1-6(:)烷基]氨基、羥基-(l-6C)烷基或(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基；q為0、1、2、3或4;每個(gè)113基團(tuán)可以相同或不同，為(1-8C)烷基或下式基團(tuán)-X6-R11其中乂6為化學(xué)鍵或者選自0和N(R12),其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為囟代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1AC)烷基，或者兩個(gè)W基團(tuán)一起形成亞曱基、亞乙基或l，3-亞丙基；r為0、1、2、3或4;每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，選自鹵素、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基曱?；㈦寤?、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、7V'-(1-6C)烷基脲基、AT，7V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、7V-(l-6C)烷基脲基、AA，AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V'，iV'-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺?；?V,7V"-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷烴磺?；被虯K1-6<:)烷基-(1-6(])烷烴磺?；被?，或者兩個(gè)W基團(tuán)一起形成亞曱基、亞乙基或l,3-亞丙基；s為1或2;t為1、2或3;X1選自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)20、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(RI3)CO,其中R13為氫或(1-8C)烷基；且Q'為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、鹵代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、巰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(l-6C)烷基磺?；?(l-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(l-6C)烷基、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基羰基氨基-(l-6C)烷基、AK1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、W-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、ATW-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、7V,Ar,;V'-三-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷烴磺?；被?(l-6C)烷基或iV-(l-6C)烷基-(l-6C)烷烴磺?；被?(1-6C)烷基，或者Q!為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中Q)基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；㈦寤?l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、iV-(l-6C)烷基氨基曱?；?、iV，7V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、W-(1-6C)烷基脲基、7V'W-二-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基脲基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AyV'W-三-[(l-6C)烷基]脲基、A^(1-6C)烷基氨磺?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6(3)烷烴磺?；被移渲蠶i基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、7V-(1-6C)烷基氨基曱?；⒍?[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷酰基氨基、7V-(l-6C)垸基-(2-6C)烷酰基氨基、iV'-(l-6C)烷基脲基、WW-二-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基脲基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AyV'，W-三-[(l-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基氨磺?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被蛘哌x自下式基團(tuán)-X7-R14其中X為化學(xué)鍵或者選自0和N(R15),其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為卣代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6(:)烷基]氨基-(1-6(:)烷基，或者選自下式基團(tuán)-X8-Q5其中X8為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，且QS為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)S02、S02N(R16)、CH=CH和OC，其中R"為氫或(1-8C)烷基；且其中嘧咬環(huán)上的5位可任選帶有(1-8C)烷基。在本說明書中，通用術(shù)語"(1-8C)烷基"包括直鏈和支鏈烷基兩者，例如丙基、異丙基和叔丁基；還包括(3-8C)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；還包括(3-6C)環(huán)烷基-(l-2C)烷基，例如環(huán)丙基曱基、2-環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基曱基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基曱基、2-環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基和2-環(huán)己基乙基。然而，提及個(gè)別烷基例如"丙基"時(shí)，則僅特指直鏈形式，而提及個(gè)別支鏈烷基例如"異丙基，，時(shí)，則僅特指支鏈形式，提及個(gè)別環(huán)烷基例如"環(huán)戊基"時(shí)，則僅特指5元環(huán)。類似的慣例適用于其它通用術(shù)語，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)環(huán)烷基氧基和(3-5C)環(huán)烷基-(l-2C)烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)丙基曱氧基、2-環(huán)丙基乙氧基、環(huán)丁基曱氧基、2-環(huán)丁基乙氧基和環(huán)戊基甲氧基；(l-6C)烷基氨基包括(3-6C)環(huán)烷基氨基和(3-5C)環(huán)烷基-(l-2C)烷基氨基，例如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)丙基甲基氨基、2-環(huán)丙基乙基氨基、環(huán)丁基曱基氨基、2-環(huán)丁基乙基氨基和環(huán)戊基曱基氨基；二-[(l-6C)烷基]氨基包括二-[(3-6C)環(huán)烷基]氨基和二-[(3-5C)環(huán)烷基-(1-20烷基]氨基，例如二曱基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、環(huán)丙基-7V-曱基氨基、W-環(huán)丁基-iV-曱基氨基、7V-環(huán)己基-iV-乙基氨基、iV-環(huán)丙基甲基-iV-曱基氨基、7V-(2-環(huán)丙基乙基)-TV-曱基氨基和iV-環(huán)戊基曱基-W-曱基氨基。要了解的是，在如上定義的某些式I化合物的范圍內(nèi)，可以由于一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子而存在旋光體或外消旋體，本發(fā)明在其定義中包括具有上述活性的任何這類旋光體或外消旋體?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域公知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行旋光體的合成，例如由旋光原料合成或通過外消旋體拆分。同樣，可以用下述標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)評(píng)1"介上述活性。要了解的是，如上定義的某些式I化合物可存在互變異構(gòu)現(xiàn)象。具體地講，當(dāng)f為羥基或氨基時(shí)，互變異構(gòu)可影響苯并。米唑基，或者互變異構(gòu)可影響帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基的W和Q'基團(tuán)內(nèi)的雜環(huán)基。要了解的是，本發(fā)明在其定義中包括任何具有上述活性的這類互變異構(gòu)體或其混合物，而且不僅^l限于結(jié)構(gòu)式和實(shí)施例命名中所采用的任一種互變異構(gòu)體。要了解的是，存在于苯并咪唑基中苯環(huán)部分的W基團(tuán)可位于所述苯環(huán)的任何有效位置，所述苯并咪唑基位于嘧啶環(huán)的2位。當(dāng)存在多個(gè)R'基團(tuán)時(shí)，則W基團(tuán)可以相同或不同。適宜地不存在W基團(tuán)(p=0)，或者有一個(gè)R'基團(tuán)(p^)。適宜地單一R'基團(tuán)位于所述苯并咪唑基的4位、5位或6位。適宜地單一W基團(tuán)位于所述苯并咪唑基的4位。還要了解的是，可存在于嗎啉基上的任一113基團(tuán)可位于所述嗎啉基的任何有效位置，所述嗎啉基位于嘧啶環(huán)的6位。適宜地當(dāng)R3基團(tuán)為(1-8C)烷基(例如甲基)時(shí)，存在的這類基團(tuán)多達(dá)4個(gè)。這類基團(tuán)的任兩個(gè)可位于所述嗎啉基的相同環(huán)位置。當(dāng)兩個(gè)113基團(tuán)一起形成亞曱基、亞乙基或1,3-亞丙基時(shí)，所形成的適合基團(tuán)為例如3-氧雜-6-氮雜二環(huán)[3丄l]庚-6-基、6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3丄l]庚-3-基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基或8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基。適宜地有一個(gè)W基團(tuán)。更適宜地不存在RS基團(tuán)(q-0)。還要了解的是，可存在于雜環(huán)基的任一W基團(tuán)可位于所述雜環(huán)基的任何有效位置，所述苯基位于嗜啶環(huán)的4位。適宜地當(dāng)R"基團(tuán)為(l-8C)烷基(例如曱基)時(shí)，存在的這類基團(tuán)多達(dá)4個(gè)。這類基團(tuán)的任兩個(gè)可位于所述哌啶或四氫吡啶基團(tuán)的相同位置。當(dāng)s和t各自為2時(shí)，形成哌啶-l-基環(huán)。當(dāng)該哌啶-l-基環(huán)上的兩個(gè)R4基團(tuán)一起形成亞曱基、亞乙基或1,3-亞丙基時(shí)，所形成的適合基團(tuán)為例如3-氮雜二環(huán)[3丄l]庚-3-基、6-氮雜二環(huán)[3丄l]庚-6-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基或8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基。當(dāng)為l和t為2時(shí)，形成吡咯烷-l-基環(huán)。當(dāng)該吡咯烷-l-基環(huán)上的兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞甲基、亞乙基或1,3-亞丙基時(shí)，所形成的適合基團(tuán)為例如3-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基。適宜地有一個(gè)W基團(tuán)。更適宜地不存在R"基團(tuán)(F0)。上述通用基團(tuán)的合適取值包括下述取值。當(dāng)'Q，基團(tuán)(Q、Q勺中的任一個(gè)為芳基時(shí)，其合適取值，或者'Q，基團(tuán)內(nèi)芳基的合適取值為例如苯基或萘基，優(yōu)選苯基。當(dāng)'Q，基團(tuán)(Q、Q勺中的任一個(gè)為(3-8C)環(huán)烷基時(shí)，其合適取值，或者'Q，基團(tuán)內(nèi)(3-8C)環(huán)烷基的合適取值為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚基或環(huán)辛基；當(dāng)'Q，基團(tuán)(Q'-Q"中的任一個(gè)為(3-8C)環(huán)烯基時(shí)，其合適取值，或者'Q，基團(tuán)內(nèi)(3-8C)環(huán)烯基的合適取值為例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基。當(dāng)'Q，基團(tuán)(QLQ勺中的任一個(gè)為雜芳基時(shí)，其合適取值，或者'Q，基團(tuán)內(nèi)雜芳基的合適取值為例如含最多5個(gè)選自氧、氮和硫環(huán)雜原子的5或6元芳族單環(huán)或者9或10元芳族二環(huán)，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噢唑基、嚼二哇基、p塞二唑基、三唑基、四唑基、p比咬基、噠嗪基、嘧咬基、吡嗪基、1,3，5-三嗪基(l,3,5-triazenyl)、苯并呋喃基、巧1咪基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、p引哇基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、唾喔啉基、噌啉基或萘咬基。當(dāng)'Q'基團(tuán)(QLQS)中的任一個(gè)為雜環(huán)基時(shí)，其合適取值，或者'Q，基團(tuán)內(nèi)雜環(huán)基的合適取值為例如含最多5個(gè)選自氧、氮和斬u雜原子的3-10元飽和或部分飽和的非芳族單環(huán)或二環(huán)，例如氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、四氫噻吩基、1,1-二氧代四氫噻吩基、四氫p塞喃基、1,1-二氧代四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-l,4-遂:，秦基、1,1-二氧代四氫-1，4-噻溱基、哌啶基、高哌啶基、旅"秦基、高哌、秦基、噁唑烷基、噻唑烷基、2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫吡咬基、四氫吡咬基、二氫嘧咬基、四氫嘧p先基或四氫p達(dá)"秦基，優(yōu)選四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌咬基或哌嗪基。帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基的這類基團(tuán)的合適取值為例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代嚼唑烷基、2-氧代噻唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-l，4-二氫吡啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌咬基。當(dāng)'Q，基團(tuán)為雜芳基-(1-6C)烷基時(shí)，'Q，基團(tuán)的合適取值為例如雜芳基曱基、2-雜芳基乙基和3-雜芳基丙基。當(dāng)不存在例如雜芳基-(l-6C)烷基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基時(shí)，本發(fā)明包括'Q，基團(tuán)的相應(yīng)合適取值。'R，基團(tuán)(R、R")中的任一個(gè)的合適取值，或者R1、113或114取代基內(nèi)各種基團(tuán)的合適取值，或者(^的合適取值，或者(^內(nèi)各種基團(tuán)時(shí)合適取值包括對(duì)于卣素氟、氯、溴和捵；對(duì)于(1-8C)烷基曱基、乙基、丙基、異丙基、對(duì)于(2-8C)烯基:叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基和2-環(huán)丙基乙基；乙烯基、異丙烯基、烯丙基和對(duì)于(2-8C)炔基對(duì)于(1-6C)烷氧基對(duì)于(2-6C)烯氧基對(duì)于(2-6C)炔氧基對(duì)于(1-6C)烷硫基對(duì)于(1-6C)烷基亞磺酰基:對(duì)于(1-6C)烷基磺?；鶎?duì)于(1-6C)烷基氨基對(duì)于二-[(l-6C)烷基]氨基:對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基:對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基氨基:對(duì)于7V-(1-6C)烷基氨基曱?；?對(duì)于7V,7V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱酰基對(duì)于(2-6C)烷?；鶎?duì)于(2-6C)烷?；趸?對(duì)于(2-6C)烷?；被?丁-2瞬烯基；乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；乙烯氧基和烯丙氧基；乙炔氧基和2-丙炔氧基；甲硫基、乙硫基和丙硫基；曱基亞磺酰基和乙基亞磺?；?；曱基磺?；鸵一酋；粫趸被?、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基；二曱基氨基、二乙基氨基、iV-乙基-iV-曱基氨基和二異丙基氨基；曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；曱氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基；W-甲基氨基曱酰基、7V-乙基氨基曱?；蛍-丙基氨基曱酰基；AyV-二甲基氛基甲?；?、al乙基-iV-甲基氨基曱酰基和二乙基氨基曱?；?；乙?；⒈；彤惗□；?；乙酰氧基和丙酰氧基；乙酰氨基和丙酰氨基；對(duì)于AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被鵍V-曱基乙酰氨基和^-曱基丙酰氨基；對(duì)于(3-6C)烯酰基氨基丙烯酰氨基、曱基丙烯酰氨基和巴豆酰氨基；對(duì)于AKl-6C)烷基-(3-6C)烯?；被鵐曱基丙烯酰氨基和W-曱基巴豆酰氨基；對(duì)于(3-6C)炔酰基氨基丙炔酰氨基；對(duì)于iV-(l-6C)烷基-(3-6C)炔?；被鵚-曱基丙炔酰氨基；對(duì)于iV'-(l-6C)烷基脲基對(duì)于iV',A^-二-[(l-6C)烷基]脲基:對(duì)于iV-(l-6C)烷基脲基對(duì)于7V，W-二-[(l-6C)烷基]脲基對(duì)于iV，AT，iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基:AT-甲基脲基和TV'-乙基脲基；A^W'-二曱基脲基和AT-曱基-AT-乙基脲基；al曱基脲基和al乙基脲基；A^V'-二曱基脲基、iV-甲基-AT-乙基脲基和JV-乙基-iV'-曱基脲基；iV,iV'W-三曱基脲基、w-乙基-AT，Ar-二曱基脲基和tv-甲基-WW-二乙基脲基；W-甲基氨磺?；蚷V-乙基氨磺酰基；A^V-二曱基氨磺?；?；甲磺酰基氨基和乙磺?；被粚?duì)于iV-(l-6C)烷基-(l-6C)烷烴磺?；被鵬y-曱基曱磺?；被蚷v-曱基乙磺?；被?；對(duì)于鹵代-(l-6C)烷基氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、l-氯乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、對(duì)于iV-(l-6C)烷基氨磺?；鶎?duì)于AA，W-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?對(duì)于(1-6C)烷烴磺?；被鶎?duì)于羥基-(l-6C)烷基對(duì)于巰基-(l-6C)烷基對(duì)于(1-6(3)烷氧基-(1-6C)烷基對(duì)于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基對(duì)于(1-6<:)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基:對(duì)于(1-6<:)烷基磺?；?(1-6C)烷基對(duì)于氰基-(l-6C)烷基對(duì)于氨基-(l-6C)烷基對(duì)于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基3，3-二氟丙基和3,3，3-三氟丙基；羥基曱基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基；巰基曱基、2-巰基乙基、1-巰基乙基和3-巰基丙基；曱氧基曱基、乙氧基曱基、1-曱氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-曱氧基丙基；甲硫基曱基、乙硫基曱基、2-曱硫基乙基、1-曱硫基乙基和3-甲硫基丙基；曱基亞磺酰基曱基、乙基亞磺?；鶗趸?、2-曱基亞磺?；一?、1-曱基亞磺酰基乙基和3-曱基亞磺?；?；曱磺?；鶗趸⒁一酋；谆?、2-曱磺?；一?、1-曱磺?；一?-曱磺?；?；氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；氨基曱基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙基；曱基M曱基、乙基氛基曱基、l-曱基氨基乙基、2-曱基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-曱基氨基丙基；對(duì)于二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基二曱基氨基曱基、二乙基氨基曱基、1-二甲基氨基乙基、2-二曱基氨基乙基和3-二曱基氨基丙基；對(duì)于(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基乙酰氨基曱基、丙酰氨基曱基、2-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基乙基；對(duì)于7V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基W-曱基乙酰氨基曱基、從曱基丙酰氨基甲基、2-(^-曱基乙酰氨基)乙基和l-(2V-曱基乙酰氨基)乙基；對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基曱基、叔丁氧基羰基氨基曱基和2-曱氧基羰基氨基乙基；對(duì)于AT-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基AT-曱基脲基曱基、2-(W-曱基脲基)乙基和l-(y-曱基脲基)乙基；對(duì)于W,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基AT,7V'-二曱基脲基甲基、2-(AT，A/"'-二甲基脲基)乙基和1-(ATW-二甲基脲基)乙基；對(duì)于AK1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基W-甲基脲基甲基、2-(7V-甲基脲基)乙基和l-(7V-甲基脲基)乙基；對(duì)于A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基iV，AT-二曱基脲基甲基、2-(Ay\T-二曱基脲基)乙基和l-(AT,AT-二曱基脲基)乙基；對(duì)于A^/'，AT-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基A^T^-三曱基脲基曱基、2-(AyV',W-三甲基脲基)乙基和l-(A^V'，AT-三甲基脲基)乙基；對(duì)于(1-6C)烷徑磺酰基氨基-(1-6C)烷基甲磺?；被鶗趸?、2-(曱磺?；被?乙基和l-(曱磺酰基氨基)乙基；和對(duì)于7V-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?(1-6C)烷基iV"-曱基曱磺?；被鶗趸?、2-(iV-甲基曱磺?；被?乙基和l-(iV-曱基曱磺?；被?乙基。當(dāng)(R、為(l-3C)亞烷基二氧基時(shí)，(R、的合適取值為例如亞曱二氧基、1,1-亞乙基二氧基、亞異丙二氧基或1,2-亞乙基二氧基，且其氧原子占據(jù)相鄰的環(huán)位置。當(dāng)如上文定義的R1基團(tuán)形成式Q、X、的基團(tuán)，且例如X2為OC(RS)2連接基團(tuán)時(shí)，則OC(RS)2連接基團(tuán)中的^炭原子而非氧原子與苯并咪唑基環(huán)連接，氧原子則與(52基團(tuán)連接。同樣，當(dāng)例如R)取代基內(nèi)的CH3基團(tuán)帶有式-X^QS基團(tuán)時(shí)，且例如乂3為C(R^O連接基團(tuán)，則C(R^O連接基團(tuán)中的碳原子而非氧原子與CH3基團(tuán)連接，氧原子則與QS基團(tuán)連接。如上文定義的，R'取代基內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈的相鄰碳原子可任選被插入鏈中的基團(tuán)(例如O、CON(R")或C三C)分隔開。例如，O原子插入4-曱氧基丁氧基內(nèi)的亞烷基鏈中得到例如2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基，例如，CeC基團(tuán)插入2-羥基乙氧基內(nèi)的亞乙基鏈中得到4-羥基丁-2-炔基氧基，又例如，CONH基團(tuán)插入3-曱氧基丙氧基內(nèi)的亞乙基鏈中得到例如2-(2-曱氧基乙酰氨基)乙氧基。當(dāng)如上文定義的W取代基內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基時(shí)，適于在每個(gè)所述CH基團(tuán)上存在1個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基，適于在每個(gè)所述CH2基團(tuán)上存在1或2個(gè)這類取代基，且適于在每個(gè)各所述CH3基團(tuán)上存在1、2或3個(gè)這類取代基。當(dāng)如上文定義的R'取代基內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有如上文定義的取代基時(shí)，所形成的合適的Ri取代基包括例如羥基取代的(l-8C)烷基，例如羥基曱基、1-羥基乙基和2-羥基乙基；羥基取代的(1-6C)烷氧基，例如2-羥基丙氧基和3-羥基丙氧基；(l-6C)烷氧基取代的(l-6C)烷氧基，例如2-曱氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基；羥基取代的氨基-(2-6C)烷氧基，例如3-氨基-2-羥基丙氧基；羥基取代的(l-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基，例如2-羥基-3-甲基氨基丙氧基；羥基取代的二-[(l-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基，例如3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基；羥基取代的氨基-(2-6C)烷基氨基，例如3-氨基-2-羥基丙基氨基；羥基取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基，例如2-羥基-3-曱基氨基丙基氨基；以及羥基取代的二-[(l-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基，例如3-二曱基氨基-2-羥基丙基氨基。還要了解的是，當(dāng)如上文定義的R'取代基內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有如上文定義的取代基時(shí)，這類任選的取代基可存在于如上文定義的取代基內(nèi)的CH、CH2或CH3基團(tuán)上，所述經(jīng)定義的取代基可存在于R1取代基內(nèi)的芳基、雜芳基或雜環(huán)基上。例如，如果R1包括被(1-8C)烷基取代的芳基或雜芳基，則(1-8C)烷基可在其中的CH、CH2或CH3基團(tuán)上被一個(gè)上文定義的取代基任選取代。例如，如果R1包括被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的雜芳基，則(1-6C)垸基氨基的末端CH3基團(tuán)可進(jìn)一步被例如(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烷酰基取代。例如，Ri基團(tuán)可為被AK2-曱磺?；一?氨基甲基取代的雜芳基，例如被AH2-甲磺?；一?氨基曱基取代的噻吩基，以使R1為例如5-[AK2-曱磺?；一?氨基曱基]p塞吩-2-基。再如，如果R1包括雜環(huán)基，例如在其氮原子上被例如(2-6C)烷?；〈倪咭Щ蚱D噪基，則(2-6C)烷酰基的末端CH3基團(tuán)可進(jìn)一步被例如二-[(l-6C)烷基]氨基取代。例如，所述W基團(tuán)可為AM>二曱基氨基乙?；?哌啶-4-基或4-(2-二曱基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。類似的考慮因素適用于-X^Qi基團(tuán)內(nèi)的連接和取代。例如，當(dāng)如上文定義的Qi基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有如上文定義的取代基時(shí)，所形成的合適的Q1基團(tuán)包括例如羥基取代的氨基-(l-6C)烷基，例如l-氨基-2-羥基乙基或l-氨基-2-羥基丙基；(l-6C)烷氧基取代的氨基-(l-6C)烷基，例如1-氨基-2-曱氧基乙基；(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基取代的雜芳基，例如5-[AK2-曱磺?；一?氨基曱基]噻吩-2-基；以及(2-6C)烷?；〈碾s環(huán)基，例如7V-(2-二甲基氨基乙?；?哌啶-4-基或4-(2-二曱基氨基乙酰基)哌溱-l-基。又如上文中規(guī)定，(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1、2或3個(gè)取代基。任何這類的取代基可存在于所述Q1基團(tuán)的任何有效位置上。例如，要了解的是，當(dāng)Qi基團(tuán)內(nèi)有(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基或雜環(huán)基時(shí)，取代基可存在于任何有效位置上，包括(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基或雜環(huán)基與化學(xué)結(jié)構(gòu)其余部分連接的原子。例如，Q1基團(tuán)內(nèi)帶有氨基取代基的(3-8C)環(huán)烷基，例如帶有氨基取代基的環(huán)丙基，可由此形成l-氨基環(huán)丙-l-基；(^基團(tuán)內(nèi)帶有羥基取代基的雜環(huán)基，例如帶有羥基取代基的哌啶-4-基，可由此形成4-羥基哌啶-4-基。式I化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽為例如式I化合物的酸加成鹽，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽；或者為例如有足夠酸性的式I化合物的鹽，例如鈣鹽或鎂鹽等堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者銨鹽；或者為與曱胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺等有機(jī)堿的鹽。式I化合物的其它合適的藥學(xué)上可接受的鹽為例如給予式I化合物后在人體或動(dòng)物體內(nèi)形成的鹽。還要了解的是，式I化合物合適的藥學(xué)上可接受的溶劑合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑合物為例如水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其它數(shù)量的水合物。