專利名稱：含聚磷氮烯的生物人工心瓣膜的制作方法
含聚磷氮烯的生物人工心瓣膜 對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本發(fā)明涉及生物人工植入物例如具有抗血栓形成、生物 相容性和血相容性特性的生物人工心瓣膜。
背景技術(shù)：
通過(guò)兩側(cè)壓力差異引起開(kāi)啟和關(guān)閉從而保持血液的單向 流動(dòng)，心瓣膜在循環(huán)功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，天然心瓣膜可能因 為各種病理原因例如狹窄和關(guān)閉不全變得機(jī)能不良。狹窄的心瓣膜由 于瓣組織僵硬而不能完全打開(kāi)，從而心臟需要做更多的功來(lái)迫使血液 通過(guò)瓣膜。關(guān)閉不全的瓣膜通過(guò)使血液返流回來(lái)源室引起無(wú)效的血液 循環(huán)。在許多患者中，可用人工心瓣膜代替病態(tài)心瓣膜。人工 瓣膜可寬泛地分成兩種主要類型機(jī)械的和生物人工的。機(jī)械瓣膜完 全由合成材料構(gòu)成并且耐久性優(yōu)異。傳統(tǒng)機(jī)械心瓣膜可以帶來(lái)良好的 流動(dòng)工作特性并且可能比生物人工瓣膜更耐久，但機(jī)械瓣膜也有許多 缺點(diǎn)。機(jī)械心瓣膜需要長(zhǎng)期或者甚至終生的抗凝血療法從而降低血栓 形成和栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。這種方案實(shí)際上使得使用機(jī)械心瓣膜的患者幾近 成為血友病患者。使用機(jī)械心瓣膜的患者還需要嚴(yán)格的飲食和/或活動(dòng) 限制，并且機(jī)械心瓣膜還可以發(fā)出討厭的瓣膜"咕嗒"聲。生物人工或生物學(xué)瓣包括任何含生物組織的瓣膜，并且 它們可以寬泛地分成兩種主要類型"移植型"，其中基本上整個(gè)瓣膜都是從另外的個(gè)體移植而來(lái)；和"組織型"，其全部或部分用天然 組織部分例如瓣葉來(lái)構(gòu)成。對(duì)移植型，實(shí)際的心瓣膜取自死亡人體(自 體移植或同種異體移植)或者宰殺的豬或其它動(dòng)物(異種移植)?？蓪⑷?得的瓣膜保存和/或滅菌，例如，同種移植物通常冷藏保存而異種移植 物通常交聯(lián)在一般的戊二醛溶液中。組織型生物人工心瓣膜包含具有各種并入量的生物材料 的組件。生物學(xué)組織通常取自牛的(牛)、馬的(馬)、豬的(豬)或其它 哺乳動(dòng)物來(lái)源的心瓣膜或心包膜。例如，這些瓣膜中的一些包括源自天 然材料(通常為豬)的小葉并且還包括天然支撐結(jié)構(gòu)或主動(dòng)脈壁的環(huán)。 在其他瓣膜中，修剪源自天然材料(一般為牛心包)的小葉并將其粘附 至合成的、近環(huán)形的結(jié)構(gòu)或者模擬天然主動(dòng)脈壁功能的環(huán)。在其他瓣 膜中，小葉和環(huán)形支撐環(huán)都由生物聚合物例如膠原和/或彈性蛋白形 成。包括某些生物組織或生物聚合物的全部這些瓣膜在本文中都稱作 生物人工瓣膜，還包括稱作"支架的"瓣膜的這種組件，其包括支架 和生物瓣膜部分。生物人工心瓣膜通常不如機(jī)械瓣膜耐久，但它們能夠降 低與機(jī)械瓣膜有關(guān)的某些風(fēng)險(xiǎn)，比如降低血塊形成、可能的血栓形成 和栓塞的風(fēng)險(xiǎn)和/或減少對(duì)長(zhǎng)期抗凝血療法的需要。因此，對(duì)組織型瓣 膜來(lái)說(shuō)與需要抗凝血?jiǎng)┯嘘P(guān)的問(wèn)題通常是短期的并且它們很少突然失 效。此外，生物人工心瓣膜設(shè)計(jì)上更接近天然瓣膜，具有更佳的血液 動(dòng)力學(xué)并且不引起對(duì)血細(xì)胞的損傷。然而，生物學(xué)心瓣膜并非不具風(fēng) 險(xiǎn)。由于戊二醛固定術(shù)、機(jī)械應(yīng)力和磷酸4丐在表面的沉積，生物學(xué)心 瓣膜對(duì)變性和/或鉤化敏感。由于生物學(xué)心瓣膜的變性，這種瓣膜通常 工作約10到15年，常常需要額外的手術(shù)來(lái)替換或修理瓣膜。所以，需要改善生物或生物人工心瓣膜從而具有良好抗 血栓形成、生物相容性和血相容性特性。這種生物人工心瓣膜應(yīng)該對(duì) 變性和/或鈣化更不敏感，并顯著地改善所述植入物的總壽命。
發(fā)明概要
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本發(fā)明提供包含生物組織和式(I)所示的聚磷氮烯的生 物人工心瓣膜
Rl n ill R4 it5 L — n
n是2到oo;并且r到W各自獨(dú)立地選自烷基，氨基烷基，由代垸 基，硫代烷基，硫代芳基，烷氧基，卣代烷氧基，芳氧基，卣代芳氧 基，烷基碌u醇酸才艮(alkylthiolate)，芳基石克醇酸4艮(arylthiolate)， 烷基磺?；?，烷基氨基，二烷基氨基，包含選自氮、氧、硫、磷或其 組合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)烷基，或者包含選自氮、氧、硫、磷 或其組合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基。本發(fā)明還提供生產(chǎn)人工生物心瓣膜的方法，包含提供生 物組織并將該生物組織與如本文所示的式(I)聚磷氮烯接觸。例如，可 通過(guò)簡(jiǎn)單地將生物人工心瓣膜的表面與聚磷氮烯接觸，將式(I)聚磷氮 烯應(yīng)用至生物人工心瓣膜的表面，其中所述聚磷氮烯可以是任何形式 并且通常在溶液中，含或不含其它組分例如表面活性劑或固定劑。本發(fā)明還提供生物人工心瓣膜的生產(chǎn)方法，包含
