專利名稱：：藥物組合物的包裝系統(tǒng)及靜脈給藥的試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種可靜脈給藥的包含有效成分的藥物組合物的新包裝系統(tǒng)，具體地說，本發(fā)明涉及瓶裝的包裝系統(tǒng)，其有可能確保將瓶中的內(nèi)容物完全輸送到靜脈注射液中，同時(shí)能防止準(zhǔn)備所述靜脈注射的衛(wèi)生保健人員意外地與有效成分接觸。更具體地說，本發(fā)明涉及一種包裝含有他克莫司和其它高效藥物的藥物組合物的新系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及一種腸胃外給藥的試劑盒，所述的試劑盒包括所述的包裝系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
：某些高效藥物，如抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗病毒藥、一些激素衍生物都被認(rèn)為對(duì)需要處理或給予它們的衛(wèi)生保健人員有潛在的危險(xiǎn)。為此，在美國，國家職業(yè)安全與健康研究所(NI0SH)發(fā)布了一些措施，保護(hù)衛(wèi)生保健人員的安全(www.cdc.gov/noish)，并列出了一些危險(xiǎn)的活性成分，在給藥時(shí)應(yīng)特別小心，譬如使用手套和有眼睛保護(hù)措施時(shí)才能打開藥物包(小瓶裝等)。在許多情況下，這些藥物通過靜脈給藥，這是因?yàn)橛行С煞值墓逃刑匦?，或者病人的病情不合適口服給藥。需要靜脈給藥的藥物組合物必須從售出的包裝中輸送到裝有輸注液的合適的容器中。通常是先通過注射器吸出所述的組合物(有可能已經(jīng)在溶液中或者在使用時(shí)需要用合適的溶劑進(jìn)行溶解或者稀釋)，再把得到的液體組合物注入裝有輸注液的容器中，以完成輸送。這種輸送會(huì)帶來一些不便，包括衛(wèi)生保健人員會(huì)意外地刺穿，或如上所述，與極毒或有危險(xiǎn)的藥物接觸的風(fēng)險(xiǎn)。由于很難用注射器從諸如安瓿之類的包裝中完全地吸出液體，這種輸送也會(huì)造成浪費(fèi)一部分待給予的藥物，通常是留在包裝內(nèi)。這樣的可能性經(jīng)常存在，會(huì)產(chǎn)生非常嚴(yán)重的后果。為此，制藥公司試圖通過相對(duì)于預(yù)定的給藥量"過劑量"的方式以把給藥量過少的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，即在待售的藥物組合物中再額外增加有效成分的量。通常是增加10%的量，但在一些特殊情況下，可增加到20%。這樣做除了浪費(fèi)有效成分之外，通常費(fèi)用也會(huì)很高，對(duì)病人反而帶來另外的風(fēng)險(xiǎn)，即有可能會(huì)給病人給予超過必要治療量的藥物。很容易理解，尤其對(duì)于高效性的藥物，對(duì)病人的健康來說，這種風(fēng)險(xiǎn)是不可接受的。使用安瓿的其它問題是它的制造成本和復(fù)雜性。事實(shí)上，制作安瓿的方法要比制造瓶子的方法更昂貴，而且用作有效成分的載體的溶劑有易燃性的風(fēng)險(xiǎn)。近期技術(shù)研發(fā)的裝置試圖克服至少部分以上列舉的不便。具體地說，設(shè)計(jì)了裝設(shè)有至少兩個(gè)可穿孔的尖狀物(也稱作尖狀物)的插接件并推向市場(chǎng)，適合直接地把裝有輸注液的容器與藥物組合物的包裝連接起來，在這種情況下，藥物的包裝通常是用合適的橡膠帽密封的瓶子。因此，這些插接件的一端刺穿裝有輸注液的容器的塞子，另一端刺穿裝有組合物的瓶子的塞子，當(dāng)壓縮輸注容器，把輸注液向上推，洗凈瓶子，以通過這種所謂的洗凈法輸送所述的組合物，在這種情況下，輸注容器是用可折疊的材料制成。這些裝置在市場(chǎng)上有售，例如德國公司B.BraunMelsungenAG的產(chǎn)品。這種組合有可能避免與衛(wèi)生保健人員意外刺穿或與藥物接觸的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的不便，但是，實(shí)際上它并沒有解決如何把藥物組合物完全輸送到需給予的輸注液中的問題以及用藥過量的問題。事實(shí)上，在輸注用的藥物組合物中，尤其是在那些包括上述的高效藥物的藥物組合物中，通常用親脂性物質(zhì)來溶解有效成分，且它們不易溶于常用的輸注液中。已經(jīng)證實(shí)，使用必須由混合了所述親脂性物質(zhì)的水溶液組成的輸注液來"洗凈"瓶子也不能完全地輸送藥物組合物。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于克服已有技術(shù)的所有不便，提供一種以瓶裝方式包裝含有可能用于靜脈給予的有效成分的藥物組合物的系統(tǒng)及使用它的完整的試劑盒，能夠確保瓶子內(nèi)的物質(zhì)全部輸送到靜脈輸注液中，并且對(duì)給藥的衛(wèi)生保健人員是安全的。