專利名稱：以喜巴辛的被改質(zhì)三環(huán)單位為基礎(chǔ)的凝血酶受體拮抗劑的制作方法
以喜巴辛的被改質(zhì)三環(huán)單位為基礎(chǔ)的凝血酶受體拮抗劑
背景技術(shù)：
本發(fā)明關(guān)于喜巴辛(himbadne)衍生物，其可在治療與以下各種相關(guān) 的疾病中適用作凝血酶受體拮抗劑血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、 高血壓、心絞痛、心4聿不齊、心臟衰竭、大腦局部缺血、中風(fēng)、神經(jīng)退 化性疾病及癌癥。凝血酶受體拮抗劑還稱作蛋白酶活化受體-1 (PAR-1) 拮抗劑。本發(fā)明的化合物還可適用作用于治療以下各病的大麻堿(CB2) 受體抑制劑類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑性狼瘡癥、多發(fā)性硬化、糖 尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、大腦中風(fēng)、大腦局部缺血、腎炎、肺及胃 腸道的發(fā)炎性病癥及呼吸道病癥，諸如可逆性氣管阻塞、慢性譯喘及支 氣管炎。本發(fā)明還關(guān)于包含這些化合物的醫(yī)藥組合物。
已知凝血酶在不同細(xì)胞類型中具有多種活性。已知凝血酶受體存在
于諸如人類血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及纖維母細(xì)胞的細(xì)胞類 型中。因此預(yù)期凝血酶受體拮抗劑將適用于治療血栓性、發(fā)炎性、動(dòng)脈 粥樣硬化性及纖維增生性病癥，以及其中凝血酶及其受體起病理性作用 的其它病癥。
已基于涉及在凝血酶受體上的氨基酸取代的結(jié)構(gòu)-活性研究來(lái)鑒別 凝血酶受體拮抗劑肽。在Bernatowicz等人，J. Med. Chem., 39 (1996)， 第4879-4887頁(yè)中公開(kāi)了四肽及五肽為有效凝血酶受體拮抗劑，例如N-反-肉桂?；?對(duì)氟？1^-對(duì)胍基？1^-1^11-八巧->^2及]^-反-肉桂酰基-對(duì)氟 Phe-對(duì)胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑還公開(kāi)于1994年2 月17日公開(kāi)的WO 94/03479中。已描述了為凝血酶受體拮抗劑的喜巴辛 衍生化合物的性質(zhì)。(Chackalamannil等人J. Med. Chem., 48 (2005), 5884-5887。)
大麻堿受體屬于G蛋白質(zhì)偶合受體超家族。其劃分為優(yōu)勢(shì)神經(jīng)元CB！ 受體及優(yōu)勢(shì)周邊CB2受體。這些受體通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶及03+2及1^+ 電流來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)作用。雖然CB!受體的效應(yīng)主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相 關(guān)，但CB2受體據(jù)信具有與支氣管狹窄、免疫調(diào)節(jié)及發(fā)炎有關(guān)的周邊效 應(yīng)。于是，預(yù)期選擇性CB2受體結(jié)合劑在控制與以下各種相關(guān)的疾病中 具有治療效用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑性狼瘡癥、多發(fā)性硬化、
24糖尿病、骨質(zhì)疏爭(zhēng)〉癥、腎缺血、大腦中風(fēng)、大腦局部缺血、腎炎、肺及 胃腸道的發(fā)炎性病癥及呼吸道病癥，諸如可逆性氣管阻塞、慢性哮喘及
支氣管炎(R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635; M. Bensaid, Molecular Pharmacology, 63 (4), (2003), 908.)。 喜巴辛， 一種下式的哌啶生物堿
已鑒別為蕈毒堿受體拮抗劑。(+)-喜巴中的總合成公開(kāi)于Chackalamannil 等人，J. Am. Chem. Soc., 118 (1996),第9812畫(huà)9813頁(yè)中。
-故取代的三環(huán)凝血酶受體拮抗劑公開(kāi)于US 6,063,847 、 US 6,326,380、 US 6,645,987(WO 01/96330)、 U.S.第10/271715號(hào)及U.S.第 10/412,982號(hào)中。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供由下式表示的化合物:
25<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
或這些化合物中任一種的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯、多晶型 物、共晶體或聚合物。
還提供包含至少一種本發(fā)明的化合物及至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受 的載體的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的化合物可適用作凝血酶受體拮抗劑，還稱為PAR-1拮抗劑， 或作為大麻堿(CB2)受體拮抗劑。本發(fā)明的凝血酶受體拮抗劑化合物可具 有抗血栓性、抗血小板凝集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗再狹窄、抗凝及/或消 炎活性。本發(fā)明的CB2受體抑制劑化合物可適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 全身性紅斑性狼瘠癥、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、大 腦中風(fēng)、大腦局部缺血、腎炎、肺及胃腸道的發(fā)炎性病癥及呼吸道病癥， 諸如可逆性氣管阻塞、慢性哮喘及支氣管炎。
本發(fā)明的化合物可適用于治療血栓形成，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄， 高血壓，心絞痛，血管生成相關(guān)病癥，心4聿不齊，心血管或循環(huán)疾病或
病狀，心臟衰竭，急性冠狀動(dòng)脈癥候群(ACS),心肌梗塞，絲球體腎炎， 血栓性中風(fēng)，血栓栓塞性中風(fēng)(thromboembolytic stroke),周邊血管疾病， 深lf脈血栓形成，靜力永血栓栓塞，與激素替代療法相關(guān)的心血管疾病， 散播性血管內(nèi)凝聚癥候群，腦梗塞，偏頭痛，勃起功能障礙，類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕，星狀細(xì)胞增生，肝、腎、肺或腸道的纖維變性病癥，全 身性紅斑性狼瘙癥，多發(fā)性硬化，骨質(zhì)疏木>癥，腎疾病，急性腎衰竭， 慢性腎衰竭，腎血管內(nèi)穩(wěn)定，腎局部缺血，膀胱炎，糖尿病，糖尿病神 經(jīng)病變，大腦中風(fēng)，大腦局部缺血，腎炎，癌癥，黑色素瘤，腎細(xì)胞癌， 神經(jīng)病變，惡性肺瘤，神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病狀或損傷，阿 茲海默氏病(Alzheimer's disease),發(fā)炎性疾病或病狀，哞喘，青光眼， 黃斑變性，牛皮痺，肝、腎或肺的內(nèi)皮功能障礙病癥，肺及胃腸道的發(fā)炎性病癥，呼吸道疾病或病狀，放射性纖維化、內(nèi)皮功能障礙，牙周疾 病或創(chuàng)傷，或脊髓損傷，或其癥狀或結(jié)果，以及其中凝血酶及其受體起 病理性作用的其它病癥。
具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物用以治療急性冠狀動(dòng)脈癥候群、心肌梗 塞或血栓性中風(fēng)。
本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防與心肺旁路手術(shù)(CPB)相關(guān)的 病狀的方法中，該方法包含向該手術(shù)的患者給予有效量的至少一種凝血
酶受體拮抗劑。CPB手術(shù)包括冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)(CABG)、心血管修復(fù)及 置換手術(shù)、心包膜及主動(dòng)脈修復(fù)手術(shù)。具體地說(shuō)，本發(fā)明關(guān)于治療或預(yù) 防與CABG手術(shù)相關(guān)的病狀的方法，其包含向該手術(shù)的患者給予有效量 的至少一種湊是血酶受體拮抗劑。與CABG相關(guān)的病狀選自由以下各種組 成的組流血；血栓性血管事件，諸如血栓形成、再狹窄；靜脈移植失 ??；動(dòng)脈移植失敗；動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛；心肌局部缺血；急性冠狀 動(dòng)脈癥候群；心肌梗塞；心臟衰竭；心律不齊；高血壓；瞬間缺血發(fā)作； 大腦功能障礙；血栓栓塞性中風(fēng)；大腦局部缺血；大腦梗塞；血栓性靜 脈炎；深靜脈血栓形成；及周邊血管疾病。
在另 一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可適用于用于治療及/或預(yù)防患 者的非惡性組織的放射線及/或化學(xué)誘發(fā)的毒性的方法中，該方法包含給 予治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。具體地說(shuō)，放射線及/或化學(xué) 誘發(fā)的毒性為腸纖維化、肺炎及粘膜炎中的一或多種。在一優(yōu)選實(shí)施方 案中，放射線及/或化學(xué)誘發(fā)的毒性為腸纖維化。在另 一優(yōu)選實(shí)施方案中， 放射線及/或化學(xué)誘發(fā)的毒性為口腔粘膜炎。在又一實(shí)施方案中，放射線 及/或化學(xué)誘發(fā)的毒性為腸粘膜炎、腸纖維化、腸放射線癥候群或腸放射 線暴露的病理生理性表現(xiàn)。 ，
