專利名稱：口服制劑的制作方法
口服制劑
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及雷帕霉素-43-二曱基次膦酸酯(AP23573)的固體制劑:
體外和體內(nèi)異種移植模型中，AP23573強(qiáng)效地抑制多種人腫瘤細(xì)胞系 (包括前列腺、子宮內(nèi)膜、軟組織和骨肉瘤、白血病、淋巴瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞 瘤細(xì)胞系)的增殖。
AP23573的人類臨床研究已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)于患有不同癌癥的患者具有積 極的結(jié)果，包括可能延遲肺瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)的時(shí)間。
AP23573也用于開發(fā)AP23573-涂層支架(eluting stents)的研究中。在該 內(nèi)容中AP23573的作用為在支架引入后抑制再狹窄。
部分基于對(duì)其它mTOR抑制劑的已知的生物學(xué)活性，AP23573也可以 用于一系列對(duì)于用mTOR抑制劑治療敏感的適應(yīng)癥，包括但不限于，治療和 預(yù)防器官移植排斥和自身免疫性疾病、真菌感染、多發(fā)性硬化；類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡[參見，例如美國專利5,078，999]、肺炎[美國專利 5,080,899]、胰島素依賴型糖尿病[美國專利5,321,009]、皮膚病，如牛皮癬[美 國專利5，286,730]、腸病[美國專利5,286,731]、血管損傷后的平滑肌細(xì)胞增 殖和內(nèi)膜增厚[美國專利5,288,711和5,516,781]、成人T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤 [歐洲專利申請(qǐng)525,960 Al]、眼炎[美國專利5，387，589]、惡性腫瘤[美國專利 5,206,018]、心臟炎性疾病[美國專利5,496,832],和貧血[美國專利5,561,138]。研發(fā)和使用AP23573的一個(gè)重要的挑戰(zhàn)為開發(fā)用于口服給藥的存儲(chǔ)穩(wěn) 定的固體劑型。更具體地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AP23573片劑(通過直接壓制未微 粉化的AP23573與標(biāo)準(zhǔn)賦形劑和填充劑制備得到，含有或不含有抗氧化劑) 迄今提供了欠佳的片劑，其不能呈現(xiàn)所需的高均勻性(homogeneity)和穩(wěn)定性。
發(fā)明概述
我們已經(jīng)對(duì)AP23573的降解進(jìn)行了詳細(xì)的研究，且已經(jīng)確定的重要的 降解途徑涉及化合物的三烯部分的氧化。而且，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AP23573也通 過內(nèi)酯鍵的斷裂發(fā)生水解降解，導(dǎo)致形成開環(huán)的seco-AP23573。
因?yàn)锳P23573為無定形的固體，而不是如雷帕霉素或西羅莫司 (temsirolimus)的結(jié)晶物質(zhì)，所以我們不能直接利用在配制那些化合物中所報(bào) 導(dǎo)的知識(shí)，而是基于根據(jù)AP23573本身的經(jīng)驗(yàn)研究。
源自那些研究的本發(fā)明克服了上述的問題，且提供了合理儲(chǔ)存穩(wěn)定性、 生物利用度的AP23573的口服制劑，其適合用于藥用，且不需要微粉化。
