專利名稱：芳族1.4-二羧基酰胺及其用途的制作方法
芳族1.4-二羧基酰胺及其用途
本發(fā)明涉及抑制J3-連接素和BCL9和/或BCL9L蛋白質(zhì)間相互作用的芳 族1,4-二羧基酰胺，和它們用于制備藥物組合物和治療某些疾病的用途。
通常，本發(fā)明涉及Wnt轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑。這種抑制劑能被使用干細(xì)胞研 究或特征在于異常Wnt激活的疾病治療，例如癌癥、骨和軟骨疾病。已經(jīng)廣泛 報(bào)道，結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞癌、乳癌、黑素瘤、間皮瘤、淋巴瘤和白血病的 Wnt通路的病理激活。此外，由于Wnt通路在T-細(xì)胞發(fā)育中也具有基本功能 (Staal, Meeldijk等人2001; Staal and Clevers 2003)，在此公開(kāi)的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路抑制劑也能被用作免疫抑制的藥物，例如在器官移植后或處理某些自身免疫 疾病，例如紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和變形性關(guān)節(jié)炎。
通過(guò)激活相應(yīng)細(xì)胞中具體目標(biāo)基因的表達(dá)，Wnt/Wg蛋白質(zhì)對(duì)于脊椎動(dòng)物 發(fā)育發(fā)揮許多它們的作用。已經(jīng)識(shí)別幾種這些目標(biāo)基因，它們的一些功能相應(yīng) 于控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和繼續(xù)存活(He, Sparks等人1998; Crawford, Fingleton 等人1999; Tetsuand Mc Cormick 1999; Kolligs， Nieman等人2002; Shtutman, Zhurinsky等人2002)。
已經(jīng)具有通過(guò)磷酸化標(biāo)記(3-連接素降解的復(fù)雜方法。重要的是，腫瘤抑制 基因APC和Axin是這種p-連接素破壞復(fù)合物的主要組分。通過(guò)Wnt通路的激 活，p-連接素避免磷酸化反應(yīng)，在細(xì)胞-血漿中聚集，進(jìn)入細(xì)胞核，與TCF蛋白 質(zhì)和最近識(shí)別的Lgs/BCL9[Kramps,T.等人,2002]蛋白質(zhì)結(jié)合，以作為目標(biāo)基 因的轉(zhuǎn)導(dǎo)共激活物。
這種連續(xù)抑制關(guān)鍵轉(zhuǎn)換(transducer)的機(jī)構(gòu)，對(duì)于其抑制組分的變異非常敏 感。實(shí)際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)的下游組分中的變異與各種人體癌癥有關(guān) (Kinzler和Vogelstein 1996; Miller, Hocking等人，1999)。例如，種系A(chǔ)PC變異 能引起許多良性結(jié)腸直腸瘤，其中一些發(fā)展成癌癥。APC基因的體細(xì)胞變異與 85%突發(fā)結(jié)腸直腸腺瘤和癌有關(guān)(Kinzler和Vogelstein 1996)，已經(jīng)在許多人體 癌癥，例如結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞癌和黑素瘤中發(fā)現(xiàn)P連接素磷酸化位置的變異(Morin， Sparks等人，1997; Rubinfeld， Robbins等人，1997) (Caca， Kolligs等人， 1999)，已經(jīng)在肝細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)Axin的變異(Satoh， Daigo等人，2000)。此外， 上游組分像LRP5、 sfrps、 WIF-1、 DKK或Wnt配位基的幾種變異和/或表達(dá)變 化，不僅與癌癥有關(guān)，而且與骨和軟骨疾病有關(guān)。由于所有這些變異導(dǎo)致細(xì)胞 核卩-連接素的積聚，這種蛋白質(zhì)和其相互反應(yīng)的對(duì)象(partners)成為抑制Wnt相 關(guān)基因表達(dá)的有吸引力的目標(biāo)。