本發(fā)明還提供用于減輕將暴露于、正暴露于或曾暴露于放射線及/ 或化學(xué)毒性的患者的結(jié)構(gòu)放射線損傷的方法，其包含給予治療有效量的 至少一種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供用于減輕將暴露于、正暴露于 或曾暴露于放射線及/或化學(xué)毒性的患者的發(fā)炎的方法，其包含給予治療 有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供用于在將暴露于、正 暴露于或曾暴露于放射線及/或化學(xué)毒性的患者中重塑不利組織的方法， 其包含給予治療有效量的至少 一種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供用于 降低將暴露于、正暴露于或曾暴露于放射線及/或化學(xué)毒性的患者的纖維
38增生性組織效應(yīng)的方法，其包含給予治療有效量的至少 一 種本發(fā)明的化 合物。
本發(fā)明進(jìn)一 步提供適用于治療患細(xì)胞增生性病癥的患者的該病癥 的方法，其包含給予治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。在一實(shí)施 方案中，細(xì)胞增生性病癥為胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌 及/或結(jié)腸癌、乳癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、黑色素瘤或胃癌。在 一實(shí)施方案中，神經(jīng)膠質(zhì)瘤為多形性星形細(xì)胞瘤。在另一實(shí)施方案中， 神經(jīng)膠質(zhì)瘤為多形性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤。
如上文所使用，術(shù)語(yǔ)發(fā)炎性疾病或病狀包括腸應(yīng)激綜合癥、克隆氏
病(Crohn's disease)、腎炎或胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或其它器官的放 射線或化學(xué)療法誘發(fā)的增生性或發(fā)炎性病癥。術(shù)語(yǔ)呼吸道疾病或病狀包 括可逆性氣管阻塞、哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或慢性氣道疾病。"癌 癥"包括腎細(xì)胞癌或血管生成相關(guān)的病癥。"神經(jīng)退化性疾病"包括帕金森 氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿茲海默氏病、亨丁頓 氏病(Huntington's disease)或威爾森氏病(Wilson's disease)。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案還關(guān)于使用有效量的至少一種本發(fā)明的化 合物與 一或多種額外藥劑的組合用于治療以下各種的方法血栓形成， 動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，高血壓，心絞痛，血管生成相關(guān)的病癥，心律 不齊，心血管或循環(huán)疾病或病狀，心臟衰竭，急性冠狀動(dòng)脈癥候群(ACS), 心肌梗塞，絲球體腎炎，血栓性中風(fēng)，血栓栓塞性中風(fēng)，周邊血管疾病， 深靜脈血栓形成，l爭(zhēng)脈血栓栓塞，與激素*#代療法相關(guān)的心血管疾病， 散播性血管內(nèi)凝聚癥候群，大腦梗塞，偏頭痛，勃起功能障礙，類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕，星狀細(xì)胞增生，肝、腎、肺或腸道的纖維變性病癥， 全身性紅斑性狼癡癥，多發(fā)性硬化，骨質(zhì)疏松癥，腎疾病，急性腎衰竭， 慢性腎衰竭，腎血管內(nèi)穩(wěn)定，腎局部缺血，膀胱炎，糖尿病，糖尿病神 經(jīng)病變，大腦中風(fēng)，大腦局部缺血，腎炎，癌癥，黑色素瘤，腎細(xì)胞癌， 神經(jīng)病變，惡性胂瘤，神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病狀或損傷，阿 茲海默氏病，發(fā)炎性疾病或病狀，哞喘，青光眼，黃斑變性，牛皮癬， 肝、腎或肺的內(nèi)皮功能障礙病癥，肺及胃腸道的發(fā)炎性病癥，呼吸道疾 病或病狀，放射性纖維化，內(nèi)皮功能障礙，牙周疾病或創(chuàng)傷，或脊髓損 傷，或其癥狀或結(jié)果。預(yù)期本發(fā)明的組合可適用于治療一種以上所列疾
39為治療及/或預(yù)防非惡性組織中的放射線及/或化學(xué)誘發(fā)的毒性，本 發(fā)明包括向需要該治療的患者給予有效量的至少 一種本發(fā)明的化合物 與 一或多種選自由以下各種組成的組的放射線反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的組合
KepivanceTM(帕利非明(palifermin》、L-谷氨酸、替度魯肽(teduglutide)、 硫糖鋁漱口水(sucralfate mouth rinse)、伊色才各蘭(iseganan)、乳鐵傳遞蛋 白、美斯鈉(mesna)及車軸草因子。
為治療細(xì)胞增生性病癥，本發(fā)明包括向需要該治療的患者給予有效 量的至少一種本發(fā)明的化合物與另一抗胂瘤藥的組合。在一實(shí)施方案 中，其它抗腫瘤藥為替莫唑胺(temozolomide)且細(xì)胞增生性病癥為神經(jīng) 膠質(zhì)瘤。在另一實(shí)施方案中，其它抗腫瘤藥為干擾素且細(xì)胞增生性病癥 為黑色素瘤。在一實(shí)施方案中，其它抗腫瘤藥為PEG-內(nèi)含子(peg干擾素 oc -2b)且細(xì)胞增生性病癥為黑色素瘤。
還提供包含治療有效量的至少 一種本發(fā)明的化合物與至少 一種額 外心血管藥于醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體中的組合的醫(yī)藥組合物。
還提供包含治療有效量的至少 一種本發(fā)明的化合物與放射線反應(yīng) 調(diào)節(jié)劑于醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體中的組合的醫(yī)藥組合物。
還提供包含治療有效量的至少 一種本發(fā)明的化合物與抗腫瘤藥于 醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體中的組合的醫(yī)藥組合物。
另外可以預(yù)期，本發(fā)明的組合可以套組形式提供，該套組包含在單 一包裝中的呈醫(yī)藥組合物形式的至少一種本發(fā)明的化合物，及至少一種 包含心血管藥的獨(dú)立的醫(yī)藥組合物。
發(fā)明詳述
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了由上文所列結(jié)構(gòu)式表示的化合物， 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯、多晶型物、共晶體或聚合物。
如上文及本公開(kāi)通篇所使用的，除非另外指示，否則術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為 具有如美國(guó)公開(kāi)第2003/0216437Al號(hào)(第4頁(yè)，第0069段至第6頁(yè)，第0098 段)中定義的含義。
本發(fā)明的化合物可含有不對(duì)稱或手性中心，且因此以不同立體異構(gòu) 形式存在。預(yù)期本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物(包括 外消旋混合物)形成本發(fā)明的部分。另外，本發(fā)明涵蓋所有幾何及位置異 構(gòu)體。例如，若本發(fā)明的化合物插入雙鍵或稠環(huán)，則順式及反式以及混
40合物都涵蓋于本發(fā)明的范圍中。
非對(duì)映異構(gòu)體混合物可基于其物理化學(xué)差異通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的方法，諸如通過(guò)層析法及/或分步結(jié)晶而分離成其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu) 體。對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)以下方法分離通過(guò)與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如，
諸如對(duì)稱醇或Mosher氏酸氯化物的對(duì)稱助劑)的反應(yīng)將對(duì)映異構(gòu)體混合 物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，分離非對(duì)映異構(gòu)體且將個(gè)別非對(duì)映異構(gòu) 體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)純對(duì)映異構(gòu)體。此外， 一些本發(fā)明的化合物可 為限制構(gòu)型異構(gòu)體(例如被取代的二芳基)且視為本發(fā)明的部分。對(duì)映異 構(gòu)體還可通過(guò)使用對(duì)稱HPLC管柱來(lái)分離。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥的鹽、 溶劑合物及酯的那些物質(zhì))的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué) 異構(gòu)體及其類似物)，諸如可由于各種取代基上的不對(duì)稱碳而存在的那些
物質(zhì)，包括對(duì)映異構(gòu)體形式(其可甚至在不存在不對(duì)稱碳時(shí)存在)、旋轉(zhuǎn) 異構(gòu)形式、限制構(gòu)型異構(gòu)體及非對(duì)映形式，均與位置異構(gòu)體一樣(諸如4-吡啶基及3-吡啶基)，涵蓋于本發(fā)明的范疇中。(舉例而言，若本發(fā)明的 化合物中含入雙鍵或稠環(huán)，則順式及反式以及混合物均涵蓋于本發(fā)明的 范疇中。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式包括在本 發(fā)明中)。