本發(fā)明的另一個(gè)目的是降低與制作安瓿相關(guān)的上述的成本及危險(xiǎn)。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種以瓶裝方式包裝可能用于靜脈給予他克莫司和其它藥物的系統(tǒng)及使用它的完整的試劑盒，同時(shí)能夠保護(hù)衛(wèi)生保健人員的健康，并能夠給予確切量的必要的有效成分，既減少了昂貴藥物的浪費(fèi)又避免了超劑量地給病人給藥的風(fēng)險(xiǎn)。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，瓶子的大小對(duì)正確地把裝有的藥組合物輸送到輸注用的容器中是至關(guān)重要的。事實(shí)上業(yè)已發(fā)現(xiàn)，識(shí)別瓶子的合適大小對(duì)上述的有效地完全輸送藥物的"洗凈"是必不可少的。本發(fā)明的發(fā)明人第一次強(qiáng)調(diào)瓶子的大小對(duì)于有效地把藥物組合物輸送到使用上述系統(tǒng)的輸注液中所起的重要作用，尤其是對(duì)溶于親脂性物質(zhì)且不容易溶解于輸注液的他克莫司和其它藥物。這個(gè)重要的問題以前從未在現(xiàn)有技術(shù)中被考慮過。現(xiàn)在我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述瓶子的大小的計(jì)算允許獲得較大的空容積，即瓶子內(nèi)幾乎完全不裝藥物組合物時(shí)，裝有待給予靜脈輸注液中的藥物組合物的上述這類瓶子的洗凈要有效得多。這個(gè)結(jié)論與當(dāng)前的制藥技術(shù)的實(shí)踐形成鮮明的對(duì)比，當(dāng)前的實(shí)踐趨向于在藥物組合物，尤其是液體類藥物組合物的包裝內(nèi)留出很小的空容積。例如，市售的有效成分他克莫司用容量為2ml的安瓿盛裝，其中裝有l(wèi)ml藥物組合物，故有一半是空的。發(fā)明描述因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包裝系統(tǒng)，其包括靜脈輸液中待給予的藥物組合物，其特征在于，所述的包裝系統(tǒng)是瓶子，其包括所述的藥物組合物和超過瓶子全部容積80%的空容積，較佳的是80%-99%，更有利是80%-95%，例如該空容積占瓶子整個(gè)容積的85%左右。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"藥物組合物"是指用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體制成的藥物，易溶于靜脈輸注液中。因此，在使用輸送到靜脈輸注液之前需要用助溶劑預(yù)先稀釋的藥物的情況下，例如多烯紫杉醇，術(shù)語"藥物組合物"指濃縮液與助溶劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"靜脈輸注液"是指用于靜脈輸注的任何常用的溶液，例如，生理鹽水或生理葡萄糖溶液。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"瓶子"是指裝有藥物組合物的容器，用橡膠帽封口，該橡膠帽可用針或可穿孔的尖狀物刺穿?？稍趲埫嫔腺徺I各種大小的瓶子。根據(jù)本發(fā)明，瓶子的大小限定成"容量"，而術(shù)語"容量"是指一般由生產(chǎn)商所標(biāo)示的瓶子的容積，而非瓶子的"裝滿時(shí)"的容積。故根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)提到例如7ml的瓶子，是指生產(chǎn)商標(biāo)示的容量為7ml的瓶子，但當(dāng)"裝滿"時(shí)，它的容量會(huì)超過8ml，例如8.4ml。根據(jù)本發(fā)明的有利的實(shí)施例，所述的瓶子是玻璃瓶，根據(jù)有效成分的感光度，瓶子是透明的或呈琥珀色，較佳的是，它應(yīng)具有DIN/IS0型(約22Mi)的開口，并與大多數(shù)常用的插接件都有良好的兼容性。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"空容積"(或者也稱頭部空間)是指瓶子內(nèi)沒有被藥物組合物占據(jù)的空間。本文中的空容積百分比以相對(duì)于瓶子容量的百分比表示，即組合物的容積百分比與空容積的百分比的總和通常是100%。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，所述的空容積是隨著有效成分和/或組合物的溶解度的變化進(jìn)行選擇的。