實(shí)際上，已經(jīng)在各種專利申請(qǐng)中公開(kāi)以p-連接素-Tcf4相互作用為目標(biāo)的 Wnt通路抑制劑和發(fā)現(xiàn)這種抑制劑的方法。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/42296公開(kāi) 了純化的蛋白質(zhì)和篩選抑制劑的常規(guī)方法。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/44378描述了 篩選Tcf-(3-連接素抑制劑的常規(guī)方法。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/006447涉及tcf4-(3-連接素抑制劑。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/096430公開(kāi)了作為小分子P-連接素抑制 劑的頭孢菌素衍生物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/19353 A2公開(kāi)使用3D模式Tcf4-p-連接素相互作用在連接素中"可命中目標(biāo)的"口袋(pocket)。也描述了在基于所述 相互作用的硅篩選過(guò)程，以識(shí)別抑制劑及通過(guò)這種方法識(shí)別的許多抑制劑。
上述的方法的主要缺點(diǎn)是p-連接素-Tcf4的相互作用。特別是，這種蛋白質(zhì) -蛋白質(zhì)相互作用的表面非常大，至少部分與其它P-連接素反應(yīng)對(duì)象，像 ECadherin和APC合用(Graham, Weaver等人，2000; EklofSpink， Fridman等人， 2001; Huber和Weis2001; Poy, Lepourcelet等人，2001),這導(dǎo)致關(guān)于其特異性的 嚴(yán)重問(wèn)題。因此，需要Wnt通路替換目標(biāo)。
在遺傳篩選中識(shí)別Legless (Lgs)/BCL9族蛋白質(zhì)作為果蠅APC腫瘤抑制 Wnt通路下游新的正調(diào)節(jié)基因。在人體中，具有兩種同源染色體，BCL9和BCL9 類似物(BCL9L,也稱為B9L或BCL9-2)，像果蠅蛋白質(zhì)，作為轉(zhuǎn)導(dǎo)活性組分 Pygo和p-連接素間的主要銜接分子。BCL9蛋白質(zhì)和P-連接素的連接，對(duì)于癌 細(xì)胞中的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)非常重要。
能夠通過(guò)小的RNAs (siRNA)干涉破壞這種蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或減 少BCL9L表達(dá)的競(jìng)爭(zhēng)性(Competitor)縮氨酸強(qiáng)烈抑制Wnt通路，導(dǎo)致癌細(xì)胞從 不能分化的惡性類型分化為適度、到高度分化的組織(US 2002/0086986)。然 而，盡管它們對(duì)Wnt通路進(jìn)行具體并有效的活性抑制，這些縮氨酸或siRNA分子由于差的膜滲透性和弱的體系有效性，并不是腫瘤治療的理想藥物。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)提供新的P-連接素/BCL9-BCL9L相互作用的抑制劑， 特別是具有改善藥物特性，例如低分子量和好的細(xì)胞滲透性的化合物。
發(fā)現(xiàn)具有通式I的化合物滿足這些要求，有效抑制p-連接素/BCL-BCL9L 的相互作用
Ri R2
(Ra)p-(CYC)m-C"fcONRa+f"^ /)^ CONRa}~C —(CYC)m—(R3)p
X—Y
(I)
其中
X、 Y、 Z彼此獨(dú)立的表示C或N
n表示l、 2、 3， m是0或l， p表示0或l-6的整數(shù)，
Rj、 R2彼此獨(dú)立的表示氫、鹵素原子、羥基、CVC3垸基和d-C3烷氧基，
R3表示，如果p不為0， R3彼此獨(dú)立的表示氫、鹵素、CVC5直鏈或支鏈 烷基、羧基、碳甲氧基、碳乙氧基、苯甲基、酰基、羥基、CrC4直鏈或支鏈垸 氧基、三氟甲基、氰基、嗎啉代、1,3-二氧代基dioxolyl、 N-乙?；鵤cetylamidyl 或氨基amidoyl、飽和的5-8元環(huán)、雜環(huán)、任選的由CrC3垸基取代、羥基或苯 甲基、CVC6烷基磺?；?、單基或二基取代的C,-C5垸基、支鏈或環(huán)胺。
R6是H或部分脂環(huán)或雜脂環(huán)的體系，
條件是
如果m為0，那么C表示CF3或支鏈或非支鏈CVC4烷基，