組合聚[二(三氟乙氧基)磷氮烯]聚合物、固定劑、表面活性劑和 可溶解聚[二(三氟乙氧基)磷氮烯]的有機(jī)溶劑從而形成溶液；并且將
該溶液應(yīng)用(接觸)至生物人工移植物。該聚磷氮烯的三氟乙氧基部分 是2， 2， 2-三氟乙氧基，即OCH2CF3。本發(fā)明還提供處理生物人工心瓣膜的方法，包含將瓣膜 中的組織與前文公開(kāi)的式(I)代表的聚磷氮烯接觸。本發(fā)明還提供生物 人工移才直物，包含生物組織；和應(yīng)用至所述生物組織的聚磷氮烯例 如聚[二 (三氟乙氧基)-磷氮烯]聚合物。本發(fā)明還提供包含生物組織和前文公開(kāi)的式(I)聚磷氮 烯的生物人工移植物，其中通過(guò)涂覆組織和浸入組織中的至少一種將 所述聚磷氮烯摻入植入物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供改善生物人工心瓣膜的抗血栓形成、 生物相容性、或血相容性特性的方法，包含將所述生物人工心瓣膜與 本文提供的式(I)聚磷氮烯接觸，其中將所述聚磷氮烯涂覆、擴(kuò)散、浸 漬、接枝或其任意組合至所述生物人工心瓣膜之內(nèi)或之上。在另一方面，本發(fā)明提供包含哺乳動(dòng)物心瓣膜和聚[二 (三氟乙氧基)磷氮烯]的生物人工心瓣膜。本發(fā)明還提供生物人工心瓣 膜的制造方法，包含
提供哺乳動(dòng)物心瓣膜；和
將所述哺乳動(dòng)物心瓣膜與聚[二 (三氟乙氧基)-磷氮烯]接觸； 其中將所述聚[二(三氟乙氧基)磷氮烯]涂覆、擴(kuò)散、浸漬、接枝 或其任意組合至所述哺乳動(dòng)物心瓣膜之內(nèi)或之上。


圖l是豬的移植型(異種移植)心瓣膜的透視圖，可如本文 公開(kāi)來(lái)處理。圖2是人的移植型(同種移植)心瓣膜的透視圖，可如本文 ^^開(kāi)來(lái)處理。圖3舉例說(shuō)明示例性的組織型心瓣膜，表示為打開(kāi)(A)和 閉合(B)形式，可如本文公開(kāi)來(lái)處理。圖4舉例說(shuō)明組織型心瓣膜的另一個(gè)實(shí)例，表示為打開(kāi)(A) 和閉合(B)形式，可如本文公開(kāi)來(lái)處理。圖5舉例說(shuō)明組織型心瓣膜的又一個(gè)實(shí)例，可如本文公開(kāi) 來(lái)處理，其中所述組織小葉粘附于適于移植的合成環(huán)形部分。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及生物人工心瓣膜移植物，其包括包含磷氮烯 基聚合物即聚磷氮烯的生物人工心瓣膜。此外，本發(fā)明提供生產(chǎn)包含 聚磷氮烯的生物人工心瓣膜的方法。用于本文中，涉及心瓣膜時(shí)，措 辭"處理，，看作比術(shù)語(yǔ)如"涂覆"更寬泛。經(jīng)處理的心瓣膜是以任意
9方式與聚磷氮烯接觸的心瓣膜，無(wú)論聚磷氮烯與心瓣膜在接觸時(shí)以何 種具體機(jī)理相互作用，只要某些聚磷氮烯保持在所述經(jīng)處理的心瓣膜 之內(nèi)或之上。例如，在經(jīng)處理的心瓣膜中，除了如"涂覆，，中僅在表 面上聚集或成層，所述聚磷氮烯還可以擴(kuò)散入或者被浸漬入或接枝至 生物組織，盡管不要求任何特定的相互作用模式或機(jī)理。所以，如本 文所用，"處理，，包括涂覆、擴(kuò)散、浸漬、接枝等，及其任意組合， 還有聚磷氮烯與生物組織相互作用的任意其它方式。發(fā)現(xiàn)當(dāng)用來(lái)涂覆各種非生物材料時(shí)，特定的磷氮烯基聚 合物聚[二 (三氟乙氧基)磷氮蜂]具有良好的生物相容性和抗血栓形成 特性。參見(jiàn)德國(guó)專利No. DE 196 13 048。還參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利申 請(qǐng)^^開(kāi)Nos. 2003/0157142 Al和2005/0136093 Al，將其全部通過(guò)引用 并入本文。本公開(kāi)涉及磷氮烯基聚合物特別是聚[二 (三氟乙氧基)磷氮 烯]的用途，用來(lái)處理用于生物人工心瓣膜的生物材料。本發(fā)明的生物人工心瓣膜包括并入生物組織的任何瓣 膜，包括所述"移植型"，其中基本上全部瓣膜都移植自另一個(gè)體； 和所述"組織型"，其用天然組織部分例如瓣膜小葉構(gòu)成。例如，在 這方面，生物人工心瓣膜可以由哺乳動(dòng)物心瓣膜、哺乳動(dòng)物心包、哺 乳動(dòng)物血管移植物、其它哺乳動(dòng)物器官等構(gòu)成。例如，哺乳動(dòng)物器官 包括人的、牛的或豬的心臟。所以，所述生物人工心瓣膜通常包含生 物心瓣膜或者改裝為心瓣膜的生物組織。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式中，將式(I)代表的優(yōu)選聚 磷氮烯用來(lái)處理生物人工心瓣膜，而在某些方面用來(lái)涂覆生物人工心 n是2到w;并且Ri到W是各自獨(dú)立的變量并且各自獨(dú)立地 選自烷基，氨基烷基，閨代烷基，硫代烷基，硫代芳基，烷氧基，卣 代烷氧基，芳氧基，卣代芳氧基，烷基硫醇酸根，芳基硫醇酸根，烷基磺?；榛被?，二烷基氨基，包含選自氮、氧、硫、磷或其組 合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)烷基，或者包含選自氮、氧、硫、磷或 其組合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基，或者適于計(jì)劃用途的其它類似