還要了解的是，式I化合物合適的藥學(xué)上可接受的前藥也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。因此，還可以前藥的形式給予本發(fā)明的化合物，前使用前藥來改變本發(fā)明化合物的物理性質(zhì)和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)本形成前藥。前藥的實(shí)例包括可在式I化合物的羧基或羥基上形成的體內(nèi)可裂解的酯衍生物以及可在式I化合物的g或氨基上形成的體內(nèi)可裂解的酰胺衍生物。因此，本發(fā)明包括可以通過有機(jī)合成制備的以及可以通過人或動(dòng)物體內(nèi)裂解其前藥得到的如上文中定義的式I化合物。因此，本發(fā)明包括通過有機(jī)合成方法制備的式I化合物，也包括在人或動(dòng)物體內(nèi)通過代謝前體化合物得到的式I化合物，也就是說，式I化合物可以是合成制備的化合物或者代謝產(chǎn)生的化合物。式I化合物合適的藥學(xué)上可接受的前藥是基于合理的醫(yī)療判斷，適合給予人或動(dòng)物體，而且沒有不良的藥理活性也沒有過度毒性的化合物。在例如下列文獻(xiàn)中介紹了各種形式的前藥a)MethodsinEnz簡logy,第42巻，第309-396頁，K.Widder等編輯(AcademicPress,1985);b)DesignofPro-drugs,H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985);c)ATextbookofDrugsDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯,第5章，"DesignandApplicationofPro-drugs"，H.Bundgaard編輯，第113-191頁(1991);d)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992);e)H.Bundgaard等,JournalofPharmaceuticalSciences,77，285(1988);f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.,692(1984);T.Higuchi和V.Stella,"Pro-DrugsasNovelDeliverySystems",A.C.S.專題論文系列，第14巻；和h)E.Roche(編輯)，"BioreversibleCarriersinDrugDesign",PergamonPress,1987。具有羧基的式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前藥為例如它的體內(nèi)可裂解的酯。含羧基的式I化合物的體內(nèi)可裂解的酯是例如藥學(xué)上可接受的酯，它在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體酸。羧基的合適的藥學(xué)上可接受的酯包括(1-6C)烷基S旨(例如甲基酯、乙基酯和叔丁基酯)、(1-6C)烷氧基曱基酉旨(例如曱氧基甲基酯)、(1-60)烷酰基氧基曱基酯(例如新戊酰氧基曱基酯)、3-苯并[c]呋喃酮基酯(3-phthalidylester)、(3-8C)環(huán)烷基羰基氧基-(l-6C)烷基酯(例如環(huán)戊基羰基氧基曱基酯和1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯基甲基酯(例如5-曱基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯)和(1-6(:)烷氧基羰基氧基-(1-6(:)烷基酯(例如曱氧基羰基氧基曱基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。具有羥基的式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前藥為例如它的體內(nèi)可裂解的酯或醚。含羥基的式I化合物的體內(nèi)可裂解的酯或醚是例如藥學(xué)上可接受的酯或醚，它們?cè)谌嘶騽?dòng)物體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體羥基化合物。羥基的合適的藥學(xué)上可接受的酯形成基團(tuán)包括無機(jī)酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)。羥基的其它合適的藥學(xué)上可接受的酯形成基團(tuán)包括(1-10C)烷?；?例如乙?；?、苯曱酰基、苯乙酰基、取代的苯曱?；?、取代的苯乙?；?、(l-10C)烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、WAq二-(l-4C)烷基]氨基曱?；?、2-二烷基氨基乙?；?-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯曱?；系沫h(huán)上取代基的實(shí)例包括氨基甲基、iV-烷基氨基甲基、Ayv-二烷基氨基曱基、嗎啉代曱基、哌嗪-l-基曱基和4-(l-4C)烷基哌嗪-l-基曱基。羥基的合適的藥學(xué)上可接受的醚形成基團(tuán)包括a-酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基曱基。具有羧基的式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前藥為例如它的體內(nèi)可裂解的酰胺，例如與以下化合物形成的酰胺胺(例如氨)、(1-4C)烷基胺(例如甲胺)、二-(l-4C)烷基胺(例如二曱胺、,乙基-iV-曱胺或二乙胺)、(l-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺(例如2-曱氧基乙胺)、苯基-(l-4C)烷基胺(例如千胺)、和氨基酸(例如甘氨酸)或其酯。具有氨基的式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的前藥為例如它的體內(nèi)可裂解的酰胺衍生物。源自氨基的合適的藥學(xué)上可接受的酰胺包括例如與以下基團(tuán)形成的酰胺(l-10C)烷?；?例如乙?；?、苯甲?；⒈揭阴；?、取代的苯曱?；腿〈谋揭阴；１揭阴；捅綍貂；系沫h(huán)上取代基的實(shí)例包括氨基曱基、iV-烷基氨基甲基、A^-二烷基氨基曱基、嗎啉代曱基、派溱-l-基甲基和4-(l-4C)烷基哌嗪-l-基曱基。式I化合物的體內(nèi)作用可以部分通過一種或多種代謝物發(fā)揮，所述代謝物在給予式I化合物后在人體或動(dòng)物體內(nèi)生成。如上所述，式I化合物的體內(nèi)作用也可以通過前體化合物(前藥)的代謝而發(fā)揮。本發(fā)明的新型具體化合物包括例如式I的嘧P定書f生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中除非另有說明，否則p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t、X1和Q1中的每一個(gè)具有上文定義的任何含義，或者具有下列(a)-(sss)段落中的任何含義(a)p為O,或者p為l、2或3，每個(gè)R'基團(tuán)可以相同或不同，選自鹵素、三氟曱基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基曱酰基、AyV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱酰基、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(3-6C)烯?；被?、iV-(l-6C)烷基-(3-6C)烯?；被?、(3-6C)炔酰基氨基、7V"(l-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、AK1-6C)烷基氨磺酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)Q2-X2-其中X2為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、N(R5)、CO,其中R5為氫或(1-8C)烷基，(52為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，或者(R、為(1-3C)亞烷基二氧基，且其中R'取代基內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基甲?；?、A^-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?、A^-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、A^(1-6C)烷基氨磺?；^-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被蚷V-(l-6C)烷基-(l-6C)烷烴磺?；被?，且其中W上取代基內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有l(wèi)、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨基，且其中W上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；(b)p為0，或者p為1或2,每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，選自面素、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(1-6(:)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；被虯41-6C)烷基-(2-6C)烷?；被移渲蠾取代基內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有1、2或3個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(1-6C)烷基氨基曱酰基、7V,iV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；被虯Kl-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；(c)p為O,或者p為1或2,每個(gè)R'基團(tuán)可以相同或不同，選自氟、氯、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰氨基、丙酰氨基、iV-甲基乙酰氨基、iV-甲基丙酰氨基、羥基曱基、l-羥基乙基、1-羥基-l-甲基乙基、2-羥基乙基、2-羥基-l-曱基乙基、2-羥基丙基、1,1-二曱基-2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、氨基曱基、l-氨基乙基、1-氨基-l-甲基乙基、2-氨基乙基、2-氨基-l-曱基乙基、2-氨基丙基、2-氨基-l,l-二曱基乙基、2-氨基-2-曱基丙基、曱基氨基曱基、1-甲基氨基乙基、l-甲基氨基-l-甲基乙基、2-甲基氨基乙基、2-曱基氨基-l-甲基乙基、2-曱基氨基丙基、2-甲基氨基-l,l-二曱基乙基、2-甲基氨基-2-曱基丙基、乙酰氛基曱基、1-乙酰氛基乙基、l-乙酰氛基-l-曱基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基-l-甲基乙基、2-乙酰氨基丙基、2-乙酰氨基-l，l-二曱基乙基和2-乙酰氨基-2-甲基丙基；(d)p為O,或者p為l,R'基團(tuán)位于苯并咪唑基的4、5或6位，且選自氟、氯、羥基、氨基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；(e)p為0，或者p為l，R'基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自氟、氯、羥基、氨基、曱氧基、甲基氨基和乙酰氨基；(f)p為O,或者p為l，W基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和曱氧基(尤其是曱氧基)；(g)P為0;(h)W為氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2，2-三氟乙基、羥基、氨基、曱酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、曱基乙酰氨基、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、羥基曱基或曱氧基曱基；(i)W為氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、羥基、氨基、曱酰氨基或乙酰氨基；(])112為二氟甲基、三氟甲基、氨基、曱酰氨基或乙酰氨基；(k)R2為二氟曱基；(1)q為0，或者q為1、2或3,每個(gè)113基團(tuán)可以相同或不同，為曱基、乙基或丙基；(m)q為2，兩個(gè)113基團(tuán)一起形成亞曱基或亞乙基；(n)q為0，或者q為l或2，每個(gè)R基團(tuán)為曱基；(o)r為0，或者r為1、2、3或4，每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，選自卣素、三氟曱基、氰基、羥基、M、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被虯Hl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或者兩個(gè)114基團(tuán)一起形成亞曱基或亞乙基；(p)r為0，或者r為1、2、3或4,每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，為曱基、乙基或丙基；(q)r為2，兩個(gè)W基團(tuán)一起形成亞甲基或亞乙基；(r)r為O,或者r為l、2、3或4,每個(gè)R"基團(tuán)為曱基；(s)s為1或2(尤其是2);(t)t為2或3(尤其是2);(u)s為2，t為2;(v)s為1,t為3;(w)X1選自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)20、N(R!3)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；CO、NHCO、N(Me)CO、CONH和CON(Me);(y)X1為CONH;(z)X1為NHCO;(aa)X1為CO;(bb)(^為(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、鹵代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、巰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基亞磺?；?(l-6C)烷基、(l-6C)烷基磺?；?(l-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1-6(:)烷基，或者(^為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基《l-6C)烷基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基曱酰基、iV,iV-二-[(l-6C)垸基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；被虯Hl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被移渲?^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、三氟曱基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨基，或者選自下式基團(tuán)-X7-R14其中X為化學(xué)鍵或者選自0和N(R15)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為羥基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6<:)烷基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；(cc)Q1為(1-8C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基，或者Q'為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有1、2或3個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基甲?；?、iV,7V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；被?V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基和二-[(l-6C)烷基]氨基，或者選自下式基團(tuán)-X7-R14其中X7為化學(xué)鍵，R"為羥基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6(:)烷基]氨基-(1-6(:)烷基；(dd)Q1為(1-8C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基磺酰基-(l-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基,或者Q1為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基甲?；?、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(1-6(3)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、iV-(l-6C)烷基氨基曱?；?、A^,7V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和AK1-6<:)烷基-(2-6(:)烷?；被?，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有l(wèi)或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、三氟曱基、羥基、氨基、氨基曱?；?l-8C)烷基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、羥基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基和二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；(ee)Q'為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-曱基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-異丙基-l-甲基氨基曱基、二曱基氨基曱基、2-二甲基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-曱磺?；一?、3-曱磺?；?、乙酰氨基曱基或l-乙酰氨基乙基，或者Qi為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基曱基、環(huán)庚基曱基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異嗨唑基、，朱唑基、吡唑基、漆唑基、三唑基、嗯二唑基、瘞二唑基、四、P達(dá)。秦基、嘧咬基、呋喃基曱基、2-呋喃基乙基、噻吩基曱基、2-噻吩基乙基、嗨唑基曱基、2-噁唑基乙基、異嗯唑基曱基、2-異螺唑基乙基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、p比唑基甲基、2-吡唑基乙基、噻唑基曱基、2-噻唑基乙基、三唑基曱基、2-三唑基乙基、嗯二唑基曱基、2-嗯二唑基乙基、噻二唑基曱基、2-噻二唑基乙基、四唑基曱基、2-四唑基乙基、吡咬基曱基、2-吡啶基乙基、吡嗪基曱基、2-吡嗪基乙基、噠嗪基甲基、2-噠嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧吱基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌咬基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫吡咬基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基曱基、四氫噻喃基曱基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基曱基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基甲基、吡咯啉基曱基、2-(吡咯啉基)乙基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基曱基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、四氬-l,4-噻嗪基曱基、2-(四氫-l,4-噻嗪基)乙基、哌咬基曱基、2-(哌咬基)乙基、高哌p定基曱基、2-(高哌咬基)乙基、哌嗪基曱基、2-(派，秦基)乙基、高哌，秦基曱基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基曱基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基甲?；跹趸?、乙氧基、曱磺?；?、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、iV-甲基氨基曱?；?、7V-乙基氨基曱酰基、iV-異丙基氨基甲?；?、A^-二曱基氨基曱?；?、7V，W-二乙基氨基曱?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；⑿挛祯；⒁阴０被⒈０被?V-曱基乙酰M，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟、氯、三氟曱基、羥基、氨基、氨基甲?；?、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、二曱基氨基、羥基曱基、2-羥基乙基、曱氧基曱基、2-曱氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-曱基氨基乙基、二曱基氨基曱基和2-二曱基氨基乙基；(ff)Q'為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-曱磺?；一蛞阴０被鶗趸?，或者(^為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基曱基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異嚼唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、嚼二唑基、漆二哇基、四唑基、吡^!t^、他喚基、峻p秦基、嘧1^^、呋喃基曱基、噻吩基甲基、嗨唑基曱基、異噁唑基曱基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基曱基、噻唑基甲基、三唑基曱基、噁二唑基曱基、噻二唑基甲基、四唑基曱基、p比咬基曱基、2-吡啶基乙基、吡嗪基曱基、2-吡嗪基乙基、噠嗪基曱基、2-噠嗪基乙基、嘧啶基曱基、2-嘧吱基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻嗪基、哌啶基、高哌咬基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基甲基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基曱基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基曱基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌唳基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、曱氧基、乙氧基、曱磺?；趸被?、二甲基氨基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、W-曱基氨基甲?；?、W-乙基氨基曱?；?、iV-異丙基氨基曱?；yV-二曱基氨基曱?；?、乙酰基、丙?；?、新戊?；⒁阴０被蚖-曱基乙酰氨基，且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有l(wèi)或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟、氯、三氟曱基、羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、曱氧基、甲基氨基和二曱基氨基，且(^基團(tuán)內(nèi)的任何這類芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有選自以下的取代基羥基曱基、甲氧基甲基、氰基曱基、氨基曱基、曱基氨基甲基和二甲基氨基曱基；(gg)Q1為氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、二曱基氨基曱基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基或5-二曱基氨基戊基，或者Q1為苯基、千基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、噻唑基曱基、噻二唑基曱基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫瘞喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻溱基、哌咬基、高哌啶基、哌嗪基、高咪喚基、二氫吲咮基、異二氫p引咮基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基曱基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基曱基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基曱基或2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基曱基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有選自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、曱基、曱氧基、曱基氨基和二曱基氨基，(^基團(tuán)內(nèi)的任何這類芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有選自以下的其它取代基氨基甲基、甲基氨基甲基和二曱基氨基甲基；(hh)Q為氨基曱基、l-氨基乙基、l-氨基-l-曱基乙基、曱基氨基曱基、1-甲基氨基乙基、l-曱基氨基-l-曱基乙基、乙酰氨基曱基、1-乙酰氨基乙基或l-乙酰氨基-l-曱基乙基；(ii)X、Q1基團(tuán)為a-氨基羰基；(jj)X'-Q'基團(tuán)為天然存在的a-氨基羰基；(kk)X、(^基團(tuán)選自甘氨?；?、肌氨酰基、W-乙基甘氨?；?、iV,iV-二曱基甘氨?；?、甘氨酰基甘氨?；?、L-丙氨酰基、2-曱基丙氨酰基、W-曱基丙氨酰基、P-丙氨?；?2S)-2-氨基丁?；-纈氨?；?、7V-甲基-L-纈氨?；?、2-氨基戊-4-炔?；?-氨基戊?；?、L-異亮氨?；-亮氨?；?-甲基-L-亮氨?；A-曱基-L-亮氨?；⒔z氨?；曱基-L-絲氨?；曱基-L-絲氨?；-甲基-L-高絲氨?；?、L-蘇氨?；-甲基-L-半胱氨?；?、S-曱基-L-高半胱氨?；?、L-曱硫氨?；?、W-曱基-L-賴氨酰基、W-曱基-L-烏氨?；?、D-天冬酰胺酰基、D-谷氨酰胺?；-酪氨?；⒏滨；徒M氨酰基；(U)X、(^基團(tuán)為a-氨基甲酰氨基；(mm)X1-Q1基團(tuán)為天然存在的a-氨基甲酰氨基；(nn)XLQ'基團(tuán)選自甘氨?；被?、肌氨?；被?、(A^V-二甲基甘氨酰基)氨基、甘氨?；拾滨；被?、L-丙氨酰基氨基、2-甲基丙氨?；被?、(W-甲基丙氨?；?氨基、(2S)-2-氨基丁酰基氨基、L-纈氨酰基氨基、(M曱基-L-纈氨?；?氨基、2-氨基戊4-炔酰基氨基、2-氨基戊?；被?、L-異亮氨?；被?、L-亮氨?；被?-甲基-L-亮氨?；被?、(AA-甲基-L-亮氨酰基)氨基、絲氨?；被?、(O-曱基-L-絲氨酰基)氨基、(」V-甲基-L-絲氨酰基)氨基、(O-曱基-L-高絲氨?；?氨基、L-蘇氨酰基氨基、(&曱基-L-半胱氨?；?氨基、(S-曱基-L-高半胱氨酰基)氨基、L-甲硫氨酰基氨基、(7V-曱基-L-賴氨?；?氨基、(從甲基-L-鳥氨?；?氨基、D-天冬酰胺酰基氨基、D-谷氨酰胺?；被-酪氨?；被?、脯氨?；被徒M氨?；被?oo)嘧啶環(huán)上的5位可帶有曱基；(pp)嘧啶環(huán)上的5位是未取代的；(qq)p為l，R!為(1-6C)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基，尤其是甲氧基)；(rr)W為二氟甲基或三氟曱基；(ss)f為三氟甲基；(tt)q為0，或者q為l，R3基團(tuán)為甲基；(uu)q為0;(vv)q為1,P^基團(tuán)為(1-6C)烷基(例如曱基或乙基，尤其是甲基)；(ww)r為0，或者r為l或2，每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，為(l-4C)烷基，或者r為2，兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞曱基、亞乙基或1,3-亞丙基；(xx)r為O，或者r為1或2，每個(gè)I^基團(tuán)可以相同或不同，為(1-4C)烷基(尤其是甲基)，或者r為2，兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞乙基；(yy)r為0;(zz)X1為化學(xué)鍵或者選自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)COC(R13)2N(R13;^N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R"為氫或(l-2C)烷基(例如曱基)；(aaa)X1為化學(xué)鍵或者選自N(R13)CO和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO,其中R13為氫或(1-2C)烷基(例如曱基)；(bbb)Xi為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO;(ccc)X1為化學(xué)鍵或者選自NHCO和NHCOCH2NHCO;(ddd)X1選自NHCO和NHCOCH2NHCO;(eee)X1為化學(xué)鍵；(fff)X1為N(R13)CO，其中R"為氫或(1-2C)烷基(例如曱基)；(ggg)X!為N(R13)COC(R13)2N(R13)CO,其中R13為氫或(1-2C)烷基(X1尤其為NHCOCH2NHCO);(hhh)(^為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1吒C)烷基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；㈦寤?、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基甲?；?、7V,A^二-[(1-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、7V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、iV'-(l-6C)烷基脲基、W,iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基脲基、iV，W-二-[(l-6C)烷基]脲基、7V,Ar，Ar-三-[(l-6C)烷基]脲基、,(l-6C)烷基氨磺?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺?；被虯H1-6C)烷基-(1-6(:)烷烴磺酰基氨基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷疏基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、AK1-6C)烷基氨基曱?；?