如果m=l，那么C表示-CHrO-、 -CH2-、 -CH2CHr、 -CH2CH2CH2-、
-012(<:112)0112-或表示n-c或c-c原子間的化學(xué)鍵，
CONR6基團(tuán)可通過(guò)其碳或通過(guò)其氮原子與c連接，
CYC表示由R3取代或者未被取代的苯基、吡啶基、pyridinyl、萘基、喹啉 基、異喹啉基、異噁唑啉基(isoxazolinyl)、苯硫基、U，4-thiadiazazolidinyl、呋 喃基、四氫化喹啉基hydroquinolinyl、四氫化異喹啉基、嗎啉基、呋喃基、環(huán) 己烯基和苯并吡喃-2-on-某基。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是l。因此基本環(huán)1,4取代的結(jié)構(gòu)是苯基、 吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基環(huán)。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是2，相應(yīng)1，8二基取代的環(huán)的基本 結(jié)構(gòu)主體是聯(lián)苯、二吡啶基、二噠嗪基、二吡嗪基或二嘧啶基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是3，相應(yīng)最優(yōu)選的由三環(huán)基本結(jié)構(gòu)構(gòu)成的 1,12二基取代的結(jié)構(gòu)主體是對(duì)三聯(lián)苯、2,5-二苯基吡啶基、3,4-二苯基噠嗪基、 和2,5-二苯基吡嗪基。
在具體的優(yōu)選實(shí)施方案中，X、 Y和Z是C，因此苯基、聯(lián)苯和三苯基結(jié) 構(gòu)的主體形成基本環(huán)結(jié)構(gòu)。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，X和Y是C， Z是N。這些優(yōu)選的結(jié)構(gòu)主體， 例如吡啶基、二吡啶基和四吡啶基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是C和Y， Z是N。相應(yīng)優(yōu)選結(jié)構(gòu)的主體是 噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和二噠嗪基、二吡嗪基、或二嘧啶基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有不同N原子數(shù)的不同結(jié)構(gòu)主體的混合物是 優(yōu)選的，像2,5-二苯基吡啶基、3，4-二苯基噠嗪基、和2,5-二苯基吡嗪基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，m是0， C是CF3基或支鏈或非支鏈d-Q垸 基，具體的為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基和異丙 基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，C是特丁基或異丙基。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，m是1。在這種情況下，C選自-CH2-0-、 -CH2-、 -CH2CHr、 -CH2CH2CH2-、 -012(012)(:112-或表示N-C或C-C原子間的 化學(xué)鍵。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，C表示N-C或C-C原子間的化學(xué)鍵。
在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I中的CONR6基團(tuán)通過(guò)其碳原子與C 連接。在同樣地優(yōu)選的可替換的實(shí)施方案中，CONR6基團(tuán)通過(guò)氮原子與C連接。 因此，提供C相對(duì)于位阻因素、酸度、進(jìn)一步取代等精確調(diào)節(jié)的優(yōu)選實(shí)施方案。
在本發(fā)明的上下文中，"鹵素"意味著C1、 Br、 I禾口F。特別優(yōu)選的是C1、 Br和F，更優(yōu)選Cl和Br。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物具有下式根據(jù)本發(fā)明另- 特別優(yōu)選的化合物根具有F式:
根據(jù)本發(fā)明另 特別優(yōu)選的化合物具有下式:
另一優(yōu)選的化合物具有F式:如在優(yōu)選實(shí)施例中所示的， 一個(gè)最主要特征是在"中心"芳族中心上"直 鏈"1,4、 1,8或1,12取代方式。由于表位，這是特別有利的，與縮氨酸相互作用 的結(jié)合口袋是直線、類似通道("直鏈")結(jié)構(gòu)，使得根據(jù)本發(fā)明化合物在空間上
特別適合口袋(pocket)，能夠與表位的關(guān)鍵殘基特異性連接。
本發(fā)明的另一目標(biāo)是，根據(jù)本發(fā)明的化合物作為藥劑和用于制造治療特征
在于通過(guò)Wnt通路過(guò)度激活的疾病(例如但不局限于結(jié)腸癌、胸部和前列腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、黑素瘤和骨和關(guān)節(jié)疾病，像骨或風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎)的藥物 組合物的用途。
本發(fā)明涉及還包括根據(jù)本發(fā)明化合物的藥物組合物或其藥物可接受的鹽， 在另一實(shí)施方案中，還包括藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中至少一種。 圖


圖1顯示根據(jù)本發(fā)明的化合物(TGC0012296)當(dāng)測(cè)試對(duì)，如實(shí)施例1所述 (ELISA分析)的BCL9/BCL9L-P-連接素、Tcf-4-(3-連接素和E-鈣粘素-P-連接素 相互作用抑制時(shí)的結(jié)果。X軸顯示濃度，作為對(duì)數(shù)函數(shù)(log) nM和Y軸表示 測(cè)量吸收率。
以下實(shí)施例和特別給出的化合物進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明人所預(yù)期的實(shí)施發(fā)明的 最佳方式。實(shí)施例涉及優(yōu)選的實(shí)施方案，不認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例
實(shí)施例1:體外基于ELISA的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析 在細(xì)菌中產(chǎn)生蛋白
在pGEX-4T誘導(dǎo)的細(xì)菌表達(dá)載體(Pharmacia)中，包括Lgs和|3-連接素結(jié) 合域的cDNAs融合谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST) cDNA下游。在pET-32a(+)載體 (Novagen)中，產(chǎn)生表達(dá)在它們N端含有硫氧還蛋白Thioredoxine-6His標(biāo)記的 融合蛋白的類似重組體DNA構(gòu)造。按照廠商介紹在BL21細(xì)菌中(例如 Stratagene)產(chǎn)生融合蛋白。
為了分離產(chǎn)生的融合蛋白質(zhì)，在氧化鋁(Sigma,A2039)中研磨細(xì)菌，獲得 的粉末在旋轉(zhuǎn)條件下，在溶菌緩沖液中(140mM NaCl， 10mM Na2HP04， 1.8mM KH2P04, 2.7mM KC1, lmM EDTA， 11% Triton-X-100, lmM DTT和蛋白酶抑制 齊廿)浸出30分鐘。通過(guò)離心分離上清液透明，然后，在蛋白質(zhì)純化前用0.45pm 薄膜進(jìn)行過(guò)濾。對(duì)于GST標(biāo)記的蛋白質(zhì)，按照廠商介紹(AmershamPharmacia), 在谷胱甘肽瓊脂糖珠上處理溶菌液，在50mM Tris-Cl、 10mM還原的谷胱甘肽 pH8.0中洗提純化的蛋白質(zhì)。對(duì)于硫氧還蛋白-6His融合，使用HPLC系統(tǒng)(例 如Akta Prime, G. E. Healthcare)通過(guò)鎳螯合交換柱(例如Hitrap chelating, G..E.Healthcare)從溶菌液中提純標(biāo)記的蛋白質(zhì)，在增加咪唑濃度下進(jìn)行洗提。在使用前，純化的蛋白質(zhì)溶液用PBS進(jìn)行透析。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)
準(zhǔn)方法，用SDS-凝膠電泳檢查制備的質(zhì)量。
化合物制備能在DMSO中制備25mM化合物原料stock和在DMSO稀 釋，以達(dá)到最終至多100pM的檢測(cè)濃度。分析中最終二甲亞砜濃度是5%。