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選的方面，所述的藥物組合物是包括溶于親脂性物質(zhì)中的高效藥物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，所述的藥物組合物是包括溶于親脂性物質(zhì)中的高效藥物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施例，所述的藥物組合物是包括選自免疫抑制劑、抗腫瘤劑和激素中的藥物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施例，所述的藥物組合物是包括選自他克莫司(tacrolimus)、環(huán)孢霉素(cyclosporins)、烷化齊U(卡莫司汀(carmustine)、白消安(busulfan))、多烯紫杉醇(decetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、替尼泊苷(teniposide)、戊烷脒(pentamidine)和戊柔比星(valrubicin)中的藥物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及一種包裝系統(tǒng)，其包括靜脈輸液中待給予的藥物組合物，其特征在于，所述的包裝是容量為5ml-10ml的瓶子，且所述的藥物組合物包括在藥學(xué)上可接受的油性載體中作為有效成分的他克莫司。根據(jù)本發(fā)明的這最后一方面的特別優(yōu)選的實(shí)施例，所述的藥物組合物包括溶解于1ml溶劑中的5mg的他克莫司，所述的溶劑由200mg的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)和乙醇組成，例如適量的無水乙醇或無水乙醇USP80.0呢v/v酉己至lml。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施例，所述的藥物組合物包括0.1-0.5mg、較佳的是約0.25mg檸檬酸，在lral溶劑中溶解的5mg他克莫司，所述的溶劑由200rag的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)和乙醇組成，例如適量的無水乙醇或無水乙醇USP80.0%v/v配至lml。根據(jù)另一特別優(yōu)選的實(shí)施例，所述的藥物組合物包括作為有效成分的含有或不含有檸檬酸的5mg他克莫司，該藥物組合物裝在容量為6-9ral、最好是7ml的瓶子中，因此，空容積總計(jì)為85.7%。如有必要或有需要時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)，藥物組合物可在惰性氣氛中包裝，例如在氮?dú)狻鍤饣駽02氣氛中。對(duì)于本發(fā)明的包裝系統(tǒng)的應(yīng)用，與設(shè)有至少兩個(gè)可穿孔的尖狀物(也稱尖狀物)的插接件一起使用的瓶子適合于使瓶內(nèi)直接與裝有輸注液的容器接觸。輸注用的容器應(yīng)由可折疊的材料制成，并有利地與待給予的藥物組合物和有效成分兼容，例如，如果使用油性載體或者藥物與PVC不相容，就用除了PVC之外的材料制成。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"可折疊的材料"是指這樣一種材料，即可手動(dòng)壓縮以使輸注液通過上述的插接件的尖狀物流出。圖1所示為本發(fā)明的試劑盒的特別有利的實(shí)施例，在此，通過帶有兩個(gè)尖狀物(c)的插接件從劑量單位(b)把藥物組合物輸送到容器(a)中。在實(shí)踐中，如上所述的裝有輸注液的容器裝在設(shè)有至少兩個(gè)尖狀物的插接件的一端上，其中的一個(gè)尖狀物刺入所述容器的橡膠帽中；接著，在除去通常設(shè)在橡膠帽外面的金屬帽之后，使本發(fā)明的包裝系統(tǒng)的瓶倒置裝在上述插接件的另一端上，以刺穿橡膠帽。向所述可折疊的材料制成的容器施加輕微的壓力，使輸注液流過兩個(gè)尖狀物，并"洗凈"所述的瓶子(圖1)。如果已經(jīng)方便地實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的包裝系統(tǒng)，即適當(dāng)?shù)剡x取瓶子的容量，僅需一次沖洗就足以輸送裝在所述瓶子中超過99%的有效成分。通常，在最理想的情況下，如果進(jìn)行兩次沖洗，實(shí)際上已輸送了100%的有效成分。與本發(fā)明的包裝系統(tǒng)結(jié)合使用的插接件在技術(shù)上是已知的，且可在市面上購買，例如，德國公司B.BraunMelsungenAG銷售的產(chǎn)品。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施例，所述的尖狀物的長度以不會(huì)剌入所述的瓶內(nèi)太深為準(zhǔn)，以避免使任何殘余量的藥物組合物與瓶內(nèi)本身的輸注溶液混合。