專利名稱：：S-亞硝基硫醇化合物和相關(guān)衍生物的制作方法S-亞硝基硫醇化合物和相關(guān)衍生物
背景技術(shù)：
：0001呼吸的正?？刂剖菑?fù)雜的過程，其包括身體對化學(xué)刺激的分析和反應(yīng)，所述化學(xué)刺激如血液、組織和腦中的二氧化碳、pH和氧氣水平。呼吸控制也受到覺醒狀態(tài)(即，該患者是處于覺醒或睡眠狀態(tài))的影響。在腦髓質(zhì)中存在呼吸控制中心，其分析影響呼吸的各種信號，并發(fā)出命令給執(zhí)行呼吸工作的肌肉。關(guān)鍵的肌群位于腹部、隔膜、喉咽部和胸部。然后，位于中心和外周的傳感器向腦的中心呼吸控制區(qū)提供輸入信息，所述中心呼吸控制區(qū)使能夠?qū)Ω淖冄跣枨筮M(jìn)行應(yīng)答。0002正常呼吸節(jié)律首先通過身體對二氧化碳水平(C02)改變的快速反應(yīng)進(jìn)行維持。增加的C02水平給身體信號以增加呼吸速率和深度，導(dǎo)致更高的氧氣水平，并隨之降低C02水平。相反地，由于呼吸刺激的缺失，低C02水平可導(dǎo)致呼吸暫停期(無呼吸)。這是當(dāng)人過渡呼吸時所發(fā)生的情況。0003除了腦的作用之外，呼吸控制是外周和中樞化學(xué)感受器的反饋的結(jié)果一一盡管每一種的確切貢獻(xiàn)是未知的。0004存在很多種疾病，其以正常呼吸節(jié)律喪失作為所述疾病的原發(fā)性或繼發(fā)性特征。原發(fā)性呼吸節(jié)律控制喪失的實例是呼吸暫停(中樞性、混合型和閉塞性呼吸暫停，其中呼吸重復(fù)性停止10至60秒)和先天性中樞性肺換氣不足綜合征。繼發(fā)性呼吸節(jié)律喪失可能是由于慢性心肺疾病(例如，心力衰竭、慢性支氣管炎、肺氣腫和急性呼吸衰竭)、超重(例如，肥胖通氣不足綜合征)、某些藥物(例如，麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、安眠藥、酒精、麻醉性鎮(zhèn)痛藥)和/或影響神經(jīng)系統(tǒng)的因素(例如，中風(fēng)、腫瘤、外傷、輻射損傷、ALS)。在身體經(jīng)受長期低水平氧的慢性阻塞性肺疾病中，身體通過腎介導(dǎo)的碳酸氫鹽保持來適應(yīng)較低的pH值，碳酸氫鹽具有部分中和C02/pH呼吸剌激的效果。因此，患者必須依賴較不敏感的基于氧的系統(tǒng)。0005特別是，在睡眠期間喪失正常呼吸節(jié)律是一種常見的病癥。睡眠性呼吸暫停的特征在于頻繁的無呼吸或不完全呼吸期。對這些呼吸暫停有貢獻(xiàn)的關(guān)鍵因素包括C02受體敏感性降低、低氧性通氣反應(yīng)敏感性降低(例如，對低氧水平的反應(yīng)降低)以及"覺醒"的喪失。總之，正常的呼吸節(jié)律被擾亂，導(dǎo)致缺氧(和伴隨的氧化應(yīng)激)，并且最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管后果(高血壓、中風(fēng)、心臟病發(fā)作)。打鼾具有與睡眠呼吸暫停結(jié)合的一些特征。上呼吸道肌肉喪失它們的收縮性，導(dǎo)致伴隨打鼾的聲音，和低效率的氣流，其可能導(dǎo)致缺氧。0006用于許多呼吸控制紊亂的確定性治療是機械通氣或正壓通氣裝置(例如，連續(xù)正壓通氣裝置(CPAP裝置)、雙水平式正壓通氣裝置(BiPAP裝置))。幾種藥物制劑被提出用于介入控制睡眠相關(guān)的呼吸紊亂中的呼吸。DeBacker提供了綜述并描述了黃體酮、烯丙哌三嗪(Almitrine)和乙酰唑胺(Acetazolmide)(DeBackerWA.1995Eur.Respir.J.8:1372-1383)。Hudgel和Thanakitcharu也提供了睡眠呼吸紊亂的藥物治療的綜述，并且，除了其它藥劑之外，還描述了甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲狀腺替代、乙酰唑胺、膽茶堿(theophylline)、三環(huán)抗抑郁藥(tricyclicantidepressants)、5-羥色胺再攝取抑制劑和可樂定(HudgelDW禾口ThanakitcharuS.1998AmJRespirCritCareMed158:691-699)。在2005年，Qureshi和Lee-Chiong提供了對于治療阻塞性睡眠呼吸暫停的各種藥物選擇的綜述，包括很多種藥物治療。一些藥劑，包括苯并二氮卓類、麻醉藥、乙酰唑胺、抗抑郁藥、和影響5-羥色胺的藥劑，如激動劑、再攝取抑制劑、或拮抗藥(QureshiA和Lee-Chiong，JR,TLSem.RespCritCareMed2005;26:96-108)。0007特別是，DeBacker注意到，低劑量的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺，似乎發(fā)揮一種有益的效應(yīng)，該效應(yīng)與其作為呼吸刺激機理、降低pH的傳統(tǒng)作用無關(guān)。在一個對中樞性呼吸暫?；颊叩男〉摹o對照臨床研究中，發(fā)現(xiàn)低劑量的乙酰唑胺將呼吸暫停發(fā)作從治療前的25.5降低至治療一個月后的6.8(73%)。在患有主要是阻塞性睡眠呼吸暫停的患者中，可見較小的降低(約25%)。0008更近一段時間，Carley和Radulovacki描述，使用5-羥色胺激動齊l」/拮抗劑組合以增加在阻塞性睡眠呼吸暫停中塌陷的咽喉部的運動收縮性(motortone)(Carley和Radulovacki,1999,Am.J.Respir.Crit.CareMed.160:1824-1829)。由Organon和CypressBioscience組成的合伙企業(yè)以及單獨的小組BTG,pic目前正在對該構(gòu)思進(jìn)行商業(yè)開發(fā)(見，例如，美國專利申請公布號20060039866、20060039867、20060122127)。0009通過證明S-亞硝基硫醇信號通路可用于通過增加每分鐘通氣量而對呼吸實施控制，Gaston和Gozal提出了根本不同的方法(國際專利申請公布第WO03/015605號，其全部內(nèi)容通過引用并入本文)。他們首次證明，中樞介導(dǎo)的低氧性通氣反應(yīng)系統(tǒng)在某些S-亞硝基硫醇化合物的控制之下。Gaston和Gozal證明了一組化合物，其可誘導(dǎo)身體對低氧水平的典型反應(yīng)，除了其它反應(yīng)外，觸發(fā)呼吸速率和深度的增加。0010哺乳動物的呼吸能力，以及根據(jù)可利用的氧的量和身體的需求對呼吸進(jìn)行調(diào)整的能力，對于存活而言必不可少。存在許多病癥，其特征在于由于原發(fā)性或繼發(fā)性原因而導(dǎo)致的呼吸節(jié)律喪失。在美國，患有幾種最頻發(fā)病癥的個體的評估數(shù)包括，睡眠性呼吸暫停15,000,000-20,000，000;肥胖通氣不足綜合征5,000,000-10,000,000;慢性心臟病5,000,000;慢性阻塞性肺疾病(COPD)/慢性支氣管炎10,000,000;藥物誘導(dǎo)型通氣不足2，000，000-5，000，000;以及機械通氣撤離500,000。0011呼吸控制是復(fù)雜的過程。它包括呼吸驅(qū)動，也包括氣流經(jīng)過其發(fā)生的管道的直徑。例如，假設(shè)動物通過麥稈呼吸。如果麥稈是干的并且壁堅硬，則空氣在吸氣(負(fù)壓)和呼出(正壓)期間都將平滑流動。然而，如果該麥稈變濕，則在呼入期間，壁塌陷，而動物將不能吸入任何空氣。此"濕麥稈"實例是對患有睡眠性呼吸暫停的患者所發(fā)生情況的部分描述。當(dāng)患有睡眠性呼吸暫停的患者進(jìn)入睡眠時，呼吸驅(qū)動減弱，而氣道中的肌肉收縮性降低，并且在吸氣時氣道塌陷，導(dǎo)致對正常呼吸的阻塞。目前對于睡眠性呼吸暫停的治療主要使用正壓通氣(PAP)裝置。通常，與這些裝置的順應(yīng)性非常差?？蓡为毷褂没蜃鳛檎龎和庋b置的佐劑使用從而降低維持氣道開放所需壓力的藥品，對于改善與這些PAP裝置的順應(yīng)性或提供可供選擇的治療手段，是重要的進(jìn)步。0012S-亞硝基硫醇是已經(jīng)被鑒定為在藥物領(lǐng)域潛在具有廣泛治療用途的化合物(HoggN.AnnuRevPharmacolToxicol2002;42:585-600,Hogg,N.FreeRadBiolMed2000;28:1478-1486,Gastonetal2006;AmJRespirCritCareMed173:1186-1193,PalmerLA.2005;ProcAmThoracSoc3:166-169)。這些化合物具有硫羥基團(tuán)(SH)，其結(jié)合于一氧化氮(NO)。0013取決于結(jié)構(gòu)，硫羥基團(tuán)可以作為一氧化氮(NO)的載體或與NO共價結(jié)合。某些分子也可能同時具有NO載體和共價結(jié)合分子的一些特性。某些SNO劑作為信號劑，其對于呼吸速率和深度的控制(呼吸控制)、通氣-灌注匹配、上呼吸道肌肉收縮性和肺脈管收縮性是關(guān)鍵的。0014最近，Gaston等人提供了在呼吸生物學(xué)中S-亞硝基硫醇信號的綜述(AmJRespirCritCareMed2006;173:1186-1193)。使呼吸驅(qū)動受損的患者恢復(fù)呼吸驅(qū)動的能力，僅在美國就將為50,000,000患有與呼吸驅(qū)動減小相關(guān)的病癥的患者的治療開啟新紀(jì)元(AmJRespirCritCareMed2006;173:1186-1193)。0015最近，在理解SNO化合物作用的具體機理方面，也有幾個突破。Chen等人(JBiolChem2006;281:91卯-9199)最近報道，當(dāng)用于在囊性纖維化中使用時，SNOS-亞硝基谷胱甘肽通過cGMP-依賴性和非cGMP-依賴性機理刺激氯化物分泌。在理解SNO的分子生物學(xué)方面，SNO對cGMP是否施加全或無效應(yīng)是一個重要的問題。在2004年發(fā)表的綜述論文(ZhangYandHoggN.2004;AmJPhysiol-LungCellMolPhysiol287:467-474)提供了對導(dǎo)致SNO的細(xì)胞內(nèi)形成和測量的性質(zhì)的深入探討。0016Palmer提供了SNO激活HIF-l的通路的描述。通過在HIF-la的殘基Pro564和Pro402上的脯氨酸羥基化來判斷含氧量正常。在低氧狀態(tài)下，不發(fā)生羥基化作用，并且HIF-1得以穩(wěn)定，與P亞基二聚化，并改變低氧調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。HIF-1的激活已經(jīng)被提出作為組織缺血、缺血/低氧紊亂、心肌缺血、周圍缺血的治療法，以及作為減少心臟病發(fā)作和中風(fēng)后的再灌注損傷的化學(xué)預(yù)防劑(NagleDGandZhouYD.CurrPharmDes2006;12:2673-88)。相反地，HIF-1的抑制劑已經(jīng)被提出，用于各種類型的輔助癌癥治療(MelilloG.MolCancerRes2006;4:601-5)。0017幾個研究者也在理解和度量SNO蛋白質(zhì)的作用方面取得進(jìn)展。大量的科學(xué)努力已經(jīng)集中于精確且可重復(fù)的檢測方法——由于亞硝基硫醇部分的不穩(wěn)定性而帶來很難的挑戰(zhàn)。最近，Zhang等人報道了生物素轉(zhuǎn)化測定(biotin-switchassay)用于鑒定S-亞硝基化蛋白質(zhì)(FreeRadBiolMed.2005;38:874-881)。Jaffrey描述了用親和標(biāo)簽和放射性標(biāo)簽標(biāo)記S-亞硝基化蛋白質(zhì)的方法，以促進(jìn)它們的檢測、純化和鑒定。這些是最終導(dǎo)致對特異性靶蛋白質(zhì)的鑒定的重要步驟，所述特異性靶蛋白質(zhì)是對呼吸控制產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的原因。Lancaster和Gaston已經(jīng)采取了一個重要步驟以促進(jìn)耙蛋白質(zhì)鑒定方法，這通過提出標(biāo)準(zhǔn)來確定特定生物活性與特定蛋白質(zhì)的S-亞硝基化或去亞硝基化相關(guān)(LancasterJRandGastonB.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol2004;287:465-466)。0018以前的研究己經(jīng)表明，某些S-亞硝基硫醇具有通過低氧性通氣驅(qū)動通路(hypoxicventilatorydrivepathway)增加呼吸驅(qū)動的能力，導(dǎo)致每分鐘換氣量(每分鐘呼吸的空氣的體積)的增加。然而，所鑒定的藥劑作為現(xiàn)代藥物并不理想。例如，N-乙酰-L-半胱氨酸(其作為SNO前藥)在口服投藥后被不良吸收，并且遭受肝臟的廣泛的首過代謝，其破壞了大多數(shù)母體藥物。N-乙酰半胱氨酸(例如，ACETADOTE)的最常見的臨床應(yīng)用是用于撲熱息痛過量，而無論意圖的治療效果是輸送作為代謝分解產(chǎn)物的半胱氨酸與否。不過，出于呼吸控制目的，感興趣的藥劑是完整的N-乙酰半胱氨酸，而不是代謝分解產(chǎn)物。0019因此，可恢復(fù)全部或部分響應(yīng)C02和/或氧氣的改變的身體正常呼吸控制系統(tǒng)的單一化合物或可選地組合藥物產(chǎn)品，將有利于減少呼吸控制紊亂的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。對于可在副作用最小化的情況下投藥給患者的這類產(chǎn)品存在尚未得到滿足的需求。本發(fā)明著眼于并滿足這些需求。發(fā)明概述0020本發(fā)明包括組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和選自式I至LV的化合物。本發(fā)明也包括化合物，其是S-亞硝基硫醇化合物。0021本發(fā)明也包括組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體、選自式I至LV的第一化合物、和第二化合物。所述第二化合物可具有活性，所述活性選自穩(wěn)定哺乳動物的呼吸節(jié)律、增加哺乳動物中的上呼吸道的開放、促進(jìn)覺醒、減少發(fā)病率和/或發(fā)作嚴(yán)重程度、減少炎癥、減少呼吸驅(qū)動、和改善肺功能。本發(fā)明進(jìn)一步包括施用本發(fā)明的組合物的方法，以產(chǎn)生第二化合物的期望效果。0022本發(fā)明的組合物還任選地包括第三或另外的化合物。第三或另外的化合物可以是類似于第一化合物的另一種化合物，或類似于第二化合物的化合物，或與第一和第二化合物都不同的化合物。0023本發(fā)明也包括通過施用一種或更多種本發(fā)明的組合物而治療哺乳動物呼吸的方法。在一個實施方式中，所述哺乳動物是人。在另一個實施方式中，可用于治療哺乳動物的本發(fā)明的組合物，包括組合物，其包含藥學(xué)上可接受載體和選自式I至LV的化合物。0024本發(fā)明的治療方法包括施用本發(fā)明的組合物，以穩(wěn)定哺乳動物的呼吸節(jié)律，以及施用本發(fā)明的組合物，以增加哺乳動物的每分鐘通氣量。本發(fā)明還包括施用本發(fā)明的化合物的方法，結(jié)合使用機械通氣裝置或正壓通氣裝置。附圖簡述0025圖1是說明用于恢復(fù)通氣控制的本發(fā)明化合物的生物活性和效能的評價圖。圖1圖解說明了化合物GLN10,015不恢復(fù)芬太尼誘導(dǎo)的通氣控制。