、AA,iV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；被-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被^-(1-6C)烷基脲基、iV'^-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基脲基、MW-二-[(l-6C)烷基]脲基、7VWW-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺酰基、二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被虯K1-6Q烷基-(1-60)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X7-R14其中X"為化學(xué)鍵或者選自0和N(R15),其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為面代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)-X8-Q5其中X8為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，05為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中Q基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)S02、S02N(R16)、CH-CH和C三C，其中R"為氫或(1-8C)烷基；(iii)Q1為(1-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或者Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基甲?；?、AyV-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被Kl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、AT-(1-6C)烷基脲基、W，AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^(1-6C)烷基脲基、iV,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V'^-三-[(l-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基氨磺?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺酰基氨基和AK1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被移渲?^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；㈦寤?、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰基氧基、AH1-6C)烷基氨基曱?；?、AyV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱酰基、(2-6C)烷酰基氨基、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、iV'-(l-6C)烷基脲基、W，iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基脲基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、AyV'W-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被?V-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式基團(tuán)-X7-R'4其中X為化學(xué)鍵或者選自0和N(R15),其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為卣代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)_X8-Q5其中X8為化學(xué)鍵或者選自0、CO和N(R17)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，()5為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素，輕基，(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R'"、N(R'。)CON(R,、CO、CH(OR16)、N(RI6)S02、S02N(R16)、CH=CH和C三C，其中R16為氫或(1隱8C)烷基；(jjj)Q1為(1-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者Q1為芳基-(l-6C)烷基或雜環(huán)基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、M曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(1-6C)烷基氨基甲酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、W-(1-6C)烷基脲基、Ar^-二-[(l-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基脲基、Ayvr-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^,Ar,iV'-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK!-6C)烷基氨磺?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被?V-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被移渲蠶基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；㈦寤?、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺酰基、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸K1-6C)烷基氨基曱?；?、AW-二-[(l-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、W-(1-6C)烷基脲基、AT^-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基脲基、iV,iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV,AT,AT-三-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基氨磺?；?、7V，W-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被?V-(1-6C)烷基-(1-6(:)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X7-R14其中X為化學(xué)鍵或者選自0和N(R15)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為面代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)-X8-Q5其中XS為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，05為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R")CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)S02、S02N(R16)、CH-CH和C三C,其中R"為氫或(1-8C)烷基；(kkk)Q為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者(^為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1AC)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6(2)烷基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、AK1-6C)烷基氨基曱?；蚷V，7V-二-[(l-6C)坑基]氨基曱酰基，且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、氰基、羥基、氨基、氨基曱?；?l-8C)烷基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、A^(1-6C)烷基氨基曱酰基和iV，AA-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?，且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；(111)Q1為(1-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或者(^為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或013基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、AHl-6C)烷基氨基甲酰基和A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；移渲?^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、氰基、羥基、氨基、氨基曱?；?、(l-8C)烷基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、iV-(l-6C)烷基氨基甲?；虯^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱酰基，且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；(mmm)Q1為(1-8C)烷基、氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或者Q1為芳基-(l-6C)烷基或雜環(huán)基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、012或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、AK1-6C)烷基氨基甲?；蚷V，iV-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、氰基、羥基、氨基、氨基曱?；?、(l-8C)烷基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、1-6(3)烷基氨基曱?；虯^V-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；(nnn)(^為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、l-異丙基-l-曱基氨基曱基、二曱基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻嗪基、哌咬基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、二氫吲哚基、異二氫吲咮基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、M甲基氨基曱?；?、W-乙基氨基曱?；?V-異丙基氨基曱?；?、A^V-二曱基氨基曱?；虯^V-二乙基氨基曱酰基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基羥基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、曱基氨基和二甲基氨基；且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；(000)(^為甲基、乙基、氨基曱基、2-氨基乙基或2-二曱基M乙基，或者(^為2-苯基乙基、吡咯烷基或哌咬基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基氨基、曱基氨基和二曱基氨基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氨基、甲基和乙基(尤其是氨基和曱基)，且其中QJ基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；(ppp)(^為氨基曱基、2-氨基乙基或2-二曱基氨基乙基，或者Q1為2-苯基乙基、吡咯烷基或哌咬基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基氨基、甲基氨基和二甲基氨基(尤其是甲基氨基)；(qqq)X1為化學(xué)鍵，Q1為氨基-(l七C)烷基、(1AC)烷基氨基-(1^C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基(尤其是氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基)；(rrr)Xi為NHCO,Q1為氨基-(l-6C)烷基，或者Q1為芳基-(l-6C)烷基或雜環(huán)基，且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基氨基、曱基氨基和二甲基氨基(尤其是甲基0;和(sss)X1為NHCOCH2NHCO，Q1為雜環(huán)基。"Me"在本文中表示曱基。本發(fā)明的具體化合物為式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為l,W基團(tuán)位于苯并咪唑基的4、5或6位，且選自氟、氯、羥基、氨基、曱氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；W為氟曱基、二氟甲基、三氟曱基、羥基、氨基、曱酰氨基或乙酰氨基；q為0，或者q為l或2，每個(gè)W基團(tuán)為甲基；r為0,或者r為1、2、3或4,每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，為曱基、乙基或丙基；或者r為2，兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞曱基或亞乙基；s為2，t為2，或者s為1，t為3;^選自CO、NHCO、N(Me)CO、CONH和CON(Me);且(^為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-曱基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基曱基、2-甲基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基M曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二曱基氨基曱基、2-二甲基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-曱磺?；一蛞阴０被鶗趸?，或者Q'為苯基、千基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、呋喃基、噻吩基、嚼唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、瘞唑基、三唑基、噁二唑基、p塞二唑基、四唑基、p比咬基、p比溱基、p達(dá),基、嘧啶基、呋喃基曱基、噻吩基曱基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基、咪唑基曱基、2-咪唑基乙基、吡唑基曱基、噻唑基曱基、三唑基曱基、嚼二唑基曱基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基曱基、2-吡咬基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、p達(dá)溱基甲基、2-噠嗪基乙基、嘧啶基曱基、2-嘧啶基乙基、四氬呋喃基、四氫吡喃基、四氫瘞喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氬-l,4-p塞溱基、哌。定基、高哌咬基、哌。秦基、高哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲咮基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基曱基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基曱基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基曱基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌咬基曱基、2-(哌^S)乙基、高派^tS甲基、哌。秦基曱基、2-(哌嗪基)乙基或高旅，秦基甲基，且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；⒓籽趸?、乙氧基、甲磺?；?、曱基氨基、二曱基M、甲氧基羰基、乙氧基羰基、7V-曱基氨基曱?；V-乙基氨基甲?；?、W-異丙基氨基曱?；?、7V，7V-二甲基氨基曱?；⒁阴；⒈；?、新戊?；?、乙酰氨基和iV-曱基乙酰氨基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、曱氧基、甲基氨基和二曱基氨基，且(^基團(tuán)內(nèi)的任何這類芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有選自以下的取代基羥基甲基、曱氧基曱基、氰基甲基、氨基甲基、曱基氨基曱基和二曱基曱基；且嗜啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0，或者p為l，W基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自曱氧基和乙氧基(尤其是甲氧基)；W為二氟曱基或三氟曱基；q為O,或者q為l，113基團(tuán)為甲基；r為O,或者r為l或2，每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，為曱基、乙基或丙基(尤其是曱基)；或者r為2，兩個(gè)W基團(tuán)一起形成亞乙基;s為2,t為2;X1為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO(X1尤其為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO和NHCOCH2NHCO);且Q1為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-曱基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、l-異丙基-l-曱基氨基曱基、二曱基氨基曱基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或者Q1為苯基、節(jié)基、2-苯基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻。秦基、哌咬基、高哌"定基、旅溱基、高哌，秦基、2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CHb或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、iV-甲基氨基曱?；-乙基氨基甲?；?、iV-異丙基氨基曱酰基、A^V-二曱基氨基甲酰基和iV,iV-二乙基氨基曱?；?，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的芳基或雜環(huán)基任何任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基羥基、氨基、氨基曱?；?、甲基、乙基、曱基氨基和二曱基氨基；且其中Qi基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為1,R"基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且為曱氧基；Fe為二氟甲基或三氟曱基；q為0;r為0;s為2，t為2;X1為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO(X1尤其為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO和NHCOCH2NHCO);且Q'為曱基、乙基、氨基曱基、2-氨基乙基或2-二曱基氨基乙基，或者Q1為2-苯基乙基、吡咯烷基或哌咬基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基氨基、曱基氨基和二甲基氨基，且其中Q!基團(tuán)內(nèi)的任何芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氨基、甲基和乙基(尤其是氨基和曱基)，且其中Q)基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0;f為二氟曱基或三氟甲基；q為0;r為0;s為2,t為2;X1為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO(X1尤其為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO和NHCOCH2NHCO);且Q'為氨基曱基、2-氨基乙基或2-二曱基氨基乙基，或者Q'為2-苯基乙基、吡咯烷基或哌咬基，且其中Qt基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基氨基、曱基氨基和二曱基氨基(尤其是曱基氨基)；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧口定衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為l，W基團(tuán)位于苯并咪唑基的4、5或6位，且選自氟、氯、羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；W為氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、羥基、氨基、曱酰氨基或乙酰氨基；q為0，或者q為l或2，每個(gè)RS基團(tuán)為曱基；r為0,或者r為1、2、3或4，每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，為曱基、乙基或丙基；或者r為2，兩個(gè)W基團(tuán)一起形成亞甲基或亞乙基；s為2,t為2，或者s為1，t為3;且X、(^基團(tuán)選自甘氨?；被?、肌氨酰基氨基、(MW-二曱基甘氨?；?氨基、甘氨?；拾滨；被?、L-丙氨?；被?、2-曱基丙氨?；被?7V-曱基丙氨?；?氨基、(2S)-2-氨基丁?；被-纈氨?；被?iV-曱基-L-纈氨?；?氨基、2-氨基戊-4-炔?；被?-氨基戊?；被?、L-異亮氨?；被-亮氨?；被?、2-曱基-L-亮氨?；被?、(7V-曱基-L-亮氨酰基)氨基、絲氨酰基氨基、(O-曱基-L-絲氨?；?氨基、(W-曱基-L-絲氨?；?氨基、(O-曱基-L-高絲氨?；?氨基、L-蘇氨?；被?&曱基-L-半胱氨?；?氨基、(&甲基-L-高半胱氨?；?氨基、L-甲硫氨酰基氨基、(W-曱基-L-賴氨?；?氨基、(W-曱基-L-鳥氨?；?氨基、D-天冬酰胺?；被?、D-谷氨酰胺酰基氨基、L-酪氨酰基氨基、脯氨酰基氨基和組氨?；被磺亦奏きh(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嗜咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0，或者p為l,Ri基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和曱氧基；R卩為二氟曱基；q為0;r為O,或者r為l或2，每個(gè)W基團(tuán)為曱基，或者r為2，兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞曱基或亞乙基；s為2，t為2，或者s為1，t為3;X'為CO、CONH或CON(Me);且Qi為曱基、乙基、丙基、異丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、氨基曱基、2-氨基乙基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基曱基、2-二曱基氨基乙基、4-二曱基氨基丁基、2-曱磺酰基乙基或乙酰氨基曱基，或者(^為苯基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基曱基、嗨唑-5-基、異嗯峻-3-基、異噁唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、噻唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、噠溱-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基曱基、嗨唑-4-基曱基、異噁唑-3-基甲基、異噁唑-4-基甲基、咪峻-l-基曱基、咪唑-2-基曱基、2-咪唑-l-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、吡唑-l-基曱基、吡唑-3-基甲基、1,2,3-三唑-1-基曱基、1，2，3-三唑-4-基甲基、1，2，4-噁二唑-3-基甲基、1，2，3-噻二唑-3-基曱基、四唑-l-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-他咬-4-基乙基、吡嗪-2-基曱基、2-他。秦-2-基乙基、噠嗪-4-基甲基、2-p達(dá)。秦-4-基乙基、嘧啶-2-基曱基、嘧啶-4-基曱基、2-嘧咬-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃_4-基、四氫嚷喃-4-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、哌，定子基、哌咬-2-基、哌啶-3-基、哌咬-4-基、哌嗪-l-基、異二氫吲哚-l-基、四氫呋喃-2-基曱基、四氫吡喃-4-基甲基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基曱基、1,4-二氧雜環(huán)己烷-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、旅，定-2-基甲基、哌啶-3-基曱基、哌啶-4-基曱基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-l-基曱基或2-(哌嗪-l-基)乙基，且其中Q"基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基羥基、氨基甲酰基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、W-曱基氨基曱?；-乙基氨基曱?；?、iV-異丙基氨基甲?；?、A^V-二甲基氨基甲酰基、乙?；⒈；?、新戊?；⒁阴０被蚖-曱基乙酰氨基，且其中Q基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有l(wèi)或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟、氯、羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、曱基氨基、二曱基氨基、羥基曱基、曱氧基曱基、氰基甲基、M甲基、甲基氨基曱基和二曱基氨基曱基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為l，W基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和曱氧基；R2為二氟曱基；q為0;r為0，或者r為l或2，每個(gè)R"基團(tuán)為曱基，或者r為2，兩個(gè)W基團(tuán)一起形成亞曱基或亞乙基；s為2,t為2,或者s為1,t為3;X1為CONH或CON(Me);且(^為甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基曱基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基乙基、l-羥基-l-曱基乙基、l-羥基-l-三氟曱基乙基、曱氧基曱基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、曱磺?；谆?、2-甲磺酰基乙基、曱氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基曱基、iV-曱基氨基曱酰基甲基、W-乙基氨基曱酰基甲基、W-異丙基氨基曱?；谆?、A^V-二曱基氨基曱酰基曱基、2-(iV,二曱基氨基曱酰基)乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、l-羥基環(huán)丙-l-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、四氫-l,4-噻嗪-3-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、5-氨基吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、JV-曱基哌啶-3-基、哌啶-4-基、iV-曱基哌啶-4-基、哌嗓-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、2-氧代-l,3-噻唑烷-4-基、6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基、四氫呋喃-2-基曱基、四氫呋喃-3-基曱基、四氫吡喃-4-基曱基、吡咯烷-2-基曱基、哌啶-3-基曱基、哌啶-4-基曱基、哌溱-l-基曱基、2-氧代-l，3-噁唑烷-3-基曱基、2-氧代-l,2-二氫吡啶-l-基曱基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氨基曱?；交?-氨基曱基苯基、4-氨基曱基苯基、芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、3-羥基芐基、4-曱磺?；S基、l-曱酰氨基-l-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、l-羥基-3-苯基丙基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-曱基呋喃-2-基、5-曱基呋喃-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、2-咪哇基、7V-曱基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-甲基-1//-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-嗨唑基、4-嚼唑基、2-曱基嚼唑-4-基、5-嗯唑基、3-異噁唑基、5-曱基異嗯唑-3-基、4-異噁唑基、3-曱基異噁唑-4-基、5-曱基異嗨唑-4-基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-曱基噻唑-5-基、1//-1,2,3-三唑-5-基、4//-1，2，4-三唑-3-基、3-氨基-1/7-1,2,4-三唑-5-基、5-羥基-4iZ-l,2,4-三唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、2,1,3-p塞二唑-4-基、5-四哇基、2-吡p定基、3-吡。定基、4-他。定基、4』達(dá)溱基、2-吡喚基、3-氨基吡嗪-2-基、2-嘧卩錄、4-嘧"絲、5-嘧。定基、2-羥基-4-曱基嘧啶-5-基、3-噻吩基曱基、2-咪唑基曱基、4-咪唑基曱基、5-曱基-lif-咪唑-4-基曱基、1/7-吡唑-1-基甲基、1//-吡唑-3-基曱基、3,5-二甲基-1//-吡唑-1-基曱基、4-噁唑基曱基、3-異嗨唑基曱基、5-甲基異噁唑-3-基曱基、5-異噁唑基曱基、l界l，2,4-三唑-l-基曱基、四喳-l-基曱基、1//-四唑-5-基曱基、2-(17/-吡唑-1-基)乙基、2-(3-曱基-liZ-吡唑-l-基)乙基、2-(1//-1，2,4-三喳-1-基)乙基、2-吡。定基曱基、3-吡啶基曱基、4-吡咬基曱基、4-噠嗪基曱基、4-嘧咬基曱基、2-吡。秦基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-嗜啶-4-基乙基或2-噠溱-4-基乙基；且嗜啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0，或者p為1，R'基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和曱氧基；W為二氟甲基；q為0;r為0，或者r為l或2，每個(gè)R"基團(tuán)為甲基，或者r為2，兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞甲基或亞乙基；s為2，t為2,或者s為1，t為3;X1為CO;且Qi為曱基、乙基、異丙基、羥基曱基、2-羥基-2-曱基乙基、曱氧基曱基、環(huán)丙基、l-羥基環(huán)丙-l-基、四氫吡喃-4-基、氮雜環(huán)丁烷-l-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-l-基、3-二曱基氨基吡咯烷-l-基、2-氨基甲?；量┩?l-基、2-(2-曱氧基乙基)吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、四氫-l，4-噻嗪-4-基、四氫-1，4-噻嗪-3-基、哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、3-氰基甲基哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-l-基、3-氧代哌嗪-1-基、四氫吡喃-4-基曱基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基曱基、基曱基、苯基、3-氨基曱?