由可折疊材料制成的裝有輸注液的容器是已知的并由很多公司銷售。這些容器可以是袋狀或瓶狀的。故根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種腸胃外給藥的試劑盒，該試劑盒至少包括a)裝有腸胃外輸注液的容器；b)包含至少一種腸胃外給予的液體形式的藥物組合物的劑量單位；C)把所述藥物組合物從劑量單位(b)輸送到容器(a)中的輸送裝置；其特征在于，所述的至少一個(gè)劑量單位是本發(fā)明的包裝系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"腸胃外給藥"是指任何通過除了口服以外的給藥方式，主要包括但不僅僅是靜脈給藥。提及的組件(a)的"容器"是指，例如輸液袋或玻璃瓶，其裝有"腸胃外輸注液"，該輸注液是溶液或微乳液，例如，含有鹽、糖等的生理溶液，或者是諸如腸胃外給養(yǎng)型的微懸液，所有的最好都是無菌的。本發(fā)明的"容器"還包括接頭、導(dǎo)管、流量調(diào)節(jié)器、任何的過濾器或加藥器，以及腸胃外輸液、有利于靜脈輸液的所有材料，例如針、蝴蝶閥等。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"輸送藥物組合物的裝置"是指適合把藥物組合物從劑量單位(b)輸送到容器(a)的任何的儀器。藥物組合物的輸送裝置最好由合適的接頭組成，該接頭使所述的劑量單位與所述的容器連通。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的方面，所述輸送藥物組合物的裝置是設(shè)有至少兩個(gè)可穿孔的尖狀物(也稱尖狀物)的插接件，其適合刺入瓶子內(nèi)，直接與裝有輸注液的容器接觸。本發(fā)明的試劑盒還有利地包括一次性手套和產(chǎn)品說明書，以及給衛(wèi)生保健人員給出必要警告的標(biāo)簽。容器(a)中所裝的腸胃外輸注液也必須與待給予的藥物相容。例如，對(duì)于不能耐受具有一定pH值或含有特定載體的輸注液的藥物來說，應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)哪c胃外輸注液，以避免有效成分的有可能發(fā)生全部降解或改變。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明的試劑盒裝有靜脈給藥用的所有的必要部分，并且是根據(jù)待給予的藥物和藥物組合物的特性適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇，故該試劑盒能使衛(wèi)生保健人員的操作既安全又快速。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，輸注液是靜脈輸注的溶液，且含有0.9%的氯化鈉(鹽溶液)注射液或5%的葡萄糖(葡萄糖溶液)注射液。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，所述的試劑盒包括兩個(gè)容器(a)，其中的一個(gè)容器裝有上述的鹽水溶液，而另一個(gè)則裝有上述的葡萄糖溶液。這種變型允許衛(wèi)生保健人員，如果他希望的話，選擇在那時(shí)刻對(duì)治療最有用的輸注溶液。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種如上所限定的試劑盒，其中所述的藥物組合物包括作為有效成分的他克莫司。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種如上所限定的試劑盒，其中所述的一個(gè)劑量單位是裝有藥物組合物的瓶子，該藥物組合物包括溶解在lnil溶劑中的5mg他克莫司，所述的溶劑由200mg的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)和乙醇組成，例如適量的無水乙醇或無水乙醇USP80.0%v/v配至lml,所述的瓶子的容量范圍在5-10ml之間，優(yōu)選的是在6-9ml之間，最好是約7ml.根據(jù)另一有利的實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種如上所限定的試劑盒，其中所述的劑量單位是裝有藥物組合物的瓶子，該藥物組合物包括0.l-0.5mg，較佳的是0.25rag檸檬酸，以及溶解在lml溶劑中的5mg他克莫司，所述的溶劑由200rag的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)和乙醇組成，例如適量的無水乙醇或無水乙醇USP80.0%v/v配至lml。