0026圖2是說明用于恢復(fù)通氣控制的本發(fā)明化合物的生物活性和效能的評價圖。圖2圖解說明了化合物GLN10,013成功恢復(fù)芬太尼誘導(dǎo)的通氣控制。0027圖3是產(chǎn)生式XXVII的化合物的示意性圖解。0028圖4是產(chǎn)生式XXVIII的化合物的示意性圖解。0029圖5是產(chǎn)生式XXXII的化合物的示意性圖解。發(fā)明詳述0030在一個方面，本發(fā)明特征在于S-亞硝基硫醇化合物，其具有低氧模擬劑的特性、刺激低氧誘導(dǎo)因子-1的能力，或兩者都具有。如在本文中的其它地方所述，在具有作為低氧模擬劑起作用的能力的劑和低氧誘導(dǎo)因子-1的表達(dá)增加之間存在生理學(xué)關(guān)系。0031在一個方面，本發(fā)明因此涉及治療睡眠性呼吸暫停的單一藥物方法，其通過使用經(jīng)由施用S-亞硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修飾物進(jìn)行的低氧性通氣反應(yīng)控制而進(jìn)行。0032本發(fā)明也涉及治療睡眠性呼吸暫停的聯(lián)合或"多藥"方法，其通過聯(lián)合經(jīng)由施用S-亞硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修飾物進(jìn)行的低氧性通氣反應(yīng)控制與提供補合活性的其它藥物而進(jìn)行。0033本發(fā)明提供，包含兩種或更多種化合物的組合的組合物可通過作用于兩種或更多種生理學(xué)途徑而在呼吸控制紊亂的治療中提供增強的效果，其中所述途徑之一受用于恢復(fù)呼吸節(jié)律的S-亞硝基硫醇治療的影響。在本發(fā)明的另一個方面，包含兩種或更多種化合物的組合的組合物可通過作用于同一生理學(xué)途徑而在呼吸控制紊亂的治療中提供增強的效果。0034差的或不足的呼吸驅(qū)動導(dǎo)致通氣不足，其進(jìn)一步導(dǎo)致缺氧。缺氧的主要初始臨床表現(xiàn)是困倦或白天睡眠過多。因此，引起呼吸驅(qū)動減少以及因而發(fā)生的缺氧的藥物的使用有時受到限制，原因在于對威脅生命的呼吸抑制和/或負(fù)面影響生活質(zhì)量的白天睡眠過多的擔(dān)心。由于呼吸驅(qū)動不足帶來的缺氧的另一個后果是氧化應(yīng)激，其己經(jīng)被與長期心血管和/或代謝結(jié)果聯(lián)系起來。根據(jù)本發(fā)明，使用S-亞硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修飾物的單一治療，以及使恢復(fù)呼吸節(jié)律的化合物與有助于減少氧化應(yīng)激的劑組合的組合產(chǎn)品，能提供重要的雙重作用方式以減輕缺氧的短期和長期后果。0035如本文所述，S-亞硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修飾物，以及包含S-亞硝基硫醇化合物的聯(lián)合組合物，被用于抵抗降低呼吸驅(qū)動的藥物的呼吸抑制劑效應(yīng)，這可通過幫助維持血液和組織中的正常氧水平而為患者提供益處。作為非限制性實例，麻醉性鎮(zhèn)痛藥(例如，嗎啡、芬太尼、羥氫可待酮(oxycodone)、丁丙諾啡叔丁啡(buprenorphine))被施用給癌癥患者以減輕疼痛。劑量通常受到對呼吸抑制的擔(dān)心的限制。另外，甚至來自這些藥物的部分呼吸抑制也導(dǎo)致缺氧和因而發(fā)生的白天睡眠過多，這可使虛弱和嚴(yán)重降低生活質(zhì)量。全身麻醉劑可對呼吸施加類似的抑制效應(yīng)，并延遲患者從手術(shù)室至手術(shù)恢復(fù)區(qū)的轉(zhuǎn)移。因此，包含S-亞硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修飾物的單一或聯(lián)合組合物可用于抵抗麻醉劑的延遲效果、以及用于恢復(fù)足夠的呼吸驅(qū)動以使患者能夠依靠其自身進(jìn)行呼吸。0036作為另一個非限制實例，超重可降低呼吸驅(qū)動，其導(dǎo)致通氣不足和缺氧。該病癥被稱作肥胖通氣不足綜合征。超重也是睡眠相關(guān)的呼吸紊亂的危險因素。因此，包含S-亞硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修飾物的單一或聯(lián)合組合物可用于抵抗肥胖的呼吸抑制效應(yīng)。0037本發(fā)明的單一或聯(lián)合組合物(momo-orcombinationcomposition)也可用于增加上呼吸道的肌肉收縮性、改善通氣/灌注匹配和增加促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生等等，如本文所詳細(xì)描述。定義0038如本文所用，以下每個術(shù)語在該部分具有與其相關(guān)的含義。0039本文所用的冠詞"一(a)"和"一(an)"指的是一個(種)或者一個(種)以上(即至少一個(種))的該冠詞語法上的對象。例如，"一種元素(anelement)"意思是一種元素或者一種以上元素。0040術(shù)語"大約"被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，并且在其所用的背景中會在一定程度上變化。0041如本文所用，術(shù)語"呼吸暫停"是指正常呼吸的缺乏，導(dǎo)致間歇性的呼吸停滯。0042"反義(antisense)"具體是指編碼多肽的雙鏈DNA分子的非編碼鏈的核酸序列，或者是指與非編碼鏈基本同源的序列。如本文定義，反義序列與編碼多肽的雙鏈DNA分子的序列互補。反義序列不必須只與DNA分子編碼鏈的編碼部分互補。反義序列可以與編碼多肽的DNA分子編碼鏈上規(guī)定的調(diào)節(jié)序列互補，其中調(diào)節(jié)序列調(diào)控編碼序列的表達(dá)。0043"潮式呼吸(Cheyne-Stokesrespiration)"是指特定模式的呼吸，特征為呼吸漸強模式，其導(dǎo)致呼吸暫停和/或呼吸不足。此病癥的標(biāo)志是呼吸變?yōu)榕c血氧水平異相。0044如本文使用的，術(shù)語"開放(patency)"是指氣道打開或未鎖的狀態(tài)或狀況。0045如本文使用的，"內(nèi)源的(endogenous)"涉及來自或者產(chǎn)生于生物體、細(xì)胞、組織或者系統(tǒng)內(nèi)部的任何材料。0046如本文所用，術(shù)語"外源的(exogenous)"涉及從生物體、細(xì)胞、組織或者系統(tǒng)引入或在生物體、細(xì)胞、組織或者系統(tǒng)外部產(chǎn)生的任何材料。0047如本文所用，術(shù)語"表達(dá)(expression)"被定義為通過其啟動子驅(qū)動的特定核苷酸序列的轉(zhuǎn)錄和/或翻譯。0048如本文所用，術(shù)語"表達(dá)載體(expressionvector)"指含有能夠被轉(zhuǎn)錄的、編碼至少部分基因產(chǎn)物的核酸序列的載體。在一些情況下，RNA分子接著被翻譯成蛋白質(zhì)、多肽或者肽。在其它情況下，例如在產(chǎn)生反義分子、siRNA、核酶和類似情況中，這些序列不被翻譯。表達(dá)載體可以含有多種控制序列，控制序列指，在特定宿主生物體中，可操作地連接的編碼序列的轉(zhuǎn)錄和可能的翻譯所必需的核酸序列。除了調(diào)控轉(zhuǎn)錄和翻譯的控制序列外，載體和表達(dá)載體也可以含有發(fā)揮其它功能的核酸序列。0049"呼吸不足"在許多方面類似于呼吸暫停；不過，呼吸不是完全停止，而是部分停止(即，小于100%的正常呼吸，但是大于0%的正常呼吸)。呼吸不足在本文也稱為"部分呼吸暫停"，并可被細(xì)分為閉塞型、中樞性或混合型。0050"分離的核酸(isolatednucleicacid)"指從在天然發(fā)生的狀態(tài)中位于其側(cè)翼的序列分離出來的核酸區(qū)段或片段，即，這樣的DNA片段，其已經(jīng)從通常與所述片段相鄰的序列——即在所述片段天然發(fā)生的基因組中與所述片段相鄰的序列—一移出。該術(shù)語也適用于這樣的核酸，其從其它自然伴隨所述核酸的組分中被基本純化，所述其它成分即RNA或者DNA或者蛋白質(zhì)，它們在細(xì)胞中天然地伴隨所述核酸。該術(shù)語因此包括，例如整合到載體、自主復(fù)制質(zhì)?；虿《?、或者原核生物或真核生物基因組DNA的重組DNA，或者作為獨立于其他序列的單獨分子(即，作為cDNA或者通過PCR或者限制性酶消化產(chǎn)生的基因組或cDNA片段)存在的重組DNA。它也包括重組DNA，其是編碼另外的多肽序列的雜合基因的一部分。0051如本文所用，術(shù)語"調(diào)節(jié)(modulate)"意思是指生物狀態(tài)的任何變化，即增加、減少等。0052如本文所用，術(shù)語"啟動子/調(diào)節(jié)序列(promoter/regulatorysequence)"意思是與啟動子/調(diào)節(jié)序列可操作地連接的基因產(chǎn)物表達(dá)所需的核酸序列。在一些情況下，該序列可以是核心啟動子序列，而在其它情況下，該序列也可以包括基因產(chǎn)物表達(dá)所需要的增強子序列和其它調(diào)節(jié)元件。例如，啟動子/調(diào)節(jié)序列可以是以組織特異性的方式表達(dá)基因產(chǎn)物的啟動子/調(diào)節(jié)序列。0053如本文所用，"治療有效量"是治療組合物的量，其足以向被投予組合物的哺乳動物提供有益效應(yīng)。0054如本文所用，術(shù)語"缺氧(低氧)"是指由生物體吸入的氧的量不足，以及是指在生物體內(nèi)被輸送至組織的氧的量不足。0055如本文所用，術(shù)語"常氧"是指關(guān)于由生物體吸入的氧的量的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)或"正常狀況"，以及是指關(guān)于在生物體內(nèi)被輸送至組織的氧的量的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)或"正常狀況"。0056如本文所使用，術(shù)語"S-亞硝基硫醇通路"是指信號通路和信號機制，其當(dāng)與血液氧氣水平有關(guān)的信息通過S-亞硝基硫醇信號被傳遞至腦時發(fā)生。不希望束縛于任何具體的理論，根據(jù)本發(fā)明的S-亞硝基硫醇化合物或"SNO"的實例，包括化合物，其具有至少部分的通過S-亞硝基硫醇介導(dǎo)的活性和效應(yīng)，并且它們能作為低氧模擬物起作用，所述低氧模擬物是增加上呼吸道肌肉收縮性或增加低氧誘導(dǎo)因子-1的表達(dá)的劑。0057術(shù)語"烷基"，其自身或作為另一個取代基的部分，除非另外聲明，是指直鏈的、支鏈的或環(huán)鏈的烴，其具有指定的碳原子數(shù)(即，C,-C6是指一至六個碳)，并且包括支鏈的、支鏈的或環(huán)狀基團(tuán)。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)己基和環(huán)丙基甲基。最優(yōu)選的是(CrC3)烷基，特別是乙基、甲基和異丙基。0058如本文所用，術(shù)語"烷基羰基"或"?；?是指通過羰基連接于母分子部分的烷基基團(tuán)。0059術(shù)語"烯基"，單獨使用或與其它術(shù)語組合使用，除非另外聲明，是指穩(wěn)定的單不飽和或雙不飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，其具有規(guī)定的碳原子數(shù)。實例包括乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、異戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、和高級同系物和異構(gòu)體。代表烯烴的官能團(tuán)由CI^CHCH2示例。0060術(shù)語"亞烷基"，其自身或作為其它取代基的部分，除非另外聲明，是指二價直鏈、支鏈或環(huán)鏈的烴。0061術(shù)語"烷氧基"，單獨使用或與其它術(shù)語組合使用，除非另外聲明，是指如上限定的具有指定碳原子數(shù)的垸基，其通過氧原子連接于該分子的其余部分，例如，甲氧基、乙氧基、l-丙氧基、2-丙氧基(異丙氧基)和高級同系物和異構(gòu)體。優(yōu)選的是(C,-C3)垸氧基，特別是乙氧基和甲氧基。0062如在本文使用的，術(shù)語"垸氧羰基"是指通過羰基連接于母分子部分的烷氧基。0063如在本文使用的，術(shù)語"烷氧羰基垸基"是指通過垸基連接于母分子部分的烷氧羰基。0064如在本文使用的，術(shù)語"羧基(carboxy)"或"羧基(carboxyl)"是指-C02H基團(tuán)。0065如在本文使用的，術(shù)語"羧基烷基"是指通過烷基連接于母分子部分的羧基。0066術(shù)語"芳基"，單獨使用或與其它術(shù)語組合使用，除非另外聲明，是指碳環(huán)芳族系，其包含一個或多個環(huán)(通常為一個、兩個或三個環(huán))，其中這樣的環(huán)能以側(cè)鏈的方式連接在一起，如聯(lián)苯基，或能稠合在一起，如萘。實例包括苯基、蒽基和萘基。優(yōu)選的是苯基和萘基，最優(yōu)選的是苯基。二價芳基("亞芳基")基團(tuán)的實例是1,3-亞苯基、1,4-亞苯基、1,4-亞萘基、2,7-亞萘基、2,7-亞菲基等。0067如在本文使用的,術(shù)語"芳基羰基"是指通過羰基連接于母分子部分的芳基。0068術(shù)語"雜芳基"是指具有芳香性的雜環(huán)。多環(huán)雜芳基可以包括一個或多個環(huán)，其部分飽和。實例包括，四氫喹啉和2,3-二氫苯并呋喃基。對于式I化合物，連接點可以理解為在原子上，所述原子是芳香單環(huán)或本身是芳香環(huán)的多環(huán)芳烴的環(huán)成分的一部分。二價雜芳基("雜亞芳基")基團(tuán)的實例是噻吩-2,5-二基、異噁唑-3,5-二基、吡啶-2,6-二基、吡啶-3,5-二基、咪唑-l,4-二基、喹啉-2，4-二基等。0069雜芳基的實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(特別是2和4嘧啶基)、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(特別是2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、嗯唑基、吡唑基(特別是3和5吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2，3-嗯二唑基、1,3，4-噻二唑基和1,3,4-嗯二唑基。0070多環(huán)雜芳基的實例包括H引哚基(特別是3、4、5、6禾卩7n引哚基)、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(特別是1和5異喹啉基)、1,2,3，4-四氫異喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(特別是2和5喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二聰烷基、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃基(特別是3、4、1、5萘啶基)，5、6和7苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異嗯唑基、苯并噻吩基(特別是3、4、5、6和7苯并噻吩基)、苯并嗯唑基、苯并噻唑基(特別是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(特別是2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基(pyrrolizidinyl)禾卩喹諾里士定基(quinolizidinyl)。