適于口服給藥的藥物組合物包含2-35%的AP23573， 0.01-3%的抗氧化 劑和70-97%的載體物質(zhì)(該載體物質(zhì)包含至少一種纖維素聚合物)，任選含有 一種或多種其它的可藥用賦形劑。除非另有說明，本文中所有百分比均基于 重量/重量。合適的載體物質(zhì)包括微晶纖維素、羥丙基纖維素和乳糖單水合物， 其通常分別以20-55%， 2-15%和15-70%的量使用。當(dāng)前用于本發(fā)明組合物 的優(yōu)選的抗氧化劑為丁羥曱苯(butylatedhydroxytoluene， "BHT")。其它的賦 形劑可包括物質(zhì)如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
該組合物可制備為多種物理形式(膠嚢、片劑、小膠嚢(caplets)等)，且最 關(guān)注那些含有10-60mg，一般為10-40mg的AP23573的組合物。含有10 mg 的AP23573的壓制片劑是當(dāng)前最感興趣的。該片劑可任選含有可藥用的膜包 衣或腸;容包衣。
該組合物可使用其它常規(guī)混合技術(shù)和設(shè)備制備，使用高切應(yīng)力型制粒機(jī) 濕法制粒，然后使用流化床干燥的方法是當(dāng)前最感興趣的。
在該方法中，提供AP23573在選擇的溶劑中的溶液，如含水乙醇溶液 或水溶液(且可用其它醇代替乙醇)。該溶液(其也可以含有抗氧化劑)與載體 混合，形成濕塊。該過程通常在制粒機(jī)或其它混合設(shè)備(如高切應(yīng)力型制粒機(jī))中進(jìn)行。然后將該濕塊混合(如通過制粒)，得到濕顆粒。然后將該濕顆粒 干燥(例如在流化床干燥器中)，得到干顆粒，將其壓制成片劑，且視需要包衣。
如上所述，AP23573的溶液也可以含有抗氧化劑。替代性地，或進(jìn)一步 地，抗氧化劑可在加入AP23573溶液之前或之后單獨(dú)與載體物質(zhì)混合，在任 一情形下，摻入至所得的濕塊中。其它的賦形劑也可以在摻入至濕塊的步驟 中加入。也可以將賦形劑加入至濕或干顆粒中。
已發(fā)現(xiàn)通過該方法制備的固體藥物組合物具有合適的存儲(chǔ)穩(wěn)定性和生 物利用度(適于用于人類臨床研究)。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了儲(chǔ)存穩(wěn)定的單一劑型(unit dosage form)的固體藥物組合 物，其包含AP23573,抗氧化劑和纖維素聚合物。該組合物也可含有一種或 多種其它的可藥用賦形劑，如螯合劑、填充劑、粘合劑、表面活性劑、崩解 劑、潤(rùn)滑劑、pH調(diào)節(jié)劑等。該組合物通過上述濕法制粒方法制備。
用于制備AP23573溶液且在制粒步驟中可能使用的合適的溶劑包括但 不限于水和有機(jī)溶劑(如，曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮)，每種溶劑單獨(dú)使用 或組合使用。優(yōu)選該濕法制粒用醇溶劑體系進(jìn)行，其中乙醇是當(dāng)前最感興趣 的醇。含水乙醇是組合制粒溶劑體系的實(shí)例，其包括水和乙醇。
當(dāng)前尤其感興趣的是，所述組合物含有1-45%， 2-35%。 5-25%,或8-15% 重量的AP23573; 1-50%， 1-35%, 1-15%,或2-15%重量的纖維素聚合物， 和0.01%-3%， 0.05%-1%，或0.05%-0.5%重量的抗氧化劑。然而，不同的實(shí) 施方案可含有更多或更少的這些組分。
可接受的抗氧化劑包括，但不限于，檸檬酸、d,l-a-生育酚、BHA、 BHT、 單硫代甘油、抗壞血酸和沒食子酸丙酯。本發(fā)明制劑的抗氧化劑的使用量為 相對(duì)于片劑重量的0.01 %-3% wt/wt。
螯合劑，或其它能夠結(jié)合金屬離子的物質(zhì)，如乙二胺四乙酸(EDTA)及 其鹽，能夠增強(qiáng)AP23573的穩(wěn)定性，且可用作任選的賦形劑。
典型的纖維素聚合物包括，但不限于，羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥 丙基曱基纖維素酞酸酯、曱基纖維素(MC)、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素 (HPC)。其它可藥用的纖維素聚合物在本文不同地方提及，且許多其它纖維素聚合物是本領(lǐng)域公知的。