基團(tuán)。指出式(I)中的n可以高達(dá)oo意在確定n值，從而包含可以具有至 多約75百萬(wàn)道爾頓的平均分子量的聚磷氮烯聚合物。例如，在一方面， n可以是至少約100到約100， 000。在另一方面，指出式(I)中的n可以是 w意在確定n值是約4， 000到約50, 000，更優(yōu)選地n是約7， OOO到約 40， 000，最優(yōu)先地n是約13， 000到約30， 000。在另一方面，指出式(I)中的n可以高達(dá)oo意在確定n值，
從而包含其中分子量是至少約70， 000 g/mol的聚磷氮烯聚合物。在另 一方面，可以選擇n以〗吏平均分子量為至少約l， 000， 000 g/mo1。進(jìn)一 步地，可以選擇n以4吏平均分子量為至少約l， 000， 000 g/mo1。在還另 一方面，平均分子量的有用范圍是約7x106 g/mol到約25x106 g/mo1。懸垂側(cè)基W到W是各自獨(dú)立的變量從而可以是相同或不 同的。進(jìn)一步地，10到r可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的。在一方面，例 如，基團(tuán)R'到W中至少一個(gè)可以是未經(jīng)取代的烷氧基例如乙氧基 (OCH2CH3)或正丙氧基(OCH2CH2CH3)。在另一方面，例如，取代基或基團(tuán) W到R6中至少一個(gè)是被至少一個(gè)氟原子取代的烷氧基部分。此外，當(dāng)R1 到116是烷氧基時(shí)，可以用氟原子完全取代氫原子，從而所述烷氧基是 全氟化的。有用的氟取代烷氧基基團(tuán)W到R6的實(shí)例包括，但不限于0CF3、 OCH2CF3 、 OCH2CF2CF3 、 OCH(CF3)2 、 0CCH3 (CF3) 2 、 OCH2CF2CF2CF3 、 0CH2 (CF2) 3CF3 、OCH2(CF2)4CF3 、0CH2 (CF2) 5CF3 、 0CH2 (CF2) 6CF3 、 OCH2(CF2)7CF3 、 OCH2CF2CHF2 、 OCH2CF2CF2CHF2 、 0CH2 (CF2) 3CHF2 、 OCH2(CF2)4CHF2、 OCH2(CF2)5CHF2、 0CH2 (CF2) 6CHF2、 0CH2 (CF2) ，2等?；?團(tuán)Ri和r還可以是卣代烷氧基，其可以包括經(jīng)氟-、氯-、溴-和/或碘代 -取代的烷氧基。在另一方面，式(I)的R'到r可以獨(dú)立地選自烷基，或者 包含烷基的其它取代基例如烷氧基、烷基磺酰基、氨基烷基、卣代烷 基、烷硫基等。在這方面，任何烷基可以是，例如，具有1到約20個(gè)碳
ii原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基還可以是被進(jìn)一步取代的，例如被
至少一個(gè)卣素原子例如氟原子或者其它官能基團(tuán)例如上述對(duì)f到R6基 團(tuán)說(shuō)明的那些取代。指明烷基基團(tuán)諸如丙基或丁基時(shí)，意在包含所述 具體烷基基團(tuán)的任意異構(gòu)體。烷氧基的實(shí)例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧 基和丁氧基，其也可進(jìn)一步被至少一個(gè)氟原子取代，優(yōu)選2，2，2-三氟 乙氧基。烷基磺酰基的實(shí)例包括，但不限于，曱基磺酰基、乙基 磺?；⒈酋；投』酋；?。 二烷基氨基的實(shí)例包括，但不限于，二甲基-、二乙基-、 二丙基-和二丁基氨基。示例性芳氧基基團(tuán)包括，例如，具有一個(gè)或多個(gè)芳族環(huán) 系的化合物，所述化合物具有至少一個(gè)氧原子、非氧原子和/或具有烷 氧基取代基的環(huán)，芳基基團(tuán)可以是經(jīng)取代的，例如被至少一個(gè)前文定 義的烷基或烷氧基所取代。芳氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，苯氧 基和萘氧基及其衍生物，包括例如經(jīng)取代的苯氧基和萘氧基。所述雜環(huán)烷基基團(tuán)可以是，例如，包含3到10個(gè)原子的環(huán) 系，其中至少一個(gè)環(huán)原子是氮、氧、硫、磷或這些雜原子的任意組合。 所述雜環(huán)烷基基團(tuán)可以是經(jīng)取代的，例如，被如前文所定義的至少一 個(gè)烷基或烷氧基取代基所取代。雜環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于， 哌啶基、哌溱基、吡咯烷基和嗎啉基及其經(jīng)取代的類似物。所述雜芳基基團(tuán)可以是，例如具有一個(gè)或多個(gè)芳族環(huán)系 的化合物，其中至少一個(gè)環(huán)原子是氮、氧、硫、磷或這些雜原子的任 意組合。所述雜芳基基團(tuán)可以是經(jīng)取代的，例如被前文定義的至少一 個(gè)烷基或烷氧基取代基所取代。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于， ，朱唑基、漆吩、呋喃、噁唑基、吡咯基、吡咬基、吡淀醇基(pyridinolyl)、 異查啉基和奮啉基及其衍生物。在本發(fā)明另一方面，將所述生物人工心瓣膜用聚[二(三 氟乙氧基)磷氮烯]來(lái)處理和可選地涂覆。