0071如在本文所定義的，術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"，是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系。單環(huán)系的實例是任何3-或4-元環(huán)，其包含獨立選自氧、氮和硫的雜原子；或5-、6-、或7-元環(huán)，其包含一個、兩個、三個或四個雜原子，其中雜原子獨立選自氮、氧和硫。5-元環(huán)具有0-2個雙鍵，而6-和7-元環(huán)具有0-3個雙鍵。單環(huán)系的代表性的實例，包括，但不僅限于，氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、氮丙啶基、二氮雜基、1,3-二氧戊烷基、二嗨烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異職唑基、異隨唑啉基、異螺唑烷基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、蝶二唑基、隨唑啉基、嚼二唑烷基、嗨唑基、隨唑啉基、隨唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、批唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四嗪基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二哇基、1,3,4-噻二唑基、噻二唑基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代嗎啉基、l，l-二氧硫代嗎啉基(dioxidothiomo卬holinyl)、硫代批喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基。0072如本文使用的，術(shù)語"C(O)-雜環(huán)"，是指通過羰基連接于母分子部分的雜環(huán)(或雜芳基)基團(tuán)。0073上述列出的雜芳基和雜環(huán)部分意圖是代表性的，而不是限制性的。0074除非另外聲明，術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。0075術(shù)語"(Cx-Cy)全氟垸基"，其中x〈y,是指具有最少x個碳原子和最多y個碳原子的烷基，其中所有氫原子被氟原子取代。優(yōu)選-CF3。描述0076由于S-亞硝基硫醇化合物(SNO)已經(jīng)在多個組織中被鑒另U，并且與很多生理和病理事件相關(guān)，所以本領(lǐng)域內(nèi)存在鑒定出安全和有效SNO的需求。也需要包含這類劑的藥物組合物，以及涉及使用它們治療例如治療睡眠性呼吸暫停、慢性阻塞性肺疾病、肥胖通氣不足綜合征、藥物誘導(dǎo)的呼吸抑制和早產(chǎn)兒呼吸暫停的方法。促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子-1的表達(dá)的SNO化合物，也可用于治療再灌注損傷和某些癌癥。本發(fā)明的優(yōu)選實施方式滿足這些需求，并提供其它益處，如本文所述。0077在一個實施方式中，提供了具有以下通式結(jié)構(gòu)(A)和(B)的SNO，包括其立體異構(gòu)體、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽。HH站構(gòu)a結(jié)構(gòu)b本發(fā)明的SNO低氧模擬物和HIF-l劑在廣泛的治療應(yīng)用范圍內(nèi)有用，并且可以被用于治療許多紊亂、疾病和病理狀況，包括，但不限于，各種呼吸暫停、呼吸不足、通氣不足病癥、再灌注/缺血病癥。本發(fā)明的組合物和其應(yīng)用0078本發(fā)明包括治療呼吸控制紊亂的組合物和方法。在一個實施方式中，本發(fā)明提供用于治療睡眠性呼吸暫停的方法和組合物。0079睡眠期間，呼吸隨著睡眠的階段或深度改變。一些個體在短暫間隔停止呼吸。當(dāng)這樣的呼吸暫停發(fā)作變得更加頻繁并且持續(xù)時間更長時，它們能引起身體的氧水平降低，其能使睡眠中斷。該患者可以不完全覺醒，但是從睡眠的深度平靜階段喚起，并且因此在第二天感到疲乏。0080睡眠性呼吸暫停有兩個主要類型，其可以一起發(fā)生。最普通的是閉塞性睡眠呼吸暫停，在其發(fā)生期間，主氣道的臨時閉塞阻礙呼吸，通常在咽喉的后部。這經(jīng)常發(fā)生，因為舌和咽喉肌肉松弛，導(dǎo)致主氣道關(guān)閉。胸部和隔膜的肌肉連續(xù)進(jìn)行呼吸努力，但是閉塞阻止任何氣流。在持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘的短暫間隔后，氧氣水平下降，導(dǎo)致呼吸努力變得更加有力，其最終打開閉塞，并使氣流重新開始。這經(jīng)常伴隨大聲的鼻息和身體的痙攣，導(dǎo)致患者從深度睡眠中喚起。經(jīng)過若干次呼吸后，氧氣水平回復(fù)至正常水平，患者重新進(jìn)入睡眠，主氣道肌肉松弛，并再一次發(fā)生閉塞。然后，在睡眠的某些階段，此循環(huán)反復(fù)再三。大多數(shù)患有閉塞性睡眠呼吸暫停的人打鼾，表明它們的主氣道在睡眠期間已經(jīng)部分閉塞，但不是所有打鼾的人都患有閉塞性睡眠呼吸暫停。0081較不常見的睡眠性呼吸暫停的形式是中樞性睡眠呼吸暫停，這樣命名是因為呼吸的中樞控制異常。此控制中樞位于腦中，并且其功能可被多種因素干擾。沒有發(fā)生氣流的閉塞?；加兴咝院粑鼤和５幕颊咄Ｖ购粑?，因為腦突然不能給胸部和隔膜的肌肉發(fā)送信號，以保持呼吸。這些患者不會以噴鼻息和身體痙攣來繼續(xù)呼吸，而是僅僅以各種間隔開始和停止呼吸。雖然與閉塞性睡眠呼吸暫停的機理不同，但是由于周期性的氧下降，睡眠仍然被擾亂，并且這些患者經(jīng)受相同的白天癥狀。0082有些患者可經(jīng)受兩種原因的呼吸暫停的組合，這種紊亂稱作混合型睡眠性呼吸暫停，也稱作"綜合睡眠性呼吸暫停"。0083顯著具有白天睡眠過多和上述其它癥狀的個體，尤其是如果已知他們打鼾和具有不安的睡眠的話，應(yīng)懷疑睡眠性呼吸暫停。通常，這些患者已經(jīng)展現(xiàn)出大的打鼾聲很多年，更經(jīng)常為男性，并且注意到許多個月以來，白天困乏已經(jīng)成為逐漸嚴(yán)重的問題。較不常見地，他們可能會被尿床和陽痿困擾。所述睡眠問題經(jīng)常受酒精和鎮(zhèn)靜劑藥物治療而加重。它們也更易于被患者的家庭成員和朋友注意到，特別是床上伴侶。0084本發(fā)明的化合物和方法應(yīng)被理解為能應(yīng)用于任何其它與S-亞硝基硫醇信號通路相關(guān)的呼吸控制。也就是說，本發(fā)明提供，包含兩種或更多種化合物的組合的組合物，可通過作用于兩種或更多種生理學(xué)途徑而在治療呼吸控制紊亂中提供增強的效果，其中所述途徑之一受用于恢復(fù)呼吸節(jié)律的S-亞硝基硫醇治療的影響。0085在本發(fā)明的一個方面，式I-LV的任何一個的化合物、或者其衍生物或修飾物，都可由合成有機化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員制備。可以理解，式I-LV的任何一個的化合物、或者其衍生物或修飾物，可被施用給患者。這樣的化合物可被單獨施用，作為藥物組合物施用，或與一種或多種其它化合物聯(lián)合施用，如本文其它地方所詳述的。0086式I-LV的化合物的示例性結(jié)構(gòu)在以下給出。不過，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可以用眾多方式修飾式I-LV的化合物，如本文其它地方所詳述的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>10,029mhac10,030uHJ10,031H8rSf10鄰210,033腦10.034廣、、Aq》10-035<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>0087本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇和實現(xiàn)適合的合成路線。適合的合成方法可以通過參考描述類似化合物合成的文獻(xiàn)來加以鑒別，并且然后按照用于類似化合物的路線、修改起始原料、試劑和反應(yīng)條件為適合于合成任何具體的期望化合物，進(jìn)行期望化合物的合成。另外，可參考來源例如ComprehensiveOrganicSynthesis,Ed.B.M.Trost禾口I.Fleming(PergamonPress1991);ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations,Ed.A.R.Katritzky,O.MethCohn,禾卩C.W.Rees(PergamonPress,1996);ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsII,Ed.A.R.Katritzky禾口R.J.K.Taylor(Editor)(Elsevier,2ndEdition,2004);ComprehensiveHeterocyclicChemistry,Ed.A.R.Katritzky禾卩C.W.Rees(PergamonPress,1984);以及ComprehensiveHeterocyclicChemistryII,Ed.A.R.Katritzky,C.W.Rees,和E.F,V.Scriven(PergamonPress,1996)，在此通過引用將其全部公開內(nèi)容并入本文。0088作為非限制性實例，如在Chang等(美國專利申請公布US2006/0154945，其內(nèi)容通過引用以其全部并入本文)中所述的合成方法，以及取代基和官能團(tuán)可以被應(yīng)用于本發(fā)明，這將得到具有本公開內(nèi)容的技術(shù)人員的理解。而且當(dāng)具有如本申請所提出的方法和描述時，技術(shù)人員將理解如何鑒定、分析和修飾本發(fā)明的化合物，以及如何鑒定根據(jù)本發(fā)明有用和/或期望的化合物。0089可以理解，當(dāng)式I-LV的任一個的化合物包含一個或多個手性中心時，所述化合物可以以純對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式或以外消旋混合物存在，并可作為純對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式或作為外消旋混合物被分離。因此，本發(fā)明包括在呼吸相關(guān)疾病的治療中有效的本發(fā)明的化合物的任何可能的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物或其混合物，所述疾病包括，但不限于，睡眠性呼吸暫停。0090由存在手性中心而得到的異構(gòu)體包括一對非重疊異構(gòu)體，其被稱為"對映異構(gòu)體"。純化合物的單一對映異構(gòu)體是光學(xué)活性的，即，它們能旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。0091本發(fā)明意意圖包括非對映異構(gòu)體以及它們的外消旋形式和解析的、非對映異構(gòu)體純和對映異構(gòu)體純的形式及其鹽。非對映異構(gòu)體對可以通過己知的、包括正相和反相色譜法和結(jié)晶在內(nèi)的分離技術(shù)加以解析。0092"分離的旋光異構(gòu)體"是指已經(jīng)被從具有相同分子式的相應(yīng)的旋光異構(gòu)體(一種或多種)中基本上純化的化合物。優(yōu)選地，分離的異構(gòu)體的純度，按重量計，為至少約80%、更優(yōu)選為至少90%、甚至更優(yōu)選為至少98%、最優(yōu)選為至少約99%。0093分離的旋光異構(gòu)體可以通過眾所周知的手性分離技術(shù)，從外消旋混合物中純化。根據(jù)一個這樣的方法，通過HPLC,使用合適的手性柱，例如DAICEL⑧CHIRALPAK⑧柱類系列(DaicelChemicalIndustries,Ltd.,Tokyo,Japan)的成員，具有式I的結(jié)構(gòu)的化合物的外消旋混合物，或其手性中間體，被分離為99wt。/。純的旋光異構(gòu)體。根據(jù)制造商的說明書操作該柱。0094在本發(fā)明的另一個方面，包含兩種或更多種化合物的組合的組合物可以通過作用于相同的生理學(xué)途徑而在呼吸控制紊亂的治療上提供增強的效果。在本發(fā)明的一個方面，組合物被用于治療睡眠性呼吸暫停。0095根據(jù)本發(fā)明，與S-亞硝基硫醇化合物或式I-LV的任一個的化合物結(jié)合使用的第二化合物，可在特定性質(zhì)或活性方面加以選擇，如本文所詳述的。在本發(fā)明的一個方面，第三、第四或另外的化合物可以類似地是非-S-亞硝基硫醇化合物，其在特定性質(zhì)或活性方面加以選擇，如本文所詳述的。以下是這樣的化合物的非限制性實例，但無論如何都不應(yīng)認(rèn)為僅僅這些化合物可用于本發(fā)明。具有本公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解如何鑒定根據(jù)本發(fā)明可與S-亞硝基硫醇化合物組合使用的第二(或第三、第四、第五等)化合物。0096表1,可與本發(fā)明的化合物組合使用的化合物的實例a.具有穩(wěn)定呼吸節(jié)律的活性的化合物i.碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰唑胺、托吡酯(topiramate))ii.呼吸刺激(例如，咖啡因、膽茶堿、多沙普倫(doxapmm))iii.麻醉拮抗劑(例如，納洛酮)iv.7敫素類(例如，甲羥孕酮(medroxyprogesterone))b.具有通過對5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素或GABA的活性來增強上呼吸道開放的活性的化合物i.5-羥色胺劑(例如，5HTlA激動劑丁螺環(huán)酮(buspirone)、5-羥色胺再攝取抑制劑、5HT3受體拮抗劑例如奧坦西隆(ondansetron))ii.多巴胺和/或去甲腎上腺素劑(例如，羅匹尼羅(ropinerole)、米那普侖(milnacipran))iii.四環(huán)類抗抑郁劑(例如，mirtazipine、司普替林(setiptiline))c.具有促進(jìn)覺醒的活性的化合物i.莫達(dá)非尼(Modafmil)、r-莫達(dá)非尼(r-Modafinil)、安非他命(amphetamine)d.具有降低發(fā)作的活性的化合物i.唑尼沙胺(Zonisamide)e.具有通過減少炎癥而增加上呼吸道開放的活性的化合物i.抗組織胺類(例如，西替立嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定(fexofenadine))ii.