本發(fā)明的化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體可(例如)大體上不含其它異構(gòu) 體，或可混合為(例如)外消旋物或與所有其它或其它所選立體異構(gòu)體混 合。本發(fā)明的對(duì)稱中心可具有如由/V尸v4C 1974標(biāo)準(zhǔn)所定義的S或R構(gòu)型。 術(shù)語(yǔ)"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前藥"及其類似物的使用要同樣適用于本 發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位 置異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。
本發(fā)明的化合物的多晶型物及本發(fā)明的化合物的鹽、溶劑合物、酯 及前藥的多晶型物欲包括在本發(fā)明中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理性質(zhì)；具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物可 為適用作凝血酶受體拮抗劑的nor-seco喜巴辛衍生物。
本發(fā)明的化合物具有至少 一 個(gè)不對(duì)稱碳原子，且因此所有異構(gòu)體， 包括本發(fā)明的化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體及外消旋物(在其存在時(shí))作為本發(fā)明的部分而涵蓋。本發(fā)明包括呈 純形式及呈包括外消旋混合物的混合物形式的d及l(fā)異構(gòu)體。異構(gòu)體可使
41用常規(guī)技術(shù)，通過(guò)使光學(xué)純或光學(xué)富集的起始物質(zhì)反應(yīng)或通過(guò)分離本發(fā) 明的化合物的異構(gòu)體來(lái)制備。例如，當(dāng)雙鍵存在時(shí)，異構(gòu)體還可包括幾 何異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物的多晶型形式，無(wú)論結(jié)晶還是非晶形，還作
為本發(fā)明的部分而涵蓋。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理性質(zhì)；具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物可
為適用作凝血酶受體拮抗劑的nor-seco喜巴辛衍生物。
本發(fā)明的化合物具有至少 一 個(gè)不對(duì)稱碳原子，且因此所有異構(gòu)體， 包括本發(fā)明的化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體及外消旋物(在其存在時(shí))作為本發(fā)明的部分而涵蓋。本發(fā)明包括呈 純形式及呈包括外消旋混合物的混合物形式的d及l(fā)異構(gòu)體。異構(gòu)體可使 用常規(guī)技術(shù)，通過(guò)使光學(xué)純或光學(xué)富集的起始物質(zhì)反應(yīng)或通過(guò)分離本發(fā) 明的化合物的異構(gòu)體來(lái)制備。例如，當(dāng)雙鍵存在時(shí)，異構(gòu)體還可包括幾 何異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物的多晶型形式，無(wú)論結(jié)晶還是非晶形，還作 為本發(fā)明的部分而涵蓋。
本發(fā)明的另 一實(shí)施方案公開(kāi)了制造本文中所公開(kāi)的化合物的方法。 中間物可通過(guò)US 6,063,847、 US 6,326,380、 US 6,645,987及U.S.第 10/271715號(hào)中任一種中所公開(kāi)的方法獲得，這些文獻(xiàn)全部以引用的方式 并入本文?；衔锟赏ㄟ^(guò)此項(xiàng)技術(shù)中已知的若干技術(shù)來(lái)制備，典型程序 展示于下文流程1至3中。
這些例示不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范疇，本發(fā)明的范疇于附加權(quán)利 要求書(shū)中定義。替代性機(jī)構(gòu)路徑及類似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將為 顯而易見(jiàn)的。
在程序中，使用以下縮寫(xiě)
DABCO: 1,4-二氮二環(huán)(2,2,2)辛烷
DBU: 1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯
DCC: 二環(huán)己基碳化二亞胺
DCM: 二氯曱烷
DMAP: 4-二曱基氨基吡啶
DMF: A^V-二甲基甲酰胺
HPLC: 高^(guò)丈液相層沖斤法
LAH: 氳化鋰鋁
LDA: 二異丙基氨基鋰
42MTBE: 曱基叔丁基醚
PhSeCl: 苯基硒氯
TEA: 三乙胺
TFA: 三氟乙酸
THF: 四氳p夫喃
THP: 四氫。底喃
實(shí)-驗(yàn)性實(shí)施例
涵蓋于本發(fā)明中的所有立體異構(gòu)體的合成可根據(jù)流程l、流程2或流 程3來(lái)進(jìn)行。
右程l
流程1概述異構(gòu)體10的合成。必要前體自外消旋炔丙基衍生物l拆分 且另外如流程1所示加工成迪爾-阿德(Diels-Alder)前體4。 一般方法涉及 中間物4的關(guān)鍵分子內(nèi)迪爾-阿德反應(yīng)以形成三環(huán)酰胺6。將酰胺6水解以 形成羧酸7，通過(guò)相應(yīng)酸氯化物將羧酸7轉(zhuǎn)化成醛8。醛8與膦酸酯9的艾 蒙士-瓦茲沃斯(Emmons-Wadsworth)反應(yīng)產(chǎn)生所要目標(biāo)10。
TEA
〇h
TEA 9AC 「AT B
嚴(yán)一證
MeOH
K+AcO-〇Ac18-cw-6 門(mén)|_| Bu4N+HS04 KHC03 ^ -^ 、 ^NPh2^-^
o hh o h h
Q、丄丄J L (COC,， 0\
Ah 2.H2/Pd-C/100 。C《、Ah cooh coh
7 8
10b
43制備:<formula>formula see original document page 44</formula>
向-1
將甲基叔丁基醚(MTBE)(300 ml)、 (RS)-1(50 g)、三乙胺(TEA)(26.7 g)、 4-(二曱胺)口比啶(DMAP)(0.5 g)及乙酸酐(28.9 g)組合且在18。C下攪動(dòng) 20 h。用硫酸(200 ml， 8%)中止反應(yīng)混合物且萃取。用碳酸氫鈉溶液(200 ml, 8%)洗滌有纟幾相且再萃取。通過(guò)蒸發(fā)自有機(jī)相移除溶劑且在150 ml 甲苯中將溶液重構(gòu)。
將曱苯溶液與300 ml磷酸鹽緩沖液(O.l M)混合，然后添加17 ml CAL B L(Novozyme, Franklinton, NC)。在雙相系統(tǒng)中進(jìn)行水解反應(yīng)。通過(guò)用 pH stat滴定2 N NaOH將水相的pH值維持在7.0。 20 h后，轉(zhuǎn)化率達(dá)到51%, 得到分別呈97%及99% ee的(R)-A及(S)-B。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物 且移除水相。
通過(guò)蒸餾將有機(jī)相濃縮至IOO ml且添加無(wú)水曱苯(200 ml)。將反應(yīng)混 合物冷卻至0。C,隨后添加曱苯石黃酰氯于乙腈中(21.5 g于40 ml中)的溶液。在0。C下，用30分鐘添加乙腈(60 ml)及l(fā),4-二氮雜二環(huán)(2,2,2)辛烷 (DABCO)(13.7 g)及4-(二甲基氨基戶比啶(DMAP)(0.57 g)的溶液。再攪動(dòng)l 小時(shí)后，在硫酸(200 ml8。/o)中中止溶液。萃取溶液且移除水相，且先用 碳酸氫鈉(200 ml, 8%),隨后用鹽水(于200 mL水中的40 g NaCl)洗滌有機(jī)相。
在相轉(zhuǎn)移催化條件下進(jìn)行轉(zhuǎn)化。將水(4.8ml)添加至?xí)醣饺芤褐?。?乙酸鉀(27.7 g)、乙酸(4 ml)及乙酸四丁基銨(6.4 g)添加至?xí)醣?水混合物 中。在55。C下攪動(dòng)反應(yīng)。40 h后，轉(zhuǎn)化率達(dá)到94%,得到作為唯一主要 產(chǎn)物的(S)-B。
通過(guò)將300 ml曱醇添加至混合物中，將混合物濃縮至IOO ml且將該 過(guò)程重復(fù)l次，用曱醇置換曱苯/水混合物中的曱苯。添加額外曱醇(200 ml)用于曱醇醇解且冷卻至5。C。添加碳酸氫鉀(75 g)及18-冠-6(7.5 g)。在 5。C下10 h后，(R)異構(gòu)體至(S)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化率達(dá)到98。/0。添加乙酸乙酯 (100 ml)后，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾溶液。通過(guò)蒸餾移除曱醇且在乙酸乙酯 (200ml)中將溶液重構(gòu)。先用硫酸(200 ml, 8%),接著用碳酸氫鈉(200 ml) 且隨后用200 ml鹽水洗滌溶液。
通過(guò)蒸餾將混合物的體積減少至150ml。加熱至70。C后，用2小時(shí)添 加庚烷(450 ml),隨后將溫度降低至2(TC以誘發(fā)結(jié)晶。結(jié)晶繼續(xù)進(jìn)行2 h 且通過(guò)過(guò)濾回收晶體，S>1(31.7 g),純度為98.2%,且對(duì)S-對(duì)映異構(gòu)體來(lái) 說(shuō)，ee為99.50/0。 (Mp 105°C, 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H), 5 4.27 (dq, J=5.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5 5.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5 7.2-7.5 (m, 10H); 13C NMR (DMSO-d6) 5 23.7, 56.3, 76.9, 96.4, 126.8, 127.0, 128.5, 129.2, 129.4, 129.6, 141.5, 142.2, 152.9)。 步驟2:
自(5>1制備3:
HQ
CONPh: 問(wèn)-1