根據(jù)有利的實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種試劑盒，其至少包括a)裝有腸胃外輸注液的容器；b')容量約為7ml的瓶子形式的劑量單位，其包括至少一種藥物組合物，所述藥物組合物由溶解在lml溶劑中的5mg他克莫司組成，所述的溶劑由200mg聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)和乙醇組成，例如適量的無水乙醇或無水乙醇USP80.0%v/v配至lml;c)把藥物組合物從劑量單位(b')輸送到容器(a)中的輸送裝置。根據(jù)有利的實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種試劑盒，其至少包括-靜脈輸注用的可折疊的容器，其內(nèi)裝有50011110.9%氯化鈉鹽水溶液，并設(shè)有導(dǎo)管和蝴蝶針，全都用PE制成；-容量約為7ml的瓶子，其內(nèi)裝有由溶解在lml溶劑中的5mg他克莫司組成的藥物組合物，所述的溶劑由200mg聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)和適量乙醇配至lml組成；_帶有至少兩個(gè)可穿孔的尖狀物的插接件；——雙一次性藥用手套；-涉及有效成分他克莫司的產(chǎn)品說明書。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及一種把藥物組合物輸送到靜脈輸注液中的方法，所述的方法包括以下步驟_使由可折疊的材料制成的裝有靜脈輸液的容器裝在設(shè)有至少兩個(gè)尖狀物的插接件的一端上，其中的一個(gè)尖狀物刺入所述容器的橡膠帽中；-在去掉通常設(shè)在橡膠帽外的金屬帽之后，使本發(fā)明的包裝系統(tǒng)的瓶倒置裝在上述插接件的另一端上，并刺穿橡膠帽；-向所述可折疊的材料制成的容器施加輕微的壓力，使輸注液流過兩個(gè)尖狀物并"洗凈"所述的瓶子；-任選地重復(fù)上一步驟的操作。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種如上所述的方法，其中所述的藥物組合物包括作為有效成分的他克莫司。本發(fā)明還涉及如上所限定的包裝系統(tǒng)在靜脈給予藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明的包裝系統(tǒng)還可以用于在輸入裝有輸注液如多烯紫杉醇的容器之前需要進(jìn)行預(yù)稀釋的藥物。例如，在多烯紫杉醇這樣特殊的情況下，市售的藥物特制品包括一瓶裝有在聚山梨醇酯80中的有效成分和一瓶裝有溶劑，該溶劑用于在輸入輸注液之前進(jìn)一步稀釋有效成分。稀釋是由衛(wèi)生保健人員用注射器完成的。藥物特制品的產(chǎn)品說明書清楚地規(guī)定了稀釋的條件，以至于當(dāng)最終溶液過飽和時(shí)，用轉(zhuǎn)移針摩擦瓶壁時(shí)，沒有沉淀物形成。一旦被稀釋，常通用注射器抽出形成的藥物組合物，再輸送到裝有輸注液的容器中。由于以上的原因，在特制品中的有效成分的量超出說明書提到的量的10%，甚至是20%。本發(fā)明不僅成功地克服了把藥物組合物輸送到輸注容器中的相關(guān)的問題，而且它還提供了預(yù)稀釋系統(tǒng)，以防止衛(wèi)生保健人員意外地與使用的注射器的針頭接觸，或者防止一些需要預(yù)稀釋的有效成分有可能產(chǎn)生的沉淀。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包括(i)適合于含有多烯紫杉醇的藥物組合物的如上所述的包裝系統(tǒng)；(ii)裝有多烯紫杉醇濃縮液預(yù)稀釋用的溶劑或合適的溶劑的混合物的瓶子；以及(iii)用溶劑或合適溶劑的混合物預(yù)稀釋濃縮液用的預(yù)稀釋裝置。上述的裝置(iii)包括，例如帶可回縮安全針頭的注射器；只用一只手就可操作的帶護(hù)帽的針頭(保護(hù))的注射器；帶塑料針頭的注射器，所述的針頭能刺穿橡膠(比鋼針頭更安全)；沒有針頭但有魯爾鎖型接頭(公接頭)或類似接頭的注射器，其一側(cè)(面向瓶子)與具有尖狀物的插接件連接，另一側(cè)與魯爾鎖或類似接頭(母接頭)連接。根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面的特別的實(shí)施例，無需瓶子(ii)，但所述預(yù)稀釋用的溶劑或所述的溶劑混合物裝在裝置(iii)中，其中預(yù)先充填所述的注射器。衛(wèi)生保健人員以這種方式有可能安全地抽取和輸送所述的溶劑或者所述溶劑混合物，并有可能同時(shí)消除有效成分沉淀的風(fēng)險(xiǎn)。如上所述，已經(jīng)證明輸送的有效性直接取決于所使用的包裝系統(tǒng)，尤其取決于瓶子中的藥物組合物的容積與空容積的比率。例如，業(yè)已對(duì)多種類型的包裝系統(tǒng)實(shí)施了清洗試驗(yàn)，所述的系統(tǒng)包括裝有由在lml溶劑中溶解的5mg的他克莫司的藥物組合物的瓶子，其中所述的溶劑由200mg的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)和乙醇組成，例如適量的無水乙醇或無水乙醇USP80.0%v/v配至lml。