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在本發(fā)明的又一方面，生物人工移植物包括生物組織和 應(yīng)用至所述生物組織的聚磷氮烯例如聚[二 (三氟乙氧基)磷氮烯]聚合 物。所述生物組織可以包括心瓣膜、心包、血管移植物、旁通管或身 體器官，特別是哺乳動(dòng)物心瓣膜、哺乳動(dòng)物心包、哺乳動(dòng)物血管移植 物或哺乳動(dòng)物器官。實(shí)例包括人的、牛的或豬的心瓣膜；人的、牛的 或豬的心包；人的、牛的或豬的血管移植物；或者人的、牛的或豬的 器官。用聚磷氮烯以任何方式處理本發(fā)明的生物人工心瓣膜， 所述方式使得所述聚磷氮烯與所述生物材料接觸并以某種方式相互作 用從而將某些聚磷氮烯保持在經(jīng)處理的心瓣膜之內(nèi)或之上。在一方面， 所述生物材料的處理方法通常包括如下步驟組合聚磷氮烯聚合物、 固定劑、表面活性劑和所述聚磷氮烯聚合物在其中至少部分溶解從而 形成溶液的溶劑，將所述溶液應(yīng)用至所述生物人工移植物。許多有機(jī) 溶劑，包括極性有機(jī)溶劑適于所述聚磷氮烯溶液的制備。在一方面， 顯示在水中的一定溶解度或與水的混合度的溶劑是適宜的，例如，丙 酮、四氫呋喃等。對(duì)于噴霧應(yīng)用，揮發(fā)醚溶劑例如二曱基醚是適宜的。例如，適宜的溶劑包括，但不限于，乙酸乙酯、乙酸丙 酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、丙酮、 甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、環(huán)己酮、二甘 醇二甲醚、叔丁基甲基醚、二甲基醚、六氟苯、四曱基脲、四甲基胍、 二曱基乙酰胺等，及其任意組合。另外，可以使用這些溶劑的混合物， 或可以加入其它溶劑或非溶劑例如乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、 庚烷、甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯、二乙基醚、水等來(lái)補(bǔ)充任一溶 劑。在又一個(gè)方面，在特定的溫度和壓力參數(shù)下形成適宜溶劑例如二 氧化碳或二甲基醚中的聚磷氮烯超臨界溶液，并用來(lái)處理目標(biāo)基底。
另外，可以向所述聚磷氮烯溶液中加入其它成分，其實(shí)例包括， 但不限于，調(diào)節(jié)溶解度的共溶劑、表面活性劑、分散劑、乳化劑、填 充劑、穩(wěn)定劑、染料、色素、濕潤(rùn)劑、均化劑、分層劑、粘合劑等， 及其任意組合。用來(lái)與生物人工移植物中的生物組織接觸的聚砩氮烯溶液通常包含至少 一種通式(I)化合物，在溶劑中的濃度是約0. 1%到約 99%。可通過(guò)任意方法或以任意方式將聚磷氮烯應(yīng)用至所述生 物人工移植物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"應(yīng)用"是指以任何方式"接觸"，
作用的具體機(jī)理或反應(yīng)。因此，可以通過(guò)本文說(shuō)明的任何處理和/或涂 覆來(lái)應(yīng)用所述聚磷氮烯。本發(fā)明的優(yōu)選聚磷氮烯聚合物是聚[二 (三氟 乙氧基)磷氮烯]。用所述聚磷氮烯來(lái)處理生物組織的時(shí)間和溫度在本 發(fā)明中不是關(guān)鍵，但可以進(jìn)行調(diào)節(jié)從而適應(yīng)所需應(yīng)用的具體需要。例如，聚磷氮烯和生物材料間的接觸時(shí)間可以是約l秒到 數(shù)天。在這方面，例如，接觸時(shí)間可以是約20秒到約3天，從約l分鐘 到約1天，從約3分鐘到約6小時(shí)，或者從約5分鐘到約3小時(shí)。處理步驟 的溫度也不是關(guān)鍵，只要該溫度適合所述生物組織。例如，生物人工 移植物可以通過(guò)浸入聚磷氮烯溶液中來(lái)接觸，隨即取出，然后空氣干 燥從而蒸發(fā)溶劑。在此情況下，與溶液的接觸時(shí)間主要取決于溶劑的 揮發(fā)性。在另一方面，所述生物人工移植物可以通過(guò)浸入聚磷氮烯溶 液中來(lái)接觸，并在所述溶液中保持一段時(shí)間，隨后取出并干燥。在此 情況下，與溶液的接觸時(shí)間取決于所述移植物在所述溶液中保持的時(shí) 間以及溶劑的揮發(fā)性。因此，可以通過(guò)任何方法將所述聚磷氮烯應(yīng)用 至所述生物人工移植物。通常，選擇對(duì)所選具體接觸時(shí)間足夠高的溫度，從而所 述聚磷氮烯可以充分與所述生物材料相互作用從而保持在所述經(jīng)處理 的心臟之內(nèi)或之上，但是不能高到不利地影響所述生物材料。例如， 在此方面，接觸溫度可以是約4。C到約5(TC、約10。C到約40X:或約15 'C到約37X:。通常所述接觸時(shí)間取決于溶劑的蒸發(fā)速率。在一方面， 優(yōu)選接觸溫度是大致室溫，即約18X:到約24。C。在另一方面，約3到約 5分鐘的接觸時(shí)間和大致室溫的溫度也很合適。如果應(yīng)冷卻移植物，可 使用低至約3。C到約4。C的接觸溫度。在這方面，約4。C到約37。C的接觸 溫度是適宜的。