白三烯拮抗劑(例如，孟魯司特(montelukast))iii.5-脂肪加氧酶抑制劑(例如，棄白通(zileuton))iv.類固醇(例如，氟替卡松(fluticasone))v.COX-2抑制劑f.具有作為其主要療效的副作用的、降低呼吸驅(qū)動的活性的化合物i.麻醉性鎮(zhèn)痛劑(例如，嗎啡、哌替啶(meperidine)、芬太尼、羥氫可待酮(oxycodone)、丁丙諾啡叔丁啡(buprenorphine))ii.鎮(zhèn)靜催眠藥(例如，勞拉西泮(lorazepam)、唑吡坦(Zolpidem)、扎來普隆(zaleplon))iii.全身麻醉劑(例如，氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane)、硫噴妥(thiopental))iv.乙醇g.在諸如哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病的疾病中具有改善肺功能的活性的化合物i.類固醇(例如，布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、沙美特羅/氟替卡松(salmeterol/fluticasone)組合)ii.支氣管擴張藥(例如，沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol))iii.抗膽堿能藥(例如，噻托銨(tiotropium)、異丙托銨(ipatropium))h.用于通過機械通氣或正壓通氣協(xié)助呼吸的裝置i.機械呼吸機ii.CPAPiii.BiPAP0097在制藥工業(yè)中，復(fù)方藥劑相當(dāng)常見，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解這樣的藥物的制備和使用。例如ADVAIR是類固醇化合物和支氣管擴張化合物的組合，并且被用于治療哮喘。0098包含本發(fā)明的兩種或多種化合物的組合包括，但不僅限于，S-亞硝基硫醇化合物+乙酰唑胺(和其它碳酸酐酶抑制劑，包括托吡酯)、S-亞硝基硫醇化合物+5-羥色胺激動劑(例如，5HTlA激動劑丁螺環(huán)酮(buspirone);5-羥色胺再攝取抑制劑)、S-亞硝基硫醇化合物+5-羥色胺拮抗劑(例如，5HT3受體拮抗劑，例如奧坦西隆(ondansetron))、S-亞硝基硫醇化合物+四環(huán)類抗抑郁劑(例如，mirtazipine、司普替林(setiptiline))、S-亞硝基硫醇化合物+莫達(dá)非尼(1110(1&6^1)、S-亞硝基硫醇化合物+1"-莫達(dá)非尼(^1110￡^61111)、S-亞硝基硫醇化合物+影響去甲腎上腺素和/或多巴胺的神經(jīng)元攝取的化合物(例如，羅匹尼羅、米那普侖(milnacipran))、S-亞硝基硫醇化合物+唑尼沙胺(zonisamide)、S-亞硝基硫醇化合物+刺激大腦活性和/或是阿片拮抗劑的藥劑(例如，多沙普倫(doxapmm)、納洛酮(naloxone)、咖啡因(caffdne))、S-亞硝基硫醇化合物+導(dǎo)致呼吸抑制的麻醉性鎮(zhèn)痛藥(例如，嗎啡、哌替啶(meperidine)、芬太尼、羥氫可待酮(oxycodone)、丁丙諾啡叔丁啡(buprenorphine))、S-亞硝基硫醇化合物+導(dǎo)致呼吸抑制的全身麻醉劑(氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane)、硫噴妥(thiopental))、S-亞硝基硫醇化合物+茶堿、S-亞硝基硫醇化合物+通常用于治療哮喘或慢性阻塞性肺疾病的類固醇和/或支氣管擴張藥(例如，布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅/氟替卡松(salmeterol/fluticasone)組合、噻托銨(tiotropium)、異丙托銨(ipatropium))、S-亞硝基硫醇化合物+抗組織胺類(例如，西替立嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定(fexofenadine))、S-亞硝基硫醇化合物+鎮(zhèn)靜劑/安眠藥(例如，勞拉西泮(lorazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎來普隆(zaleplon))、以及S-亞硝基硫醇化合物與正壓通氣呼吸裝置(包括CPAP和BiPAP)的組合?？膳cS-亞硝基硫醇化合物結(jié)合使用的其它化合物，如本文所述，被描述于美國專利申請公布號20060039866,其全部內(nèi)容通過引用并入本文。0099可以理解，式I-LV的任一個的化合物可被"S-亞硝基硫醇"化合物類取代，如在本發(fā)明的任何方面所描述。0100在本發(fā)明的一個實施方式中，兩種或多種化合物的組合——其中至少一種化合物通過S-亞硝基硫醇途徑起作用——將提供附加的或協(xié)同的效應(yīng)以恢復(fù)正常呼吸節(jié)律。在本發(fā)明的另一個實施方式中，兩種或多種化合物的組合——其中至少一種化合物通過S-亞硝基硫醇途徑起作用——提供抵消另一種藥物的呼吸抑制作用的效果，所述另一種藥物可以同時或可以不同時被施用。0101S-亞硝基硫醇化合物、或"SNO"已經(jīng)被描述為具有多種臨床益處。這些包括，但不僅限于，增加呼吸驅(qū)動、增加上呼吸道的肌肉收縮性、改善肺部氧氣交換("通氣-灌注匹配")、以及增加促紅細(xì)胞生成素(EPO)——一種增加紅細(xì)胞產(chǎn)生的天然激素一一的產(chǎn)生。增加的EPO產(chǎn)生對具有呼吸問題(伴隨缺氧)和貧血的患者可以是特別有用的。這樣的病癥導(dǎo)致低氧水平和低攜氧細(xì)胞數(shù)的"雙重負(fù)效果"(例如，早產(chǎn)兒呼吸暫停、腎透析患者)。0102在本發(fā)明的一個方面，具有其被施用的形式的本發(fā)明的化合物是有用的。也就是說，被施用給患者的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子式是具有根據(jù)本發(fā)明的方法的活性的化合物。在另一個方面，具有不同于被施用給患者的結(jié)構(gòu)或分子式的形式的本發(fā)明化合物具有活性。在本發(fā)明的此方面，化合物必須首先從所述化合物被施用給患者的形式進(jìn)行改變、添加、斷裂、代謝或另外修飾。作為非限制性實例，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一個這樣的化合物。NAC作為前藥被施用給患者，其被身體代謝為S-亞硝基硫醇-N-乙酰半胱氨酸(SNOAC)。SNOAC，代謝化合物，隨后在例如調(diào)整患者呼吸方面顯示出活性。參見，例如，國際專利申請公布號WO03/015605，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。0103在本發(fā)明的另一個方面，S-亞硝基硫醇化合物是已知的S-亞硝基硫醇化合物的類似物、衍生物或修飾物。作為若干種非限制性實例，包括在本發(fā)明中的S-亞硝基硫醇化合物包括N-乙酰半胱氨酸類似物、N-乙酰半胱氨酸衍生物、N-乙酰半胱氨酸修飾物和N-乙酰半胱氨酸代謝產(chǎn)物。0104當(dāng)閱讀本文所述的公開內(nèi)容時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，S-亞硝基硫醇化合物的類似物和衍生物可根據(jù)本文所述的發(fā)明加以制備和使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，根據(jù)本發(fā)明如何鑒定S-亞硝基硫醇化合物的哪一部分或哪些部分被修飾，以及進(jìn)一步，如何進(jìn)行這樣的修飾。另外，基于本文所提供的詳細(xì)描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員會知道如何分析這樣的化合物，以鑒別當(dāng)與一種或多種另外的化合物組合使用時具有本發(fā)明化合物的活性——即根據(jù)本發(fā)明控制呼吸的能力——的類似物或衍生物，。0105作為非限制性實例，根據(jù)本發(fā)明的組合包括乙酰唑胺與N-乙酰半胱氨酸組合。在一個實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合包括低劑量的乙酰唑胺(例如，250mg/天或更低)與N-乙酰半胱氨酸組合。盡管不希望被任何特定理論束縛，乙酰唑胺和N-乙酰半胱氨酸的組合可以以互補或協(xié)同的方式起作用，以恢復(fù)正常呼吸節(jié)律。乙酰唑胺可起恢復(fù)身體對C02敏感性的作用，而N-乙酰半胱氨酸可起恢復(fù)呼吸中心對低氧水平敏感性的作用。0106乙酰唑胺作為溫和的利尿劑(即，增加尿輸出或有助于治療高山病)已經(jīng)被使用了很多年。乙酰唑胺也被認(rèn)為通過基于二氧化碳的呼吸驅(qū)動途徑起作用。提出了通過降低血液pH值起作用，伹是這可能不是其影響呼吸驅(qū)動的唯一途徑。呼吸驅(qū)動的降低可能是由二氧化碳組分、氧氣組分、或兩種組分一起的差的功能引起的。事實上，這些組分是相關(guān)的，并且對一種引起作用可影響其它以及總體呼吸驅(qū)動。0107因此，在本發(fā)明的一個實施方式中，在例如其中C02和02動力都被減小的睡眠性呼吸暫停的例子中，聯(lián)合組合物被用于提供臨床利益和/或患者治療。也就是說，在一個實施方式中，本發(fā)明提供治療睡眠性呼吸暫停的方法。0108以前，傳統(tǒng)的想法是治療所需的乙酰唑胺的劑量對于在大量患者中長期使用而言毒性太強。不過，較低劑量的乙酰唑胺可能足以對呼吸驅(qū)動產(chǎn)生期望的效果，特別是根據(jù)本發(fā)明與一種或更多種其它組分聯(lián)合時。由于在高劑量使用時普遍的副作用而在較低劑量時可更加有效的其它化合物，包括，但不僅限于，膽茶堿(theophylline)。0109根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合組合物可用于治療特征在于正常呼吸控制缺乏的任何病癥。作為非限制性實例，這類病癥包括睡眠性呼吸暫停(中樞性、混合型和閉塞性，包括但不僅限于共存的心力衰竭、腎臟疾病和中風(fēng)病癥)、睡眠呼吸紊亂(特別是具有打鼾和激醒)、慢性支氣管炎、COPD、哮喘、變態(tài)反應(yīng)和神經(jīng)疾病(例如，中風(fēng)、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS))。其它能使用本發(fā)明的方法和化合物治療的病癥，包括，但不僅限于，打鼾、肥胖通氣不足綜合征、早產(chǎn)兒呼吸暫停、由于藥物(例如，麻醉性鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜劑、酒精、安眠藥、麻醉劑)導(dǎo)致的呼吸抑制、中樞性先天性通氣不足綜合癥、由于中風(fēng)、外傷、手術(shù)和/或輻射導(dǎo)致的通氣不足、以及高原習(xí)服。0110根據(jù)本發(fā)明的組合物也可用于協(xié)助治療可使用正壓通氣(PAP)裝置治療的任意病癥，如在本文其它地方所述。0111作為非限制性實例，本發(fā)明也可以被用于治療和/或減輕高原習(xí)服的癥狀、或促進(jìn)(幫助)高原習(xí)服。遺傳多樣性在人如何應(yīng)答低氧水平中發(fā)揮作用。一些人通過增加呼吸的速率和深度(低氧性通氣反應(yīng))而快速反應(yīng)，而另一些人較慢。存在一些這樣的情況，其中快速適應(yīng)的能力是重要的。例如，在高海拔(例如，12000英尺的阿富汗)快速進(jìn)入戰(zhàn)斗狀態(tài)的士兵，需要以最好狀態(tài)行動。對缺氧的慢速反應(yīng)將導(dǎo)致過度疲勞以及差的工作狀態(tài)。對于士兵來說這可能是致命的。對于提及的極端海拔，這種情況是清楚明確的。也可以應(yīng)用在較低海拔，例如從紐約轉(zhuǎn)移至丹佛(5000英尺)，或由于長時間飛行導(dǎo)致的噴氣機綜合征(倉壓6000英尺)。01125-羥色胺激動劑或再攝取抑制劑化合物(例如，米氮平(Mirtazapine))已經(jīng)在動物中展示出有助于恢復(fù)上呼吸道的收縮性以防止塌陷。在本發(fā)明的一個方面，SNO/5-羥色胺激動劑聯(lián)合組合物被使用，由此SNO用于改善呼吸驅(qū)動，而5-羥色胺激動劑改善上呼吸道收縮性以幫助空氣流動并幫助防止閉塞。0113在另一個實施方式中，本發(fā)明包括SNO與意圖減少氧化應(yīng)激的劑的組合。當(dāng)身體停止呼吸并且氧氣水平下降時，存在一系列的反應(yīng)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激其被認(rèn)為是與睡眠性呼吸暫停和其它病癥相關(guān)的心血管并發(fā)癥的直接原因。心血管并發(fā)癥是死亡的主要原因。0114在本發(fā)明的一個方面，聯(lián)合組合物包含N-乙酰半胱氨酸，其被用于通過與SNO產(chǎn)生無關(guān)的代謝途徑減少氧化應(yīng)激。也就是說，本發(fā)明也包括方法和聯(lián)合組合物，其中N-乙酰半胱氨酸或另一種含SNO的化合物聯(lián)合另一種藥物來減少氧化應(yīng)激，所述另一種藥物或者是第二SNO或者是非SNO化合物，例如，但不僅限于，乙酰唑胺，其中第二化合物起增加呼吸驅(qū)動的作用。當(dāng)閱讀本公開描述的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可用于本發(fā)明的方法和組合物中的其它組合。0115在另一個方面，本發(fā)明包括聯(lián)合組合物，其包含SNO化合物和治療和/或預(yù)防哺乳動物氧化應(yīng)激的化合物。在一個實施方式中，本發(fā)明包括通過施用本發(fā)明的化合物治療缺乏正常呼吸的患者的方法。0116頻繁的缺氧/再充氧事件一一其重復(fù)睡眠性呼吸暫停中的充氧模式，在一個實施方式中誘導(dǎo)NADPH氧化酶和促炎癥反應(yīng)基因在選擇的腦區(qū)表達(dá)，在另一個實施方式中，包括在覺醒激活神經(jīng)元(wake-activeneuron)中。在一個實施方式中，NADPH氧化酶功能的缺乏和NADPH氧化酶的藥物抑制被確定賦予對間歇性缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)行為、氧化還原和促炎癥反應(yīng)改變的抵抗力，從而強調(diào)潛在的耙標(biāo)，以防止在患有閉塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的人中氧化發(fā)病。0117美國專利申請公布號20060154856(其通過引用方式以其全部內(nèi)容并入本文)鑒定NADPH氧化酶為在腦中間歇性缺氧誘導(dǎo)的損傷的重要來源。在另一個實施方式中，在患有OSA的人中NADPH氧化酶激活促進(jìn)與此疾病相關(guān)的心血管發(fā)病。因此，NADPH氧化酶途徑對于流行的紊亂——睡眠性呼吸暫?！纳窠?jīng)行為和心血管發(fā)病是有價值的藥物治療靶標(biāo)。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供治療對象中由睡眠性呼吸暫停低通氣綜合征導(dǎo)致的心血管發(fā)病、神經(jīng)行為發(fā)病或其組合的方法，包括向所述對象施用治療有效量的組合物，其包含NADPH氧化酶抑制劑和至少一種其它化合物。