特別是對(duì)裝有上述組合物但具有不同容量的瓶子進(jìn)行了試驗(yàn)，即對(duì)容量為3-15ml的瓶子進(jìn)行了試驗(yàn)。在試驗(yàn)中，進(jìn)行了上述的洗凈操作，在一次或兩次沖洗之后，對(duì)瓶子中他克莫司的殘余量進(jìn)行了測(cè)定。試驗(yàn)結(jié)果如表1所示表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(*)殘留液中他克莫司的濃度表1中的這些數(shù)據(jù)清楚地表明，裝有如上所限定的他克莫司的藥物組合物的瓶子的最佳容量是5_10ml。為了沖洗的效果，可使用較大容量的一樣的瓶子，但在這種情況下，連接穩(wěn)定性會(huì)受到一些影響。連接穩(wěn)定性這一因素事實(shí)上也同樣重要，由于壓力差對(duì)限定瓶子中保留的容積起決定作用，故密封連接是最基本的。瓶子頸部的形狀以及適合于插接件的瓶子的最終容量連接穩(wěn)定性均有很大影響。為此，在上述的試驗(yàn)中，在剩余容積中(即在瓶子中的剩余的極少的液體中)含有相同百分含量的有效成分容積小于10ml的瓶子是較佳的，因?yàn)樗鼈兡軌蜃龅礁€(wěn)定的連接。然而，也對(duì)較大尺寸的瓶子進(jìn)行了試驗(yàn)，其中尺寸最大為50ml。己表明這些瓶子也能夠?qū)崿F(xiàn)足夠穩(wěn)定的連接和充分沖洗，但是，可理解的是，用它們來裝lml的藥物組合物是不合理的，也因?yàn)檫@樣，不可能進(jìn)行有效的目測(cè)控制因此，這樣制作和上述試驗(yàn)中所用的瓶子需要進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試，其結(jié)果表明制品的穩(wěn)定性合格。因此，我們已經(jīng)說明了上述的包裝系統(tǒng)是如何克服現(xiàn)有技術(shù)中的所有問題的，尤其是參考了裝有由溶解在lml溶劑中的5ml他克莫司組成的藥物組合物的瓶子，所述的溶劑由200mg的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)和乙醇組成，例如適量無水乙醇或無水乙醇USP80.0%v/v配至lml，所述的瓶子的容量范圍在5-10ml之間，但首先考慮的是目前僅僅是把含有市售的他克莫司的藥物組合物裝在安瓿內(nèi)，然后以斷頸方式打開安瓿以及用注射器吸取方式輸送。顯然，本發(fā)明的試劑盒也使本發(fā)明的多個(gè)包裝系統(tǒng)(瓶子)有可能在之后與同一輸液袋連接，因此，通過一系列的輸注(清洗)，有可能容易地在輸液袋中得到所需要的藥物濃度，并且對(duì)衛(wèi)生保健人員沒有風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在，衛(wèi)生保健操作員經(jīng)常從多個(gè)瓶子或安瓿中取得多劑量的有效成分，因此需要使用多個(gè)帶針頭的注射器，以便給特定的病人配制所要求的特定濃度。故本發(fā)明的試劑盒在衛(wèi)生保健領(lǐng)域中的安全性方面取得了重大的技術(shù)改進(jìn)。本發(fā)明的包裝系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，尤其是裝有上述詳細(xì)測(cè)評(píng)的他克莫司的包裝系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是較明顯的，且本發(fā)明取得了重大的技術(shù)進(jìn)步。具體實(shí)施例方式實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1靜脈給予他克莫司的試劑盒準(zhǔn)備藥物包形式的試劑盒，該藥物包裝中含有-用于靜脈輸注的可折疊的容器，其內(nèi)裝有500ml的0.9%的氯化鈉鹽溶液，接頭和蝴蝶針，全部都由PE制成；_容量約為7ml的瓶子，其內(nèi)裝有溶解在lml的溶劑中的5mg的他克莫司組成的藥物組合物，所述的溶劑由200mg的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)和適量乙醇配至lml組成；_帶有至少兩個(gè)可穿孔的尖狀物的插接件；-一雙一次性藥用手套；-涉及有效成分他克莫司的產(chǎn)品說明書。實(shí)施例2-5類似實(shí)施例1的藥物包形式的試劑盒可裝有不同類型的藥物組合物，例如實(shí)施例2藥物組合物由溶解在lml溶劑中的5mg無水他克莫司組成，所述的溶劑由200mg聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)與適量的脫水乙醇(USP80.0%v/v)配至lml組成。