；交?-氨基甲基苯基、4-氨基曱基苯基、3-羥基芐基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、7V-曱基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-曱基-1//-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-曱基噁唑-4-基、5-異噁唑基、lH-l,2,3-三唑-5-基、1,2，3-p塞二唑-4-基、3-吡咬基、4-。達(dá)，秦基、3-噻吩基曱基、1//-1,2,4-三唑-1-基曱基、l界四唑-l-基曱基、1//-四唑-5-基曱基、2-吡啶-3-基乙基或2-噠嗪-4-基乙基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧吱衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0，或者p為1,W基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和曱氧基；W為二氟曱基；q為0;r為O,或者r為l或2，每個(gè)W基團(tuán)為曱基；s為2，t為2，或者s為1,t為3;X1為CONH或CON(Me);且(^為甲基、乙基、異丙基、烯丙基、羥基曱基、2-羥基-2-曱基乙基、曱氧基曱基、4-氨基丁基、7V-異丙基氨基曱?；谆?、環(huán)丙基、l-羥基環(huán)丙-l-基、環(huán)丙基曱基、四氫吡喃-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、四氫-l，4-噻嗪-3-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、旅。秦-l-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基曱基、哌嗪-l-基曱基、苯基、3-氨基甲?；交?、3-氨基曱基苯基、4-氨基曱基苯基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、3-羥基芐基、2-吹喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、iV-甲基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-曱基-1//-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-甲基嗯哇-4-基、5-異噁唑基、l界l，2,3-三唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基、3-p比咬基、4-噠。秦基、3-噻吩基曱基、5-曱基異嗯唑-3-基曱基、1//-1,2,4-三唑-1-基曱基、liZ-四唑-l-基曱基、1//-四唑-5-基甲基、4-吡啶基曱基、2-吡啶-3-基乙基、2-p達(dá)喚-4-基乙基、2-曱苯基氧基曱基或哌啶-4-基氧基曱基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嗜咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為1，R'基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和曱氧基；P為二氟曱基；q為0;r為O,或者r為l或2，每個(gè)R"基團(tuán)為曱基；s為2,t為2，或者s為1,t為3;X'為CO;且Q'為吡咯烷-l-基、3-二曱基氨基吡咯烷-l-基、2-氨基曱酰基吡咯烷-l-基、嗎啉代、四氫-l，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、4-氨基哌啶子基、4-氟派咬子基、3-氰基曱基哌啶子基、喊，秦-l-基或3-氧代哌嗪-l-基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧。定衍生物或其藥學(xué)上可4妄受的鹽，其中p為0，或者p為1，Ri基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和曱氧基；Be為二氟曱基；q為0;r為O,或者r為1或2,每個(gè)R"基團(tuán)為曱基；s為2;t為2;X1為CONH;且(^為甲基、乙基、烯丙基、4-氨基丁基、iV-異丙基氨基曱?；谆?-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、環(huán)丙基曱基、5-甲基異噁峻-3-基曱基、4-p比咬基曱基、2-吡啶-3-基乙基、四氫呋喃-2-基甲基或哌啶-4-基曱基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0，或者p為l，Ri基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和曱氧基；ie為二氟曱基；q為0;r為O,或者r為l或2，每個(gè)W基團(tuán)為甲基；s為2;t為2;X1為CO;且(^為3-二甲基氨基吡咯烷-l-基、嗎啉代、哌啶子基、4-氨基旅咬子基或4-氟哌啶子基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0;W為二氟甲基；q為0;r為0;s為2，t為2;Xi為化學(xué)鍵；Q1為氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基(例如2-氨基乙基或2-二曱氨基乙基)，且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0;f為二氟曱基或三氟曱基；q為0;r為0;s為2,t為2;X1為NHCO;Q1為氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基，或者Q1為芳基-(l-6C)烷基或雜環(huán)基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、012或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基甲?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、AHl-6C)烷基氨基曱?；虯^V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲酰基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、氰基、羥基、氨基、氨基曱?；?、(l-8C)烷基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、iV-(l-6C)烷基氨基甲酰基和A^V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；且嗜咬環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0;f為二氟甲基或三氟曱基；q為0;r為0;s為2，t為2;X1為NHCO;Q1為氨基-(l-6C)烷基，或者Q1為苯基-(l-6C)烷基或雜環(huán)基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基氨基和曱基氨基(尤其是曱基氨基)；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為式I嘧"定衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0;W為二氟甲基；q為0;r為0;s為2，t為2;X1為NHCOCH2NHCO;Q!為雜環(huán)基，且嗜p定環(huán)上的5位是未取代的。本發(fā)明的一種具體化合物為例如諸如下文實(shí)施例1、2、3、4(1)、4(2)、4(3)、4(4)或5中所公開的式I嘧P定衍生物或其藥學(xué)上可接受的貝<本發(fā)明進(jìn)一步的具體化合物為例如嘧吱^"生物2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-4-(4-[AHA^甲基氨基甲?；鶗趸?氨基曱?；鵠哌啶-l-基}-6-嗎啉代嘧啶(如下文編號(hào)為1的化合物所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽。制備式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些方法當(dāng)用于制備式I嘧咬衍生物時(shí)，被作為本發(fā)明的又一特征而提供，并通過以下代表性變通方法予以說明，其中除非另有說明，否則p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t、X'和Q具有上文中定義的任何含義?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法獲取必需原料。結(jié)合下列代表性變通方法描述這類原料的制備?；蛘?，可通過普通有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員已知的類似方法獲取必需原料。(a)可適宜地在合適的^5威存在下，使下式n的嘧啶與下式III的雜環(huán)化合物反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>式II中，L為如下文定義的可置換基團(tuán)，p、R1、W和q具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，式III中，r、R4、s、t、X'和Qi具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。合適的可置換基團(tuán)L為例如卣素、烷氧基、芳氧基或磺?；趸缏?、溴、曱氧基、苯氧基、五氟苯氧基、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺?；趸?。該反應(yīng)可適宜地在合適的堿存在下進(jìn)行，例如;咸金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸4丐、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀；或者例如堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鈉；或者例如堿金屬氨基化物，例如六曱基二曱硅烷基氨基鈉；或者例如堿金屬氫化物，例如氫化鈉。該反應(yīng)適宜地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醚，例如四氬呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；芳族溶劑，例如苯、曱苯或二曱苯；或者醇，例如曱醇或乙醇；或者偶極非質(zhì)子溶劑，例如iV,AL二甲基曱酰胺、A^V-二甲基乙酰胺、7V-曱基吡咯烷-2-酮或二曱亞砜。該反應(yīng)適宜地進(jìn)行在例如10-25(TC的溫度范圍、優(yōu)選40-12(TC的范圍內(nèi)進(jìn)行。保護(hù)基一般可選自文獻(xiàn)資料記載的或化學(xué)技術(shù)人員已知的適于保護(hù)所討論基團(tuán)的任何基團(tuán)，并且可以用常規(guī)方法引入。保護(hù)基可以通過任何簡便的方法脫去，如文獻(xiàn)資料記載的或化學(xué)技術(shù)人員已知的適于脫去所討論保護(hù)基的方法，所選擇的這些方法應(yīng)達(dá)到脫去保護(hù)基的目的而又對(duì)分子其余基團(tuán)的干擾最小。為了方便起見，下面給出保護(hù)基的具體實(shí)例，其中"低級(jí)"用于例如低級(jí)烷基時(shí)，表示該基團(tuán)優(yōu)選具有l(wèi)-4個(gè)碳原子。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實(shí)例為非窮盡性實(shí)例。下文用于脫去保護(hù)基而給出的具體方法實(shí)例同樣是非窮盡性實(shí)例。當(dāng)然，未特別提及的保護(hù)基的使用和脫保護(hù)的方法也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。羧基保護(hù)基可以是成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇的殘基，或者是成酯的甲硅烷醇的殘基(所述醇或甲硅烷醇優(yōu)選含有l(wèi)-20個(gè)碳原子)。羧基保護(hù)基的實(shí)例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基和叔丁基)；低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基(例如曱氧基曱基、乙氧基曱基和異丁氧基曱基)；低級(jí)酰氧基-低級(jí)烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基曱基、丁酰氧基曱基和新戊酰氧基曱基)；低級(jí)烷氧基羰基氧基-低級(jí)烷基(例如1-曱氧基羰基氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級(jí)烷基(例如千基、4-甲氧基千基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、二苯曱基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級(jí)烷基)曱硅烷基(例如三甲基曱硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)；三(低級(jí)烷基)曱硅烷基-低級(jí)烷基(例如三曱基曱硅烷基乙基)；以及(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特別適于脫去羧基保護(hù)基的方法包括例如酸、堿、金屬或酶的催化裂解。羥基保護(hù)基的實(shí)例包括低級(jí)烷基(例如叔丁基)；低級(jí)烯基(例如烯丙基)；低級(jí)烷?；?例如乙?；?；低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)；低級(jí)烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低級(jí)烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)；三(低級(jí)烷基)曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)以及芳基-低級(jí)烷基(例如千基)。氨基保護(hù)基的實(shí)例包括曱?；?、芳基-低級(jí)烷基(例如千基和取代的千基、4-曱氧基節(jié)基、2-硝基節(jié)基和2,4-二曱氧基千基以及三苯基曱基)；二-4-茴香基曱基和呋喃基曱基；低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)；低級(jí)烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低級(jí)烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、4-曱氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基千氧基羰基)；三烷基曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)；烷叉基(例如亞曱基)以及亞芐基和取代的亞芐基。適于脫去羥基和氨基保護(hù)基的方法包括例如適用于2-硝基千氧基羰基等基團(tuán)的酸、堿、金屬或酶的催化水解法，適用于例如芐基等基團(tuán)的氫化法以及適用于例如2-硝基芐氧基羰基等基團(tuán)的光解法。對(duì)于反應(yīng)條件和試劑的一般指導(dǎo)，讀者可參考AdvancedOrganicChemistry,第四版，J.March,JohnWiley&Sons出版，1992;對(duì)于保護(hù)基的一4殳指導(dǎo)，則參考ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第二版，T.Green等，同樣由JohnWiley&Son出版?？赏ㄟ^常規(guī)方法獲得式II的嘧，定原料。例如，可適宜地在如上定義的合適》成存在下，使下式XI的嘧啶與下式X的苯并咪唑反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基式XI中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，q和R"具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>式X中，p、R'和I^具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)?；蛘?，可使下式XII的嘧啶與下式VII的嗎啉反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>XII式XII中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，p、W和I^具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>VII式vn中，q和ie具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。例如通過與合適的酸(例如鹽酸或三氟乙酸)反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>^XVII其中L為如上定義的可置換基團(tuán)，p、R1、R2、q和RS具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。(b)對(duì)于式中X'為CON(R，的式I化合物的制備，適宜地在合適的堿存在下，使下式IV的羧酸或其如下定義的反應(yīng)性衍生物與下式V的胺偶合，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>式IV中，p、R1、R2、q、R3、r、R4、s和t具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，R13NH-CPv式V中，！^和Qi具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。合適的堿為例如有機(jī)胺堿，例如吡啶、2,6-二曱基吡啶、三甲基吡啶、4-二曱氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、二異丙基乙胺、W-曱基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；或者例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸4丐、氫氧化鈉或氬氧化鉀；或者例如堿金屬氨基化物，例如六曱基二曱硅烷基氨基鈉；或者例如堿金屬氫化物，例如氫化鈉。式IV羧酸合適的反應(yīng)性衍生物為例如酰卣，例如通過酸與無機(jī)酰氯(例如亞碌u酰氯)反應(yīng)形成的酰氯；混合酐，例如通過酸與氯甲酸酯(例如氯曱酸異丁酯)反應(yīng)形成的酐；活性酯，例如通過酸與苯盼(例如五氟苯酚)、酯(例如三氟乙酸五氟苯酯)或醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或W-羥基苯并三唑)反應(yīng)形成的酯；?；B氮，例如通過酸與疊氮化物(例如二苯氧基磷酰疊氮)反應(yīng)形成的疊氮化物；或酰基氰，例如通過酸與氰化物(例如二乙氧基磷酰氰(diethylphosphorylcyanide))反應(yīng)形成的氰化物；或者酸與碳二亞胺(例如二環(huán)己基碳二亞胺)或與脲鏇化合物(例如六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基脲鏡(V)反應(yīng)的產(chǎn)物。該反應(yīng)適宜地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醇或酯，例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，例如四氫呋喃或1，4-二噁烷；芳族溶劑，例如曱苯。該反應(yīng)適宜地在偶極非質(zhì)子溶劑存在下進(jìn)行，例如iV,W-二曱基曱酰胺、A^V-二曱基乙酰胺、iV-曱基吡咯烷-2-酮或二曱亞砜。該反應(yīng)適宜地在0-120。C的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度時(shí)進(jìn)行。式IV的嘧啶原料可通過常規(guī)方法獲得。例如，可使下式II的嘧啶與下式xm的雜環(huán)化合物反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>式II中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，p、R1、W和q具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>式XIII中，r、R4、s和t具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)?；蛘?，可使下式xix的嘧啶與下式vn的嗎啉反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>式XIX中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，p、R1、R2、r、R4、s和t具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>式VII中，q和RS具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)?；蛘?，可使下式XX的嘧啶與下式X的苯并咪唑反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>XX式XX中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，q、R3、r、R4、s和t具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>R2x式X中，p、R'和I^具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。(c)對(duì)于式中X'為CO、Q1為含有NH基團(tuán)的雜環(huán)基的式I化合物的制備，適宜地在如上定義的合適的堿存在下，使任何官能團(tuán)(除反的羧酸或其如上文定義的反應(yīng)性衍生物偶合，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>其中p、R1、R2、q、R3、r、R4、s和t具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。該反應(yīng)適宜地在如上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下，并在例如0-120。C的溫度范圍、優(yōu)選在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度時(shí)進(jìn)行。(d)使下式VI的嘧啶與下式VII的嗎啉化合物反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基(Ri)式VI中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，p、R1、R2、r、R4、s、t、X1和Q'具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，Z、(R"q、Z式VII中，q和W具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。該反應(yīng)可適宜地在合適的酸存在下或者在合適的》咸存在下進(jìn)行。合適的酸為例如無機(jī)酸，例如氯化氫或溴化氫。合適的堿為例如有機(jī)胺堿例如吡啶、2,6-二曱基吡啶、三曱基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、7V-曱基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；或者例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀；或者例如堿金屬氨基化物，例如六曱基二曱硅烷基氨基鈉；或者例如堿金屬氫化物，例如氫化鈉。該反應(yīng)適宜地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醇或酯，例如曱醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，例如四氫呋喃或1,4-二噁烷；芳族溶劑，例如甲苯；或者偶極非質(zhì)子溶劑，例如A^V-二曱基曱酰胺、AVV-二曱基乙酰胺，iV-曱基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜。該反應(yīng)適宜地在例如0-250。C的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選在25-150。C的范圍內(nèi)進(jìn)行。通常，可在例如0-200。C的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選在25-150。C的范圍內(nèi)，適宜地在合適的堿(例如碳酸鉀或六曱基二甲硅烷基氨基鈉)存在下，在非質(zhì)子溶劑(例如iV,7V-二甲基曱酰胺或7V,iV-二曱基乙酰胺)存在時(shí)，使式VI的嘧啶可與式VII的嗎啉反應(yīng)。式VI的嘧啶原料可通常規(guī)方法獲得。例如，可使下式XII的嘧啶與下式m雜環(huán)化合物反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基式xn中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，p、w和ie具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，式III中，r、R4、s、t、X'和Q'具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。(e)對(duì)于式中X1為N(R13)CO、Q1為含有NH基團(tuán)的雜環(huán)基的式I化合物的制備，適宜地在如上定義的合適的堿存在下，使光氣或其化學(xué)等同物與任何官能團(tuán)(除反應(yīng)性NH基團(tuán)外)在必要時(shí)都被予以保護(hù)的含有NH的雜環(huán)基以及與下式VIII的嘧啶偶合，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>Vin中，p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t和R13具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。光氣的合適的化學(xué)等同物為例如下式XIV的化合物其中L為如上文定義的合適的可置換基團(tuán)。例如，合適的可置換基團(tuán)L為例如烷氧基、芳氧基或磺?；趸?，例如曱氧基、苯氧基、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺酰基氧基。或者，光氣的合適的化學(xué)等同物為碳酸酯4汙生物，例如^f灰酸二琥珀酰亞胺酯。該反應(yīng)適宜地在如上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下，并在例如0-120。C的溫度范圍、優(yōu)選在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度時(shí)進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>式VIII的嘧啶原料可通過常規(guī)方法獲得。例如，可使下式II的嘧啶與下式XV的雜環(huán)反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基R2II式II中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，p、R1、W和q具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>式XV中，r、R4、s、t和R"具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)?；蛘?，可使下式XXI的嘧啶與下式VII的嗎啉化合物反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基R2XXI式XXI中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，p、R1、R2、R4、r、s、t和R13具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，H(R3)qVII式VII中，q和R具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)?；蛘撸蛇m宜地在如上定義的合適堿存在下，使下式XX的嘧啶與下式X的苯并咪唑反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>式XX中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，q、R3、r、R4、s、t和R13具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>式X中，p、R'和R"具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的一樣，與式XX合適的保護(hù)基保護(hù)起來?；蛘?，下式XVIII的嘧啶可在適于產(chǎn)生閉環(huán)反應(yīng)的條件下進(jìn)行反應(yīng)，例如通過與合適的酸(例如鹽酸或三氟乙酸)進(jìn)行反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>R4、s、t和R。具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。(f)對(duì)于式中X1為N(R")CON(R力的式I化合物的制備，適宜地在如上定義的合適的44存在下，使光氣或其如上文定義的化學(xué)等同物與下式VIII的嘧啶以及與下式V的胺偶合，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基(R1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>式VIII中任何含義，VIIIp、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t和R13具有上文中定義的只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，R13NH-Q1v式V中，R^和(^具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。該反應(yīng)適宜地進(jìn)行在如上定義的合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下，并在例如0-120。C的溫度范圍、優(yōu)選在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度時(shí)進(jìn)行。(g)適宜地在如上定義的合適的堿存在下，使下式IX的嘧啶與下式X的苯并咪唑反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>式IX中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，q、R3、r、R4、s、t、X1和Q'具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，R2x式X中，p、R'和I^具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。該反應(yīng)可適宜地在合適的堿存在下進(jìn)行，例如石咸金屬或^威土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鉤、碳酸銫、氬氧化鈉或氫氧化鉀；或者例如堿金屬醇鹽，例如一又丁醇鈉；或者例如堿金屬氨基化物，例如六曱基二曱硅烷基氨基鈉；或者例如;威金屬氬化物，例如氫化鈉。該反應(yīng)適宜地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醚，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；芳族溶劑，例如苯、曱苯或二曱苯；或者醇，例如甲醇或乙醇。該反應(yīng)適宜地在偶極非質(zhì)子溶劑存在下進(jìn)行，例如Ayv-二曱基曱酰胺、Ayv-二曱基乙酰胺、7V-曱基吡咯烷-2-酮或二曱亞砜。