固定劑的實(shí)例可以包括各種功能有機(jī)溶劑，其實(shí)例包括， 但不限于，醛、胺、多胺、氨基硅烷等。醛的實(shí)例包括，但不限于， 甲醛、戊二醛、乙醛、丙醛、2-曱基丙醛、丁醛、異丁醛、2-曱基丁 醛、2-乙基丁醛、戊醛、2-曱基戊醛、1，6-己二醛、己醛、2-乙基己 醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、十一醛、十二醛，或其任意組合。固 定劑的組合包括可用醛的組合。不受理論限制地，認(rèn)為醛固定劑的作 用方法是醛的失水共縮聚反應(yīng)，或者胺和醛縮合形成酰胺，例如聚(乙 蹄亞胺)和醛的組合可以形成交聯(lián)的穩(wěn)定界面。氨基硅烷固定劑的實(shí)例，包括，但不限于，(3-氨基丙基) 三乙氧基硅烷、(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷、N-(2-氨基乙基)-3-氨基 丙基三曱氧基硅烷、二[(3-三甲氧基硅烷基)丙基]乙二胺、(3-三曱氧 基硅烷基丙基)二亞乙基三胺等。此外，脲基封端硅烷和縮水甘油基封 端硅烷可以充當(dāng)適宜的固定劑。脲基封端硅烷的實(shí)例包括，但不限于， Y -脲基丙基三甲氧基硅烷和Y -脲基乙基三甲氧基硅烷?？s水甘油基 封端硅烷的實(shí)例，包括，但不限于，3-(縮水甘油氧基丙基)三乙氧基 硅烷、3-(縮水甘油氧基丙基)三曱氧基硅烷和3-(縮水甘油氧基丙基) 二甲基乙氧基硅烷和3-(縮水甘油氧基丙基)-曱基二甲氧基硅烷。在又一個(gè)方面，所述可溶解聚磷氮烯的有機(jī)溶劑可以是 醛并充當(dāng)固定劑。在另一方面，可以在特別適宜的溶劑中進(jìn)行聚磷氮 烯的溶解，所述溶劑例如二甲氧基曱烷(單甘醇二曱醚)或原曱酸三甲 酯，其可在酸性條件下水解從而原位形成甲醛，由此固定目標(biāo)組織， 并且在將聚磷氮烯沉淀在組織上的同時(shí)各自浸漬組織。表面活性劑可以是陰離子、陽(yáng)離子或兩性離子的，只要 所述表面活性劑與整個(gè)組合物相容。例如，有用的表面活性劑包括， 但不限于，聚山梨醇酯、泊洛沙姆、甘油、聚乙烯亞胺、殼聚糖、聚 烯丙胺、聚乙烯吡咯烷酮、PVP、 DEAE葡聚糖等，及其任意組合。此外，所述聚磷氮烯可以與或者可替代地不與下述物質(zhì) 組合使用單體、寡聚或聚合的粘合促進(jìn)劑，連接層，表面活性劑， 分散劑，填充劑，穩(wěn)定劑，或者旨在改善所述聚磷氮烯和所述生物人工移植物相互接觸時(shí)它們之間的界面相容性和/或穩(wěn)定性的任何其它 試劑。這種界面相容性和/或穩(wěn)定性有助于實(shí)現(xiàn)所需的生物醫(yī)學(xué)和機(jī)械 彈性性能。在又一個(gè)方面，通過(guò)預(yù)先形成聚磷氮烯膜并隨后將所述 膜應(yīng)用至所述生物人工移植物或者用所述生物人工移植物來(lái)接觸所述 聚磷氮烯，可以用所述聚磷氮烯來(lái)涂覆所述生物人工移植物。可以用 本文所描述的粘合促進(jìn)劑來(lái)應(yīng)用所述膜，或者可替代地通過(guò)應(yīng)用也與 聚磷氮烯結(jié)合的組織粘合劑，或者簡(jiǎn)單地將所述膜溶劑焊接至所述基 底，其中所述溶劑將基底表面改性從而所述膜與所述基底良好地結(jié)合。 形成聚磷氮烯膜的實(shí)例提供于U. S. Patent No. 7, 265, 199，通過(guò)引用 將其全部引入本文。不受理論限制，認(rèn)為兩種成分間可以形成半互穿 網(wǎng)絡(luò)。然而，本發(fā)明涵蓋生物人工移植物和聚磷氮烯的任意組合，包 括預(yù)先形成的應(yīng)用至生物人工移植物的聚磷氮烯膜，而無(wú)論所述聚磷 氮烯與生物人工移#_物以何種沖兒理相互作用。 —旦所述聚磷氮烯和所述生物組織相接觸，無(wú)需任何其 它方法即可蒸發(fā)所述溶劑和剩余的揮發(fā)物。在這方面，例如，以受控 方式優(yōu)化地設(shè)定基底上的溶劑蒸氣濃度，以及壓力和溫度。干燥步驟 的壓力和溫度也不是關(guān)鍵，只要該壓力和溫度適于該生物組織。在又一方面，本發(fā)明涉及處理生物人工心瓣膜的方法， 包括將所述心瓣膜組織與本文所提供的由式(I)代表的聚磷氮烯相接 觸的步驟。這方面可進(jìn)一步包括用所述聚磷氮烯來(lái)涂覆所述組織和/ 或用所述聚磷氮烯來(lái)浸漬所述組織，所述浸漬是指部分或完全填充入 或者穿透或穿入。因此，本公開(kāi)還提供改善生物人工心瓣膜的抗血栓 形成、生物相容性或血相容性特性的方法，包含將所述生物人工心瓣 膜與上述式(I)的聚磷氮烯接觸，其中將所述聚磷氮烯涂覆、擴(kuò)散、浸 漬、接枝或其任意組合至所述生物人工心瓣膜的之內(nèi)或之上。本發(fā)明可用于任何組織型生物人工心瓣膜，其包含具有 各種量、甚至少量生物材料的組件。例如，某些這種瓣膜僅包括源自 天然材料例如豬或?；蚱渌溉閯?dòng)物來(lái)源的小葉，還有合成的環(huán)形結(jié)