可藥用賦形劑包括粘合劑、填充劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑， 和上述物質(zhì)的任一組合。
可接受的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，檸檬酸、檸檬酸鈉、稀HC1，和 其它弱酸或堿，所述pH調(diào)節(jié)劑能夠用于緩沖含AP23573的溶液，使pH范 圍為約4至約6。如果pH調(diào)節(jié)劑存在于組合物中，pH調(diào)節(jié)劑通常的量為相 對(duì)于片劑重量的至多1%重量。
表面活性劑可存在于制劑中，且包括聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉、十 二烷基硫酸鈉、膽汁酸的鹽(牛磺膽酸鹽，甘氨膽酸鹽，膽酸鹽，脫氧膽酸鹽 等)，其可與卵磷脂組合。或者，乙氧基化的植物油，如聚氧乙烯蓖麻油 (Crem叩horEL)、維生素E生育酚丙二醇琥珀酸酉旨(維生素E TGPS)、聚氧乙 烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，和泊洛沙姆。如果組合物中存在表面活性劑，其 量通常為相對(duì)于片劑重量的至多20%,例如1-15%重量。
粘合劑、填充劑和崩解劑，如蔗糖、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧曱基纖 維素鈉、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、明膠、酪蛋白、 卵磷脂(磷脂)、羧曱基纖維素《丐、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素酞酸酯、非晶態(tài)纖維素、聚乙烯基 吡咯烷酮、十八/十六醇(cetostearyl alcohol)、鯨蠟醇、十六烷基酯蠟(cetyl esters wax)、葡聚糖結(jié)合劑(dextmtes)、糊精、環(huán)糊精、乳糖、右旋糖、單油酸甘油 酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、 聚氧乙蜂蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇等也可摻入到制劑 中。
本發(fā)明得到的任一制劑可包含每類組分的多種成分。例如，包含抗氧化 劑的制劑可包含一種或多種抗氧化劑作為抗氧化劑組分。
在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，濕法制粒方法包括下述步驟混合、潤(rùn)濕、 形成濕塊、制粒、干燥和過篩。這些步驟在下面詳述。
濕法制粒方法從制備包含AP23573和抗氧化劑的溶液開始。合適的溶 劑包括水、曱醇、乙醇、異丙醇等，其中乙醇尤其感興趣。下一步為將該溶 液加入至含"基質(zhì)形成物質(zhì)"和一種或多種任選的粒內(nèi)賦形劑的混合物中，同 時(shí)攪拌混合物成分，得到濕塊。該步驟也稱為使粉末粒內(nèi)共混物形成濕塊。 合適的基質(zhì)形成物質(zhì)的實(shí)例包括纖維素聚合物，且也包含粘合劑和填充劑以
6促進(jìn)終產(chǎn)物的溶出增強(qiáng)。典型的粒內(nèi)賦形劑可包括粘合劑、填充劑、崩解劑 和上述成分的任何組合。纖維素聚合物/粒內(nèi)賦形劑混合物的實(shí)例包括但不限 于，微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素的組 合。然后濕塊在混合器中制粒，得到濕顆粒形式的各種成分的混合物。繼續(xù) 制粒(即混合/攪拌)直到得到均勻顆粒(即直到顆粒的粒徑達(dá)到希望的均勻