實(shí)施例3藥物組合物由溶解在lml溶劑中的5mg無水他克莫司組成，所述的溶劑由200mg聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)、0.25mg的檸檬酸與適量的脫水乙醇(USP80.0%v/v)配至lml組成。實(shí)施例4藥物組合物由溶解在lml溶劑中的5rag無水他克莫司組成，所述的溶劑由200mg的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)、0.25mg的一水檸檬酸與適量的脫水乙醇(USP80.0%v/v)配至lml組成。實(shí)施例5藥物組合物由溶解在0.5ml溶劑中的2.5mg無水他克莫司組成，所述的溶劑由100mg的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)、0.125mg的一水檸檬酸與適量脫水乙醇(USP80.0%v/v)配至0.5ml組成。實(shí)施例6靜脈給予多烯紫杉醇的試劑盒準(zhǔn)備藥物包形式的試劑盒，該試劑盒包括-.-用于靜脈輸注的可折疊的容器，其內(nèi)裝有500ml0.99&氯化鈉鹽水溶液和/或5%的葡萄糖溶液，接頭和蝴蝶針，全部都由PE制成；-容量約為24ml的瓶子，其內(nèi)裝有由溶解在lml的聚山梨醇酯80中的40mg多烯紫杉醇組成的濃縮液；-預(yù)充注射器，其內(nèi)裝有3mll3X的乙醇的水溶液；-帶有至少兩個(gè)可穿孔的尖狀物的插接件；-一雙一次性藥用手套；-涉及有效成分多烯紫杉醇的產(chǎn)品說明書。實(shí)施例7類似于實(shí)施例6中的藥物包形式的試劑盒也可包括裝在容量為60ml的瓶子中的多烯紫杉醇的濃縮液，該濃縮液由在2.5ml的聚山梨醇酯80中的100mg有效成分組成，以及包括裝有7.5111113%的乙醇的水溶液的預(yù)充注射器。權(quán)利要求1.一種包裝系統(tǒng)，其包括在靜脈輸液中給予的藥物組合物，其特征在于，所述的系統(tǒng)是包括所述的藥物組合物的瓶子，其中空容積占所述瓶子的整個(gè)容積的80％-99％。2.如權(quán)利要求1所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述瓶子的空容積占整個(gè)容積的80%-95%。3.如權(quán)利要求1所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的瓶子是裝藥物組合物的容器，用橡膠帽封口，所述的帽能夠被針或常用的可穿孔的尖狀物刺穿。4.如權(quán)利要求1所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的瓶子是玻璃瓶。5.如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的藥物組合物是包含在藥學(xué)上可接受的親脂性物質(zhì)中溶解的藥物的藥物組合物。6.如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的藥物組合物是包括在藥學(xué)上可接受的親脂性物質(zhì)中溶解的高效藥物的藥物組合物。7.如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的藥物組合物是包括選自免疫抑制劑、抗腫瘤劑和激素的藥物的藥物組合物。8.如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的藥物組合物是包括選自以下藥物的藥物組合物他克莫司、環(huán)孢霉素、垸化劑、卡莫司汀、白消安、多烯紫杉醇、紫杉醇、替尼泊苷、戊垸脒和戊柔比星。9.一種在靜脈輸液中給予的藥物組合物的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的包裝是容量超過5ml的瓶子，所述的藥物組合物包括在藥學(xué)上可接受的油性載體中的有效成分他克莫司。10.如權(quán)利要求9所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的包裝是容量為5ral-10ml的瓶子。11.如權(quán)利要求10所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的藥物組合物包括在lml溶劑中溶解的5mg他克莫司，所述的溶劑由200mg聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)和乙醇組成，例如適量的無水乙醇或無水乙醇USP80.0%v/v酉己至lml。12.如權(quán)利要求11所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的瓶子的容量范圍在6ml-9ral之間。13.如權(quán)利要求12所述的包裝系統(tǒng)，其特征在于，所述的瓶子的容量為7ml。14.