在一個實施方式中，所述至少一種其它化合物是S-亞硝基硫醇信號通路的抑制劑。NADPH氧化酶抑制劑包括，但不僅限于，夾竹桃麻素、或4-羥基-3'-甲氧基苯乙酮、N-香草基壬酰胺和十字孢堿。0118在另一個實施方式中，本發(fā)明包括SNO與旨在減少炎癥的劑的組合。實例包括，白細(xì)胞三烯受體拮抗劑(或5-脂肪加氧酶抑制劑)、抗組胺劑或抗炎劑(例如，COX-2抑制劑或類固醇)。在一個方面，本發(fā)明包括使用這樣的聯(lián)合組合物來治療缺少正常呼吸的患者的方法。0119患有睡眠呼吸紊亂的患者具有湍氣流，其導(dǎo)致炎癥并降低他們有效獲取空氣的能力。如在本文其它地方所討論的，SNO化合物增加呼吸驅(qū)動，并可以增加上呼吸道的直徑。因此，根據(jù)本發(fā)明，包含SNO加抗炎化合物的聯(lián)合組合物可用于提供補充的治療益處(Goldbartetal,Am.J.Respir.Crit.Care.Med.2005;172:364-370)。0120作為非限制性實例，白細(xì)胞三烯拮抗劑治療，使用本發(fā)明的組合物和方法，將降低湍氣流導(dǎo)致的炎癥，調(diào)整經(jīng)受正常呼吸缺乏的患者的呼吸。這是因為擾亂的氣流引起炎癥，其進(jìn)一步限制氣流，原因在于炎癥減小氣道的大小。根據(jù)本發(fā)明，包括抗炎藥的聯(lián)合組合物產(chǎn)品可用于為患有各種形式的睡眠呼吸紊亂的成人和兒童患者提供另外的益處。0120a在本發(fā)明的一個方面，SNO前藥(例如，N-乙酰半胱氨酸)或SNO聯(lián)合白細(xì)胞三烯拮抗劑(或5-脂肪加氧酶抑制劑)的聯(lián)合組合物產(chǎn)品可用于治療呼吸控制紊亂，同時，最小化與這樣的呼吸紊亂相關(guān)的炎癥。0121在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明包括聯(lián)合組合物，其包含三種或更多種化合物，用于治療包括缺乏正常呼吸控制的疾病或紊亂。本發(fā)明也包括治療哺乳動物的方法，其中所述方法使用包含三種或更多種用于治療包括缺乏正常呼吸控制的疾病或紊亂的化合物的聯(lián)合組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含一種或更多種SNO化合物。在另一個實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含三種或更多種非SNO化合物。在本發(fā)明的聯(lián)合組合物中有用的化合物在本文其它地方詳述。0122在本發(fā)明的另一個方面，治療缺乏正常呼吸的患者的方法，包括如本文所述施用本發(fā)明的化合物，以及使用治療缺乏正常呼吸的裝置另外治療患者。如在本文其它地方詳述的，這樣的裝置包括，但不僅限于，CPAP和BiPAP裝置。另外的方法0123如在本文別處所詳述，本發(fā)明的任何組合物或聯(lián)合組合物可用于治療哺乳動物的呼吸。在一個方面，所述哺乳動物是人。哺乳動物的呼吸的治療包括，但不僅限于，改善或校正哺乳動物的非正常呼吸病癥。0124將本發(fā)明的組合物以本領(lǐng)域已知的任何方法施用給哺乳動物，并且進(jìn)一步，以己知或被確定為對于施用所述組合物以獲得本發(fā)明的治療效果而言有益的任何方式施用。用于施用本發(fā)明的組合物的方法和產(chǎn)品在本文別處進(jìn)行更詳細(xì)描述。在一個實施方式中，組合物被施用給哺乳動物的腦干。在另一個實施方式中，組合物被施用給哺乳動物的腦干的呼吸中心。在仍然另一個實施方式中，組合物被施用給哺乳動物的腦干的孤束核。0125在一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括，施用本發(fā)明的組合物以穩(wěn)定哺乳動物的呼吸節(jié)律。在另一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括，施用本發(fā)明的組合物以增加哺乳動物的每分鐘通氣量。在一個方面，哺乳動物的每分鐘通氣量在孤束核中在腦干呼吸控制中心的水平上增加。0126在一個方面，本發(fā)明的方法包括施用本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其中第一化合物可用于穩(wěn)定哺乳動物的呼吸節(jié)律，而第二化合物對哺乳動物具有不同的效果。在一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括，施用本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其中第二化合物可增加哺乳動物中上呼吸道的開放。在另一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括施用本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其中第二化合物促進(jìn)哺乳動物的覺醒。在另一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括施用本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其中第二化合物減小哺乳動物發(fā)作的頻率和強度。在另一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括施用本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其中第二化合物減小哺乳動物的炎癥。在另一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括施用本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其中第二化合物減小哺乳動物的呼吸驅(qū)動。在另一個實施方式中，本發(fā)明的方法包括施用本發(fā)明的聯(lián)合組合物，其中第二化合物改善哺乳動物的肺功能。藥物組合物0127本發(fā)明也包括使用適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)或肽和/或分離的核酸的藥物組合物，以實踐本發(fā)明的方法。本文所述的化合物的組合物和組合，能單獨或與另外的化合物聯(lián)合使用，從而在呼吸紊亂的治療中和在睡眠相關(guān)的呼吸紊亂的治療中產(chǎn)生附加、補充或協(xié)同的效果。0128在一個實施方式中，對實踐本發(fā)明有用的藥物組合物，可以被施用以輸送lng/kg/天和100mg/kg/天之間的劑量。在另一個實施方式中，對實踐本發(fā)明有用的藥物組合物，可以被施用以輸送1ng/kg/天和500mg/kg/天之間的劑量。0129有用的藥學(xué)上可接受的載體，包括，但不僅限于，丙三醇、水、鹽水、乙醇和其它藥學(xué)上可接受的鹽溶液，例如，磷酸鹽和有機酸鹽。這些和其它藥學(xué)上可接受的載體的實例在Remington'sPharmaceuticalSciences(1991,MackPublicationCo.,NewJersey)中描述。0130藥物組合物可以以無菌注射含水或油狀混懸液或溶液的形式加以制備、包裝或出售。此混懸液或溶液可根據(jù)已知的技術(shù)配制，并且除了活性成分外可以包含另外的成分例如分散劑、潤濕劑或混懸劑，如本文所述。這樣的無菌可注射制劑可以使用無毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑加以制備，例如水或1,3-丁二醇。其它可接受的稀釋劑和溶劑包括，但不僅限于，林格液(Ringer'ssolution)、等滲氯化鈉溶液、以及固定油例如合成的甘油單酯或甘油二酯。0131在本發(fā)明的方法中有用的藥物組合物，可以以適于經(jīng)口、直腸、陰道、腸胃外、局部、肺部、鼻內(nèi)、含服、眼部或其他途徑施用的制劑加以制備、包裝、和/或出售。其它考慮的制劑包括投射的納米顆粒(prqjectednanoparticles)、脂質(zhì)體制劑、包含活性成分的重新包封的紅細(xì)胞和基于免疫學(xué)的制劑(immunologically-basedformulation)。0132本發(fā)明的組合物可以經(jīng)眾多途徑施用，包括，但不僅限于，經(jīng)口、直腸、陰道、腸胃外、局部、肺部、鼻內(nèi)、含服或眼部施用途徑。本發(fā)明的組合物可以直接施用給腦、腦干或哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它任何部分。施用途徑(一種或多種)對本領(lǐng)域技術(shù)人員是很明顯的，并且將有賴于任何數(shù)目的因素，包括被治療疾病的類型和嚴(yán)重程度、被治療的動物和人患者的類型和年齡，等等。0133在本發(fā)明的方法中有用的藥物組合物可以口服固體制劑、眼部制劑、栓劑、氣溶膠、局部制劑或其它類似制劑的形式全身施用。除諸如例如硫酸肝素或其生物等價物的化合物之外，這樣的藥物組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的載體和其它已知增強和促進(jìn)藥物施用的成分。其它可能的制劑，例如納米顆粒、脂質(zhì)體、重新包封的紅細(xì)胞和基于免疫學(xué)的系統(tǒng)也可以被用于根據(jù)本發(fā)明的方法施用化合物。0134使用本文描述的任何方法鑒定的化合物及這類化合物的聯(lián)合，可以被配制并施用給哺乳動物，以治療呼吸控制紊亂。0135這樣的藥物組合物可以適合施用給個體的形式由活性物質(zhì)單獨組成，或藥物組合物可以包含至少一種活性成分和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、一種或多種另外的成分、或這些的某些組合。所述活性成分以生理學(xué)上可接受的酯或鹽的形式存在于所述藥物組合物中，例如與生理學(xué)上可接受的陽離子或陰離子聯(lián)合，如本領(lǐng)域所熟知的。0136局部施用藥物的障礙是表皮的角質(zhì)層。所述角質(zhì)層是高抗性層，包含蛋白質(zhì)、膽固醇、神經(jīng)鞘脂類、游離脂肪酸和各種其它脂類，并且包括角化的和活的細(xì)胞。限制化合物通過角質(zhì)層的滲透速率(通量)的因素之一是可被負(fù)載或施用在皮膚表面的活性物質(zhì)的量。被施用在每單位面積皮膚上的活性物質(zhì)的量越大，皮膚表面和皮膚下層之間的濃度梯度越大，從而活性物質(zhì)通過皮膚的擴散力越大。因此，比起具有較低濃度的、其它方面均相同的制劑，包含較大濃度的活性物質(zhì)的制劑更有可能使得活性物質(zhì)滲透穿過皮膚，和更多的活性物質(zhì)滲透，以及具有更一致的速率。0137本文描述的藥物組合物的制劑，可以通過藥物學(xué)領(lǐng)域己知的或以后開發(fā)的任何方法制備。一般而言，這樣的制備方法包括，使活性成分與載體或一種或更多種其它輔助成分關(guān)聯(lián)，然后，如果需要或期望，使產(chǎn)品成型或包裝成期望的單劑量單位或多劑量單位。0138雖然本文提供的藥物組合物的描述主要涉及適合按處方施用給人類的藥物組合物，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，這樣的組合物通常適合施用給所有種類的動物。為了使組合物適合施用給各種動物，對適合施用給人類的藥物組合物進(jìn)行修改得到很好理解，并且普通獸醫(yī)藥劑師僅僅使用普通的——如果有的話一一試驗就可設(shè)計和進(jìn)行這樣的修改?？紤]施用本發(fā)明的藥物組合物的個體包括，但不僅限于，人和其它靈長類、哺乳動物，包括商業(yè)相關(guān)哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、貓和狗。0139在本發(fā)明的方法中有用的藥物組合物可以以適合于經(jīng)口、直腸、陰道、腸胃外投藥、局部、肺部、鼻內(nèi)、含服、眼部、鞘內(nèi)或其它施用途徑的制劑進(jìn)行制備、包裝、或出售。其它考慮的制劑包括，投射的納米顆粒、脂質(zhì)體制劑、包含活性成分的重新包封的紅細(xì)胞和基于免疫學(xué)的制劑。0140本發(fā)明的藥物組合物可以作為單一單位劑量、或作為多個單一單位劑量被整批制備、包裝或出售。如本文使用的，"單位劑量"是包含預(yù)定量活性成分的藥物組合物的獨立的量?；钚猿煞值牧客ǔ５扔趯⒁皇┯媒o個體的活性成分的劑量或這類劑量的方便分?jǐn)?shù)，例如這類劑量的二分之一或三分之一。0141本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分、藥學(xué)上可接受的載體和任何另外的成分的相對量可變，這取決于治療個體的特性、大小和狀況，并且進(jìn)一步取決于組合物的給藥途徑。作為例子，組合物可以包含介于0.1%和100。/。(w/w)之間的活性成分。0142本發(fā)明的藥物組合物的控釋制劑或持續(xù)釋放制劑，可以使用傳統(tǒng)技術(shù)制造。適合用于局部施用的制劑包括，但不僅限于，液體或半液體制劑，例如，搽劑、洗劑、水包油乳劑或油包水乳劑，如乳膏、軟膏或糊劑，以及溶液或混懸液?？删植渴┯玫闹苿?，例如可以包含從約1%至約10。/。(w/w)的活性成分，雖然活性成分的濃度可以高至活性成分在溶劑中的溶度極限。用于局部施用的制劑可以進(jìn)一步包含一種或更多種如本文描述的另外的成分。0143可以使用滲透增強劑。這些材料增加藥物穿過皮膚的滲透速率。本領(lǐng)域中典型的增強劑包括，乙醇、甘油單月桂酸酯、PGML(聚乙二醇單月桂酸酯)、二甲基亞砜等。其它增強劑包括，油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮卓酮、鏈垸羧酸、二甲基亞砜、極性脂質(zhì)或N-甲基-2-吡咯烷酮。0144對于本發(fā)明的一些組合物的局部輸送，一種可接受載體可以包含脂質(zhì)體。所述脂質(zhì)體的組合物和它們的使用是本領(lǐng)域已知的(例如，見Constanza，美國專利號6,323,219)。0145待配制的活性化合物的來源一般取決于該化合物的特定形式。小有機分子和肽基或低聚片段可被化學(xué)合成，并以適合藥用的純形式提供。天然提取物的產(chǎn)品可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)純化。化合物的重組來源也能被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員獲得。0146在可選的實施方式中，局部活性藥物組合物可以任選地與其它成分組合，如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑、起泡劑、濕潤劑、乳化劑、增稠劑、緩沖劑、防腐劑和類似物。在另一個實施方式中，滲透或穿透增強劑包括在組合物中，并相對于缺乏滲透增強劑的組合物，有效改善活性物質(zhì)的經(jīng)皮穿透而進(jìn)入和通過角質(zhì)層。各種滲透增強劑，包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮卓酮、鏈垸羧酸、二甲基亞砜、極性脂質(zhì)或N-甲基-2-吡咯垸酮，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在另一個方面，所述組合物可以進(jìn)一步包含水溶助劑，其發(fā)揮增加角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的無序的功能，并因此使穿過角質(zhì)層的輸送增加。