度)。所述混合器可為配有增強(qiáng)棒(intensifyingbar)、低切應(yīng)力制粒機(jī)或高切應(yīng) 力制粒機(jī)。然后干燥濕顆粒，如在流化床干燥器中，溫度為45-55°C。然后 可使用合適的研磨設(shè)備(如Fitz研磨器)研磨干燥的顆粒狀物質(zhì)。濕法制粒和 干燥可以在流化床制粒機(jī)/干燥器中進(jìn)行。濕顆?？墒褂帽P式干燥烘箱(tray drying oven)干燥。它們被干燥后，顆?？蛇M(jìn)一步過篩，即干燥過篩，單獨(dú)進(jìn) 行，或與一種或多種其它的賦形劑一起進(jìn)行。而且，視需要，經(jīng)干燥的顆粒 可進(jìn)一步在混合器(如V-blender)中與顆粒外填充劑和粘合劑，如微晶纖維素、 交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合。這一般得到更均勻粒徑的顆粒。然后 將其壓制成片劑。
在替代性的方法中，AP23573的溶液不含抗氧化劑。在該方法中，抗氧 化劑而是存在于混合物的內(nèi)容物中，該內(nèi)容物也包括纖維素聚合物、粒內(nèi)賦 形劑等。
在其它實(shí)施方案中，抗氧化劑又存在于含纖維素聚合物和粒內(nèi)賦形劑的 混合物中，且將AP23573以固體形式加入，然后與粒內(nèi)賦形劑混合。然后將 溶劑加至混合物中，然后進(jìn)行制粒步驟。其它的加入順序在本發(fā)明種是可能 的并且允許的。
口服片劑可進(jìn)一步包含膜包衣以控制AP23573的釋放。該片劑可使用 不同包衣溶劑通過噴霧、浸漬或通過沉積而用膜包衣進(jìn)行包衣。合適的包衣 溶劑包括水、曱醇、乙醇、異丙醇等。膜包衣包括聚合物膜形成物質(zhì)，如共 聚維酮(即，聚乙歸基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)、羥丙基曱基纖維素、 羥丙基纖維素，和丙烯酸酯或曱基丙烯酸酯共聚物。而且，除膜形成聚合物 外，膜包衣可進(jìn)一步含有增塑劑，如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，表面活性劑， 如Tween.RTM型，消泡劑，如二曱基硅油，和任選的色素，如二氧化鈦或 氧化鐵。膜包衣也可包含滑石作為抗粘劑。膜包衣通常少于劑型的約5%重 量。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，膜包衣物質(zhì)包含共聚維酮，其使得AP"573快速釋放。
膜包衣也可為腸溶層，其包含腸溶聚合物以延遲AP23573的釋放。腸 溶層為在胃中的酸性介質(zhì)不溶但在腸中所遇較高pH環(huán)境可溶的物質(zhì)(即，聚 合物)的包衣。該物質(zhì)用作片劑的膜包衣，以改變藥物的釋放。合適的腸溶 聚合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(WO 01/051031 ),且包括，但不限于，曱基 丙烯酸曱酯聚合物、曱基丙烯酸共聚物、乙酸酞酸纖維素、聚乙酸乙烯酯酞 酸酯、羥丙基曱基酞酸酯(hydroxypropyl methyl phthalate)和羥丙基甲基纖維 素酞酸酯。腸溶衣也可進(jìn)一步包含前述的增塑劑、表面活性劑、消泡劑和任 選的色素。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，腸溶層包含曱基丙烯酸共聚物，如Eudragit LIOO、 Acryl-EZE等。
下述內(nèi)容提供了本發(fā)明制劑的代表性實(shí)施例。AP23573的制備描述于美 國專利7,091,213中，將其在此引入作為參考。這些實(shí)施例僅是示例性的， 且不用于限制本文所述的本發(fā)明的范圍。這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的實(shí) 施方法。
實(shí)施例
實(shí)施例1:酉享法制粒(alcoholic granulation)
片芯
使用下述步驟用于制備含10 mg的AP23573,含下述列舉的成分的片 劑。該片劑為6mm直徑，白色至灰白色，圓形，雙凸面，包衣片劑。片芯 的組成如下表所示。在該實(shí)施例中，片芯為膜包衣且可以如此使用，或可以 為腸溶衣包衣以延遲釋放。組分重量百分比
AP235738.00%
丁羥曱苯0.08%
羥丙基纖維素8.00%
乳糖單水合物50.57%
微晶纖維素30.85%
交聯(lián)羧曱基纖維素鈉2.00%