將化合物2(90 g, 0.46摩爾)添加至?xí)醣?500 mL)中且使懸浮液冷卻
45至約0。C。緩慢添加N-甲基嗎啉(91 mL， 0.83摩爾)及三甲基乙酰氯(56 mL, 0.46摩爾)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于5。C。在0。C下將反應(yīng)混合物攪 動(dòng)l小時(shí)，且檢測(cè)混合酐形成的完成(完成率〉90%)。添加向-l(100 g, 0.38 摩爾)于甲苯(400 mL)及四氳呋喃(220 mL)中的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)溫度 低于5。C。然后添加4-二甲基氨基吡啶(5.5 g， 0.046摩爾)于THF(45 mL) 中的溶液。在約0。C下將混合物攪動(dòng)8-12小時(shí)，直至反應(yīng)完成(剩余<0.2% 的(S)-23)。通過(guò)添加2.0NH2SO4的溶液(400 mL)來(lái)中止反應(yīng)，將反應(yīng)升 溫至25。C且通過(guò)珪藻土墊過(guò)濾。分離各層且用5% K2C03溶液(3 x 300 mL)洗滌有機(jī)層以移除過(guò)量2(剩余〈10/0)。用5% NaCl溶液(300 mL)洗滌混 合物，將其通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，且濃縮至約500mL的最終體積。溶液產(chǎn) 率90-95%。 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7.05-7.35 (m, 11H), 6.13 (br, 1H), 5.62 (dd, J=16, 4 Hz, 1H), 5.31 (q, J=7 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.58 (br, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.22 (d, J=7 Hz, 3H)。 步驟3:
自3制備化合物么
o o
向3于甲苯(50.0 g活性的，112.5 mmol于200 mL中)中的溶液中添加 林德拉催化劑(Lindlar catalyst)(被50/。 Pb毒化的2.5 g的5。/。 Pd/CaC03, 1.2 mmol)及壹啉(1.5 mL, 11.6 mmol)。在25-30。C下，使用100 psi氬將混合 物氫化，直至通過(guò)HPLC判斷反應(yīng)完成。通過(guò)過(guò)濾移除催化劑后，通過(guò) 約4(TC的調(diào)節(jié)真空蒸餾，用乙醇置換甲苯。在40。C下，在三乙胺(8.5mL) 存在下，自乙醇(180mL)中動(dòng)態(tài)結(jié)晶出產(chǎn)物。經(jīng)4小時(shí)的時(shí)間，將反應(yīng)混 合物緩慢冷卻至5。C。在5。C下攪拌3小時(shí)后，過(guò)濾產(chǎn)物且用冷乙醇洗滌。 在6(TC下，在用氮吹掃的真空烘箱中將產(chǎn)物干燥過(guò)夜，以得到呈黃色結(jié) 晶固體的4。產(chǎn)率73.7%。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.48(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.21-2.46 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 4.71 (m, IH), 5.81-5.91 (m， 3H), 6.19 (m, IH), 6.29 (q, J=6.4 Hz, IH), 7.28-7.37 (m, IIH)。
46步驟4:
自必合參4制備化合物5:
Ph2N(0)C
C(B)NPh
將化合物《25 g, 0.056 mol)及乙酸乙酯(210 mL)添加至2 L3頸圓底 燒瓶中。攪拌內(nèi)含物直至化合物4完全溶解。用0.25 M H2S〇4(75 mL)及 水(3 x 75 mL)洗滌溶液。減壓濃縮有才幾相至約200 mL,且添加1-曱基-2-吡咯烷酮(50 mL)。在蒸餾才莫式下加熱溶液直至達(dá)到145。C的溫度。將溶 液保持在該溫度下歷時(shí)3.5 h。將溶液冷卻至室溫，且添加l,8-二氮二環(huán) [5.4.0]十一畫(huà)7-烯(DBU)(0.57 mL, 6.8 mol%)。將溶液攪拌l h且用O.l M H2S04(125 mL)中止，且將產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯(125 mL)中。用水(125 mL)洗滌有機(jī)相，且在65。C下，用DARCO-G60(2.5 g)處理l h。通過(guò)硅藻 土墊過(guò)濾懸浮液，同時(shí)溶液保持為熱的。通過(guò)常壓蒸餾將溶液濃縮至38 mL。通過(guò)共沸蒸餾，以異丙醇置換剩余乙酸乙酯。將溶液體積調(diào)節(jié)至225 mL。用乙醇稀釋溶液，且將其用甲苯(0.5%, 100mL)變性。將溶液緩慢 冷卻至約65。C,且添加DBU(0.29 mL， 3.4 mol%)。將懸浮液》爰慢冷卻至 15。C且保持在該溫度下歷時(shí)5 h。過(guò)濾產(chǎn)物且用異丙醇與乙醇的2:1混合 物(50 mL)洗滌。在50。C下干燥24 h后，獲得19.3 g的化合物5(純度90.2 wt。/o,17.4g活性的，產(chǎn)率72.5。/o)^HNMR(400MHz, CDC13): 5 0.99 (m, 1H), 1.56 (d, Hz, 3H)， 2.03 (m， 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.42-2.53 (m,
2H), 2.62-2.76 (m, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.67-474 (m, 1H), 5.42 (br s, 1H), 7.22-7.53 (m, IOH)。
步驟5:
自化合物5制備化合物6:
9、 h h
47將化合物5(100g)、 THF(600 ml)、 10%碳載鈀(50%濕的，35 g)及7jc (400 ml)依序添加至配備有攪拌器、溫度計(jì)及氮入口的3頸燒瓶中。在室 溫下，將混合物攪動(dòng)約10分鐘，且隨后加熱至約5(TC。緩慢添加曱酸(70 ml),同時(shí)溫度維持在45與55。C之間。在45-55。C下，將反應(yīng)混合物攪動(dòng)4 小時(shí)。通過(guò)HPLC判斷反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至2(TC,且用25% H2SO4(60 mL)將pH值調(diào)節(jié)至l-2。將THF(200 mL)添加至反應(yīng)混合物中， 隨后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾以移除催化劑。使用THF(300 mL)、水(300 ml) 及H2S04(5mL, 25%)的混合溶液沖洗燒瓶及催化劑，且通過(guò)硅藻土將其 過(guò)濾。將組合溶液置放于干凈燒瓶中，且將混合物冷卻至低于1(TC。在 低于10。C下，用25% NaOH(30 mL)將pH值調(diào)節(jié)至約9,且隨后添加 NaCl(150g)。將混合物溫至20。C,且分離2個(gè)相。用THF(400 mL)萃取水 相，且用鹽水溶液(于200mL水中的40gNaCl)洗滌合并的有機(jī)相。將有 才幾層冷卻至5。C且添加三乙胺(56 mL)。隨后緩'f曼添加氯甲酸乙酯(23.6 mL)。將混合物溫至20。C且攪拌30分鐘。判斷反應(yīng)完成后，將200 ml曱 基叔丁基醚(MTBE)及IOO mL水添加至反應(yīng)混合物中，然后緩慢添加IOO mU々25%H2S04。分離2個(gè)相且用200 ml的12% H2SCM先滌有機(jī)層。隨后， 濃縮有機(jī)層且在70-80。C下用乙醇及水共沸蒸餾。在55-65。C下接種，自 乙醇-水溶液中沉淀出產(chǎn)物。在55-65。C下攪動(dòng)l小時(shí)后，在該溫度下添加 150ml水且保持l小時(shí)。冷卻至15-25。C后，在15-25。C下將混合物另外攪 動(dòng)3小時(shí)，且隨后過(guò)濾產(chǎn)物且用乙醇-水洗滌。在50-60。C下干燥產(chǎn)物化合 物ent-6以提供灰白色固體(86 g,產(chǎn)率85%)。 ^ NMR (CDC13) 5 7.25-7.55 (m, 10 H), 4.89(m, 1H)， 4.51 (bs, 1H), 4.09 (d, J=6.98 Hz, 2H), 3.49 (brs, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.96 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=13.5, 6.09, 2.51 Hz, IH), 1.63(m， IH), 1.52 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.23 (m, 5H), 1.17 (q, J=11.5 Hz, 2H), 0.92 (q, J=11.5 Hz, IH)。 步驟6:
自化合物6制備S:
48將化合物6(10 g, 20.4 mmol)及四氬呋喃(THF)(50 mL)添加至配備有 攪拌器、溫度計(jì)及回流冷凝器的250 mL3頸燒瓶中。向該溶液中添加氬 氧化鈉水溶液(5。/。(w/w), 50mL)。隨后將反應(yīng)混合物加熱至4(TC,且在 40。C下攪動(dòng)約4小時(shí)。當(dāng)判斷水解反應(yīng)完成時(shí)，添加曱苯(50 mL)且以相 當(dāng)快的速率將混合物攪動(dòng)約1 O分鐘。自含有產(chǎn)物的水相分離含有副產(chǎn)物 的有機(jī)相。用5%氫氧化鈉水溶液(50 mL)反萃取有才幾相。用曱苯(2x50 mL)將合并的水溶液萃取兩次，且丟棄有機(jī)萃取物。向水溶液中添加曱 苯(25 mL)與THF(50 mL)的溶劑混合物。將所得混合物冷卻至0至5。C之 間。添加2 N鹽酸水溶液(約59 mL)以在0至5。C下將混合物的pH值自約13 調(diào)節(jié)至2.5。隨后將水相與有機(jī)相分離，且用甲苯(25 mL)與THF(50 mL) 的溶劑混合物來(lái)萃取。將有機(jī)相及有機(jī)洗滌物合并，且用THF(50 mL) 稀釋。隨后，(必要時(shí))通過(guò)反復(fù)蒸餾，將混合物常壓濃縮至《0.05%的最 終水分含量。粗產(chǎn)物7無(wú)需進(jìn)一步分離及純化即可用于下一步驟。