該反應(yīng)適宜地在例如10-25(TC的溫度范圍、優(yōu)選40-150。C的范圍內(nèi)進(jìn)行。式IX的嘧啶原料可通常規(guī)方法獲得。例如，對(duì)于式中^為CON(R")的式IX化合物制備，可適宜地在如上定義的合適的堿存在下，使下式XVI的羧酸或其如上文定義的反應(yīng)性衍生物與下式V的胺偶合，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>式XVI中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，q、R3、r、R4、s和t具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，R13NH-Q1v式V中，R"和Q'具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。例如，對(duì)于式中乂1為0)、(^為含有NH基團(tuán)的雜環(huán)基的式IX化合物制備，可適宜地在如上定義的合適的石咸存在下，使下式XVI的羧酸或其如上文定義的反應(yīng)性衍生物與式中任何官能團(tuán)(除反應(yīng)性NH基團(tuán)夕卜)在必要時(shí)都被予以保護(hù)的含有NH的雜環(huán)基Q1偶合，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>其中，L為如上定義的可置換基團(tuán)，q、R3、r、R4、s和t具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。(h)對(duì)于式中X1為N(R13)CO或N(R13)COC(R13)2N(R13)CO的式I化合物的制備，適宜地在合適的堿存在下，使下式VIII的嘧啶與式Q'-CC^H或式Q、CON(R。)C(R。)2C02H的羧酸或其如上定義的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基NHR13'、VIII式VIII中,p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t和1113具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，式Q'-C02H或式QLCON(R力C(R")2C02H中，Q1和R"具有上文中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)。步驟(h)合適的堿和反應(yīng)性衍生物參見上述步驟(b)有關(guān)內(nèi)容。式I嘧咬衍生物可由上文所述的變通方法以游離^5咸的形式獲得，或者它可以與式H-L酸的鹽形式獲得，其中L具有上文中定義的含義。當(dāng)需要從鹽獲得游離堿時(shí)，該鹽可用合適的堿進(jìn)行處理，例如有機(jī)胺堿例如吡啶、2,6-二甲基p比p走、三曱基吡啶、4-二甲氨基吡咬、三乙胺、嗎啉、W-曱基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；或者例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸4丐、氬氧化鈉或氫氧化鉀。當(dāng)需要式I嘧p定衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽(例如酸加成鹽)時(shí)，可采用常規(guī)方法，通過例如使所述嘧咬衍生物與合適的酸進(jìn)行反應(yīng)而獲得。當(dāng)需要式I嘧咬衍生物的藥學(xué)上可接受的前藥時(shí)，可采用常規(guī)方法獲得。例如，可通過例如使含有羧基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的醇反應(yīng)，或者通過使含有羥基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的羧酸反應(yīng)，獲得式I嘧啶衍生物的體內(nèi)可裂解的酯。例如，可通過使含有羧基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的胺反應(yīng)，或者通過使含有氨基的式I化合物與藥學(xué)上可接受的羧酸反應(yīng)，獲得式I嘧啶衍生物的體內(nèi)可裂解的酰胺。本文定義的許多中間體是新的，這些中間體作為本發(fā)明的又一特征提供。例如，許多式iv、式vi、式vni和式ix化合物是新型化合物。生物學(xué)實(shí)驗(yàn)激酶抑制劑、作為mTORPI激酶相關(guān)激酶抑制劑、作為PI3激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑體外激活的抑制劑、作為體外激活PI3激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制劑、作為MDA-MB-468人乳腺腺癌細(xì)胞體外增殖的抑制劑和作為MDA-MB-468癌組織異種移植物在棵小鼠體內(nèi)生長的抑制劑。(a)體外PI3K酶實(shí)驗(yàn)本實(shí)-險(xiǎn)采用AlphaScreen4支術(shù)(Gray等，AnalyticalBiochemistry,2003，Ml:234-245),測定試驗(yàn)化合物抑制通過脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組I型PI3K酶進(jìn)4亍^#酸化的能力。采用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA文庫分離出編碼人PI3K催化亞基和調(diào)節(jié)亞基的DNA片段。選出的DNA片段用來產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。具體地講，將pll0a、pl10(3和pl105Ia型人PI3Kp110同種型(isoform)(pllOa、pll鄰和pll05的EMBL抬r索號(hào)分別為HSU79143、S67334、Y10055)中每一個(gè)的全長DNA亞克隆到pDEST10載體(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。該載體是門控適應(yīng)形式(Gateway-adaptedversion)的含有6-His表位標(biāo)簽的Fastbacl。將與氨基酸殘基144-1102(EMBL檢索號(hào)X8336A)相應(yīng)的lb型人PI3Kpi10y同種型的截短形式和全長人p85a調(diào)節(jié)亞基(EMBL檢索號(hào)HSP13KIN)也亞克隆至含有6-His表位標(biāo)簽的pFastBacl載體中。使la型pi10構(gòu)建體與p85a調(diào)節(jié)亞基共表達(dá)。采用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)后，采用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，用His表位標(biāo)簽對(duì)表達(dá)的蛋白質(zhì)進(jìn)行純化。采用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA文庫分離出與磷酸肌醇(Grpl)PH結(jié)構(gòu)域的人通用受體的氨基酸263-380相對(duì)應(yīng)的DNA。將所得DNA片段亞克隆至含有GST表位標(biāo)簽的pGEX4T1大腸4干菌(五.co/0表達(dá)載體(AmershamPharmaciaBiotech,Rainham,Essex,UK)中，參見Gray等，AnalyticalBiochemistry,2003,313:234-245)。采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，使帶GST標(biāo)簽的GrplPH域表達(dá)后，再進(jìn)行純化。將試驗(yàn)化合物制備成溶于DMSO的10mM母液，并按需要在水中稀釋，得到一系列的最終測定濃度。將各化合物稀釋液的等分量(2|nl)加入到Greiner384孔低容積(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one，BruneiWay,Stonehouse,Gloucestershire,UK目錄號(hào)784075)的孑L中。將各種選出的純的重組PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4,5)P2底物(40|uM;CellSignalsInc.，KinnearRoad,Columbus,USA，目錄號(hào)901)、腺苷三磷酸(ATP;4pM)和緩沖液[包含Tris-HCl(pH7.6)緩沖液(40mM,10|id)、3-[(3-膽酰氨丙基)二曱基銨基]-l-丙磺酸鹽(CHAPS;0.04%)、二硫蘇糖醇(DTT;2mM)和氯化鎂(10mM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。用5%DMSO替換試驗(yàn)化合物作為產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于最大酶活性的最小信號(hào)的對(duì)照孔。通過加入渥曼青霉素(6|uM;Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad,Beeston，Nottingham,UK,目錄號(hào)681675)替換試驗(yàn)化合物作為產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于酶被完全抑制的最大信號(hào)的對(duì)照孔。同樣將這些測定溶液在室溫下攪拌20分鐘。通過加入10piEDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045%)和Tris-HCl(pH7.6)緩沖液(40mM)的混合物，來終止各反應(yīng)。加入生物素化DiC8-PI(3,4,5)P3(50nM;CellSignalsInc.,目錄號(hào)107)、純的重組GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體珠和接纟內(nèi)珠(100ng;PackardBioscienceLimited,StationRoad，117Pangbourne,Berkshire,UK，目錄號(hào)6760603M),將測定板在室溫下避光放置約5-20小時(shí)。使用PackardAlphaQuest儀器，讀取在680nm激光激發(fā)時(shí)所產(chǎn)生的信號(hào)。AlphaScreen抗GST供體珠締合的GST-GrplPH結(jié)構(gòu)域蛋白和與AlphascreenStreptavidn接納珠締合的生物素化PI(3,4,5)P3形成復(fù)合物。經(jīng)酶作用產(chǎn)生的PI(3,4,5)P3與生物素化PI(3,4,5)P3竟?fàn)幗Y(jié)合PH結(jié)構(gòu)域蛋白。在680nm激光激發(fā)時(shí)，供體珠接納珠復(fù)合物產(chǎn)生可以測量的信號(hào)。因此，PI3K酶活性形成的PI(3,4，5)P3隨后與生物素化PI(3,4,5)P3竟?fàn)幨沟眯盘?hào)減弱。在PI3K酶抑制劑存在下，信號(hào)強(qiáng)度得到恢復(fù)。給定試驗(yàn)化合物對(duì)PI3K酶的抑制程度用ICso值表示。因此，可證實(shí)式(I)化合物針對(duì)PI3K酶例如Ia類PI3K酶(例如PI3Ka、PI3K(3和PI3K5)和Ib類PI3K酶(PI3Ky)的抑制性質(zhì)。(b)體外mTORPI激酶相關(guān)激酶實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)采用AlphaScreen4支術(shù)(Gray等，AnalyticalBiochemistry,2003,HI:234-245),測定試驗(yàn)化合物抑制通過重組mTOR進(jìn)行磷酸化的能力。使包括mTOR氨基酸殘基1362-2549的mTORC端截短物(EMBL檢索號(hào)L34075)在HEK293細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)成為帶FLAG標(biāo)簽的融合物(參見Vilella-Bach等，JournalofBiochemistry,1999,221,4266-4272)。將HEK293帶FLAG標(biāo)簽的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系按常規(guī)維持在37。C與5%C02T，直到在Dulbecco改進(jìn)的Eagle生長培養(yǎng)基(DMEM;InvitrogenLimited,Paisley,UK目錄號(hào)41966-029)中達(dá)70-90%匯合，所述培養(yǎng)基含有10。/。熱滅活胎牛血清(FCS;Sigma，Poole，Dorset,UK，目錄號(hào)F0392)、1%L-谷氨酰胺(Gibco，目錄號(hào)25030-024)和2mg/ml遺傳霉素(G418硫酸鹽；InvitrogenLimited,UK118目錄號(hào)10131-027)。在哺乳動(dòng)物HEK293細(xì)胞系中表達(dá)后，表達(dá)的蛋白采用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)并用FLAG表位標(biāo)簽進(jìn)行純化。將試驗(yàn)化合物制備成溶于DMSO的10mM母液，并按需要在水中稀釋,得到一系列的最終測定濃度。將各化合物稀釋液的等分量(2加入到Greiner384孔低容積(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one)的孔中。將30pl純的重組mTOR酶、1|liM生物素化肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly隱Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;BachemUKLtd)、ATP(20|liM)和緩沖液[包含Tris-HCl(pH7.4)緩沖劑(50mM)、EGTA(O,lmM)、牛血清白蛋白(0.5mg/ml)、DTT(1.25mM)和二氯化錳(lOmM)]的混合物在室溫下攪拌90分鐘。用5%DMSO替換試驗(yàn)化合物作為產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于最大酶活性的最大信號(hào)的對(duì)照孔。通過加入EDTA(83mM)替換試'險(xiǎn)化合物作為產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于酶被完全抑制的最小信號(hào)的對(duì)照孔。將這些測定溶液在室溫下溫育2小時(shí)。通過加入10plEDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA;0.5mg/ml)和Tris-HCl(pH7.4)緩沖液(50mM)的混合物(含有p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(CellSignallingTechnology,目錄號(hào)9206B))來終止各反應(yīng)，加入AlphaScreen鏈霉抗生物素供體珠和A蛋白接納珠(200ng;PerkinElmer,目錄號(hào)分別為6760002B和6760137R)后，將測定板在室溫下避光放置大約20小時(shí)。使用PackardEnvision儀器，讀取在680nm激光激發(fā)時(shí)所產(chǎn)生的信號(hào)。由于mTOR介導(dǎo)的磷酸化從而原位形成磷酸化生物素化肽。與AlphaScreen鏈霉抗生物素締合的磷酸化生物素化肽和與AlphascreenA蛋白接納珠締合的p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體形成復(fù)合物。在680nm激光激發(fā)時(shí)，供體珠:接納珠復(fù)合物產(chǎn)生可以測量的信號(hào)。因此，mTOR激酶活性存在時(shí)可產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑存在時(shí)，信號(hào)強(qiáng)度減弱。119給定試驗(yàn)化合物對(duì)mTOR酶的抑制程度用ICso值表示。(c)體外磷酸-Ser473Akt實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了試驗(yàn)化合物抑制Akt中絲氨酸473磷酸化的能力，jU口用AcumenExplorer4支術(shù)(TTPLabTechLimited,Royston,Herts,SG86EE,UK)進(jìn)行的評(píng)價(jià)一樣，可使用讀板儀快速測定激光掃描所形成圖像的特征。將MDA-MB-468人乳腺腺癌細(xì)胞系(LGCPromochem，Teddington,Middlesex,UK，目錄號(hào)HTB-132)按常規(guī)維持在37。C與5%c02下，直到在含有10%FCS和1%L-谷氨酰胺的DMEM中達(dá)70-90%匯合。對(duì)于本實(shí)驗(yàn)，采用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)法，用'Accutase，(InnovativeCellTechnologiesInc.,SanDiego,CA，USA;目錄號(hào)AT104)將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中剝離，并重新懸浮于培養(yǎng)基中以達(dá)到5.5xl(^個(gè)細(xì)胞/ml。將等分量(90pl)加入到黑色'Costar，96孔板(ComingInc.，NY,USA;目錄號(hào)3904)的內(nèi)層60孔的各孔中以達(dá)5000細(xì)胞/孔的密度。將等分量(90(al)的培養(yǎng)基加入到外層孔以防止邊緣效應(yīng)。[一個(gè)替代性細(xì)胞處理方法包括將細(xì)胞維持在'SelecT，自動(dòng)化裝置(TheAutomationPartnership,Royston,HertsSG85WY，UK)中。將細(xì)胞重新懸浮于培養(yǎng)基中以達(dá)到5xl(^個(gè)細(xì)胞/ml。將等分量(100iil)加入到黑色'Costar，96孔板各孔中]。將細(xì)胞在37。C與5%0)2下孵育過夜以使之貼壁。在第二天，細(xì)胞用試驗(yàn)化合物處理。將試驗(yàn)化合物制備成溶于DMSO的10mM母液，按需要用DMSO和用生長培養(yǎng)基進(jìn)行連續(xù)稀釋，以得到是所需最終試驗(yàn)濃度10倍的一系列濃度。將各化合物稀釋液的等分量(10pl)—式兩份加入到各孔中，以達(dá)到最終需要的濃度。作為最小反應(yīng)對(duì)照，各板包括具有最終濃度為30pM的LY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目錄號(hào)440202)的孔。作為最大反應(yīng)對(duì)照，各孔含有0.5%DMSO而不是試-瞼化合物。[一個(gè)替代性細(xì)胞處理方法包i舌用'Echo550，分液器(liquiddispenser)(LabcyteInc.，Sunnyvale,CA94089，USA)將試驗(yàn)化合物轉(zhuǎn)移到各孔中。將試驗(yàn)化合物制備成溶于DMSO的10mM母液，將等分量(40iul)的各化合物分配到384孔板(LabcyteInc.,目錄號(hào)P-05525-CVl)四分之一孔的一個(gè)孔中。用'HydraII，移液管(MatrixTechnologiesCorporation,HandforthSK93LP,UK)，在384孔板各四分之一的孔中制備每種化合物的4個(gè)濃度。采用'QuadraTower，移液系統(tǒng)(TomtecInc.,Hamden，CT06514，USA)和'Echo550，分液器，將所需濃度的各種化合物一式兩份加入到特定孔中]。將處理細(xì)胞在37。C與5。/。C02下孵育2小時(shí)。孵育后，通過用1.6。/o曱醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset,UK,目錄號(hào)F1635)在室溫下處理30分鐘，使板內(nèi)容物固定。所有后續(xù)吸出和洗滌步驟都用Tecan96孔板洗滌器(吸出速度10mm/秒鐘)進(jìn)行。除去固定溶液后，各板內(nèi)容物用磷酸緩沖鹽溶液(PBS,50例如可得自Gibco的PBS,目錄號(hào)10010015)洗滌。各板內(nèi)容物用等分量(50ial)的細(xì)胞透化/封閉緩沖液在室溫下處理1小時(shí)，所述緩沖液由PBS、0.5。/。吐溫-20(Tween-20)和5。/。脫脂奶粉['Marvel，(注冊(cè)商標(biāo))；PremierBeverages,Stafford,GB]的混合物組成。透化/封閉緩沖液引起細(xì)胞壁部分降解，使得在封閉非特異性結(jié)合部位的同時(shí)，允許免疫染色能夠繼續(xù)進(jìn)行。除去緩沖液，并將細(xì)胞與兔抗磷酸-Akt(Ser473)抗體溶液(50pl/孔；CellSignalingTechnologyInc.,Hitchin,Herts,U.K.,目錄號(hào)3787)—起在4。C下孵育16小時(shí)，該溶液用由PBS、0.5%吐溫-20和5%脫脂奶粉的混合物組成的'封閉，緩沖液按1:500稀釋。將細(xì)胞在PBS和0.05%吐溫-20的混合物中洗滌三次。隨后，將細(xì)胞與在'封閉，緩沖液中按1:500稀釋的Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(50ni/孑L;MolecularProbes，InvitrogenLimited,Paisley,UK,目錄號(hào)A11008)—起在4。C下孵育1小時(shí)。將細(xì)胞用PBS和0.05%吐溫-20的混合物洗滌3次。將等分量的含有1.6%曱醛水溶液(50)al)的PBS加到各孔中。15分鐘后，除去甲醛，各孔用PBS(100(Lil)洗滌。121將等分量的PBS(50pl)加到各孔中，各板用黑色的板封閉器密封，檢測熒光信號(hào)并進(jìn)行分析。對(duì)用各種化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，對(duì)Akt中絲氨酸473的抑制程度用IQo值表示。(d)體外MDA-MB-468人乳腺腺癌增殖實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了試驗(yàn)化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，正如對(duì)通過活細(xì)胞四唑輸染色所表示的代謝程度所進(jìn)行的評(píng)價(jià)一樣。MDA-MB-468人乳腺腺癌細(xì)胞系(ATCC，目錄號(hào)HTB-132)按照上述生物學(xué)實(shí)驗(yàn)(c)中所述方法按常規(guī)方法維持，只是生長培養(yǎng)基中不含酚紅。對(duì)于增殖實(shí)驗(yàn)，用'Accutase，將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中剝離，并在100pl完全生長培養(yǎng)基中按4000個(gè)細(xì)胞/孔的密度，將細(xì)胞加入到'Costar，96孔組織培養(yǎng)處理板(CorningInc.,目錄號(hào)3598)各孔中。將等分量(IOOpl)/孔的生長培養(yǎng)基加到一些孔中以提供比色測量法的空白值。將細(xì)胞在37。C與5%(302下孵育過夜以使之貼壁。將足量的吩。秦硫酸乙酯(PES,Sigma目錄號(hào)P4544)加到1.9mg/ml3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2/7-四唑輸鹽(MTS;PromegaUK，SouthamptonS0167NS，UK;目錄號(hào)Gllll)的溶液中，得到0.3mMPES溶液。將等分量(20fxl)的所得MTS/PES溶液加到一塊板的各孔中。將細(xì)胞在37。C與5。/。C02下孵育2小時(shí)后，在讀板儀上用492nm波長測定光密度。從而測得開始實(shí)驗(yàn)時(shí)的相對(duì)細(xì)胞數(shù)。將試驗(yàn)化合物制備成溶于DMSO的10mM母液，用生長培養(yǎng)基進(jìn)行連續(xù)稀釋后，得到各種試驗(yàn)濃度。將等分量(50^)的各種化合物稀釋液加入到96孔板各孔中。每板包括無試驗(yàn)化合物的對(duì)照孔。除含有板空白值的孔外，各96孔板均不使用外層孔。將細(xì)胞在37°。與5%C02下孵育72小時(shí)。將等分量(30iil)的MTS/PES溶液加到各孔中，再將細(xì)胞在37。C與5%C02下孵育2小時(shí)。在讀板儀上用492nm波122長測定光密度。獲得每種試驗(yàn)化合物的劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，對(duì)MDA-MB-468細(xì)胞生長的抑制程度用表示ICso值。(e)體內(nèi)MDA-MB-468異種移植物生長實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)測定了無胸腺棵小鼠中化合物抑制作為腫瘤生長的MDA-MB-468人乳腺腺癌細(xì)胞(AlderleyParknu/nu品系)的生長能力。將基質(zhì)膠(matrigel)(BecktonDickinson目錄號(hào)40234)中總共約5x106個(gè)MDA-MB-468細(xì)胞注射到每只試驗(yàn)小鼠左脅皮下，使所得腫瘤生長14天左右。每周兩次用測徑規(guī)測量腫瘤大小，并計(jì)算出理論體積。選擇動(dòng)物以提供平均腫瘤體積大致相等的對(duì)照組和治療組。將試驗(yàn)化合物制成1%聚山梨酯溶々某中的球磨懸液，并每天一次口服給藥約28天的時(shí)間。對(duì)試驗(yàn)化合物對(duì)腫瘤生長的作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。盡管式I化合物的藥理性質(zhì)如預(yù)期一樣隨結(jié)構(gòu)變化而變化，但是在上述試驗(yàn)(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)中，證實(shí)了在下列濃度或劑量下，式I化合物所具有的一般活性。試驗(yàn)(a):對(duì)于pll0ala型人PI3K,ICso的范圍為例如0.01-5|iM;試驗(yàn)(b):對(duì)于mTORPI激酶相關(guān)激酶，IC5。的范圍為例如0.1-10試驗(yàn)(c):ICso的范圍為例如0.01-5試'瞼(d):IC50的范圍為例如0.05-20pM;試-險(xiǎn)(e):活性范圍為例如1-200mg/kg/天。例如，實(shí)施例1中所公開的嘧啶化合物在試驗(yàn)(a)中具有活性，對(duì)于pllOala型人PI3K，ICso約為0.2inM,在試驗(yàn)(c)中ICs。約為0.01|aM。例如，實(shí)施例3中所公開的嘧啶化合物在試驗(yàn)(a)中具有活性，對(duì)于pllOala型人PBK,IC50約為0.4試驗(yàn)(c)中ICso約為0.1|LiM。預(yù)期當(dāng)按如下定義的劑量范圍給予如上文定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，沒有不良的毒理作用。本發(fā)明又一方面提供包含如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明組合物可以是適用于口服使用的形式(例如作為片劑、錠劑、硬膠嚢劑或軟膠嚢劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)；適用于局部使用的形式(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸劑)；適用于經(jīng)吸入法給藥的形式(例如作為微細(xì)粉劑或液體氣霧劑)；適用于經(jīng)吹入法給藥的形式(例如作為微細(xì)粉劑)；適用于胃腸外給藥的形式(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液劑)或者用于直腸給藥的形式(例如作為栓劑)。可以通過常規(guī)方法，采用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑，獲得本發(fā)明的組合物。因此，用于口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜p未劑、矯味劑和/或防腐劑。與一種或多種賦形劑混合制備單一劑型的活性成分的用量，必將隨待治療目標(biāo)和具體給藥途徑而變化。例如，人用口服制劑一般含有例如1mg至1g的活性劑(更適宜為1-250mg,例如1-100mg)和與之相混合的適量的賦形劑，所述賦形劑的用量可以占總組合物的約5%至約98%(重量)。就治療或預(yù)防目的而言，式I化合物的劑量大小無疑將隨疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，根據(jù)公知的醫(yī)學(xué)原則而變化。在式I化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，通常可以給藥的日劑量范圍為例如1mg/kg體重至100mg/kg體重，如有需要，則以分劑量給藥。當(dāng)采用胃腸外途徑時(shí)，一般給予較低的劑量。因此，例如對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，一4殳可使用例如1mg/kg體重-25mg/kg體重的劑量范圍。同樣，對(duì)于吸入法給藥，可使用例如1mg/kg體重-25mg/kg體重的劑量范圍。然而優(yōu)選口服給藥，特別是片劑形式。單位劑型通?？砂s10mg-0.5g的本發(fā)明化合物。124如上所述，已經(jīng)了解到PI3K酶通過介導(dǎo)癌細(xì)胞和其它細(xì)胞增殖、介導(dǎo)血管生成事件和介導(dǎo)癌細(xì)胞移動(dòng)、遷移和侵襲中的一種或多種作用，而對(duì)腫瘤發(fā)生起作用。我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的嘧啶衍生物具有有效的抗腫瘤活性，一般認(rèn)為這是通過抑制一種或多種I類PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和/或Ib類PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTORPI激酶相關(guān)激酶)而獲得的，所述酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活以及轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。因此，本發(fā)明的衍生物作為抗腫瘤藥物具有價(jià)值，特別是作為哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞增殖、存活、移動(dòng)、擴(kuò)散和侵襲的選擇性抑制劑時(shí)具有價(jià)值，所述藥物抑制肺瘤生長和存活，并抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。本發(fā)明的嘧啶衍生物特別是作為抗增殖藥和抗侵襲藥在控制和/或治療實(shí)體瘤疾病中具有價(jià)值。尤其預(yù)期本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療對(duì)抑制多種PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶)中的一種或多種敏感的腫瘤，所述酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活以及轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞遷移能力和侵襲的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。此外，還預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于通過抑制PI3K酶(例如Ia類PI3K酶和Ib類PI3K酶)而單獨(dú)介導(dǎo)或部分介導(dǎo)對(duì)腫瘤的預(yù)防或治療，也就是說，該化合物可用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生PI3K酶抑制作用。如上所述，PI3K酶抑制劑可具有治療以下癌癥的治療價(jià)值乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌，膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌，以及白血病[包括急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和慢性髓細(xì)胞白血病(CML)]、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。本發(fā)明又一方面提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作溫血?jiǎng)游?例如人)的藥物。本發(fā)明又一方面提供如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)作為控制和/或治療實(shí)體瘤疾病的抗侵襲藥。