16構(gòu)或支撐所述瓣膜的支架。在其它瓣膜中，所述小葉和所述環(huán)形支撐 環(huán)都由生物聚合物例如膠原和/或彈性蛋白構(gòu)成。全部這些瓣膜，包括 所述生物聚合物瓣膜和包含支架和生物瓣膜部分的所謂支架瓣膜，都 可用于本發(fā)明。此外，對(duì)可以使用的具體生物組織并無(wú)限制，盡管組 織通常取自牛、馬或豬的心瓣膜或心包膜。因此，可用于上述心瓣膜 組織的生物組織的實(shí)例可以包括哺乳動(dòng)物心包、哺乳動(dòng)物心瓣膜、哺 乳動(dòng)物血管移植物或哺乳動(dòng)物器官例如心臟。應(yīng)用至人和其他動(dòng)物的組織型生物假體的裝置的實(shí)例見(jiàn) 于美國(guó)專利Nos 3， 656， 185和4， 106， 129。目前生產(chǎn)并且上市的組織型 瓣膜的兩種實(shí)例是Mitroflow International, Inc., 11220 Voyager Way, Unit 1， Richmond, B.C., Canada V6X 351的MITR0FL0Wtm Heart Valve,和Sorin Biomedical, S. P. A. ， 13040 Saluggia (VC) ， Italy 的Bovine Pericardial Valve。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，生物人工移植物包 括生物組織和應(yīng)用至所述生物組織的聚[二 (三氟乙氧基)磷氮烯]聚合 物。所迷生物組織可以包括前文描述的任意生物組織，包括心瓣膜、 血管移植物、旁通管或其它身體器官。根據(jù)上述任意實(shí)施方式涂覆的生物人工心瓣膜可以具有 約l nm到約100 ^un的涂層厚度。
在這方面，所述生物人工心瓣膜可以具有約l nm到約10 nni或者 約l nm到約l pm的涂層厚度。處理和/或涂覆技術(shù)方法可以包括但不限于噴霧涂覆、浸 漬涂覆、電子自旋(electrospinning)、表面互穿網(wǎng)絡(luò)、相分離、沉淀 等。因此，處理和/或涂覆可以通過(guò)將生物人工心瓣膜與聚磷氮烯接觸 的任何方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)可以包括改善的生物相容性(例如，降低的血 小板粘附和蛋白結(jié)合以及無(wú)血栓形成)、細(xì)菌抵抗力、抗再狹窄、血相 容性、減少生物心瓣膜組織的鈣化、增加組織耐久性和對(duì)異體移植的 有害免疫反應(yīng)的減少。
17
在另一方面，本發(fā)明提供減少哺乳動(dòng)物心瓣膜組織鉀化 的方法，以及將抗鉀化特性賦予哺乳動(dòng)物心瓣膜的方法，包含將所述 哺乳動(dòng)物心瓣膜與聚磷氮烯接觸。在這方面，所述聚磷氮烯可以是聚 [二(三氟乙氧基)磷氮烯]、本文公開(kāi)的任何其他聚磷氮烯或本文公開(kāi) 的聚磷氮烯的任意組合。此外，所述聚磷氮烯可以涂覆、擴(kuò)散、浸漬、 接枝或其任意組合至所述哺乳動(dòng)物心瓣膜的之內(nèi)或之上。在附圖中舉例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式和方面的實(shí)例。例 如，圖1和2是可用于本發(fā)明中的兩種移植型心瓣膜的透視圖。圖l是可 如本文公開(kāi)來(lái)處理的豬移植型(異體移植)心瓣膜5的透視圖，圖中還有 天然小葉10和支撐性的環(huán)形部分15。類似地，人移植型(自體移植)心 瓣膜20在圖2中畫(huà)作透視圖，其中示出天然小葉25和支撐環(huán)形部分30。圖3顯示示例性的組織型心瓣膜35，表示為打開(kāi)和閉合形 式。圖3A中，打開(kāi)的管狀瓣膜和支撐環(huán)形部分40具有柔性結(jié)合部或折 縫45、 50、 55、 60、 65和70。圖3B是閉合狀態(tài)的圖3A所描述瓣膜的透 視圖，顯示支撐環(huán)形部分40和柔性結(jié)合部或折縫45、 50、 55、 60、 65 和70,對(duì)應(yīng)圖3A中的打開(kāi)形式。圖4代表本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式。在圖4A中，管狀瓣膜 75是打開(kāi)狀態(tài)并且具有柔性的結(jié)合部或折縫80、 85和擴(kuò)展部分90。圖 4B顯示閉合狀態(tài)的圖4A實(shí)施方式，描述柔性結(jié)合部80和85具有足夠的 支持從而保持它們的相對(duì)位置并具有足夠的柔性來(lái)閉合，從而在擴(kuò)展 部分90可以進(jìn)行緊密結(jié)合，由此切斷血流。圖5舉例說(shuō)明組織型心瓣膜100的又一個(gè)實(shí)例，其中組織 小葉附于適于移植的合成環(huán)形部分。在圖5中，所述生物人工心瓣膜包 含生物組織105，具有尖瓣110和包殼115，形如主動(dòng)脈竇，附于更具剛 性的環(huán)形框架120,所述環(huán)形框架120具有封套125用于附著。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可對(duì)上述實(shí)施方式進(jìn)行改變而 不偏離其寬泛的創(chuàng)造概念。所以應(yīng)理解，本發(fā)明并不限于所公開(kāi)的具 體實(shí)施方式，而是意在包含在本發(fā)明主旨和范圍內(nèi)的變化，如權(quán)利要 求書(shū)所定義。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l從人或其他哺乳動(dòng)物取出心瓣膜并在處理前在脫水試劑 /溶劑中沖洗。然后通過(guò)與固定劑例如胺、多胺、氨基硅烷等接觸來(lái)預(yù) 處理經(jīng)沖洗的心瓣膜。然后將經(jīng)預(yù)處理的心瓣膜浸入聚[二(三氟乙氧 基)磷氮烯]聚合物在丙酮或THF溶劑中的溶液，此后將經(jīng)處理的瓣膜放 干。在此涂覆步驟后，再次使經(jīng)處理的心瓣膜吸水并在培養(yǎng)液或鹽水 溶液中保存，進(jìn)一步調(diào)整、滅菌、保存并按照用作生物人工移植物的 任何移植型心瓣膜的用途來(lái)使用。