各種水溶助劑如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。147局部活性藥物組合物應(yīng)以有效量應(yīng)用，以影響期望的變化。如本文使用的，"有效量"應(yīng)是指足以覆蓋期望改變的皮膚表面的區(qū)域的量。活性化合物應(yīng)以按重量體積比計從組合物的約0.0001%至約15%的量存在。更優(yōu)選地，從組合物的約0.0005%至約5%的量存在；最優(yōu)選地，從組合物的約0.001%至約1%的量存在。這樣的化合物可以是合成源的或天然源的。0148從生物來源直接制備的液體衍生物和天然提取物，可以以從約1至99%的濃度(w/v)用于本發(fā)明的組合物中。天然提取物和蛋白酶抑制劑的分?jǐn)?shù)可以具有不同的優(yōu)選范圍，從組合物的約0.01%至約20%，更優(yōu)選從約1%至約10%。當(dāng)然，本發(fā)明的活性劑的混合物可以被組合并在同一制劑中一起使用，或用于不同制劑的順次應(yīng)用。0149本發(fā)明的組合物可以包含按組合物總重計約0.005%至2.0%的防腐劑。防腐劑被用于防止水性凝膠情況中的腐敗，所述腐敗是當(dāng)它暴露于環(huán)境中的污染物時由于患者重復(fù)使用而導(dǎo)致的，所述污染物來自例如暴露于空氣或患者皮膚，包括與應(yīng)用本發(fā)明的組合物例如治療凝膠或霜劑的手指接觸。在本發(fā)明中有用的防腐劑的例子包括，但不僅限于，選自芐醇、山梨酸、對羥苯甲酸酯、咪脲及其組合的那些。特別優(yōu)選的防腐劑是約0.5%至2.0%的芐醇和0.05%至0.5%的山梨酸的組合。0150組合物優(yōu)選包括抗氧化劑和螯合劑，其抑制在本發(fā)明中用于水性凝膠制劑的化合物的降解。對一些化合物而言優(yōu)選的抗氧化劑是BHT、BHA、a-生育酚和抗壞血酸，其優(yōu)選范圍是按重量計占組合物總重量的約0.01%至0.3%;并且更優(yōu)選為BHT，其范圍是按重量計占組合物總重量的0.03%至0.1%。優(yōu)選地，螯合劑按重量計以組合物總重量的0.01%至0.5%的量存在。特別優(yōu)選的螯合劑包括依地酸鹽(例如，依地酸鈉)和擰檬酸，其按重量計的重量范圍是組合物總重量的約0.01%至0.20%，并且更優(yōu)選的范圍是組合物總重量的0.02%至0.10%。螯合劑可用于螯合該組合物中的金屬離子，所述金屬離子對制劑的儲存期是有害的。盡管BHT和依地酸鈉對一些化合物分別是特別優(yōu)選的抗氧化劑和螯合劑，但其它合適的和等價的抗氧化劑和螯合劑可進(jìn)行代替，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。0151控釋制劑也可以被使用，并且這樣的制劑的使用方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。0152在一些情況下，將被使用的劑型可提供為緩慢釋放或控制釋放其中的一種或多種活性成分，這使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體或微球或其組合進(jìn)行，以提供各種比率的期望釋放曲線。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適的控釋制劑，包括本文描述的那些，可被容易地選擇，用于本發(fā)明的藥物組合物。因此，適合口服施用的單一單位劑型，例如片劑、膠囊、軟膠囊和小膠囊，其適合控制釋放，被包括在本發(fā)明之內(nèi)。0153大多數(shù)控釋藥品相對于它們的非控釋對應(yīng)品所實現(xiàn)的藥物治療目的而言，具有改善藥物治療的共同目的。理想情況下，在醫(yī)學(xué)治療中優(yōu)化設(shè)計的控釋制劑的使用，特征在于在最短的時間內(nèi)用于治愈或控制病癥的的藥物物質(zhì)最少?？蒯屩苿┑膬?yōu)勢包括延長藥物活性、降低給藥頻率并增加患者順應(yīng)性。另外，控釋制劑可被用于影響開始起作用的時間或其它特性，例如血藥水平，并且因此影響副作用的發(fā)生。0154大多數(shù)控釋制劑被設(shè)計為，最初釋放一定量的迅速產(chǎn)生期望治療效果的藥物，然后逐漸和連續(xù)釋放其它量的藥物，以在延長的時間內(nèi)維持該水平的治療效果。為了在體內(nèi)維持此恒定藥物水平，藥物必須從該劑型以代替被代謝和排出體外的藥物的量的速率釋放。0155活性成分的控制釋放可被各種誘導(dǎo)因素刺激，例如pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"控釋組分"在此被定義為這樣的化合物或多種化合物，包括，但不僅限于，聚合物、聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、脂質(zhì)體或微球或其組合，其促進(jìn)活性成分的控制釋放。0156液體混懸液可以使用傳統(tǒng)方法制備，以獲得活性成分在水性或油性載體中的混懸液。水性載體包括，例如，水和等滲鹽水。油性載體包括，例如，扁桃仁油、油狀酯(oilyester)、乙醇、植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分級植物油(fractionatedvegetableoil);以及礦物油，例如液體石蠟。液體混懸液可以進(jìn)一步包含一種或更多種另外的成分，包括，但不僅限于，混懸劑、分散劑或濕潤劑、乳化劑、粘滑劑、防腐劑、緩沖劑、鹽、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑。油性混懸液可以進(jìn)一步包含增稠劑。已知的混懸劑包括，但不僅限于，山梨醇漿、氫化食用脂、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、阿拉伯膠和纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素。己知的分散劑或濕潤劑包括，但不僅限于，天然發(fā)生的磷脂例如卵磷脂，烯化氧與脂肪酸、與長鏈脂肪醇、與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯、或與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯(例如，分別為聚氧乙烯硬脂酸酯、heptadecaethyleneoxycetanol(十七碳烯氧基鯨蠟醇)、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)的縮合產(chǎn)物。己知的乳化劑包括，但不僅限于，卵磷脂和阿拉伯膠。已知的防腐劑包括，但不僅限于，對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯或?qū)αu苯甲酸正丙酯、維生素C和山梨酸。已知的甜味劑包括，例如丙三醇、丙二醇、山梨醇、蔗糖、和糖精。已知的用于油性混懸液的增稠劑包括，例如，蜂蠟、固體石蠟、和十六醇。0157活性成分在水性溶劑或油性溶劑中的液體溶液，可以以與液體混懸液基本相同的方式制備，主要的區(qū)別是活性成分被溶解、而不是混懸在溶劑中。本發(fā)明的藥物組合物的液體溶液，可以包含關(guān)于液體混懸液中所述的每一個組分，可以理解混懸劑不需要幫助活性成分在溶劑中的溶解。水性溶劑包括，例如，水和等滲鹽水。油性溶劑包括，例如扁桃仁油、油狀酯、乙醇、植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分級植物油；以及礦物油，例如液體石蠟。0158本發(fā)明的藥物制劑的粉末和顆粒制劑，可以使用已知方法制備。這樣的制劑可以被直接施用給個體，被用于例如形成片劑、填充膠囊、或通過向其加入水性或油性載體而制備水性或油性混懸劑或溶液。這些制劑的每一個可以進(jìn)一步包含一種或多種分散劑或濕潤劑、混懸劑和防腐劑。另外的輔料，例如填充劑和甜味劑、調(diào)味劑或著色劑，也可以被包括在這些制劑中。0159本發(fā)明的藥物組合物，也可以以水包油乳劑或油包水乳劑的形式加以制備、包裝、或出售。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)、或這些的組合。這樣的組合可以進(jìn)一步包含一種或多種乳化劑，例如天然發(fā)生的樹膠，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠；天然發(fā)生的的磷脂，例如大豆磷脂或卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的組合的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯；以及這類偏酯與烯化氧的縮聚產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。這些乳液也可以包含另外的成分，包括，例如甜味劑或調(diào)味劑。0160如本文使用的，"油性"液體是一種包含含碳液體分子并展示出比水小的極性的液體。0161適合經(jīng)口施用的本發(fā)明的藥物組合物的制劑，可以以獨立的固體劑量單位的形式被制備、包裝或出售，所述固體劑量單位包括，但不僅限于，片劑、硬膠囊或軟膠囊、扁膠囊、含錠或錠劑，每一種都包含預(yù)定量的活性成分。其它適合經(jīng)口施用的制劑包括，但不僅限于，粉末或顆粒制劑、水性或油性混懸液、水性或油性溶液、糊劑、凝膠、牙膏、漱口劑、包衣、口服灌洗劑、或乳劑。術(shù)語口服灌洗劑和漱口劑在本文中可交換使用。0162本發(fā)明的藥物組合物可以以適合于口服或含服施用的制劑被制備、包裝或出售。這樣的制劑可以包括，但不僅限于，凝膠、液體、混懸液、糊劑、牙膏、漱口劑或口服灌洗劑、以及包衣。例如，本發(fā)明的口服灌洗劑可以包含約1.4%的本發(fā)明化合物、葡萄糖酸洗必太(0.12%)、乙醇(11.2%)、糖精鈉(0.15%)、FD&CBlueNo,1(0.001%)、薄荷油(0.5%)、丙三醇(10.0%)、Tween60(0.3%)，并加水至100%。在另一個實施方式中，本發(fā)明的牙膏可以包含約5.5%的本發(fā)明化合物、70%的山梨醇水溶液(25.0%)、糖精鈉(0.15%)、十二烷基硫酸鈉(1.75%)、6%的在中的聚羧乙烯934分散液(15%)、留蘭香油(1.0%)、50%的氫氧化鈉水溶液(0.76%)、磷酸氫鈣二水合物(45%)，并加水至100%。本文所述的制劑的實例不是窮盡性的，并且可以理解，本發(fā)明包括這些制劑和其它沒有在本文中描述但本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的其它制劑的另外的變化。0163例如，包含活性成分的片劑，可以通過例如壓片或模壓活性成分并且任選地一種或多種另外的成分而制造。壓片可以通過在適合的設(shè)備中對以自由流動的形式(例如粉末或顆粒制劑)并任選地與一種或多種粘合劑、潤滑劑、賦形劑、表面活性劑和分散劑混合的活性成分進(jìn)行壓片而制備。模壓片劑可以通過在適合的設(shè)備中對下列的混合物進(jìn)行模壓而制備活性成分、藥學(xué)上可接受的載體和至少足夠濕潤混合物的液體。在片劑制造中使用的藥學(xué)上可接受的輔料包括，但不僅限于，惰性稀釋劑、成粒劑和崩解劑、粘合劑、以及潤滑劑。已知的分散劑包括，但不僅限于，土豆淀粉和淀粉羥乙酸鈉。已知的表面活性劑包括，但不僅限于，十二垸基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括，但不僅限于，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈉。已知的成粒劑和崩解劑包括，但不僅限于，玉米淀粉和褐藻酸。已知的粘合劑包括，但不僅限于，明膠、阿拉伯膠、預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括，但不僅限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅和滑石。0164片劑可以是非包衣的或它們可以使用已知方法進(jìn)行包衣，從而在個體的胃腸道中實現(xiàn)延遲崩解，因此提供活性成分的持續(xù)釋放和吸收。作為例子，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料可以被用于對片劑進(jìn)行包衣。進(jìn)一步通過舉例，片劑可以使用描述于美國專利號4,256,108、4,160,452和4,265,874中的方法進(jìn)行包衣，以形成滲壓控釋片劑。片劑可以進(jìn)一步包含甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑或這些的一些組合，以便提供藥學(xué)上雅致的和可口的制劑。0165包含活性成分的硬膠囊可以使用生理學(xué)上可降解的組分例如明膠進(jìn)行制備。這樣的硬膠囊包含活性成分，并可以進(jìn)一步包含另外的成分，包括，例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。0166包含活性成分的軟膠囊，可以使用生理學(xué)上可降解的組分例如明膠進(jìn)行制備。這樣的軟膠囊包含活性成分，其可以與水或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油的油介質(zhì)混合。0167適合經(jīng)口施用的本發(fā)明的藥物組合物的液體制劑，可以以液體形式或意圖在使用前與水或其它適合的載體重構(gòu)的干產(chǎn)品的形式進(jìn)行制備、包裝或出售。0168本發(fā)明的藥物組合物可以以適合直腸施用的制劑加以制造、包裝或出售。這樣的組合物可以是例如栓劑、保留灌腸劑和直腸或結(jié)腸灌洗溶液的形式。0169栓劑可以通過組合活性成分與非刺激性藥學(xué)上可接受的賦形劑加以制造，所述非刺激性藥學(xué)上可接受的賦形劑在通常的室溫(即，約2(TC)是固體，并且在個體的直腸溫度(即，在健康的人中約37°C)是液體。適合的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括，但不僅限于，可可脂、聚乙二醇和各種甘油酯。栓劑可以進(jìn)一步包含多種另外的成分，包括，但不僅限于，抗氧化劑和防腐劑。0170用于直腸或結(jié)腸灌洗的保留灌腸劑或溶液可以通過組合活性成分與藥學(xué)上可接受的液體載體加以制備。如本領(lǐng)域所熟知的，灌腸劑可以使用適合于個體直腸解刨學(xué)的輸送裝置進(jìn)行施用，并可以包裝在其中。灌腸劑可以進(jìn)一步包含各種另外的成分，包括，但不僅限于，抗氧化劑和防腐劑。0171使用化學(xué)組合物浸漬或包衣材料的方法是本領(lǐng)域已知的，并且包括，但不僅限于使化學(xué)組合物沉積或粘結(jié)于表面的方法、在合成材料期間將化學(xué)組合物摻入所述材料的結(jié)構(gòu)中的方法(即，例如采用生理學(xué)上可降解的材料)、以及將水性或油性溶液或混懸液吸收入吸收材料并且隨后干燥或不干燥的方法。0172如本文使用的，藥物組合物的"腸胃外施用"包括特征在于物理破裂對象組織并通過組織中的該裂口施用藥物組合物的任何施用途徑。