硬脂酸鎂0.50%
無水醇(乙醇)*-
*加工時(shí)被移除
力口工
將羥丙基纖維素、乳糖單水合物、微晶纖維素和一半的交聯(lián)羧曱基纖維
素鈉在高切應(yīng)力制粒機(jī)中混合。將AP23573和丁羥曱苯(BHT)溶于無水醇， USP中，混合不少于45分鐘。將AP23573和BHT的溶液加入至制粒機(jī)中， 并混合約3分鐘以形成濕塊。
將顆?；旌衔镌诹骰哺稍锲?45-55。C)中干燥60-90分鐘，然后使經(jīng)干 燥的顆粒物質(zhì)通過配有0.045-英寸篩孔(screen opening)的研磨機(jī)以除去過大 的物質(zhì)。然后將經(jīng)研磨的顆粒物質(zhì)加入至V-混合器中，并與硬脂酸鎂，NF 和剩余的一半交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，NF混合直到混合均勻。
使用具有6mm圓形凹面工具的壓片機(jī)將顆粒物質(zhì)壓制成片劑。根據(jù)需 要調(diào)節(jié)壓力，使目標(biāo)片重為125.0 mg,硬度5.5kp，脆碎度不超過1%，且 崩解時(shí)間小于IO分鐘。
膜包衣
根據(jù)下述方法使用下述組分制備膜包衣。
膜包衣
共聚維酮
無水醇(乙醇"
*加工時(shí)被移除
溶液的百分比
20.00%
80.00%將片劑加入至包衣鍋中，并用共聚維酮的無水醇(USP)溶液包衣，保持
產(chǎn)物溫度為20-35°C,直到重量增加5%。然后將鍋冷卻，且將膜包衣的片劑 進(jìn)行干燥。膜包衣的片劑可以以本身封裝，或可被腸溶包衣。
腸溶包衣
根據(jù)下述方法使用下述組分制備腸溶包衣。
膜包衣 混懸液的百分比
曱基丙烯酸共聚物 11.03%
檸檬酸三乙酯 2.16%
滑石 2.81%
無水醇(乙醇)* 84.00% *加工時(shí)被移除
為了腸溶包衣，將片劑置于包衣鍋中，并用曱基丙烯酸共聚物(NF)、檸 檬酸三乙酯(N F)和滑石在無水醇(U S P)中的混懸液包衣，保持產(chǎn)物溫度為 20-35°C,直到重量增加8%。然后將鍋冷卻，并將腸溶包衣片劑進(jìn)行干燥。
實(shí)施例2: 水法制粒(aqueous granulation)
巧心
使用下述步驟制備含有50mg的AP23573，含有下述成分的片劑。片芯 的組成示于下表中。片芯為膜包衣且可以如此使用，或可為腸溶包衣。組分重量百分比
AP2357325.00%
丁羥曱苯0.20%
羥丙基纖維素4.00%
乳糖單水合物23.75%
微晶纖維素43.55%
交聯(lián)羧曱基纖維素鈉3.00%
硬脂酸鎂0.50%
去離子水*-
*加工時(shí)被移除
使丁羥曱苯(BHT)通過配有0.010篩的研磨機(jī)，并在高切應(yīng)力制粒機(jī)中 與羥丙基纖維素、 一半微晶纖維素和1/3的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉混合。然后 將AP23573加入至制粒機(jī)中，并混合5分鐘。然后開始制粒過程，同時(shí)經(jīng)5 分鐘加入制粒流體(去離子水)。將AP23573、 BHT和賦形劑混合約2分鐘以
形成濕塊。
將顆粒物質(zhì)在流化床干燥器(45-55。C)中干燥60-90分鐘，之后使經(jīng)干燥 的顆粒物質(zhì)通過配有0.065-英寸篩孔的研磨機(jī)以除去過大的物質(zhì)。然后使經(jīng) 研磨的顆粒物質(zhì)與硬脂酸鎂、剩余的2/3交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和剩余的一半 微晶纖維素混合。
使用具有圓形凹面工具的壓片機(jī)將顆粒物質(zhì)壓制成片劑。根據(jù)需要調(diào)節(jié) 壓力，使得目標(biāo)片重為200.0 mg，硬度為8.5kp，脆碎度不超過1 %,且崩 解時(shí)間小于IO分鐘。
膜包衣
根據(jù)下述方法使用下述組分制備膜包衣。
膜包衣
共聚維酮
去離子水*
*加工時(shí)#皮移除
溶液的百分比
7.00%
93.00%將片劑加入至包衣鍋中，并用共聚維酮在去離子水中的溶液包衣，保持