向配備有攪拌器、溫度計(jì)及氮入口的3頸燒瓶中添加粗產(chǎn)物7溶液(含 有于30mLTHF溶液中的約3.1 g活性物)及無(wú)水DMF(O.Ol mL)。將混合物 攪動(dòng)5分鐘后，緩慢添加乙二酰氯(1.22 mL),同時(shí)將批次溫度維持在15 與25。C之間。添加后，將反應(yīng)混合物攪動(dòng)約l小時(shí)，且通過(guò)NMRi全查反 應(yīng)的完成。判斷反應(yīng)完成后，真空濃縮混合物至13.5mL，同時(shí)將反應(yīng)混 合物的溫度維持在低于3(TC下。通過(guò)在低于50。C下的真空濃縮且每次補(bǔ) 充曱苯(31 mL)的2次循環(huán)，來(lái)完全移除過(guò)量乙二酰氯，得到7mL的最終 體積。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至15至25。C,然后添加THF(16 mL)及2,6-二甲基吡啶(2.2 mL)。在無(wú)水5。/。Pd/C(0.9 g)存在下，在100psi氪下，在 20至25。C下將混合物攪動(dòng)16小時(shí)。判斷反應(yīng)完成后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾反 應(yīng)混合物以移除催化劑。添加更多THF以沖洗氫化器及催化劑，且再次 通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。在低于25。C下，將合并的濾液真空濃縮至 31 mL。在10。C下，添加MTBE(16 mL)及10。/。磷酸水溶液(16 mL)用于徹 底萃取以移除2,6-二曱基吡啶。隨后，通過(guò)用極稀的碳酸氬鈉水溶液(約 2%)萃取有機(jī)層來(lái)移除磷酸，接著用稀鹽水(于200 mL水中的40 g NaCl) 洗滌。將有機(jī)溶液濃縮至9 mL的體積用于溶劑置換。將異丙醇(31 mL) 添加至一皮濃縮的粗產(chǎn)物溶液中。通過(guò)反復(fù)真空濃縮至7mL,且在每次濃 縮之前補(bǔ)充IPA(31 mL),將剩余殘余溶劑吹掃至0.5。/。的THF(通過(guò)氣相 層析)。將濃的(7mL)異丙醇溶液加熱至5(TC以起始結(jié)晶。極緩慢地向該
49混合物中添加正庚烷(7mL),同時(shí)將批次溫度維持在50。C。用2.5小時(shí)將 結(jié)晶混合物極緩慢冷卻至25。C。在25。C下，將額外正庚烷(3.4 mL)極緩 慢添加至懸浮液混合物中。將混合物進(jìn)一步冷卻至2CTC歷時(shí)約20小時(shí)。 過(guò)濾固體且用25% IPA于正庚烷中的溶劑混合物洗滌，且隨后干燥以提 供1.95g化合物8,其為米色固體。(產(chǎn)率66。/o) HNMR(CD3CN) 5 9.74 (d, J=3.03 Hz, 1H), 5.42 (br, 1H), 4.69 (m, 1H)， 4,03 (q, J=7.02 Hz, 2H), 3,43 (qt, J=3.80, 7.84 Hz, 1H), 2,67 (m， 2H), 2.50 (dt, J=3.00, 8.52 Hz, 1H), 1.93 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.82 (dt, J=3.28, 9.75 Hz, 2H), 1.54 (qd, J=3.00, 10.5 Hz, 1H), 1.27 (d, J=5.97 Hz, 3H), 1.20 (m, 6H), 1.03-0.92 (m, 2H)。 步驟7:
自S制備"
向配備有攪拌器、溫度計(jì)及氮入口的3頸燒瓶中添加化合物9(13.0 g) 及THF(30 mL)。將混合物冷卻至低于-20。C,然后緩慢添加二異丙基氨 基鋰(2M, 20mL)。將反應(yīng)混合物另外攪動(dòng)1小時(shí)(溶液A)。向另一燒瓶 中添加化合物S(IO.O g)及THF(75 mL)。將混合物攪拌約30分鐘，且隨后 緩慢轉(zhuǎn)移至溶液A中，同時(shí)將溫度維持在低于-20。C下。在低于-20。C下， 將混合物另外攪拌l小時(shí)，然后通過(guò)添加20mL水來(lái)中止反應(yīng)。將反應(yīng)混 合物溫至0。C且通過(guò)添加25。/。H2SO4(11 mL)將pH值調(diào)節(jié)至約7。將混合物 進(jìn)一步溫至20。C且隨后用100 mL乙酸乙酯及70 mL水稀釋。分離所形成 的2個(gè)相，且用50mL乙酸乙酯萃取水層。隨后用乙醇置換溶劑THF及乙 酸乙酯，且在35至40。C下接種，產(chǎn)物川6以結(jié)晶固體形式乂人乙醇中沉淀 出來(lái)。冷卻至0。C后，將懸浮液另外攪拌l小時(shí)，且隨后過(guò)濾產(chǎn)物/M且 用冷乙醇洗滌。在50-6(TC下，真空干燥產(chǎn)物以提供灰白色固體。產(chǎn)率 12.7 g, (90%)。
麗R (CDC13) 5 8.88 (d， J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.2,
502.4 Hz, 1H), 7.64 (1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, IH)， 7.55 (m, J=8.2, 6.2 Hz, IH), 7.51 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.25 (dt, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 7.08 (d, J=8.0 Hz, IH), 6.68 (dd, J=15.4, 9.4 Hz, IH), 6.58 (d, J=9.6 Hz, IH), 4.85 (dd, J=14.2， 7.2 Hz, IH), 3.95 (dd, J=14.2， 7.1 Hz, 2H), 3.29 (m, IH), 2.66 (m, J=12,0, 6.4 Hz, IH), 2.33 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.30 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.19 (m， 4H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.98 (m, IH), 0.84 (m, IH)。 MS (EI) m/z:計(jì)算值 492，實(shí)際值492。
使用類似程序，通過(guò)使用相應(yīng)氯曱酸酯替代流程1的步驟5中的氯曱 酸乙酯來(lái)制備10a、 10c、 10d、 10e及10f。相應(yīng)氯曱酸酯包4舌對(duì)10a而言 的氯甲酸甲酯、對(duì)10c而言的氯甲酸氨甲酰基曱酯、對(duì)10d而言的氯曱酸 酯-乙酸、對(duì)10e而言的氯曱酸酯-乙酸曱酯及對(duì)10f而言的氯曱酸正丙酯。
流程2
流程2概述了 CR)或(S)-炔丙醇11向目標(biāo)化合物的轉(zhuǎn)化。 (i )-炔丙醇ll的羥基用四氫吡喃(THP)保護(hù)，接著用正丁基鋰 (n-BuLi)直接鋰化且轉(zhuǎn)化成酯。被O-THP保護(hù)的酯在酸性條件下去保護(hù) 以產(chǎn)生具有游離羥基的酯12,該酯與二烯酸13反應(yīng)以形成含有叁鍵的化 合物14,將其選擇性地還原以形成雙鍵，提供分子內(nèi)迪爾-阿德前體15, 熱誘導(dǎo)該前體以起始迪爾-阿德反應(yīng)，該反應(yīng)提供羧酸17的非對(duì)映異構(gòu)體 混合物，將該羧酸還原成醛18，其進(jìn)一步在艾蒙士-瓦茲沃斯反應(yīng)條件下 與乙醚19反應(yīng)以產(chǎn)生縮酮20。在酸性條件下將縮酮20去保護(hù)且進(jìn)^f亍還原 性氨化以產(chǎn)生伯胺21,用氯曱酸酯將其處理以產(chǎn)生目標(biāo)化合物22,將其 以分離的非對(duì)映異構(gòu)體形式分離。
分離的非對(duì)映異構(gòu)體的各種的對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)以(S)-炔丙醇開(kāi)始且 按照上文流程2中所述的步驟的相同順序來(lái)合成。流程2
X為(22a(隱CH》、22b(-CH2CH3)、 22c(-CH2CONH2) 、 22d(-CH2COOH)、 22e(-CH2COOCH3)及22f(誦CH2CH2CH3))
實(shí)施例中的化合物編號(hào)指流程中的化合物編號(hào)。 制備
NHCO〇CH2CH3
22bA.
步驟l: R-炔丙醇ll的羥基用四氬吡喃保護(hù)，然后用正丁基鋰直接 鋰化且轉(zhuǎn)化成酯。^皮0-THP保護(hù)的酯在酸性條件下去保護(hù)以產(chǎn)生具有游 離羥基的酯12。
步驟2:具有游離羥基的酯12與二烯酸13反應(yīng)以形成具有叁鍵的化 合物14。
52步驟3:將化合物14的叁鍵選擇性還原以形成雙鍵，產(chǎn)生分子內(nèi)迪 爾-阿德前體15。
步驟4:熱誘導(dǎo)分子內(nèi)迪爾-阿德前體15,以起始迪爾-阿德反應(yīng)，該
反應(yīng)提供羧酸17的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
步驟5:將羧酸17的非對(duì)映異構(gòu)體混合物還原成醛18。
步驟6:在艾蒙士-瓦茲沃斯反應(yīng)條件下，醛18進(jìn)一步與乙醚19反應(yīng)
以產(chǎn)生縮酮20。
步驟7:在酸性條件下將縮酮20去保護(hù)且進(jìn)行還原性氨化，以產(chǎn)生 伯胺21。
步驟8:用氯甲酸乙酯處理伯胺21以產(chǎn)生目標(biāo)化合物22b，將其以分 離的非對(duì)映異構(gòu)體形式分離。
B,
使用類似程序，通過(guò)使用相應(yīng)氯曱酸酯制備22a、 22c、 22d、 22e及 22f,相應(yīng)氯曱酸酯包括對(duì)22a而言的氯曱酸曱酯、對(duì)22c而言的氯甲酸氨 曱酰基曱酯、對(duì)22d而言的氯曱酸酯-乙酸、對(duì)22e而言的氯曱酸酯-乙酸 曱酯及對(duì)22f而言的氯曱酸正丙酯。C.