實(shí)施例2按照美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No. 2003/0157142，來(lái)制備具有 約10xl06 g/mol到約2 x107 g/mol的平均分子量的聚[二(三氟乙氧基) 磷氮烯]聚合物。將包含約O. 1%到約99%濃度的聚磷氮烯的聚[二(三氟 乙氧基)磷氮烯]溶液配制于溶劑例如甲基乙基酮中，與固定劑例如甲 醛或戊二醛以及表面活性劑一起。所述表面活性劑可選自聚山梨醇酯 或泊洛沙姆、聚乙烯亞胺或聚烯丙基胺等，如本文所公開(kāi)?？商娲兀?甲醛或戊二醛可充當(dāng)溶劑和固定劑，從而不需要另外的溶劑，如本文 所述。還可替代地，所述溶劑或所述固定劑還可充當(dāng)表面活性劑，從 而不需要另外的表面活性劑。將豬移植型心瓣膜浸入所述聚[二 (三氟乙氧基)磷氮烯] 溶液并在所述溶液中保持約5分鐘到2 0分鐘，從溶液中取出，在室溫(大 約23。C)和大氣壓下空氣干燥，從而基本上除去所述聚[二 (三氟乙氧基) 磷氮烯]溶液的揮發(fā)性成分。然后對(duì)所述瓣膜進(jìn)行調(diào)整、滅菌、保存并 按照用作生物人工移植物的任何豬移植型心瓣膜的用途來(lái)使用。
實(shí)施例3將包含約250 mL/15Q g二甲基醚的可加壓容器例如氣閥
19瓶、壓力罐或高壓釜用固體ay乙醇冷卻浴(或可替代的液N2浴)從外部
冷卻，直到溫度達(dá)到它的沸點(diǎn)以下(-2 3。C)但在它的熔點(diǎn)溫度(-138.5 。C)以上，容器用黃銅殼、微型氣體調(diào)節(jié)器封閉。使用合適的安全保護(hù) 措施(保護(hù)屏/盾、通風(fēng))，在內(nèi)部壓力與大氣壓相等后通過(guò)緩慢地打開(kāi) 閥門(mén)，打開(kāi)氣體調(diào)節(jié)器，取下調(diào)節(jié)器。將聚[二(三氟乙氧基)磷氮烯] 聚合物的固體樣品，1.25 g， (0. 5% w/v)快速加入上述容器內(nèi)的內(nèi)含 物中，再次密封所述可加壓容器。然后在室溫下將所述聚磷氮烯樣品 溶于二曱基醚中，持續(xù)24小時(shí)，使用水平振蕩器來(lái)攪動(dòng)可加壓瓶中的 內(nèi)含物。從供體動(dòng)物取得豬心瓣膜并用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方 式或者或本文所公開(kāi)的方法來(lái)用戊二醛/甲醛進(jìn)行固定。然后視需要將
所述移植物用其它表面活性劑和/或粘合促進(jìn)劑來(lái)處理，如前文所述。
使用可加壓容器閥，用準(zhǔn)備好的聚[二(三氟乙氧基)磷氮 烯]噴霧容器從各個(gè)面來(lái)涂覆所述心瓣膜樣品。用Wilhelmy天平或橢圓 計(jì)測(cè)量接觸角來(lái)監(jiān)測(cè)涂覆進(jìn)程。對(duì)手術(shù)和實(shí)用方法，該進(jìn)程也顯見(jiàn)于 賦予所迷移植物的疏水特性。
實(shí)施例4按照實(shí)施例l-3中的任一個(gè)，制備聚[二(三氟乙氧基)磷 氮烯]聚合物并應(yīng)用至人移植型(同種移植)心瓣膜，比如圖2中圖解的 心瓣膜。 一旦完成對(duì)生物人工心瓣膜的處理，所述瓣膜隨后可按照用 作生物人工移植物的任何人移植型心瓣膜的用途來(lái)使用。
實(shí)施例5按照實(shí)施例l-3中的任一個(gè)，制備聚[二(三氟乙氧基)磷 氮烯]并應(yīng)用至組織型心瓣膜，比如圖3或4中圖解的那些，或者如圖5 示出了包含組織小葉和合成環(huán)形部分和框架的心瓣膜。 一旦完成對(duì)生 物人工心瓣膜的處理，所述瓣膜隨后可按照用作生物人工移植物的任 何此具體類型的移植型心瓣膜的用途來(lái)使用。
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權(quán)利要求
1.包含生物組織和式(I)所示的聚磷氮烯的生物人工心瓣膜 id="icf0001" file="A2007800432700002C1.tif" wi="75" he="22" top= "35" left = "36" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中n是2到∞；并且R1到R6各自獨(dú)立地選自烷基，氨基烷基，鹵代烷基，硫代烷基，硫代芳基，烷氧基，鹵代烷氧基，芳氧基，鹵代芳氧基，烷基硫醇酸根，芳基硫醇酸根，烷基磺?；?，烷基氨基，二烷基氨基，包含選自氮、氧、硫、磷或其組合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)烷基，或者包含選自氮、氧、硫、磷或其組合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基。
2. 權(quán)利要求l的生物人工心瓣膜，其中r到I^中至少一個(gè)是被至少 一個(gè)氟原子取代的烷氧基。
3. 權(quán)利要求l的生物人工心瓣膜，其中所述聚磷氮烯是聚[二(三 氟乙氧基)磷氮烯]。
4. 權(quán)利要求l的生物人工心瓣膜，其中將所述聚磷氮烯涂覆、擴(kuò) 散、浸漬、接枝或其任意組合至所述生物組織之內(nèi)或之上。
5. 權(quán)利要求l的生物人工心瓣膜，其中將所述聚磷氮烯以約l體 到約IOO jjm的厚度涂覆至所述生物組織之上。
6. 權(quán)利要求l的生物人工心瓣膜，其中所述聚磷氮烯具有約10百 萬(wàn)到約13百萬(wàn)道爾頓的平均分子量。