產(chǎn)物溫度27-3TC，直到重量增加2%。將鍋冷卻，且將膜包衣的片劑進(jìn)行干 燥。膜包衣的片劑可以以其本身封裝，或可被腸溶包衣。
腸溶包衣
根據(jù)下述方法使用下述組分制備腸溶包衣。
膜包衣 混懸液的百分比
曱基丙烯酸共聚物 9.94%
二曱基硅油 0.06%
去離子水* 90.00% *加工時(shí)被移除
為了腸溶包衣，將片劑置于包衣鍋中。劇烈混合將二曱基硅油分散在去 離子水中得到10%終包衣溶液。然后加入曱基丙烯酸共聚物，并與二甲基 硅油/水混合物混合。溫?zé)岚洛伜推瑒┦巩a(chǎn)物溫度為30-33°C。將包衣溶液 噴霧至片劑上，直到重量增加10%。然后將鍋冷卻，并使腸溶包衣的片劑進(jìn) 行干燥。
本說明書中所引用的文獻(xiàn)在此引入作為參考。對(duì)于上述詳細(xì)描述和示例 性實(shí)施例的方法和材料進(jìn)行的較'j 、的改變和更改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說 是明顯的，且包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.固體藥物組合物，其適于口服給藥，該固體藥物組合物包含·2-35％重量的AP23573，·0.01-3％重量的抗氧化劑，和·70-97％重量的載體物質(zhì)，其包含至少一種纖維素聚合物，任選含有一種或多種其它的可藥用賦形劑。
2. 權(quán)利要求1的固體組合物，其中所述載體物質(zhì)包含微晶纖維素、鞋 丙基纖維素和乳糖單水合物。
3. 權(quán)利要求l的固體組合物，其中所述抗氧化劑為丁羥曱苯。
4. 權(quán)利要求1的固體組合物，其含有交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和硬脂酸鎂 中的 一種或兩種作為任選的賦形劑。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的固體組合物，其還包含可藥用的膜包衣或腸 溶包衣。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的固體組合物，其含有10-40 mg的AP23573。
7. —種制備權(quán)利要求1的固體藥物組合物的方法，該方法包括(a) 制備APB573在選擇的溶劑中的溶液；(b) 將該溶液與載體混合以形成濕塊；(c) 制粒該濕塊以得到濕顆粒；(d) 干燥該濕顆粒以得到經(jīng)干燥的顆粒；(e) 壓制所述經(jīng)干燥的顆粒為片劑；以及(f) 任選用膜包衣聚合物包衣得到的片劑；其中步驟(a)中的溶液還包含抗氧化劑，或步驟(b)中的載體先與抗氧化 劑混合，然后再與AP23573溶液混合。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中一種或多種其它的賦形劑在步驟(b)中混合 并4參入到濕塊中。
9. 權(quán)利要求7和8的方法，其中在步驟(d)的干燥之前或之后，將一種 或多種其它的賦形劑加入到顆粒中。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中一種或多種其它的賦形劑包含交聯(lián)羧曱基 纖維素鈉和硬脂酸鎂中的 一種或兩種。
11. 固體藥物組合物，其通過權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的方法制備。
12. 權(quán)利要求11的固體藥物組合物，其包含10-40 mg的AP23573。
全文摘要
本發(fā)明公開了適于口服給藥的含有AP23573的固體藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101583347SQ200780042435
公開日2009年11月18日 申請(qǐng)日期2007年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月14日
發(fā)明者小羅納德·S·弗拉迪卡, 戴維·C·達(dá)爾加諾, 約翰·D·尤利厄希 申請(qǐng)人:阿里亞德醫(yī)藥股份有限公司