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的用途。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嗜咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)作為控制和/或治療實(shí)體瘤疾病的抗4曼襲藥的用途。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)作為控制和/或治療實(shí)體瘤疾病的抗侵襲藥的藥物中的用途。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上定義的式I嘧咬^f汙生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供通過控制和/或治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的實(shí)體瘤疾病來產(chǎn)生抗侵襲作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明又一方面提供如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游?例如人)的實(shí)體瘤疾病的藥物中的用途。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供用于治療或治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的實(shí)體瘤疾病的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游?例如人)的實(shí)體瘤疾病。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游?例如人)的實(shí)體瘤疾病的用途。本發(fā)明又一方面提供如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防或治療對(duì)抑制PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTORPI激酶相關(guān)激酶)壽文感的腫瘤，所述酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧梵衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療對(duì)抑制PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTORPI激酶相關(guān)激酶)敏感的腫瘤的藥物中的用途，所述酶參與導(dǎo)致胂瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供用于預(yù)防或治療對(duì)抑制PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTORPI激酶相關(guān)激酶)敏感的腫瘤的方法，所述酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上定義的式I嘧咬書t生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防或治療對(duì)抑制PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTORPI激酶相關(guān)激酶)壽文感的腫瘤的用途，所述酶參與腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。本發(fā)明又一方面提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于提供PI3K酶抑制作用(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(例如mTORPI激酶相關(guān)激酶抑制作用)。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于提供PI3K酶抑制作用(例如Ia類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(例如mTORPI激酶相關(guān)激酶抑制作用)的藥物中的用途。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征還提供用于提供PI3K酶抑制作用(例如la類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(例如mTORPI激酶相關(guān)激酶抑制作用)的方法，該方法包括給予有效量的如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于提供PI3K酶抑制作用(例如la類PI3K酶或Ib類PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(例如mTORPI激酶相關(guān)激酶抑制作用)的用途。如上所述，比起針對(duì)EGF受體酪氨酸激酶、VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶，本發(fā)明的某些化合物針對(duì)la類PI3K酶或針對(duì)Ib類PI3K酶明顯更有效。這些化合物針對(duì)la類PI3K酶或Ib類PI3K酶的功效足夠大，因此它們可按足以抑制PI3K酶而同時(shí)對(duì)EGF受體酪氨酸激酶、VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸激酶幾乎不顯示活性的量使用。這些化合物很可能用于選擇性抑制PI3K酶，并^[艮可能用于有效治療例如la類PI3K酶驅(qū)動(dòng)的腫瘤。本發(fā)明這一方面提供如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于提供選擇性PI3K酶抑制作用。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于提供選擇性PI3K酶抑制作用的藥物中的用途。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征還提供用于提供選擇性PI3K酶抑制作用的方法，該方法包括給予有效量的如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于提供選擇性PI3K酶抑制作用的用途。所謂"選擇性PI3K酶抑制作用"是指式I的嘧咬衍生物針對(duì)PI3K酶比針對(duì)其它激酶更有效。具體地講，本發(fā)明的一些化合物針對(duì)PI3K酶比針對(duì)其它激酶(例如受體或非受體酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶)更有效。例如本發(fā)明的選擇性PI3K酶抑制劑針對(duì)PI3K酶的功效是針對(duì)其它激酶功效的至少5倍，優(yōu)選至少10倍，更優(yōu)選至少100倍。本發(fā)明的又一特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以下癌癥的藥物中的用途乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以下癌癥的藥物中的用途膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供用于治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的以下癌癥的方法乳&,癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌，該方法包括給予有效量的如上定義的式I嘧吱^"生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供用于治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的以下癌癥的方法膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，該方法包括給予有效量的如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療以下癌癥的用途乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。本發(fā)明這一方面的又一個(gè)特征提供如上定義的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療以下癌癥的用途膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌以及白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。如上所述，可通過在給予式I化合物后，在人體或動(dòng)物體所形成的一種或多種代謝物部分地發(fā)揮式I化合物的體內(nèi)作用。如上定義的抗癌治療可作為單一療法應(yīng)用，或者除本發(fā)明嘧啶衍生物外，還可包括常規(guī)手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。該化學(xué)療法可包括一種或多種下列抗腫瘤藥物種類(i)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的其它抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，例如烷化劑(例如順鉤(cis-platin)、奧沙利柏(oxaliplatin)、卡柏(carboplatin)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogenmustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫喳胺(temozolamide)和亞硝基脲(nitrosoureas));抗代謝藥(例如抗葉酸藥(antifolate)，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)等氟嘧，定類(fluoropyrimidines)和替加氟(tegafbr)、雷替曲塞(raltitrexed)、曱氨蝶呤(methotrexate)、阿4唐月包苦(cytosinearabinoside)禾口#5基脲(hydroxyurea)和吉西他濱(gemcitabine));抗胂瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(anthracyclines),如阿霉素(adriamycin)、博來霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道i若審素(daunomycin)、表柔t(yī)匕星(epirubicin)、4尹達(dá)t匕星(idarubicin)、絲裂霉素C(mitomycin-C)、放線菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin));抗有絲分裂藥(例如長春花生物堿(vincaalkaloid)如長春新減(vincristine)、長春減(vinblastine)、長春地辛(vindesine)和長春瑞濱(vinorelbine),紫杉醇類(taxoids)如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere)，和polo激酶抑制劑)；以及拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類(epipodophyllotoxins)長口依4乇泊脊(etoposide)和替尼泊苦(teniposide)、安吖口定(amsacrine)、4乇泊^,康(topotecan)禾口喜初于石咸(camptothecin));(ii)細(xì)胞生長抑制劑，例如抗雌激素類藥(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素類藥(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)和醋酸環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate))、LHRH拮抗劑或者LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserdin))、孕激素類藥(例如醋酸曱地孕酮(megestrolacetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5a-還原酶抑制劑，例如非那雄胺(finasteride);(iii)抗侵襲藥[例如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2,3-亞曱二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;國際專利申請(qǐng)WQ01/94341)和波舒替尼(bosutinib)(SKI-606)、金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他(marimastat)以及尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑];(iv)生長因子功能抑制劑例如包括生長因子抗體和生長因子受體抗體在內(nèi)的這類抑制劑[例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)和抗erbBl抗體西妥昔單抗(cetuximab)(C225)和帕尼單抗(panitumumab)];這類抑制劑還包括例如酪氨酸激酶抑制劑[例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑例如吉非替尼(gefitinib)(ZD1839)、埃羅替尼(erlotinib)(OSI-774)和CI1033,以及erbB2酪氨酸激酶抑制劑例如拉帕替尼(lapatinib)),肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑，胰島素生長因子受體抑制劑，血小板衍生生長因子家族抑制劑和/或bcr/abl激酶抑制劑例如伊馬替尼(imatinib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)和尼洛替尼(nilotinib)(AMN107)，通過MEK、AKT、PI3、c-kit和/或aurora激酶的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑];這類抑制劑還包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑包括CDK2和CDK4抑制劑；且這類抑制劑還包括例如絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006)、替匹法尼(tip泡mib)(Rl15777)和氯那法尼(lonafarnib)(SCH66336);(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑例如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(sunitinib)(SU11248)和4-(4-氟-2-曱基吲哚-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的實(shí)施例240)以及通過其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺(linomide)、整聯(lián)蛋白avp3功能抑制劑和血管生長抑素)];(vi)血管破壞性藥例如考布他汀A4(CombretastatinA4)以及國際專利申請(qǐng)WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義療法，例如靶向上述靶的化合物，例如ISIS2503，這是一種抗ras反義療法；(viii)基因療法，包括例如置換異?；?例如異常p53、異常BRCA1或異常BRCA2)的方法、GDEPT(基因?qū)蛎盖八幆煼?例如采用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法，以及提高患者對(duì)化學(xué)療法或放射療法耐受性的方法，例如多藥耐藥性基因療法；(ix)免疫療法，包括例如提高患者肺瘤細(xì)胞免疫原性的離體(ex-vivo)法和體內(nèi)(in-vivo)法(例如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染)、減少T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、利用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法、利用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的肺瘤細(xì)胞系的方法以及利用抗獨(dú)特型抗體的方法?？梢酝ㄟ^同時(shí)、序貫或分開給予各治療組分，來實(shí)施這類Jf關(guān)合療法。這類聯(lián)合產(chǎn)品采用上述劑量范圍的本發(fā)明化合物以及批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它活性藥物。本發(fā)明這一方面提供包含如上定義的式I嘧啶衍生物和如上定義的其它抗肺瘤藥物用于聯(lián)合治療癌癥的藥物產(chǎn)品。雖然式I化合物主要在用于溫血?jiǎng)游?包括人)的治療藥中具有價(jià)值，但是必要時(shí)，還可用于抑制PI3K酶的作用。因此，它們可在開展新的生物學(xué)試驗(yàn)和探索新的藥物的應(yīng)用中用作藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。下面用下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，其中，一般來講(i)在環(huán)境溫度(即17-25。C的范圍)及惰性氣體(例如氮?dú)饣驓鍤?的氣氛中進(jìn)行操作，除非另有說明；(ii)在微波幅射下進(jìn)行的反應(yīng)用'SmkhSynthesiser'(300千瓦)等儀器調(diào)至正常位或高位進(jìn)行，該儀器利用溫度探頭自動(dòng)調(diào)節(jié)微波功率輸出，以維持所需溫度；或者，可以使用'EmrysOptimizer，微波儀器；(iii)一般而言，反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法(TLC)和/或分析型高壓液相色譜法(HPLC)跟蹤；所給出的反應(yīng)時(shí)間不必是可得到的最小值；(iv)必要時(shí)，有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，后處理過程在經(jīng)過濾除去殘余固體后進(jìn)行，蒸發(fā)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行；(v)收率當(dāng)存在時(shí)，不必是可得到的最大值，而且必要時(shí)，如果需要較大量的反應(yīng)產(chǎn)物，則重復(fù)進(jìn)行反應(yīng)；(vi)—般而言，用核磁共振(NMR)和/或質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)式I最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；采用獲取陽離子和陰離子數(shù)據(jù)兩者的WatersZMD或WatersZQLC/質(zhì)譜儀，來獲取電噴霧質(zhì)譜數(shù)據(jù)，一般僅報(bào)告與母體結(jié)構(gòu)有關(guān)的離子；采用BrukerSpectrospinDPX300分光計(jì)在場強(qiáng)度300MHz下進(jìn)行操作，或者采用BrukerAvance分光計(jì)在場強(qiáng)度400MHz下進(jìn)行操作，測量5無水的質(zhì)子NMR化學(xué)位移值；一直使用下列縮寫s,單峰；d,雙峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,寬峰；(vii)除非另有說明，否則含有不對(duì)稱碳原子和/或硫原子的化合物沒有進(jìn)行拆分；(viii)中間體不一定進(jìn)行完全純化，但其結(jié)構(gòu)和純度用TLC、分析型HPLC、紅外線(IR)和/或NMR分析進(jìn)行了評(píng)價(jià)；(ix)除非另有說明，否則柱色譜法(通過快速方法)和中壓液相色諳法(MPLC)用MerckKieselgel硅膠(商品號(hào)9385)進(jìn)行；(x)制備型HPLC用C18反相硅膠進(jìn)行，例如Waters'Xterra，制備型反相柱(硅膠為5微米，直徑19mm，長度100mm),用極性遞減的混合物作為洗脫液，例如極性遞減的水(含有1%乙酸或1%氫氧化銨水溶液((1=0.88)和乙腈的混合物；(xi)采用由下面所列方法中選出的分析型HPLC方法；一般而言，使用流速約為1ml/分鐘的反相硅膠，使用二極管陣列檢測器在220-300nm波長下，用電噴霧質(zhì)譜法和紫外吸收法進(jìn)行檢測；對(duì)于每種方法，溶劑A為水，溶劑B為乙腈方法Al:PhenomenexSynergiMAX-RP80A柱(硅膠為4微米，直徑2.1mm,長度50mm)，使用含0.1%氫氧化銨水溶液((1=0.88)/去離子水的溶劑C，4分鐘內(nèi)的溶劑梯度自各溶劑A、B、C的混合物(90:5:5)到溶劑B、C的混合物(95:5);方法A2:Phenomenex'Gemini，RP110人柱(硅膠為5孩i米，直徑2mm,長度50mm)，使用含0.1%氫氧化銨水溶液^=0.88)的溶劑C，4分鐘內(nèi)的溶劑梯度為自溶劑B、C的混合物(5:95)到溶劑B、C的混合物(95:5);方法Bl:PhenomenexSynergiMAX-RP80A柱(硅膠為4微米，直徑2.1mm，長度50mm),用含有水和乙腈混合物(l:l)的溶劑C(混合物含有1%曱酸)，4分鐘內(nèi)的溶劑梯度自各溶劑A、B、C的混合物(90:5:5)到溶劑B、C的混合物(95:5);方法B2:PhenomenexSynergiMAX-RP80A柱(硅膠為4微米，直徑2.1mm,長度50mm),用含有水和乙腈混合物(l:l)的溶劑C(混合物含有1%曱酸)，4分鐘內(nèi)的溶劑梯度自溶劑A、C的混合物(95:5)到各溶劑A、B、C的混合物(58:37:5);(xii)當(dāng)獲得的某些化合物為酸加成鹽(例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽)時(shí)，鹽的化學(xué)計(jì)量以化合物中堿性基團(tuán)的數(shù)量和性質(zhì)計(jì)，一般沒有(例如通過元素分析數(shù)據(jù))測定鹽的精確化學(xué)計(jì)量；(xiii)使用一個(gè)或多個(gè)下列縮寫DMSO二曱亞石風(fēng)THF四氬p夫喃DMFA^V-二曱基曱酰胺DMAAyV-二甲基乙酰胺實(shí)施例14-[4-(2-氨基乙基)哌啶-l-基-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶在氮?dú)夥障?，將密封容器?nèi)的4-氯-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)_6-嗎啉代嘧啶(0.15g)、4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶(0.138g;可得自ABCRGmbH&Co.KG,ImSchlehert10，D-76187Karlsruhe,Germany)、碳酸鈉(0.169g)和DMF(4ml)的混合物在微波爐中加熱至IOO"C達(dá)40分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。加入二氯曱烷(IOml)，混合物用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。由此得到4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶，其無需進(jìn)一步純化^f更可使用。將所得產(chǎn)物、三氟乙酸(3ml)和二氯曱烷(10ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。所得混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮后，將殘余物溶于曱醇，并將該溶液加載到IsoluteSCX陽離子交換柱(IOg;InternationalSorbentTechnologyLimited,Mid-Glamorgan,UK)上。將柱用曱醇(50ml)洗滌后，將產(chǎn)物用3M氨的甲醇溶液洗脫。所得產(chǎn)物用Waters'Xterra，制備型反相柱(硅膠為5微米，直徑19mm,長度100mm)再進(jìn)一步純化，用極性遞減的1%氫氧化銨溶液((1=0.88)/水和乙腈的混合物為洗脫液。由此得到標(biāo)題化合物(0.15g);NMR譜:(CDC13)124-1.45(m，4H)，1.67-1.74(m，1H)，1.82(d,2H)，2.78(t,2H),2.95(d，1H)，2.98(d,1H),3.62(t,4H)，3.83(t,4H),4.35(d，2H),5.52(s,1H),7.35-7.42(m，2H),7.54(t,1H),7.87-7.9(m,1H),8.24-8.26(m,1H);^if:M+H+458。用作原料的4-氯-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶如下制備將二異丙基乙胺(6.3g)加到已冷卻至0。C的2,4,6-三氯嘧啶(10g)與二氯曱烷(100ml)的攪拌溶液中。慢慢加入嗎啉(4.3g),將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離出有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化(用極性遞增的異己烷與二氯甲烷混合物的溶劑梯度)。收集極性較大的異構(gòu)產(chǎn)物。由此得到2，4-二氯-6-嗎啉代嘧啶(7.8g，固體)；NMR譜:(DMSOd6)3.60-3.74(m，8H),6.96(s,1H);艦M+H+234。將2-二氟曱基-1界苯并咪唑(2.22g)、2,4-二氯-6-嗎啉代嘧啶(2.81g)、碳酸鉀(6.63g)和DMF(50ml)的混合物在氮?dú)夥障聰嚢璨⒓訜嶂?0。C達(dá)16小時(shí)。使所得混合物冷卻，過濾后使濾液蒸發(fā)。所得產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(用極性遞增的乙酸乙酯/二氯曱烷混合物為洗脫液)。所得固體用1:1異己烷和乙醚混合物洗滌。由此得到4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(3.17g);NMR譜:(DMSOd6)3.75(s，8H),7.09(s,1H),7.45-7.47(m，1H)，7.50-7.54(m,1H),7.57-7.83(t，1H),7.87(d,1H),8.31(d,1H);^jf:M+H+366。用作原料的2-二氟曱基-1//-苯并咪唑如下制備將1,2-苯二胺(54.1g)、二氟乙酸乙酯(57.8ml)和曱苯(350ml)的混合物在氮?dú)夥障聰嚢璨⒓訜嶂?7。C達(dá)41小時(shí)。趁熱將所得混合物過濾。使濾液蒸發(fā)。將二氯甲烷(200ml)和THF(200ml)的混合物加到殘余物中，該溶液經(jīng)硅膠過濾純化(30g)。使溶劑蒸發(fā)后，得到固體，將其用2:1異己烷和二氯曱烷混合物洗滌。由此得到2-二氟曱基-1//-苯并咪唑(64.8g);NMR譜:(DMSOd6)7.28(t,1H)，7.29-7.34(m,2H)，7.66-7,68(m，2H),13.3(s，1H);艦M+H+169。實(shí)施例22-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-4-[4-(2-二曱氨基乙基)哌啶-l-基j-6-嗎啉代嘧啶在氮?dú)夥障拢瑢⒚芊馊萜鲀?nèi)的4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)_6-嗎啉代嘧啶(0.15g)、4-(2-二曱氨基乙基)哌啶(0.095g;可得自ChemBridgeCorporation,16981ViaTazon，SuiteG,SanDiego,CA92127)、碳酸鈉(0.17g)和DMF(4ml)的混合物在微波爐中加熱至IO(TC達(dá)40分鐘。將所得溶液加載到IsoluteSCX陽離子交換柱(10g)上。將柱用甲醇(50ml)洗滌后，將產(chǎn)物用3M氨的甲醇溶液洗脫。所得產(chǎn)物用Waters'Xterra，制備型反相柱(硅膠為5微米，直徑19mm,長度100mm)再進(jìn)一步純化(用極性遞減的1%氫氧化銨溶液((1=0.88)/水和乙腈的混合物用作洗脫液)。由此得到標(biāo)題化合物(0.131g);NMR逢(CDC13)1.09-U9(m，2H)，1.37(q，2H)，1.61-1.7(m,IH)，1,75-1.79(m，2H)，2.12(s，6H),2.25(t,2H),2.91-2.98(m,2H),3.61-3.64(m,4H),3.7-3.74(m,4H),4.41(d,2H),5.96(s，1H),7.38-7.43(m,1H),7.45-7.5(m,1H),7.7(t,1H),7.84(d,1H),8.24(d,1H);M+H+486。實(shí)施例32-(2-二氟甲基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代-4-(4-脯氨?；被哙?l-基)嘧咬將二異丙基乙胺(0,13ml)加到4-(4-氨基哌啶-l-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(0.168g)、TV-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(O.lg)、2-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基脲輸六氟磷酸(V)(0.186g)和DMA(3ml)的攪拌混合物中，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。使DMA蒸發(fā)。由此得到4-[4-(7V-叔丁氧基羰基-L-脯氨?；被?哌啶-1-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶，其無需進(jìn)一步純化便可使用。將所得產(chǎn)物溶于二氯曱烷(3ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中，將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。所得混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶于曱醇(2ml)后，將該溶液加載到IsoluteSCX陽離子交換柱(IOg)上。將柱用曱醇(50ml)洗滌，將產(chǎn)物用3M氨的曱醇溶液洗脫。所得產(chǎn)物用Waters'Xterra，制備型反相柱(硅膠為5微米，直徑19mm，長度100mm)再進(jìn)一步純化(極性遞減的1%氫氧化銨溶液((1=0.88)/水和乙腈的混合物用作洗脫液)。由此得到標(biāo)題化合物(0.17g);NMRi普:(DMSOd6)1.47-1.54(m,2H),1,59-1.64(m,2H),1.67-1.74(m,1H),1.86-1.97(m,3H),2.8-2,87(m，2H),3.18-3.24(m，2H),3.49-3.52(m,1H)，3.63(t,4H),3.73(t,4H),3.86-3.92(m,1H),4.2-4.24(m,2H),5.91(s,1H),7.36-7.39(m,1H),7.42-7.46(m,1H)，7.58-7.61(m,1H),7.54-7.75(t,1H),7.8(d,1H),8.22(d,1H);質(zhì)譜:M+H+527。用作原料的4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶如下制備在氮?dú)夥障?，將密封容器?nèi)的4-氯-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基)_6-嗎啉代嘧啶(1.22g)、iV-哌啶-4-基氨基曱酸叔丁酯(2g)、二異丙基乙胺(1.2ml)和THF(15ml)的混合物在微波爐中加熱至90。C達(dá)1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度后，在二氯曱烷和水之間分配。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。由此得到4-[4-(W-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-l-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶，其無需進(jìn)一步純化便可使用。將所得產(chǎn)物、三氟乙酸(IOml)和二氯曱烷(20ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。