分離的各非對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)從(s)-炔丙醇開(kāi)始、且按
照上文流程2中所述的步驟的相同順序來(lái)合成。
流程3
流程3概述了已知單縮酮衍生物23(Johnson, J.等人J. Am. Chem. Soc. 1962， 84， 2181， 2191)形成三環(huán)酮的轉(zhuǎn)化方法，其使用艾蒙士-瓦茲沃斯反 應(yīng)，接著如流程2中所示的其它相同反應(yīng)步驟將其轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物。
已知的單縮酮衍生物23(Johnson, J.等人丄爿m. Soc. 1962, S《
2181, 2191)可使用標(biāo)準(zhǔn)脫氬法，轉(zhuǎn)化成烯酮24。氰化物共扼加成至烯酮 24,接著進(jìn)行硅烷基烯醇醚介導(dǎo)的醇醛反應(yīng)，提供中間物27,其可通過(guò) 酸介導(dǎo)的水解轉(zhuǎn)化成三環(huán)酮28。繼酮28的維蒂希反應(yīng)(Wittig reaction)后， 接著水解所得烯醇醚，得到^29,該醛在艾蒙士-瓦茲沃斯反應(yīng)條件下反 應(yīng)以形成化合物30,其可使用如流程2中所述的方法轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物32。流程3
步驟l:已知的單縮酮衍生物23(Johnson, J.等人丄爿肌C7^w Soc. 1962, 84, 2181, 2191)與強(qiáng)堿二異丙基氨基鋰(LDA)及苯基硒氯(PhSeCl) 及過(guò)氧化氳反應(yīng)以形成烯酮24 。
步驟2:用有機(jī)鋁氰化物，即氰化二甲基鋁處理烯酮24以形成25, 隨后使其與硅烷化試劑，即三氟甲磺酸三甲基硅烷酯及用于25與乙醛的 醇醛偶合的催化劑TiCU反應(yīng)，該反應(yīng)可提供中間物27， 4吏用于乙醇中的氫氧化鉀將其水解后形成三環(huán)酮28。
步驟3:可通過(guò)使28與Ph3PCH20me、于四氫吹喃中的nBuLi反應(yīng)，
使三環(huán)酮28進(jìn)行維蒂希反應(yīng)，以形成烯醇醚，其可使用于二喁烷中的鹽
酸來(lái)水解以產(chǎn)生醛29。
步驟4:醛29可在艾蒙士-瓦茲沃斯反應(yīng)條件下反應(yīng)以形成化合物3 0 。 步驟5:使用按照如流程2中所述的艾蒙士 -瓦茲沃斯反應(yīng)的相同方
法，化合物30可轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物32a-f，其與來(lái)自流程2的32a-f的產(chǎn)物或
立體異構(gòu)體相同。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括連同至少一種額外心血管藥一起給予 本發(fā)明的化合物。所包括的額外心血管藥為在原子組成或排列上不同于 本發(fā)明的化合物的藥劑。可與新穎的本發(fā)明化合物組合使用的額外心血 管藥包括具有抗血栓性、抗血小板凝集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗再狹窄及 /或抗凝活性的藥物。這些藥物適用于治療血栓形成有關(guān)的疾病，包括血 栓形成，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，高血壓，心絞痛，血管生成相關(guān)的病 癥，心律不齊，心血管或循環(huán)疾病或病狀，心臟衰竭，心肌梗塞，絲球 體腎炎，血栓性中風(fēng)，血栓栓塞性中風(fēng)，周邊血管疾病，大腦局部缺血， 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕，星狀細(xì)胞增生，肝、腎、肺或腸道的纖維變性 病癥，全身性紅斑性狼瘡癥，多發(fā)性硬化，骨質(zhì)疏松癥，絲球體腎炎， 腎疾病，急性腎衰竭，慢性腎衰竭，腎血管內(nèi)穩(wěn)定，腎局部缺血，膀胱 炎，糖尿病，糖尿病神經(jīng)病變，大腦中風(fēng)，大腦局部缺血，腎炎，癌癥， 黑色素瘤，腎細(xì)胞癌，神經(jīng)病變及/或惡性腫瘤，神經(jīng)退化性及/或神經(jīng) 毒性疾病、病狀或損傷，發(fā)炎，嗜喘，青光眼，黃斑變性，牛皮辮，肝、 腎或肺的內(nèi)皮功能障礙病癥，肺及胃腸道的發(fā)炎性病癥，呼吸道疾病或 病狀，放射性纖維化，內(nèi)皮功能障礙，牙周疾病或創(chuàng)傷或脊髓損傷，或 其癥狀或結(jié)果，以及其中凝血酶及其受體起病理性作用的其它病癥。適 合的心血管藥選自由以下各種組成的組諸如阿司匹林(aspirin)的前列 凝素A2生物合成抑制劑；前列凝素拮抗劑，諸如塞曲司特(seratrodast)、 p比考他胺(picotamide)及雷馬曲班(ramatroban); 諸如氯他才各雷 (clopidogrel)的二磷酸腺苷(ADP)抑制劑；環(huán)加氧酶抑制劑，諸如阿司匹 林、美儂西康(meloxicam)、羅非考昔(rofecoxib)及賽利克西(celecoxib); 血管收縮素拮抗劑，諸如纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎 得沙坦(candesartran)、依布沙坦(irbesartran)、洛沙坦(losartan)及依普羅
55沙坦(eprosartan);諸如替哇生坦(tezosentan)的內(nèi)皮素拮抗劑；石舞酸二酯 酶抑制劑，諸如米瑞諾酮(milrinoone)及依諾昔酮(enoximone);血管收縮 素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，諸如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、 依那普利(enalipnlat)、螺普利(spirapril)、喹那普利(quinapril),培咮普利 (perindopril)、雷米普利(mmipril)、福辛普利(fosinopril)、群多普利 (trandolapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)及貝那普利 (benazapril);中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑，諸如坎沙曲(candoxatril)及依卡曲 爾(ecadotril); 4元凝劑，諸:^希美力口群(ximelagatran)、方達(dá)肝素(fondaparin) 及依諾肝素(enoxaparin);利尿劑，諸如氯噻。秦、氬氯噻。秦、利尿酸、呋 喃苯胺酸及胺氯吡脒；血小板凝集抑制劑，諸如阿昔單抗(abciximab)及 埃替非巴肽(eptifibatide);及GP 1Ib/IIIa拮抗劑。
用于與新穎的本發(fā)明化合物組合使用的藥物的優(yōu)選類型為前列凝 素A2生物合成抑制劑、GP 1Ib/IIIa拮抗劑、前列凝素拮抗劑、二磷酸腺 苷抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、血管收縮素拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、血管 收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、抗凝劑、利尿劑及血小 板凝集抑制劑。尤其優(yōu)選適用于該組合的為阿司匹林、坎格瑞洛 (cangrelor)及/或氯吡才各雷硫酸氳鹽。
當(dāng)本發(fā)明包含本發(fā)明的化合物與另 一心血管藥的組合時(shí)，2種活性 組分可同時(shí)或依序地共給予，或可給予單一醫(yī)藥組合物，其包含于醫(yī)藥 學(xué)上可接受的載體中的本發(fā)明的化合物及另一心血管藥。組合的組分可 以任何常規(guī)劑型，諸如膠嚢、片劑、散劑、扁嚢劑、懸浮液、溶液、栓 劑、鼻噴霧等等來(lái)個(gè)別地或一起給予。心血管藥的劑量可由公開(kāi)的材料 來(lái)確定，且可在每劑量l至1000 mg的范圍內(nèi)變化。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"至少 一種本發(fā)明的化合物"意謂1至3種不同的 本發(fā)明的化合物可用于醫(yī)藥組合物或治療方法中。優(yōu)選地，使用一種本 發(fā)明的化合物。同樣地，術(shù)語(yǔ)"一或多種額外心血管藥"意謂1至3種額外 藥物可與本發(fā)明的化合物組合給予；優(yōu)選地， 一種額外化合物與本發(fā)明 的化合物組合給予。額外的心血管藥可參照本發(fā)明的化合物依序或同時(shí) 給予。
當(dāng)分離的本發(fā)明的化合物及其它心血管藥欲作為分離組合物給予 時(shí)，其可提供于套組中，在單一包裝中的該套組包含 一包含于醫(yī)藥學(xué) 上可接受的載體中的本發(fā)明的化合物的容器，及一包含于醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體中的另一心血管藥的獨(dú)立容器，本發(fā)明的化合物及其它心血管 藥以 一定量存在以便該組合為治療有效的。當(dāng)(例如)組分必須以不同時(shí) 間間隔給予或當(dāng)其呈不同劑型時(shí)，對(duì)于給予該組合而言，套組是有利的。
本發(fā)明化合物的活性可通過(guò)以下程序測(cè)定。 對(duì)于凝血酶受體拮抗劑的活體外測(cè)試程序
制備「3HlhaTRAP