一種通過靜脈輸注給予而把藥物組合物輸送到靜脈輸注用的溶液中的方法，所述的方法包括以下步驟使由可折疊的材料制成的盛裝靜脈輸液的容器裝在設(shè)有至少兩個(gè)尖狀物的插接件的一端上，其中的一個(gè)尖狀物刺入所述容器的橡膠帽中；使如權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所限定的包裝系統(tǒng)的瓶倒置裝在上述插接件的另一端上，以刺穿橡膠帽；向所述可折疊的材料制成的容器施加輕微的壓力，使輸注液流過兩個(gè)尖狀物并"洗凈"所述的瓶子；任選地重復(fù)上一步驟的操作。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述的藥物組合物包括作為有效成分的他克莫司。16.如權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)所述的包裝系統(tǒng)在靜脈給予藥物組合物中的應(yīng)用。17.—種以靜脈方式腸胃外給藥的試劑盒，所述的試劑盒包括至少a)裝有腸胃外輸注液的容器；b)包含至少一種腸胃外給予的液體形式的藥物組合物的劑量單位；c)把所述藥物組合物從劑量單位(b)輸送到容器(a)中的輸送裝置；其特征在于，所述的至少一個(gè)劑量單位是根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的包裝系統(tǒng)。18.如權(quán)利要求17所述的試劑盒，其特征在于，所述的把藥物組合物從劑量單位(b)輸送到容器(a)的輸送裝置是帶有至少兩個(gè)尖狀物的插接件。19.如權(quán)利要求17或18所述的試劑盒，其特征在于，該試劑盒還包括一次性手套和產(chǎn)品說明書。20.如權(quán)利要求17或18所述的試劑盒，其特征在于，該試劑盒還包括至少a)裝有腸胃外輸注液的容器，；b')容量約為7ml的瓶子形式的劑量單位，其包括至少一種由溶解在lml溶劑中的5mg他克莫司組成的藥物組合物，所述的溶劑由200mg的聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)和乙醇組成，例如適量的無水乙醇或無水乙醇USP80.0%v/v配至lml;c)把藥物組合物從劑量單位(b')輸送到容器(a)的輸送裝置。21.如權(quán)利要求20所述的試劑盒，其特征在于，所述的藥物組合物還包括0.1-0.5mg檸檬酸。22.如權(quán)利要求17-19中任意一項(xiàng)所述的試劑盒，其特征在于，所述的試劑盒包括-用于靜脈輸注的可折疊的容器，其內(nèi)裝有50011110.9%氯化鈉的鹽水溶液，并設(shè)有接頭和蝴蝶針，全部都由PE制成；-容量約為7ml的瓶子，其內(nèi)裝有由溶解在lml溶劑中的5mg他克莫司組成的藥物組合物，所述的溶劑由200mg聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)和適量乙醇配至lml組成；-帶有至少兩個(gè)可穿孔的尖狀物的插接件；_一雙一次性藥用手套；-涉及有效成分他克莫司的產(chǎn)品說明書。23.—種腸胃外給予有效成分的試劑盒，該活性成分在被輸送到裝有輸注液的容器之前需要預(yù)稀釋，所述的試劑盒包括(i)如權(quán)利要求1-4中所限定的包裝系統(tǒng)；(ii)裝有用于預(yù)稀釋含有有效成分的濃縮液的溶劑或合適的溶劑的混合物的瓶子；以及(iii)用溶劑或合適的溶劑的混合物預(yù)稀釋濃縮液用的預(yù)稀釋裝置。24.如權(quán)利要求23所述的試劑盒，其特征在于，所述的裝置(iii)選自帶可回縮安全針頭的注射器；只用一只手操作的帶護(hù)帽的針頭(保護(hù))的注射器；帶塑料針頭的注射器，所述的針頭能刺穿橡膠；沒有針頭但有魯爾鎖型接頭或類似接頭(公接頭)的注射器，其一側(cè)(面向瓶子)與具有尖狀物的插接件連接，另一側(cè)與魯爾鎖或類似接頭(母接頭)連接。25.如權(quán)利要求23或24所述的試劑盒，其特征在于，所述的試劑盒不設(shè)置所述的瓶子(ii)，但預(yù)稀釋用的所述溶劑或所述溶劑混合物裝在裝置(iii)中。全文摘要本發(fā)明涉及一種可靜脈給藥的包含有效成分的藥物組合物新的包裝系統(tǒng)，具體地說，本發(fā)明涉及瓶裝的包裝系統(tǒng)，其有可能確保將瓶中的內(nèi)容物完全輸送到靜脈注射液中，同時(shí)能防止準(zhǔn)備所述靜脈注射的衛(wèi)生保健人員意外地與有效成分接觸，以及還涉及靜脈給藥用的完整的試劑盒。文檔編號(hào)A61J1/20GK101541293SQ200780043569公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年9月28日優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日發(fā)明者F·維拉尼,P·馬格瑞申請(qǐng)人:因法股份有限公司