所得混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮后，將殘余物溶于曱醇，并將該溶液加載到IsoluteSCX陽離子交換柱(20g)上。將柱用甲醇(IOOml)洗滌，將產(chǎn)物用1M氨的曱醇溶液洗脫。所得產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(極性遞增的二氯曱烷和1M氨的甲醇溶液的混合物用作洗脫液)。由此得到4-(4-氨基哌啶-l-基)-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶(U5g);NMR譜:(DMSOd6)1.24(m,2H),1.56(s,2H),1.78-1.82(m,2H),2.88(m,1H),3.04-3.11(m，2H),3.62-3.64(m，4H),3.71-3.73(m，4H),4.28(d,2H),5.97(s，1H),7.38-7,42(m,1H),7.46-7.5(m,1H),7.57-7.85(t,1H),7.83(d,1H),8.24(d，1H);質(zhì)譜:M+H+430。實(shí)施例4采用實(shí)施例3中所述方法的類似方法，使4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶與合適的羧酸反應(yīng)，得到表I所列化合物。必要時(shí)，當(dāng)羧酸帶有不與羰基連接的伯氨基或仲氨基，或者帶有作為雜環(huán)環(huán)成員的仲氨基時(shí)，所述伯氨基或仲氨基用7V-叔丁氧基羰基保護(hù)起來，隨后按照實(shí)施例3中所述方法用三氟乙酸處理脫去。除非另有說明，否則每種所需要的羧酸都可市售獲得。表I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>注意:產(chǎn)物的特征性數(shù)據(jù)見下。N-叔丁氧基羰基甘氨酸用作所需要的羧酸。酰胺形成并脫去保護(hù)基后，產(chǎn)物給出下列特征性數(shù)據(jù)NMR譜:(DMSOd6)1.38-1.49(m,2H),1.81-1.88(m，4H)，3.07(s,2H),3.11-3.18(m,2H),3.63-3.66(m,4H)，3.7-3.73(m,4H),3.88-3.98(m,1H),4.31-4.37(m，2H)，6.02(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.46-7.5(m,1H),7.7(t,1H),7.78(d,1H),7.84(d,1H),8.23(d，1H);質(zhì)譜:M+H+487。(2W)-A^叔丁氧基羰基-iV-甲基苯基丙氨酸用作所需要的羧酸。酰胺形成并脫去保護(hù)基后，產(chǎn)物給出下列特征性數(shù)據(jù)NMR譜:(DMSOd6)1.21-1.24(m,1H),1.32-1.36(m,1H),1.63-1.67(d，1H)，1.74-1.8(m,2H)，2.16(s,3H)，2.69-2.79(m,2H),3.07-3.15(m,3H),3.61(t,4H),3.7(t,4H),3.84-3.91(m,1H),4.21(d，2H),5.96(s，1H),7.14-7.18(m,3H),7.23(m，2H)，7.37-7.4(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.56-7.77(t，1H),7.68(d,1H),7.82(d，1H),8.2(d,1H);艦:M+H+591。(25>1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-曱酸用作所需要的羧酸。酰胺形成并脫去保護(hù)基后，產(chǎn)物給出下列特征性數(shù)據(jù)NMR譜:(DMSOd6)1.22-1.35(m，3H)，1.38-1.47(m，3H)，1.68-1.72(m,2H),1.76-1.82(m,2H),2.14(br.s,1H),2.87-2.9(m,1H),2.97-3.0(m，1H),3.1(t,2H),3.61(t,4H),3.7(t,4H),3.85-3.92(m，1H),4.31(d,2H)，5.98(s,1H)，7.37-7.4(m,1H)，7.44-7.47(m,1H),7.51(d,1H),7.57-7.78(t,1H),7.82(d,1H)，8.21(d,1H);質(zhì)譜:M+H+541。A4(2Q-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基羰基]甘氨酸用作原料。酰胺形成并脫去保護(hù)基后，產(chǎn)物給出下列特征性數(shù)據(jù)NMR譜:(DMSOd6)1.34-1.44(m,2H)，1.55-1.62(m,2H),1.64-1.72(m,1H)，1.81-1.87(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.73-2.79(m，1H),2.84-2.9(m，1H)，3.13-3.2(m,2H)，3.54-3.57(m,1H),3.62-3.67(m,4H),3.69-3.74(m，6H),3.87-3.96(m，1H),4.28-4.34(m，2H),6.02(s，m),7.39-7.43(m,1H),7.46-7.5(m，1H),7.7(t,1H),7.84(d,1H),7.9(d,m),8.15(t,1H),8.23(d,1H);魔遵M+H+584。實(shí)施例54-(4-甘氨?；被哙?l-基)-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-l-基)嘧啶將二異丙基乙胺(0.047ml)加到TV-叔丁氧基羰基甘氨酸(0.052g)、2-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l,l，3,3-四曱基脲鏡六氟磷酸(V)(0.11g)和DMA(5ml)的攪拌混合物中，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。加入4-(4-氨基哌啶-l-基)-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-l-基)嘧咬二鹽酸鹽(0.119g)和二異丙基乙胺(0.085ml)的DMA(5ml)溶液后，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。使DMA蒸發(fā)后，使殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)溶液依次用1M磷酸緩沖水溶液(pH5)、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。由此得到4-[4-(A^-叔丁氧基羰基甘氨酰基氨基)哌啶-l-基]-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-l-基)嘧啶，其無需進(jìn)一步純化便可使用。將所得產(chǎn)物溶于二氯曱烷(3ml)和三氟乙酸(lml)的混合物中，將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。所得混合物用二氯曱烷(20ml)稀釋后，加載到用曱醇洗滌的IsoluteSCX陽離子交換柱(10g)上。將柱用曱醇洗滌后，將產(chǎn)物用2M氨的曱醇溶液洗脫。所得產(chǎn)物用Waters'Xterra，制備型反相柱(硅膠為5微米，直徑19mm，長度100mm)再進(jìn)一步純化(極性遞減的1%氫氧化銨溶液((1=0.88)/水和乙腈的混合物用作洗脫液)。由此得到標(biāo)題化合物(0.055g);麗R譜:(DMSOd6)1.43(m,2H),1.8(m,4H),3.08(s,2H),3.13(m，2H),3.64(d，4H)，3.72(d,4H),6.05(s,1H),7.46(t,1H),7.53(t,1H),7.75(d,1H),7.9(d,1H),8.0(d,1H);^til:M+H+505。用作原料的4-(4-氨基哌啶-l-基)-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-1-基)嘧啶二鹽酸鹽如下制備在氮?dú)夥障?，將密封容器?nèi)的2-三氟曱基-1//-苯并咪唑(2g)、2,4-二氯-6-嗎啉代嘧啶(2.79g)、碳酸氫鈉(4g)和DMA(28ml)的混合物在樣吏波爐中加熱至ll(TC達(dá)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物加熱至140。C達(dá)20小時(shí)，再加至160。C達(dá)48小時(shí)。使溶劑從所得反應(yīng)混合物中蒸發(fā)。使殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)溶液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。所得產(chǎn)物用Waters'Xterra，制備型反相柱(硅膠為5微米，直徑19mm,長度100mm)純化(極性遞減的1%氫氧化銨溶液^=0.88)/水和乙腈的混合物用作洗脫液)。由此得到4-氯-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-1-基)嘧啶(0.65g);NMR譜:(DMSOd6)3.75(s，8H),7.18(s,1H),7.5(t,1H),7.6(t,1H),7.94(d,1H)，8.12(d，1H);質(zhì)譜:M+H+384。在氮?dú)夥障?，?-氯-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-l-基)嘧啶(0.1g)、7V-哌啶-4-基氨基曱酸叔丁酯(0.057g)、碳酸氫鈉(0.158g)和DMF(3ml)的混合物攪拌并加熱至90。C達(dá)6小時(shí)。使反應(yīng)溶劑蒸發(fā)后，使殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)溶液依次用1M磷酸緩沖水溶液(pH5)和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)無水好u酸鈉干燥后蒸發(fā)。由此得到4-[4-(A^-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-l-基]-6-嗎啉代-2-(2-三氟甲基苯并咪唑-l-基)嘧啶，其無需進(jìn)一步純化便可使用。將所得產(chǎn)物、三氟乙酸(lml)和二氯曱烷(3ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。所得混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮后，將殘余物在異己烷和乙醚的混合物中研磨。使懸液靜置，分離出上清液。殘余物用乙醚洗滌。合并有機(jī)溶液和洗滌物后蒸發(fā)。由此得到4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-1-基)嘧啶二鹽酸鹽(0.136g);畫R譜:(DMSOd6+CD3C02D)1.47(m,2H),1.95(d,2H),3.0(t,2H)，3.33(m,1H),3.6(d,4H),3.68(d,4H)，4.43(d，2H)，6.02(s,1H),7.43(t,1H),7.48(t,1H),7.87(d,1H),8.0(d,1H);M+H+448。權(quán)利要求1.一種下式I的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中p為0、1、2或3；每個(gè)R1基團(tuán)可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?3-6C)烯?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔?；被?、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被蛘哌x自下式基團(tuán)Q2-X2-其中X2為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5為氫或(1-8C)烷基，Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，或者(R1)p為(1-3C)亞烷基二氧基，且其中R1取代基內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被蛘哌x自下式基團(tuán)-X3-Q3其中X3為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且其中R1上取代基內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者選自下式基團(tuán)-X4-R7其中X4為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R8)，其中R8為氫或(1-8C)烷基，R7為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)-X5-Q4其中X5為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R9)，其中R9為氫或(1-8C)烷基，Q4為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中R1取代基內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10為氫或(1-8C)烷基；R2為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羥基、氨基、甲酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羥基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基；q為0、1、2、3或4；每個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同，為(1-8C)烷基或下式基團(tuán)-X6-R11其中X6為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R12)，其中R12為氫或(1-8C)烷基，R11為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基，或者兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成亞甲基、亞乙基或1，3-亞丙基；r為0、1、2、3或4；每個(gè)R4基團(tuán)可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者兩個(gè)R4基團(tuán)一起形成亞甲基、亞乙基或1，3-亞丙基；s為1或2；t為1、2或3；X1為化學(xué)鍵，或者X1選自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；且Q1為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷烴磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?(1-6C)烷基，或者Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷烴磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X7-R14其中X7為化學(xué)鍵或者選自O(shè)和N(R15)，其中R15為氫或(1-8C)烷基，R14為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)-X8-Q5其中X8為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R17為氫或(1-8C)烷基，Q5為芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵素、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16為氫或(1-8C)烷基；且其中嘧啶環(huán)上的5位可任選帶有(1-8C)烷基。2.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0、1、2或3;每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、曱?；?、羧基、氨基曱酰基、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(1-6C)烷基氨基曱?；?、7V,7V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯?；被V-(l-6Q烷基-(3-6C)烯?；被?3-6C)炔?；被?、AKl-6C)烷基-(3-6C)炔?；被?、7V'-(1-6C)烷基脲基、iV'，7V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV-(l-6C)烷基脲基、AW'-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V'，AT-三-[(l-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基氨磺酰基、iV，iV-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺?；被蚷V-(l-6C)烷基-(l-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)Q2-X2-其中乂2為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、S、SO、S02、N(R5)、CO、CH(OR5)、con(r5)、n(rs)co、n(r5)con(r5)、so2n(r5)、n(r5)S02、oc(r5)2、SC(r5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5為氫或(1-8C)烷基，Q2為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，或者(R、為(1-3C)亞烷基二氧基，且其中R1取代基內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、012或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AK1-6C)烷基氨基曱?；?V,W-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、7V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、AK1-6C)烷基脲基、iV'-(l-6C)烷基脲基、AT，AT-二一[(l-6C)烷基]脲基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V',AT-三-[(l-6C)烷基]脲基、W-(1-6C)烷基氨磺?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺?；被虯A-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X3-Q3其中X3為化學(xué)鍵或者選自o、s、so、s02、n(r6)、co、ch(or6)、con(r6)、n(r6)co、n(r6)con(r6)、so2n(r6)、n(r6)s02、c(r6)20、c(r6)2s和c(r6)2n(r6),其中R6為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中R'上取代基內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?V-(1-6C)烷基氨基曱?；?V,7V-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、iV-(l-6C)烷基脲基、iV'-(l-6C)烷基脲基、AT,iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基、iV，AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、7V,AT,AT-三-[(l-6C)烷基]脲基、,(l-6C)烷基氨磺?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺酰基氨基和AK1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X"為化學(xué)鍵或者選自0和N(R8)，其中RS為氫或(1-8C)烷基，R7為卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、巰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基羰基氨基-(l-6C)烷基、AK1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、AT-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、Ar,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或A/",7V',AT-三-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中XS為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R9)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，Q"為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基囟素、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中Ri上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中R1取代基內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R1())、CO、CH(OR1。)、CON(R10)、N(R")CO、N(R10)CON(R10)、S02N(R10)、N(R10)SO2、CH-CH和C三C，其中R10為氫或(1-8C)烷基；f為氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2_二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基、氨基、曱酰氨基、(l-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷?；被?、7V-(l-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?l-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羥基-(1-6(:)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6(3)烷基；q為0、1、2、3或4;每個(gè)R基團(tuán)可以相同或不同，為(1-8C)烷基或下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中乂6為化學(xué)鍵或者選自0和N(R12),其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為卣代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(1-6<:)烷基]氨基-(1-6(:)烷基或(2-6(:)烷?；被?(1-6(:)烷基，或者兩個(gè)113基團(tuán)一起形成亞甲基、亞乙基或l,3-亞丙基；r為0、1、2、3或4;每個(gè)R"基團(tuán)可以相同或不同，選自卣素、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、琉基、氨基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、AH1-6C)烷基氨基曱?；?、7V，W-二-[(l-6C)烷基]氨基曱?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、7V-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、W-(1-6C)烷基脲基、AT,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、AK1-6C)烷基脲基、iV,Ar-二-[(l-6(3)烷基]脲基、7V^',7V'-三-[(1-6C)烷基]脲基、AH1-6C)烷基氨磺?；?、W，iV-二-[(l-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷烴磺?；被?V-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺酰基氨基，或者兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞甲基、亞乙基或l，3-亞丙基；s為1或2;t為1、2或3;X1選自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R")CON(R13)、N(R13)COC(R13)20、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13為氫或(1-8C)烷基；且Q'為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、鹵代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、巰基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基、二-[(l-6C)烷基]氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷硫基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基亞磺?；?(1-6C)烷基、(l-6C)烷基磺?；?(l-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、AKl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基羰基氨基-(l-6C)烷基、AK1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、iV'-(l-6C)烷基脲基-(1-6(3)烷基、W，iV'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(l-6C)烷基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、iV,W，A^三-[(1-6(:)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷烴磺酰基氨基-(l-6C)烷基或7V-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?(1-6(3)烷基，或者(^為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、(3-8C)環(huán)烯基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CHs基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)卣素或(l-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；㈦寤?、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、iV-(l-6C)烷基氨基曱?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被Hl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、A^-(1-6C)烷基脲基、Ar,W-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^(1-6C)烷基脲基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、7V,AT,AT-三-[(l-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基氨磺?；?V,7V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被虯K1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、脲基、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、,(l-6C)烷基氨基曱酰基、AyV-二-[(l-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、AHl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、iV'-(i—6C)烷基脲基、W,Ar-二-[(i-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基脲基、AW-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^VW-三-[(l-6C)烷基]脲基、,(l-6C)烷基氨磺酰基、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?l-6C)烷烴磺?；被虯H1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X7-R14其中X為化學(xué)鍵或者選自0和N(R15),其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為卣代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán).'-X8-Q5其中X8為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17),其中R"為氫或(1-8C)烷基，05為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)S02、S02N(R16)、CH-CH和OC，其中R"為氫或(1-8C)烷基；且其中嘧啶環(huán)上的5位可任選帶有(1-8C)烷基。3.權(quán)利要求1或2的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0，或者p為l，Ri基團(tuán)位于苯并咪唑基的4、5或6位，且選自氟、氯、羥基、氨基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；F"為氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、羥基、氨基、甲酰氨基或乙酰氨基；q為O,或者q為l或2，每個(gè)W基團(tuán)為曱基；r為0，或者r為1、2、3或4，每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，為曱基、乙基或丙基；或者r為2，兩個(gè)W基團(tuán)一起形成亞曱基或亞乙基；s為2，t為2,或者s為1，t為3;X'選自CO、NHCO、N(Me)CO、CONH和CON(Me);且Q)為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基曱基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、l-氰基-l-曱基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二曱基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-曱磺?；一蛞阴０被鶗趸?，或者(^為苯基、芐基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、p塞二唑基、四唑基、p比咬基、p比喚基、噠溱基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基曱基、異噁唑基甲基、咪唑基曱基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基曱基、三唑基曱基、噁二唑基曱基、噻二唑基曱基、四唑基曱基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基曱基、2-吡。秦基乙基、噠溱基甲基、2-噠嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫p塞喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-l，4-噻嗪基、哌啶基、高哌咬基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲咪基、四氫呋喃基曱基、四氫吡喃基曱基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基甲基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基曱基、吡咯烷基曱基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基曱基、2-(嗎啉基)乙基、哌p定基曱基、2-(哌咬基)乙基、高p底咬基曱基、哌嗪基曱基、2-(哌嗪基)乙基或高哌。