因此，腸胃外施用包括，但不僅限于，通過注射組合物、通過應(yīng)用組合物通過外科切口、通過應(yīng)用組合物通過組織穿透非外科傷口等，施用藥物組合物。特別是，考慮的腸胃外施用包括，但不僅限于，皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射和腎透析輸注技術(shù)。0173適合腸胃外施用的藥物組合物的制劑包含與藥學(xué)上可接受的載體——例如無菌水或無菌等滲鹽水——組合的活性成分。這樣的制劑可以以適合推注或持續(xù)注射的形式加以制備、包裝或出售?？勺⑸渲苿┛梢砸詥挝粍┬屠绨栏瘎┑陌才嗥炕蚨鄤┝咳萜鞯男问郊右灾苽?、包裝或出售。腸胃外施用制劑包括，但不僅限于，混懸液、溶液、水性或油性載體中的乳液、糊劑和可植入持續(xù)釋放或生物可降解制劑。這樣的制劑可以進(jìn)一步包含一種或多種另外的成分，包括，但不僅限于，混懸劑、穩(wěn)定劑或分散劑。在胃腸外施用制劑的一個實施方式中，活性成分以干燥(即，粉末或顆粒)形式提供，用于與合適的載體(例如，滅菌無熱原水)重構(gòu)，然后腸胃外施用重構(gòu)的組合物。0174藥物組合物可以以無菌可注射水性或油性混懸液或溶液的形式進(jìn)行制備、包裝或出售。此混懸液或溶液可以根據(jù)已知技術(shù)配制，并且除了活性成分之外，還可以包含另外的成分，例如本文描述的分散劑、濕潤劑或混懸劑。這樣的無菌可注射制劑可以使用無毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑制備，例如水或1,3-丁二醇。其它可接受的稀釋劑和溶劑包括，但不僅限于，林格液、等滲氯化鈉溶液、以及固定油例如合成的甘油單酯或甘油二酯。其它有用的可腸胃外施用的制劑包括那些包含以微晶形式、脂質(zhì)體制劑或作為生物可降解聚合物系統(tǒng)的組分的活性成分的制劑。用于持續(xù)釋放或植入的組合物可以包含藥學(xué)上可接受的聚合物或疏水材料，例如乳劑、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。0175本發(fā)明的藥物組合物可以以適合含服施用的制劑進(jìn)行制備、包裝或出售。例如，這樣的制劑是使用傳統(tǒng)方法制備的片劑或錠劑形式，并且例如可以包含O.l至20y。(w/w)的活性成分，余量包含經(jīng)口可溶解或可降解的組分以及任選的一種或多種本文描述的另外的成分。可選地，適合含服施用的制劑可以包含粉末或氣溶膠化的或霧化的溶液或混懸劑，其包含活性成分。這樣的粉末化、氣溶膠化或霧化制劑，當(dāng)被分散時，優(yōu)選具有約0.1至約200納米的范圍的平均顆粒大小或小滴大小，并且可以進(jìn)一步包含一種或多種本文描述的另外的成分。0176如本文使用的，"另外的成分"包括，但不僅限于，以下的一種或多種賦形劑；表面活性劑；分散劑；惰性稀釋劑；成粒劑和崩解劑；粘合劑；潤滑劑；甜味劑；調(diào)味劑；著色劑；防腐劑；生理學(xué)上可降解組分，如明膠；水性載體和溶劑；油性載體和溶劑；混懸劑；分散劑或濕潤劑；乳化劑；潤濕劑；緩沖劑；鹽；增稠劑；填料；乳化劑；抗氧化劑；抗生素；抗真菌劑；穩(wěn)定劑；和藥學(xué)上可接受的聚合物或疏水材料。其它可以被包括在本發(fā)明的藥物組合物中的"另外的成分，，是本令頁土或已知的并描述于例如Genaro,ed.(1985,Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,PA),其通過引用并入本文。0177典型地，可以被施用給動物的、優(yōu)選人的本發(fā)明的化合物的劑量，將取決于任何數(shù)目的因素而變化，所述因素包括，但不僅限于，動物類型和被治療的疾病狀態(tài)的類型、動物年齡和給藥途徑。0178化合物可以每天幾次的頻率施用給動物，或其可以以更低頻率施用，例如一天一次，一周一次，兩周一次，一月一次，或甚至更低頻率，例如幾個月一次或甚至一年一次或更低。給藥的頻率對本領(lǐng)域技術(shù)人員是很明顯的，并且取決于任何數(shù)目的因素，例如，但不僅限于，被治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度、動物的類型和年齡等。實施例0179現(xiàn)在，參考下列實施例對本發(fā)明進(jìn)行描述。提供這些實施例的目的僅是舉例說明，并且本發(fā)明不限于這些實施例，而是包括作為本文提供的教導(dǎo)的結(jié)果而明顯的所有變化。實施例1:具有根據(jù)本發(fā)明的"類似S-亞硝基硫醇"的活性的化合物的表征0180在一個實施方式中，本發(fā)明提供一種或多種分子的表征，所述分子與包含在紅細(xì)胞中的血紅蛋白相互作用，從而誘導(dǎo)SNO或SNO前藥之間的反應(yīng)，以產(chǎn)生SNOHb(DoctoretalPNAS2005;102:5709-5714)。這種變化，當(dāng)通過篩選鑒定時，鑒定能作為SNO信號劑起作用的小分子。實施例2:使用評價呼吸控制的方法表征本發(fā)明的化合物0181己建立的用于評價作用于呼吸控制的藥物的效應(yīng)的方法是創(chuàng)建封閉系統(tǒng)，其中影響呼吸的關(guān)鍵因素可被緊密控制和監(jiān)測。例如，建立用于氧氣濃度、二氧化碳濃度和大氣壓的控制系統(tǒng)。0182對于基于動物的評價，可獲得允許進(jìn)行多個呼吸功能量度的全身評價或僅鼻部評價。也存在已建立的呼吸動物模型(例如，豚鼠、狗、嚙齒動物)，其結(jié)合過敏、炎癥、COPD和麻醉性鎮(zhèn)痛藥使用。作為非限制性實例，LovelaceRespiratoryResearchInstitute(Albuquerque,NM)在建立這樣的模型作為新藥和環(huán)境暴露的目的評價的一部分方面具有大量的經(jīng)驗。在另一個非限制性實例中，Onal等人描述了在人中對頦舌肌的各種治療進(jìn)行評價的方法。(OnalE，LopateMandO'ConnorTDAmRevRespirDis1981;124:215-7)。在上呼吸道中的肌肉收縮性是例如睡眠性呼吸暫停和打鼾病癥中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并且此出版物提出，在中樞呼吸控制和氣道肌肉收縮性之間有密切關(guān)系。因此，影響呼吸控制的劑，諸如SNO，也可以通過增加在此區(qū)域中的肌肉收縮性來改善上呼吸道的開放。Horner和Bradley最近提供了對關(guān)于睡眠和通氣控制的臨床和動物模型數(shù)據(jù)的綜述(AmJRespirCritCareMed2006;173:827-832)。他們重復(fù)了Onal早期對于評價影響上呼吸道肌肉組織的藥劑的呼吁，并提及可能有幫助的多種動物和人模型。該參考文獻(xiàn)以其全部內(nèi)容并入本文。實施例3:評價用于恢復(fù)通氣控制的化合物的生物活性和效能的新模型0183對于實驗?zāi)Ｐ蜏y試物種，Sprague-Dawley雄性大鼠(CharlesRiver)被使用，重量250-300克。以75至150微克每千克范圍的劑量使用芬太尼，以誘導(dǎo)范圍從25%至50%的呼吸抑制。芬太尼和其它麻醉性鎮(zhèn)痛藥在大鼠和人中誘導(dǎo)呼吸抑制的效果被充分描述于文獻(xiàn)(Dahan,A.etal.,BritishJournalofAnaesthesia94(6):825-34(2005))中。這樣的誘導(dǎo)呼吸抑制模型在本領(lǐng)域被接受為天然發(fā)生的呼吸抑制的代表。0184根據(jù)本發(fā)明的檢測化合物，在此模型中，可以在芬太尼施用之前、同時或之后給予。施用的順序是關(guān)鍵的，因為一些化合物需要生物學(xué)激活，以充分發(fā)揮效應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道、或能確定，需要生物學(xué)激活以充分發(fā)揮效應(yīng)的化合物。0185經(jīng)由靜脈輸注的施用速度對引出呼吸抑制的兩個不同階段也是重要的。在前幾分鐘內(nèi)，存在初始深度呼吸抑制效應(yīng)(0至5分鐘)，其經(jīng)常伴隨呼吸暫停(呼吸停止)。隨后呼吸恢復(fù)并且延長的呼吸抑制持續(xù)45-60分鐘。芬太尼的適當(dāng)施用對獲得呼吸抑制曲線的兩個階段是關(guān)鍵的，因為本發(fā)明的化合物可利用不同的臨床使用來影響該曲線的一部分或兩部分，取決于活性。0186圖1和2圖解說明，本發(fā)明的方法可用于在用于恢復(fù)通氣控制的化合物的生物活性和效能的評價方面區(qū)別本發(fā)明的有效化合物和非有效化合物?；衔颎LN10,015被發(fā)現(xiàn)在逆轉(zhuǎn)芬太尼誘導(dǎo)的呼吸抑制中無效(圖1)。不過，化合物GLN10,013被發(fā)現(xiàn)在急性階段(0至5分鐘)和慢性階段(10至50分鐘)中都逆轉(zhuǎn)呼吸抑制(圖2)。本發(fā)明的化合物GLN10,013成功恢復(fù)了具有本領(lǐng)域承認(rèn)的呼吸抑制模型的大鼠的通氣控制。0187盡管不希望束縛于任何特定理論，但是本實驗數(shù)據(jù)顯示，呼吸抑制的急性和慢性階段可以具有不同機理，當(dāng)考慮本文描述的化合物的臨床使用時，此區(qū)別可能是重要的。實施例4:使用人模型表征本發(fā)明的化合物0188Hildebrandt等人(Blood2002;99:1552-1555)描述了用于在不同的氧氣和二氧化碳濃度條件下評價N-乙酰半胱氨酸的方案。另夕卜，美國軍方(NavalAerospaceMedicalResearchCommand,PensacolaFL,USArmyResearchInstituteofEnvironmentalMedicine,Natick,MA)也開發(fā)了包括全身和僅臉部暴露/監(jiān)控系統(tǒng)的方法(Sausenetal.AviatSpaceEnvironMed2003;74:1190-7)。0189在另一個實施方式中，被連接于機械通氣裝置的住院患者代表密切評價藥物對呼吸的效應(yīng)的機會。環(huán)境中氧氣和二氧化碳的水平可被控制，其中逐分鐘測量呼吸參數(shù)。0190除了本文描述的基于動物和人的系統(tǒng)之外，還存在其中某些生物化學(xué)標(biāo)記被用于指示低氧導(dǎo)致的慢性氧化應(yīng)激的新興領(lǐng)域。一個這樣的實例是使用各種異前列垸來指示氧化應(yīng)激(Cracowski幾和DurandT.FundamClinPharmacol2006;20:417-27)。0191不過，閱讀本公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，任何上述方法可被用于評價本發(fā)明的化合物和/或方法。實施例5:根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備0192根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成方法在此給出。表2和圖3說明了式XXVII的化合物的產(chǎn)生，表3和圖4說明了式XXVIII的化合物的產(chǎn)生，而表4和圖5說明了式XXXII的化合物的產(chǎn)生c表2:GLN-10,016(式XXVn)的制備。GLN-10,016的反應(yīng)方案在圖3給出,<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>4酰胺至腈ks,,,4(2.2g),POCl3(2當(dāng)量)，咪唑(l.l當(dāng)量)，Py(20ml)，2小時，-30°C5四唑形成5(1.5g),ZnBr2(0.5當(dāng)量),NaN3(2.5當(dāng)量)，IPA-H20(1:2)6S-Cbz-去保護(hù)表3:GLN-10,021(化學(xué)式XXXII)的制備。GLN-10，021的反應(yīng)方案在圖5中給出。階段反應(yīng)/轉(zhuǎn)化實驗條件1S-CBz-保護(hù)3.0g半胱氨酸,CBz.Cl(l.O當(dāng)量)，lNNaHC03,醚，5-10。C2酰化2.0gl,4-溴丁酰氯(l.l當(dāng)量),TEA(1.5當(dāng)量)，DCM(20ml)3烷基化2.0g3,N-甲基哌嗪(2ml),室溫4酯水解5S-CBz-去保護(hù)0193本文引用的每個專利、專利申請和出版物的公開內(nèi)容通過引用以其全部并入本文。0194盡管本發(fā)明已經(jīng)就具體實施方式進(jìn)行了公開，但顯然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計本發(fā)明的其它實施方式和變化，而不脫離本發(fā)明的真正精神和范圍。所附的權(quán)利要求旨在被解釋為包括所有這樣的實施方式和等價變化。權(quán)利要求1.一種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式I的化合物其中R′選自H、芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基和雜芳基，所述芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基或雜芳基的任一個任選地被一個或多個獨立選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa2、ORa2、烷氧基、烷氧羰基、鹵素、和雜環(huán)的取代基取代；R＂選自H、OH、芳基、雜芳基、和(C1-C6)烷基；R′″選自CO2Ra、和CONRa2、雜環(huán)和C(O)雜環(huán)；R″″選自H、NO、烷基和烷基羰基；G1是選自亞芳基、雜亞芳基和(C1-C6)亞烷基；進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、烷基、芳基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、和雜芳基，所述芳基、烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基或雜芳基任選地被一個或多個獨立選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa2、ORa2、烷氧基、烷氧羰基、羧基、鹵素、和雜環(huán)的取代基取代；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。2.—種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中G2是烷基、雜垸基、芳基、雜芳基、(CVC6)烷基；(Ci-Ct)垸基；(CH2)n，其中11=1-4;G,選自烷基、芳基、雜芳基和(d-C6)烷基；R'"選自CO、C02R"nCONRa;進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、烷基、芳基、雜芳基和(C廣C6)垸基；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。3.—種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式III的化合物其中-R"選自H、OH、芳基、雜芳基、(Q-C6)烷基和(d-C6)烯丙基;G!選自烷基、芳基、雜芳基和(Q-C6)烷基；G3選自烷基、雜垸基、芳基、雜芳基和(d-C6)烷基；所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。