將A(pF誦F)R(ChA)(hR)(l2畫(huà)Y)-NH2(1.03 mg)及100/。 Pd/C (5.07 mg)懸 浮于DMF(250 pl)及二異丙基乙胺(10 pl)中。將容器連接至氚管線，在液 氮中冷凍及抽空。隨后將氖氣體(342 mCi)添加至燒瓶中，在室溫下攪拌 2小時(shí)。反應(yīng)完成時(shí)，移除過(guò)量氚且用DMF(0.5 ml)稀釋所反應(yīng)的肽溶液， 且過(guò)濾以移除催化劑。用水稀釋所收集的粗肽的DMF溶液，且冷凍干燥 以移除不穩(wěn)定的氚。將固體肽再溶解于水中且重復(fù)冷凍干燥過(guò)程。將氚 化肽([SH]haTRAP)溶于0.5 ml的O.P/。 TFA水溶液中且通過(guò)使用以下條件 的HPLC來(lái)純化管柱，VydacTMC18, 25 cm x 9.4 mm LD.;移動(dòng)相，(A) 于水中的0.1。/。TFA, (B)于CH3CN中的0.P/oTFA;梯度，在30min內(nèi)(A/B) 自100/0至40/60;流速，5 ml/min;檢測(cè)，在215 nm下的UV。如通過(guò)HPLC 所分析，[SH]haTRAP的放射化學(xué)純度為99。/。。獲得一批處于18.4 Ci/mmo1 的比活性下的14.9mCi。 制備血小板薄膜
血小一反薄月莫Y吏用Natarajan等人(Natarajan等人,Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995))的方法的修訂本，自20個(gè)單位的獲自North Jersey Blood Center(East Orange, NJ)在48小時(shí)內(nèi)收集的血小板濃縮物來(lái)制備。 所有步驟在4。C下，在認(rèn)可的生物危害安全條件下進(jìn)行。在4。C下，在100 x g下將血小板離心20分鐘以移除紅血球細(xì)胞。將上清液傾析且在3000 x g下離心15分鐘以使血小板集結(jié)成粒。將血小板再懸浮于pH 7.5的10 mM Tris-HCl、 150 mM NaCl、 5 mM EDTA中達(dá)到200 ml的總體積且在 4400 x g下離心10分鐘。將該步驟另外重復(fù)2次。將血小板再懸浮于pH 7.5 的5 mM Tris-HCl、 5 mM EDTA中達(dá)到大致30 ml的最終體積且在 DounceTM均質(zhì)器中，用20沖程均質(zhì)化。使薄膜在41,000 x g下集結(jié)成粒， 再懸浮于40-50 ml的pH 7.5的20 mM Tris-HCl、 1 mM EDTA、 0.1 mM二 硫蘇糖醇中，分成IO ml等分試樣，在液態(tài)N2中冷凍且在-80。C下存儲(chǔ)。 為完成薄膜制備，將等分試樣解凍、匯集且用5沖程的Dounce均質(zhì)器來(lái)
57均質(zhì)化。使薄膜集結(jié)成粒且在IO mM的pH 7.4的三乙醇胺-HCl、 5 mM EDTA中洗滌3次，且再懸浮于20-25 ml的pH 7.5的50 mM Tris-HCl、 10 mMMgCl2、 1 mMEGTA及P/。DMSO中。在液態(tài)N2中冷凍薄膜的等分試 樣且在-8(TC下存儲(chǔ)。薄膜穩(wěn)定至少3個(gè)月。20個(gè)單位的血小板濃縮物通 常產(chǎn)生250 mg的膜蛋白。蛋白質(zhì)濃度通過(guò)Lowry測(cè)定法(Lowry等人，J. Biol. Chem., 193:265-275 (1951))來(lái)測(cè)定。 高生產(chǎn)量凝血酶受體放射性配位體結(jié)合檢測(cè)
凝血酶受體拮抗劑使用Ahn等人的凝血酶受體放射性配位體結(jié)合檢 測(cè)法(Ahn等人，Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997》的修訂本來(lái)篩選。該 檢測(cè)在96孔Nunc板(目錄號(hào)269620)中，以200 pl的最終檢測(cè)體積來(lái)進(jìn)行。 在結(jié)合緩沖液(pH7.5的50mMTris-HCl、 10mMMgCl2、 1 mM EGTA、 0.1% BSA)中，將血小板薄膜及卩H]haTRAP分別稀釋至0.4 mg/ml及22.2 nM。另外在100% DMSO中稀釋測(cè)試化合物的儲(chǔ)備溶液(IO mMflOO% DMSO中)。除非另外指示，否則將IO pl的稀釋化合物溶液及卯pl的放 射性配位體(IO nM于50/。 DMSO中的最終濃度)添加至各孔中，且通過(guò)添 加IOO pl的薄膜(40 pg蛋白質(zhì)/孔)開(kāi)始反應(yīng)。結(jié)合不被5% DMSO顯著抑 制。在3種濃度(0.1、 I及IO pM)下測(cè)試化合物。將板覆蓋且在室溫下， 在Lab-LineTM效價(jià)(Titer)板震蕩器上輕輕渦旋混合l小時(shí)。將Packard UniFilter GF/C過(guò)濾板浸入O.P/o聚乙烯亞胺中至少1小時(shí)。使用Packard FilterMateTM通用收獲器收獲所培養(yǎng)的薄膜且用300 pl水冷的pH 7.5的50 mMTris-HCl、 10mMMgCl2、 1 mM EGTA快速洗滌4次。將MicroScintTM 20閃爍混合液(25 pl)添加至各孔中，且在PackardTopCountTM微定量板閃 爍計(jì)數(shù)器中對(duì)板計(jì)數(shù)。特異性結(jié)合定義為在過(guò)量(50 pM)未被標(biāo)記的 haTRAP存在下，所觀察到的總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。由fH]haTRAP 化合物結(jié)合至凝血酶受體所產(chǎn)生的抑制百分比由以下關(guān)系來(lái)計(jì)算
抑制百分比=總結(jié)合-在測(cè)試化合物存在下的結(jié)合x(chóng) 100 總結(jié)合-非特異性結(jié)合
材料
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2及A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2通過(guò) AnaSpec Inc.(San Jose, CA)按慣例合成。這些肽的純度〉95%。氚氣體 (97。/。)購(gòu)自EG & G Mound, Miamisburg, Ohio。隨后加載氣體且儲(chǔ)存于 IN/US Systems Inc. Trisorber上。MicroScint 20閃爍混合液自Packard
58Instrument Co獲得。 大麻堿CB;—受體結(jié)合檢測(cè)
與人類大麻堿CB2受體的結(jié)合使用有稍微修訂的Showalter等人的程 序(1996, J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989國(guó)99)來(lái)進(jìn)行。所有檢測(cè)以100 (il的最終體積來(lái)進(jìn)行。將測(cè)試化合物再懸浮于10mMDMSO中，隨后在 pH 7.1的50 mM Tris、 3 mM MgCl2、 1 mM EDTA、 50% DMSO中連續(xù)稀 釋。隨后，將各稀釋樣本的等分試樣(IO pl)轉(zhuǎn)移至96孔微量滴定板的個(gè) 別孔中。將來(lái)自被人類CB2轉(zhuǎn)染的CHO/Ki細(xì)胞的薄膜(Receptor Biology, Inc)卉懸浮于結(jié)合緩沖液(pH 7.1的50 mM Tris、 3 mM MgCl2、 1 mM EDTA、 0.1%不含脂肪酸牛血清白蛋白)中，隨后添加至結(jié)合反應(yīng)中(每次 檢測(cè)約15貼于50 pl中)。以添加稀釋于結(jié)合緩沖液(比活性=180 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, Mass.)中的[3H] CP-55, 940來(lái)起 始反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)中的最終配位體濃度為0.48nM。在室溫下培養(yǎng)2小時(shí) 后，薄膜通過(guò)通過(guò)預(yù)處理(0.5%聚乙烯亞胺；Sigma P-3143)的GF-C過(guò)濾 板(Unifilter-96, Packard)的過(guò)濾，使用TomTecTM Mach 3U 96孔細(xì)胞收獲 器(Hamden, Ct)來(lái)收獲。在100 ul結(jié)合緩沖液中將板洗滌10次，且使薄膜 風(fēng)干。薄膜上的放射性在添加PackardOmniscintTM 20閃爍液體后，使用 TopCount NXT微定量板閃爍及發(fā)光計(jì)數(shù)器(Packard,Meriden, Ct)來(lái)定 量。非線性回歸分析使用Prism 20b來(lái)執(zhí)行。(GraphPad Software, San Diego, Ca)。
權(quán)利要求
1.由以下結(jié)構(gòu)式中任一種表示的化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
2. —種下式的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
3. —種下式的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
4. 一種下式的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
5. —種下式的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
6. —種下式的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
7. —種下式的化合物<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
8. —種醫(yī)藥組合物，其包含有效量的至少一種如權(quán)利要求l的化合物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