秦基甲基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱酰基、曱氧基、乙氧基、曱磺酰基、甲基氨基、二曱基氨基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、W-甲基氨基甲?；?、W-乙基氨基曱酰基、,異丙基氨基曱酰基、A^V-二曱基氨基甲?；?、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和W-曱基乙酰氨基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟、氯、三氟曱基、羥基、氨基、氨基曱?；?、曱基、曱氧基、曱基氨基和二甲基氨基，且Q'基團(tuán)內(nèi)的任何這類芳基、(3-8C)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有選自以下的取代基羥基曱基、曱氧基甲基、氰基曱基、氨基甲基、甲基氨基曱基和二曱基氨基曱基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。4.權(quán)利要求1或2的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為l，R'基團(tuán)位于苯并咪唑基的4、5或6位，且選自氟、氯、羥基、氨基、曱氧基、乙氧基、曱基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；f為氟曱基、二氟甲基、三氟曱基、羥基、氨基、曱酰氨基或乙酰氨基；q為0，或者q為l或2，每個(gè)113基團(tuán)為甲基；r為0,或者r為1、2、3或4,每個(gè)R"基團(tuán)可以相同或不同，為甲基、乙基或丙基；或者r為2，兩個(gè)W基團(tuán)一起形成亞曱基或亞乙基；s為2，t為2，或者s為l,t為3;且X、(^基團(tuán)選自甘氨?；被⒓“滨；被?、(Ml二曱基甘氨酰基)氨基、甘氨酰基甘氨?；被?、L-丙氨酰基氨基、2-甲基丙氨?；被?iV-甲基丙氨?；?氨基、(2S)-2-氨基丁?；被-纈氨?；被?iV-曱基-L-纈氨?；?氨基、2-氨基戊-4-炔?；被?-氨基戊?；被?、L-異亮氨?；被-亮氨?；被?、2-曱基-L-亮氨?；被?、(iV-曱基-L-亮氨?；?氨基、絲氨?；被?、(O-甲基-L-絲氨?；?氨基、(AA-曱基-L-絲氨?；?氨基、(O-曱基-L-高絲氨?；?氨基、L-蘇氨?；被?、(&曱基-L-半胱氨?；?氨基、OS-曱基-L-高半胱氨?；?氨基、L-曱硫氨?；被?7V-曱基-L-賴氨?；?氨基、(W-甲基-L-鳥氨?；?氨基、D-天冬酰胺?；被?、D-谷氨酰胺?；被?、L-酪氨?；被?、脯氨酰基氨基和組氨?；被?；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。5.權(quán)利要求1或2的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為1,W基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和甲氧基；R2為二氟曱基；q為0;r為0，或者r為l或2，每個(gè)R"基團(tuán)為甲基，或者r為2，兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞曱基或亞乙基；s為2，t為2,或者s為1,t為3;X1為CONH或CON(Me);且Q'為曱基、乙基、丙基、異丙基、羥基曱基、2-羥基乙基、2-羥基-2-曱基乙基、l-羥基-l-曱基乙基、l-羥基-l-三氟甲基乙基、曱氧基曱基、2-曱氧基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、曱磺?；鶗趸?、2-曱磺?；一?、甲氧基羰基曱基、叔丁氧基羰基甲基、W-曱基氨基曱?；鶗趸?、iV-乙基氨基甲酰基甲基、W-異丙基氨基曱?；鶗趸?、iV,iV-二曱基氨基曱?；谆?、2-(A^V-二甲基氨基甲酰基)乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、l-羥基環(huán)丙-l-基、四氫呋喃-3-基、四氯吡喃-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、四氫-l，4-噻嗪-3-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、5-氨基吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌。定-3-基、W-甲基哌啶-3-基、哌啶-4-基、W-曱基哌啶-4-基、哌嗪-l-基、4-甲基哌"秦-l-基、2-氧代-l,3-噻唑烷-4-基、6-氧代-1,4,5，6-四氫噠嗪-3-基、四氫呋喃-2-基曱基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基曱基、哌啶-3-基甲基、哌啶斗基甲基、哌嗪-l-基曱基、2-氧代-l,3-嗯唑烷-3-基曱基、2-氧代-l，2-二氫吡啶-l-基曱基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氨基曱?；交?、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、千基、2-氨基卡基、3-氨基千基、4-氨基千基、3-羥基千基、4-曱磺?；?jié)基、l-曱酰氨基-l-笨基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、l-羥基-3-苯基丙基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-曱基呋喃-2-基、5-曱基呋喃-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、2-咪唑基、iV-甲基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-甲基-1//-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-曱基噁唑-4-基、5-嗯唑基、3-異噁唑基、5-曱基異噁唑-3-基、4-異噁唑基、3-曱基異噁唑-4-基、5-曱基異噁唑-4-基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-曱基噻唑-5-基、177-1，2，3-三唑-5-基、4if-l，2,4-三唑-3-基、3-氨基-1//-1,2，4-三唑-5-基、5-羥基-4//-1，2,4-三唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、2，1,3-噻二唑-4-基、5-四哇基、2-吡啶基、3-外匕咬基、4-p比咬基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、3-氨基吡嗪-2-基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧咬基、2-羥基-4-曱基嘧啶-5-基、3-噻吩基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、5-曱基-1//-咪唑-4-基曱基、1//-吡唑-1-基曱基、1//-吡唑-3-基曱基、3，5-二曱基-1界吡唑-1-基甲基、4-噁唑基甲基、3-異噁唑基曱基、5-曱基異噁唑-3-基曱基、5-異嗨唑基曱基、1//-1,2，4-三唑-1-基曱基、l仏四峻-l-基曱基、四唑-5-基曱基、2-(1//-吡唑-1-基)乙基、2-(3-曱基-1//-吡唑-1-基)乙基、2-(1//-1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-吡啶基曱基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基曱基、4-噠嗪基曱基、4-嘧啶基曱基、2-吡嗪基曱基、2-吡啶-3-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基或2-噠嗪-4-基乙基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。6.權(quán)利要求1或2的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為1，RJ基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和曱氧基；f為二氟曱基；q為0;r為O,或者r為l或2，每個(gè)R"基團(tuán)為曱基，或者r為2,兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞曱基或亞乙基；s為2，t為2，或者s為1，t為3;X1為CO;且Q'為曱基、乙基、異丙基、羥基曱基、2-羥基-2-曱基乙基、曱氧基甲基、環(huán)丙基、l-輕基環(huán)丙-l-基、四氫吡喃-4-基、氮雜環(huán)丁烷-l-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-l-基、3-二曱基氨基吡咯烷-l-基、2-氨基曱?；量┩?l-基、2-(2-曱氧基乙基)吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、四氫-l，4-噻嗪-4-基、四氫-1,4-噻嗪-3-基、哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、3-氰基甲基哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-l-基、3-氧代哌嗪-1-基、四氫吡喃-4-基曱基、吡咯烷-2-基曱基、哌啶-3-基曱基、哌嗪-l-基甲基、苯基、3-氨基甲?；交?-氨基曱基苯基、4-氨基甲基苯基、3-羥基芐基、2-呋喃基、2-噻喻基、2-吡咯基、7V-曱基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-甲基-1//-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-曱基噁峻-4-基、5-異噁唑基、1//-1,2,3-三唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基、3-吡啶基、4-噠嗪基、3-噻吩基曱基、l界l,2，4-三唑-l-基曱基、1//-四唑-1-基甲基、l界四唑-5-基曱基、2-吡啶-3-基乙基或2-噠嗪-4-基乙基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。7.權(quán)利要求1或2的式I嘧"定衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0，或者p為1,R'基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和甲氧基；W為二氟曱基；q為0;r為0，或者r為l或2，每個(gè)R"基團(tuán)為曱基；s為2，t為2，或者s為l，t為3;X1為CO;且Qi為吡咯烷-l-基、3-二甲基氨基吡咯烷-l-基、2-氨基甲?；量┩?l-基、嗎啉代、四氬-l，4-噻"秦-4-基、哌啶子基、4-氨基哌啶子基、4-氟哌啶子基、3-氰基曱基哌啶子基、哌溱-l-基或3-氧代哌嗪-l-基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。8.權(quán)利要求1或2的式I嘧卩定衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為1，W基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自羥基和甲氧基；f為二氟甲基；q為0;r為0，或者r為l或2，每個(gè)R"基團(tuán)為曱基；s為2;t為2;X1為CONH;且Q'為曱基、乙基、烯丙基、4-氨基丁基、,異丙基氨基曱?；鶗趸?、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、環(huán)丙基曱基、5-曱基異螺峻-3-基曱基、4-吡啶基曱基、2-吡啶-3-基乙基、四氫呋喃-2-基曱基或派咬-4-基曱基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。9.權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0，或者p為1,R'基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且選自甲氧基和乙氧基；W為二氟曱基或三氟曱基；q為O,或者q為l，W基團(tuán)為曱基；r為0，或者r為l或2，每個(gè)W基團(tuán)可以相同或不同，為曱基、乙基或丙基；或者r為2，兩個(gè)R"基團(tuán)一起形成亞乙基；s為2，t為2;X1為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO;且Q1為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、氨基曱基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、曱基氨基曱基、2-曱基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、4-曱基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基曱基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、l-異丙基-l-曱基氨基曱基、二曱基氨基曱基、2-二甲基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、二乙基氨基曱基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或者Q1為苯基、芐基、2-苯基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-l,4-噻嗪基、哌夂基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基，且其中Q"基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基羥基、氨基、氰基、氨基曱?；?、曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、iV-曱基氨基曱酰基、iV-乙基氨基甲?；?、W-異丙基氨基曱?；yv-二曱基氨基曱?；虯yv-二乙基氨基甲?；移渲蠶'基團(tuán)內(nèi)的任何芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基羥基、氨基、氨基甲?；?、甲基、乙基、曱基氨基和二曱基氨基；且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；且嘧咬環(huán)上的5位是未取代的。10.權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為O,或者p為1,R"基團(tuán)位于苯并咪唑基的4位，且為曱氧基；W為二氟曱基或三氟曱基；q為0;r為0;s為2,t為2;X1為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO;且Qi為曱基、乙基、氨基曱基、2-氨基乙基或2-二曱基氨基乙基，或者Q1為2-苯基乙基、吡咯烷基或哌啶基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基氨基、甲基氨基和二曱基氨基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何芳基或雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氨基、曱基和乙基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；且嘧啶環(huán)上的5位是未取代的。11.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0;R2為二氟曱基或三氟曱基；q為0;r為0;s為2，t為2;X1為化學(xué)鍵或者選自CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO;且(^為氨基曱基、2-氨基乙基或2-二曱基氨基乙基，或者Q'為2-苯基乙基、吡咯烷基或哌咬基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有選自以下的取代基氨基、曱基氨基和二曱基氨基；且嗜啶環(huán)上的5位是未取代的。12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0。13.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中f為二氟曱基或三氟甲基。14.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可沖妄受的鹽，其中q為0。15.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r為0。16.權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1為化學(xué)鍵或者選自CO、N(R。)CO和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO,其中R's為氫或(l-2C)烷基。17.權(quán)利要求1或16的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q'為(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卣代-(l-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1'6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者Qi為芳基、芳基-(l-6C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，且其中(^基團(tuán)內(nèi)的任何CH、CH2或CH3基團(tuán)任選在每個(gè)所述CH、CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基曱?；㈦寤?、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、7V-(1-6C)烷基氨基曱?；^V-二-[(l-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、W-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、W-(1-6C)烷基脲基、W,AT-二-[(l-6C)烷基]脲基、AM>6C)烷基脲基、A^V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V'，AT-三-[(l-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基氨磺?；?、A^V-二-[(l-6C)烷基]氨磺酰基、(l-6C)烷烴磺酰基氨基和AH1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被?，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何芳基、(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基卣素、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；㈦寤?、(l-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亞磺?；?、(l-6C)烷基磺?；?、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、7V-(1-6C)烷基氨基甲?；?、Ay^-二-[(l-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；被?、AHl-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、A^(1-6C)烷基脲基、AT,A^二-[(1-6C)烷基]脲基、7V-(1-6C)烷基脲基、7V,7V'-二-[(l-6C)烷基]脲基、A^V',A^三-[(1-6C)烷基]脲基、AK"6C)烷基氨磺?；?、AA，A/"-二-[(l-6C)烷基]氨磺?；?、(l-6C)烷烴磺酰基氨基和AK1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺?；被蛘哌x自下式基團(tuán)-X7-R'4其中X為化學(xué)鍵或者選自0和N(R15)，其中R"為氫或(1-8C)烷基，R"為卣代-(1-6C)烷基、羥基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷氧基-(l-6C)烷基、氰基-(l-6C)烷基、氨基-(l-6C)烷基、(l-6C)烷基氨基-(l-6C)烷基或二-[(l-6(:)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)-X8-Q5其中xs為化學(xué)鍵或者選自O(shè)、CO和N(R17)，其中R口為氫或(1-8C)烷基，Qs為芳基、芳基-(l-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(l-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(l-6C)烷基，所述基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基囟素、羥基、(l-8C)烷基和(l-6C)烷氧基，且其中Q'基團(tuán)內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基，且其中Q1基團(tuán)內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團(tuán)分隔開O、S、SO、S02、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(RI6)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)S02、S02N(R16)、CH=CH和OC，其中R"為氫或(1-8C)烷基。18.—種式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述式I嘧啶^f汙生物選自以下的一種或多種化合物(1)4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-l-基]-2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代嘧啶；(2)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(2-二甲氨基乙基)哌啶-1-基]-6-嗎啉代嘧啶；(3)2-(2-二氟曱基苯并咪唑-l-基)-6-嗎啉代-4-(4-脯氨酰基氨基哌啶-l-基)嘧啶；(4)2-氨基-^[1-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-4-哌啶基]乙酰胺；(5)(2R)-N-[l-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]_4_哌啶基]_2-甲氨基-3-苯基-丙酰胺；(6)(2S)-N-[l-[2-[2-(二氟曱基)苯并咪唑-l-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]_4-派咬基]哌咬-2-曱酰胺；(7)(23)-^[[1-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]_4-哌啶基]氨基曱?；鶗趸鵠吡咯烷-2-甲酰胺；和(8)4-(4-甘氨?；被哙?l-基)-6-嗎啉代-2-(2-三氟曱基苯并咪唑-l-基)嗜啶。19.一種制備權(quán)利要求1的式I嘧夂衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括(a)可使下式II的嘧咬與下式III的雜環(huán)化合物反應(yīng)，隨后脫去存在的任何保護(hù)基式II中，L為可置換基團(tuán)，p、R1、P^和q具有權(quán)利要求l中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，(R4)rHN\^^CH—X1—Q1(CH2)t^""^m式III中，r、R4、s、t、X'和(^具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)；(b)對(duì)于式中X1為CON(R,的式I化合物的制備，使下式IV的羧酸或其反應(yīng)性衍生物與下式V的胺偶合，隨后脫去存在的任何保護(hù)基(Ri)(R4)rCH——C02HIV式IV中，p、R1、R2、q、R3、r、R4、s和t具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，R13NH-Q1v式V中，1113和(^具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)；TAq5:(c)對(duì)于式中X'為CO、(^為含有NH基團(tuán)的雜環(huán)基的式I化合物的制備，使除反應(yīng)性NH基團(tuán)外的任何官能團(tuán)在必要時(shí)都被予以保護(hù)的含有NH的雜環(huán)基與下式IV的羧酸或其反應(yīng)性衍生物偶合，隨后脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中p、R1、R2、q、R3、r、R4、s和t具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)；(d)使下式VI的嘧咬與下式VII的嗎啉化合物反應(yīng)'隨后脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式VI中，L為可置換基團(tuán)，p、R1、R2、r、R4、s、t、X1和Q1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式VII中，q和R具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)；(e)對(duì)于式中X1為N(R13)CO、Q1為含有NH基團(tuán)的雜環(huán)基的式I化合物的制備，使光氣或其化學(xué)等同物與除反應(yīng)性NH基團(tuán)外的任何官能團(tuán)在必要時(shí)都被予以保護(hù)的含有NH的雜環(huán)基以及與下式VIII的嘧啶偶合，隨后脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式VIII中，p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t和R。具有權(quán)利要求l中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)；(f)對(duì)于式中X'為N(R力CON(R")的式I化合物的制備，使光氣或其化學(xué)等同物與下式VIII的嘧啶以及與下式V的胺偶合，隨后脫去存在的任何保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式Vin中，p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t和R^具有權(quán)利要求l中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式V中，1113和Q1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)；(g)使下式IX的嘧啶與下式X的苯并咪唑反應(yīng)，隨后脫去存在的任何保護(hù)基:(R3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式IX中，L為可置換基團(tuán)，q、R3、r、R4、s、t、X1和Q1具有權(quán)利要求l中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，(R1)p一R2X式X中，p、1^和112具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)；或者(h)對(duì)于式中X1為N(R13)CO或N(R13)COC(R13)2N(R13)CO的式I化合物的制備，適宜地在合適的堿存在下，使下式VIII的嘧啶與式Q'-CC^H或式Q'-CON(R'3)C(R'3)2C02H的羧酸或其如上定義的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，隨后通過常規(guī)方法脫去存在的任何保護(hù)基(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式VIII中，p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t和R。具有權(quán)利要求l中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)，式Q^COzH或式Q、CON(R")C(R力2C02H中，Q1和1113具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)，對(duì)任何官能團(tuán)都予以保護(hù)；并且當(dāng)需要式I嘧啶衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽例如酸加成鹽時(shí)，可通過使所述嘧咬衍生物與合適的酸反應(yīng)獲得。20.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。21.用作藥物的權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。22.—種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的式I嘧咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。23.—種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)通過控制和/或治療實(shí)體瘤疾病而產(chǎn)生抗侵襲作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。24.—種用于預(yù)防或治療對(duì)抑制PDK酶和/或mTOR激酶敏感的胂瘤的方法，所述酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，該方法包含給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的式I嗜咬衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。25.—種用于治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛说娜橄侔⒔Y(jié)腸直腸癌、肺癌和前列腺癌的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1的式I嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。26.—種用于治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛说囊韵掳┌Y的方法膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌以及白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1的式I嗜啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及式I嘧啶衍生物，其中p、R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、q、R<sup>3</sup>、r、R<sup>4</sup>、s、t、X<sup>1</sup>和Q<sup>1</sup>中的每一個(gè)都具有說明書中定義的任何含義；本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的方法中的用途。文檔編號(hào)A61P35/00GK101563339SQ200780042350公開日2009年10月21日申請(qǐng)日期2007年9月12日優(yōu)先權(quán)日2006年9月14日發(fā)明者E·J·格里芬,M·帕斯,S·巴特沃思申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司