4.一種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式IV的化合物:其中R'選自芳基、烷基和雜芳基，所述芳基、垸基或雜芳基的任一個任選地被一個或多個獨立選自(C,-C6)垸基、(C2-C6)烯基、(CrC6)炔基、NRVORa2、烷氧基的取代基取代；R"'選自CO、C02R，CONRa;G4選自O(shè)、(CH2)n、0(CH2)n，其中n=l-6，垸基、雜垸基、芳基、雜芳基和垸氧基；進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、烷基、芳基、雜芳基和(CrC6)垸基；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。5.一種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式V的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R'選自芳基、烷基和雜芳基，所述芳基、烷基或雜芳基的任一個任選地被一個或多個獨立選自(CrC6)垸基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa2、ORV垸氧基的取代基取代；R'"選自CO、C02R"nCONRa;Gs選自O(shè)、(CH2)n、0(CH2)n，其中n=l-6，烷基、雜垸基、芳基、雜芳基和烷氧基；進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、垸基、芳基、雜芳基和(d-C6)垸基；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。6.—種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式VI的化合物其中R'選自芳基、垸基和雜芳基，所述芳基、垸基或雜芳基的任一個任選地被一個或多個獨立選自(CrC6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa2、0Ra2、烷氧基的取代基取代；R"'選自CO、C02R，C0NRa;G6選自O(shè)、(CH2)n、0(CH2)n，其中n=l-6，烷基、雜垸基、芳基、雜芳基和烷氧基；進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、垸基、芳基、雜芳基和(d-C6)烷基；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。7.—種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式VII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R選自芳基、烷基、垸氧基和雜芳基，所述芳基、垸基、垸氧基或雜芳基的任一個任選地被一個或多個獨立選自(CVC6)烷基、(C2-Q)烯基、(CVC6)炔基、NRa2、ORa2、垸氧基的取代基取代；R"選自H、垸基、芳基、雜芳基和NRa2;R""選自H、烷基和烷基羰基；進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、芳基、雜芳基和(d-C6)院基；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。8.—種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式vni的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中G2是烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、(CrC6)烷基；(C,-CO烷基；(CH2)n，其中11=1-4;G,選自垸基、芳基、雜芳基和(CrC6)垸基；R'"選自CO、C02RlPCONRa;進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、垸基、芳基、雜芳基和(Ci-C6)烷基；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。9.一種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式IX的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-R"選自H、OH、芳基、雜芳基、(d-C6)烷基和(C,-C6)烯丙基;G!選自垸基、芳基、雜芳基和(d-C6)烷基；G3選自垸基、雜烷基、芳基、雜芳基和(CVC6)烷基；所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。10.—種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式X的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R'選自芳基、烷基和雜芳基，所述芳基、垸基或雜芳基的任一個任選地被一個或多個獨立選自(CVC6)垸基、(C2-C6)烯基、(C2-Q)炔基、NRVORV垸氧基的取代基取代；R"'選自CO、C02R^CONRa;G4選自O(shè)、(CH2)n、0(CH2)n，其中n=l-6，垸基、雜垸基、芳基、雜芳基和垸氧基；進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、垸基、芳基、雜芳基和(C廣C6)烷基；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。11.一種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式XI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R'選自芳基、烷基和雜芳基，所述芳基、烷基或雜芳基的任一個任選地被一個或多個獨立選自(C!-C6)垸基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa2、ORV烷氧基的取代基取代；R"'選自CO、C02R，t]CONRa;Gs選自O(shè)、(CH2)n、0(CH2)n,其中n=l-6,垸基、雜烷基、芳基、雜芳基和烷氧基；進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、垸基、芳基、雜芳基和(C廣C6)烷基；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。12.—種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和式xn的化合物其中R'選自芳基、垸基和雜芳基，所述芳基、烷基或雜芳基的任一個任選地被一個或多個獨立選自(d-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRVORa2、烷氧基的取代基取代；R'"選自CO、C02R，CONRa;G6選自O(shè)、(CH2)n、0(CH2)n，其中n=l-6，垸基、雜烷基、芳基、雜芳基和烷氧基；進(jìn)一步，其中所述Ra在每一次出現(xiàn)時獨立選自氫、烷基、芳基、雜芳基和(C廣C6)垸基；或所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸、堿、鹽或異構(gòu)體。13.用于穩(wěn)定呼吸節(jié)律的治療組合物，所述治療組合物包含a.第一組分，其包含權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物；和b.第二組分，其包含第二化合物，所述第二化合物不是S-亞硝基硫醇化合物，其中所述第二化合物具有穩(wěn)定呼吸節(jié)律的活性。14.權(quán)利要求13所述的治療組合物，其中所述第二化合物是具有穩(wěn)定呼吸節(jié)律的能力的化合物。15.穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的組合物施用給哺乳動物。16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第二化合物選自碳酸酐酶抑制劑、呼吸興奮劑、麻醉拮抗劑和激素。17.權(quán)利要求13的治療組合物，其中所述第二化合物是具有增強上呼吸道開放的活性的化合物。18.權(quán)利要求16的方法，其中所述第二化合物選自5-羥色胺激動劑、5-羥色胺拮抗劑、四環(huán)類抗抑郁劑、作用于多巴胺的劑、和作用于去甲腎上腺素的劑。19.權(quán)利要求13的治療組合物，其中所述第二化合物是具有促進(jìn)覺醒的活性的化合物。20.權(quán)利要求13的治療組合物，其中，所述第二化合物是具有降低疾病發(fā)作的活性的化合物。21.權(quán)利要求13的治療組合物，其中所述第二化合物是具有通過減少炎癥而增加上呼吸道開放的活性的化合物。22.權(quán)利要求18的方法，其中所述第二化合物選自抗組織胺劑、白三烯拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、類固醇和COX-2抑制劑。23.權(quán)利要求13的治療組合物，其中所述第二化合物是具有減少呼吸驅(qū)動的活性的化合物。24.權(quán)利要求22的方法，其中所述第二化合物選自麻醉性鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜催眠藥和全身麻醉劑。25.權(quán)利要求13的治療組合物，其中所述第二化合物是具有改善肺功能的活性的化合物。26.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二化合物選自類固醇、支氣管擴張藥和抗膽堿能藥。27.權(quán)利要求13的組合物，進(jìn)一步包含第三化合物，其中所述第三化合物是S-亞硝基硫醇化合物。28.權(quán)利要求13的組合物，進(jìn)一步包含第三化合物，其中所述第三化合物不是S-亞硝基硫醇化合物。29.穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，所述方法包括將選自權(quán)利要求20或21之一所述的治療組合物的組合物施用給哺乳動物。30.穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，所述方法包括將選自權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物的組分施用給哺乳動物，所述方法進(jìn)一步包括用通氣輔助裝置治療所述哺乳動物。31.權(quán)利要求18的方法，其中所述通氣輔助裝置選自機械呼吸機、連續(xù)正壓通氣(CPAP)裝置和雙水平式正壓通氣裝置。32.藥物組合物，其包含選自權(quán)利要求l-12任一項所述的化合物和權(quán)利要求13的治療組合物的組分之一，所述藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。33.穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，所述方法包括將權(quán)利要求32的藥物組合物施用給哺乳動物。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述施用途徑選自腸胃外施用途徑、經(jīng)口施用途徑和含服施用途徑。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述腸胃外施用途徑選自經(jīng)皮施用、靜脈施用、肌內(nèi)施用、和皮內(nèi)施用。36.權(quán)利要求34的方法，其中所述組合物通過至少兩種施用途徑進(jìn)行施用。37.在個體的孤束核中在腦干呼吸控制中心水平上增加每分鐘通氣量(VE)的方法，所述方法包括將權(quán)利要求l-12任一項所述的化合物施用給所述個體的步驟，其中所述化合物具有在所述孤束核中在腦干呼吸控制中心水平上增加每分鐘通氣量(VE)的活性。38.在個體的孤束核中在腦干呼吸控制中心水平上增加每分鐘通氣量(VE)的方法，所述方法包括將治療組合物施用給所述個體的步驟，其中所述治療組合物包含a.第一組分，其包含權(quán)利要求1-12任一項所述的第一化合物；和b.第二組分，其包含不是S-亞硝基硫醇化合物的第二化合物，其中所述第二化合物具有在所述孤束核中在腦干呼吸控制中心水平上增加每分鐘通氣量(Ve)的活性。39.在個體的孤束核中在腦干呼吸控制中心水平上增加每分鐘通氣量(ve)的方法，所述方法包括將治療組合物施用給所述個體的步驟，^f述治療組合物包含a.第一組分，其包含S-亞硝基硫醇第一化合物；和b.第二組分，其包含不是s-亞硝基硫醇化合物的第二化合物，其中所述第二化合物具有在所述孤束核中在腦干呼吸控制中心水平上增加每分鐘通氣量(Ve)的活性。40.權(quán)利要求37的方法，其中所述化合物是選自式xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii、xxiii、xxiv、xxv、xxvi、xxvii、xxvin、xxix、xxx、xxxi、xxxn、xxxm、xxxiv、xxxv、xxxvi、xxxvii、xxxviii、xxxix、xl、xli、xlii、xliii、xliv、xlv、xlvi、xlvii、XLVm、xlix、l、li、lii、liii、liv和lv的化合物。41.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物是選自xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xvin、xix、xx、xxi、xxn、xxni、xxrv、xxv、xxvi、xxvn、xxviii、xxix、xxx、xxxi、xxxii、xxxm、xxxiv、xxxv、xxxvi、xxxvii、xxxviii、xxxix、xl、xli、xlii、xliii、xliv、xlv、xlvi、xlvii、xlviii、xlix、l、li、lii、liii、liv和lv的化合物。42.權(quán)利要求40的方法，其中所述化合物是式xxv的化合物。43.權(quán)利要求41的組合物，其中所述化合物是式xxv的化合物。全文摘要本發(fā)明的發(fā)明名稱是S-亞硝基硫醇化合物和相關(guān)衍生物。本發(fā)明涉及治療正常呼吸控制缺乏的方法，包括治療與睡眠、肥胖、某些藥物以及其它醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的呼吸暫停和通氣不足。在一個方面，本發(fā)明涉及通過施用包含治療正常呼吸缺乏的單一化合物的組合物來治療呼吸控制紊亂。在另一個方面，本發(fā)明涉及通過施用包含兩種或更多種化合物——其至少一種治療正常呼吸缺乏——的組合的組合物來治療呼吸控制紊亂。在一個方面，化合物是S-亞硝基化劑。文檔編號A61K38/00GK101547703SQ200780044702公開日2009年9月30日申請日期2007年10月3日優(yōu)先權(quán)日2006年10月3日發(fā)明者J·C·瑪尼昂申請人:加林制藥公司