7. 權(quán)利要求l的生物人工心瓣膜，其中所述生物組織包含哺乳動(dòng) 物心瓣膜、哺乳動(dòng)物心包或哺乳動(dòng)物血管移植物中的至少一種。
8. 生產(chǎn)生物人工心瓣膜的方法，包含 提供生物組織；和將所述生物組織與式(I)聚磷氮烯接觸<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是2到oo;并且f到r各自獨(dú)立地選自烷基，氨基烷基，卣代烷基，硫代烷基，硫 代芳基，烷氧基，囟代烷氧基，芳氧基，卣代芳氧基，烷基硫醇酸根， 芳基硫醇酸根，烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，包含選自氮、氧、 硫、磷或其組合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)烷基，或者包含選自氮、氧、 硫、磷或其組合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中將所述聚磷氮烯涂覆、擴(kuò)散、浸漬、 接枝或其任意組合至所述生物組織之內(nèi)或之上。
10. 權(quán)利要求8的方法，其中R'到R6中的至少一個(gè)是被至少一個(gè)氟原 子取代的烷氧基。
11. 權(quán)利要求8的方法，其中所述聚磷氮烯是聚[二(三氟乙氧基) 磷氮烯]。
12. 權(quán)利要求8的方法，其中所述生物組織包含哺乳動(dòng)物心瓣膜、 哺乳動(dòng)物心包或哺乳動(dòng)物血管移植物中的至少一種。
13. 權(quán)利要求8的方法，進(jìn)一步包含組合所述聚磷氮烯、固定劑、表面活性劑和可溶解聚磷氮烯的有 機(jī)溶劑從而形成溶液，之后將所述生物組織與所述聚磷氮烯溶液接觸。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述聚磷氮烯是聚[二(三氟乙氧基) 磷氮烯]。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述固定劑選自曱醛、戊二醛或其組合。
16. 權(quán)利要求13的方法，其中所述表面活性劑選自聚山梨醇酯、泊 洛沙姆、甘油、聚乙烯亞胺、殼聚糖、聚烯丙胺、聚乙烯吡咯烷酮、PVP、 DEAE葡聚糖或其組合。
17. 改善生物人工心瓣膜的抗血栓形成、生物相容性或血相容性特性的方法，包含將所述生物人工心瓣膜與式(I)聚磷氮烯接觸「 R， R2 R3 ，_ R4 L L n '其中n是2到w ;并且W到W各自獨(dú)立地選自烷基，氨基烷基，卣代烷基，硫代烷基，硫 代芳基，烷氧基，fi代烷氧基，芳氧基，卣代芳氧基，烷基硫醇酸根， 芳基疏醇酸根，烷基磺?；?，烷基氨基，二烷基氨基，包含選自氮、氧、 硫、磷或其組合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)烷基，或者包含選自氮、氧、 硫、磷或其組合的一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜芳基；其中將所述聚磷氮烯涂覆、擴(kuò)散、浸漬、接枝或其任意組合，至 生物人工心瓣膜之內(nèi)或之上。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中將所述聚磷氮烯以約l nm到約lOO m m的厚度涂覆至所述生物人工心瓣膜之上。
19. 權(quán)利要求17的方法，其中^到R6中至少一個(gè)是被至少一個(gè)氟原 子取代的烷氧基。
20. 權(quán)利要求17的方法，其中所述聚磷氮烯是聚[二(三氟乙氧基) 磷氮烯]。
21. 權(quán)利要求17的方法，其中所述聚磷氮烯具有約10百萬(wàn)到約13 百萬(wàn)道爾頓的分子量。
22. 權(quán)利要求17的方法，進(jìn)一步包含組合所述聚磷氮烯、固定劑、表面活性劑和可溶解聚磷氮烯的有 機(jī)溶劑從而形成聚磷氮烯溶液，之后將所述生物人工心瓣膜與所述聚磷 氮烯溶液接觸；其中所述聚磷氮烯是聚[二 (三氟乙氧基)磷氮烯];所述固定劑選自甲醛、戊二醛或其組合；和所述表面活性劑選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、甘油或其組合。
23. 包含哺乳動(dòng)物心瓣膜和聚[二(三氟乙氧基)磷氮烯]的生物人 工心瓣膜。
24. 生物人工心瓣膜的制造方法，包含 提供哺乳動(dòng)物心瓣膜；和將所述哺乳動(dòng)物心瓣膜與聚[二 (三氟乙氧基)-磷氮烯]接觸； 其中將所述聚[二(三氟乙氧基)磷氮烯]涂覆、擴(kuò)散、浸潰、接枝 或其任意組合至所述哺乳動(dòng)物心瓣膜之內(nèi)或之上。
全文摘要
本公開(kāi)涵蓋具有聚磷氮烯聚合物例如聚[二(三氟乙氧基)磷氮烯]的生物人工心瓣膜，其顯示改善的抗血栓形成、生物相容性和血相容性特性。還描述了具有聚磷氮烯聚合物的生物人工心瓣膜的生產(chǎn)方法。
文檔編號(hào)A61L27/18GK101541354SQ200780043270
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2007年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月10日
發(fā)明者N·S·昂, O·弗里茨, T·A·戈迪, U·弗里茨 申請(qǐng)人:西洛諾瓦生物科學(xué)公司