9.如權(quán)利要求8的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含至少一種治療以下各種的額外心血管藥血栓形成，動(dòng)J永粥樣硬化，再狹窄，高血壓，心絞 痛，血管生成相關(guān)的病癥，心^聿不齊，心血管或循環(huán)疾病或病狀，心臟 衰竭，心肌梗塞，絲球體腎炎，血栓性中風(fēng)，血栓栓塞性中風(fēng)，周邊血 管疾病，大腦局部缺血，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕，星狀細(xì)胞增生，肝、 腎、肺或腸道的纖維變性病癥，全身性紅斑性狼瘡癥，多發(fā)性硬化，骨 質(zhì)疏松癥，絲球體腎炎，腎疾病，急性腎衰竭，慢性腎衰竭，腎血管內(nèi) 穩(wěn)定，腎局部缺血，膀胱炎，糖尿病，糖尿病神經(jīng)病變，大腦中風(fēng)，大腦局部缺血，腎炎，癌癥，黑色素瘤，腎細(xì)胞癌，神經(jīng)病變及/或惡性腫 瘤，神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病狀或損傷，發(fā)炎，。孝喘，青光眼， 黃斑變性，牛皮痺，肝、腎或肺的內(nèi)皮功能障礙病癥，肺及胃腸道的發(fā) 炎性病癥，呼吸道疾病或病狀，放射性纖維化，內(nèi)皮功能障礙，牙周疾 病或創(chuàng)傷或脊髓損傷，或其癥狀或結(jié)果。
10. 如權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物，其中該或這些額外心血管藥選自由以下各藥組成的組前列凝素A2生物合成抑制劑、GPIIb/IIIa拮抗劑、 前列凝素拮抗劑、二磷酸腺苷抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、血管收縮素拮 抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制 劑、抗凝劑、利尿劑及血小板凝集抑制劑。
11. 如權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物，其中該或這些額外心血管藥為阿司 匹4木(aspirin) 、 i欠才各瑞洛(cangrelor)、氯吡才各雷碌u酸氫鹽(clopidogrel bisulfate)、帕格瑞洛(parsugrel)及法安明(fragmin)。
12. 如權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物，其中這些額外心血管藥為阿司匹林 及氯吡一各雷石危酸氫鹽。
13. 抑制凝血酶受體的方法，包括給予有此治療需要的哺乳動(dòng)物有 效量的至少 一種如權(quán)利要求1的化合物。
14. 治療以下疾病的方法，包括給予有此治療需要的哺乳動(dòng)物有效量 的至少一種如權(quán)利要求l的化合物血栓形成，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄， 高血壓，心絞痛，血管生成相關(guān)的病癥，心律不齊，心血管或循環(huán)疾病 或病狀，心臟衰竭，心肌梗塞，絲球體腎炎，血栓性中風(fēng)，血栓栓塞性 中風(fēng)，周邊血管疾病，大腦局部缺血，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕，星狀細(xì) 胞增生，肝、腎、肺或腸道的纖維變性病癥，全身性紅斑性狼瘡癥，多 發(fā)性硬化，骨質(zhì)疏松癥，絲球體腎炎，腎疾病，急性腎衰竭，慢性腎衰 竭，腎血管內(nèi)穩(wěn)定，腎局部缺血，膀胱炎，糖尿病，糖尿病神經(jīng)病變， 大腦中風(fēng)，大腦局部缺血，腎炎，癌癥，黑色素瘤，腎細(xì)胞癌，神經(jīng)病 變及/或惡性胂瘤，神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒性疾病、病狀或損傷，發(fā)炎， 哮喘，青光眼，黃斑變性，牛皮齊，肝、腎或肺的內(nèi)皮功能障礙病癥， 肺及胃腸道的發(fā)炎性病癥，呼吸道疾病或病狀，放射性纖維化，內(nèi)皮功 能障礙，牙周疾病或創(chuàng)傷或脊髓損傷，或其癥狀或結(jié)果。
15. 如^又利要求14的方法，其中該發(fā)炎性疾病或病狀為腸應(yīng)激綜合 癥、克隆氏病(Cohn's disease)、腎炎或胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或其它器官的放射線或化學(xué)療法誘發(fā)的增生性或發(fā)炎性病癥。
16. 如權(quán)利要求14的方法，其中該呼吸道疾病或病狀為可逆性氣管 阻塞、孝喘、慢性譯喘、支氣管炎或慢性氣管疾病。
17. 如^L利要求14的方法，其中該癌癥為腎細(xì)^^癌或血管生成相關(guān) 的病癥。
18. 如4又利要求14的方法，其中該神經(jīng)退化性疾病為帕金森氏病 (Parkinson's disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、 亨丁頓氏病(Huntington's disease)或威爾森氏病(Wilson's disease》
19. 治療以下疾病的方法，包括給予有此治療需要的哺乳動(dòng)物有效量 的至少 一種如權(quán)利要求l的化合物結(jié)合至少 一種額外的心血管藥血栓 形成，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，高血壓，心絞痛，血管生成相關(guān)的病癥， 心4奉不齊，心血管或循環(huán)疾病或病狀，心臟衰竭，心力幾梗塞，絲球體腎 炎，血栓性中風(fēng)，血栓栓塞性中風(fēng)，周邊血管疾病，大腦局部缺血，類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕，星狀細(xì)胞增生，肝、腎、肺或腸道的纖維變性病 癥，全身性紅斑性狼瘡癥，多發(fā)性硬化，骨質(zhì)疏松癥，絲球體腎炎，腎 疾病，急性腎衰竭，慢性腎衰竭，腎血管內(nèi)穩(wěn)定，腎局部缺血，膀胱炎， 糖尿病，糖尿病神經(jīng)病變，大腦中風(fēng)，大腦局部缺血，腎炎，癌癥，黑 色素瘤，腎細(xì)胞癌，神經(jīng)病變及/或惡性腫瘤，神經(jīng)退化性及/或神經(jīng)毒 性疾病、病狀或損傷，發(fā)炎，哮喘，青光眼，黃斑變性，牛皮痺，肝、 腎或肺的內(nèi)皮功能障礙病癥，肺及胃腸道的發(fā)炎性病癥，呼吸道疾病或 病狀，放射性纖維化，內(nèi)皮功能障礙，牙周疾病或創(chuàng)傷或脊髓損傷，或 其癥狀或結(jié)果。
20. 如權(quán)利要求19的方法，其中該或這些額外心血管藥選自由以下 各藥組成的組前列凝素A2生物合成抑制劑、GPIIb/IIIa拮抗劑、前列 凝素拮抗劑、二磷酸腺苷抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、血管收縮素拮抗劑、 內(nèi)皮素拮抗劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、抗 凝劑、利尿劑及血小板凝集抑制劑。
21. 如4又利要求19的方法，其中該或這些額外心血管藥為阿司匹林、 坎才各瑞洛、氯吡才各雷石危酸氬鹽、帕才各瑞洛及法安明。
22. 如權(quán)利要求19的方法，其中這些額外心血管藥為阿司匹林及氯 吡才各雷;克酸氳鹽。
23. 抑制大麻4^受體的方法，包括給予有此治療需要的哺乳動(dòng)物有效 量的至少 一種如權(quán)利要求1的化合物。
24. 如權(quán)利要求l的化合物，其呈純化形式。
25. 如權(quán)利要求l的化合物，其呈分離形式。
26. 治療或預(yù)防患者中的非惡性組織中的放射線或化學(xué)誘發(fā)的毒性 的方法，包括給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物。
27. 如權(quán)利要求26的方法，其中該放射線及/或化學(xué)誘發(fā)的毒性為腸 纖維化、肺炎、腸粘膜炎、口腔粘膜炎、腸放射線癥候群或腸放射線暴 露的病理生理性表征的一或多種。
28. 減輕將暴露于、正暴露于或曾暴露于放射線及/或化學(xué)毒性的患 者的結(jié)構(gòu)放射線損傷，減輕將暴露于、正暴露于或曾暴露于放射線及/ 或化學(xué)毒性的患者的發(fā)炎，重塑將暴露于、正暴露于或曾暴露于放射線 及/或化學(xué)毒性的患者的不利組織，或降低將暴露于、正暴露于或曾暴露 于放射線及/或化學(xué)毒性的患者的纖維增生性組織效應(yīng)的方法，包括給予 治療有效量的至少 一種如權(quán)利要求1的化合物。
29. 治療患細(xì)力包增生性病癥的患者的該細(xì)月包增生性病癥的方法，包 括給予治療有效量的至少 一種如權(quán)利要求1的化合物。
30. 如權(quán)利要求29的方法，其中該細(xì)胞增生性病癥為胰腺癌、神經(jīng) 膠質(zhì)瘤、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、乳癌、前列腺癌、曱狀腺癌、 肺癌、黑色素瘤或胃癌。
31. 如權(quán)利要求30的方法，其中該神經(jīng)膠質(zhì)瘤為多形性星形細(xì)胞瘤 或多形性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了下式的被雜環(huán)取代的三環(huán)的多立體異構(gòu)體，或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R及立體化學(xué)于本文中的結(jié)構(gòu)式中說(shuō)明；以及含其的醫(yī)藥組合物及通過(guò)給予這些化合物治療與血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心臟衰竭及癌癥相關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明還主張與其它心血管藥的組合療法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101553484SQ200780043358
公開(kāi)日2009年10月7日 申請(qǐng)日期2007年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月4日
發(fā)明者I·A·薩維亞洛夫, S·加卡拉曼尼爾, T·K·席洛凡葛丹, 濤 李, 王永剛 申請(qǐng)人:先靈公司