ELISA分析
在具有高蛋白質(zhì)結(jié)合力的96孔板(例如Nunc Maxisorp)的每個(gè)孔中，添 加lOOjil已經(jīng)在磷酸鹽緩沖液鹽水中稀釋到適合濃度的GST融合蛋白(例如 GST-P-連接素)，在4'C放置整夜。隨后的一天，除去孔中液體，在每個(gè)孔中添 加150^13%牛血清白蛋白(BSA)PBS,在室溫下，培養(yǎng)2小時(shí)，并進(jìn)行適當(dāng)搖 動(dòng)。然后，除去這種溶液，每個(gè)孔用20(^1 PBS清洗兩次。在仔細(xì)除去第二次 清洗液后，在每個(gè)孔中添加5^il化合物稀釋液和95pl，在PBS中稀釋到適合濃 度的6His融合蛋白(例如6His-Bc19)的混合物。然后，板在室溫下，培養(yǎng)1 小時(shí)并適當(dāng)搖動(dòng)。然后，除去這種蛋白溶液，孔用200^1， 0.1%， Tween-20的 PBS溶液，清洗3次。在仔細(xì)除去最后清洗液后，在孔中添加100^1，在1% BSA 的PBS中，適當(dāng)稀釋的連接到馬-蘿卜過(guò)氧化物酶的抗6His抗體(例如Roche 抗體11965085001)，板在室溫下培養(yǎng)l小時(shí)，并適當(dāng)搖動(dòng)。然后，除去這種溶 液，孔用200h1， 0.1%， Tween-20的pbs溶液清洗3次。在仔細(xì)除去最后清洗 液后，在孔中添加100^1 HRP培養(yǎng)基四甲基苯甲脒(TMB)溶液(例如Sigma T0440)，板在室溫下，在黑暗中培養(yǎng)至多30分鐘。通過(guò)在每個(gè)孔中添加10(Hd2N HC1，中止反應(yīng)，在450nm和630nm測(cè)量光密度。 實(shí)施例2:癌細(xì)胞中Wnt活性抑制
能使用對(duì)Tcf/Lef族轉(zhuǎn)錄因子敏感的報(bào)告基因在細(xì)胞培養(yǎng)體系中，或通過(guò) 在適合細(xì)胞系中Wnt目標(biāo)基因的定性分析，對(duì)在基于ELISA的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì) 相互作用分析中確定的P-連接素/BCL9抑制劑，對(duì)Wnt通路的作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。
報(bào)告基因包括容易檢測(cè)或分析的基因，例如(3-半乳糖苷酶、綠色熒光蛋白 質(zhì)、氯霉素乙酰基轉(zhuǎn)移酶或熒光素酶，與轉(zhuǎn)錄因子響應(yīng)元件和最少啟動(dòng)子順式 連接。取決于使用的表達(dá)載體，能應(yīng)用這種方法，例如對(duì)于哺乳動(dòng)物以及果蠅 細(xì)胞系。例如，具有固有(constitutively)活性Wnt通路的結(jié)腸癌細(xì)胞，像SW620(ATCC)是非常適合的體系。因此，Tcf-4調(diào)控的熒光素酶指示質(zhì)粒(即 TOPFLASH， Upstate biotechnology, NewYork, USA)染瞬或穩(wěn)定轉(zhuǎn)染到本領(lǐng)域 中已知的細(xì)胞上。能使用任何方式在細(xì)胞中引入遺傳物質(zhì)，包括但不局限于感 染、電穿孔或轉(zhuǎn)染。例如，為了在SW620細(xì)胞中引入DNA，能使用脂質(zhì)體 lipofection齊!j，例如脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑(Life Technologies, Inc.)。通過(guò)染瞬轉(zhuǎn)染方 式，第二報(bào)告基因，例如熒光素酶指示質(zhì)粒pRL-SV40 (Promega Corporation, MadisonUSA)，需要共同轉(zhuǎn)染以使轉(zhuǎn)染效率標(biāo)準(zhǔn)化。在轉(zhuǎn)染24小時(shí)后(染瞬轉(zhuǎn) 染)或在細(xì)胞放入晶種24小時(shí)后(穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞)在介質(zhì)中添加藥物。制備細(xì) 胞提取物24-48后，如廠商描述分析報(bào)告基因活性(例如對(duì)于熒光素酶活性 Promega Corporation)。與溶劑單獨(dú)處理細(xì)胞相比降低報(bào)告基因活性多于50%的 化合物作為采樣。同時(shí)，能例如通過(guò)黃色四唑嗡鹽細(xì)胞增殖分析(MTT)分析評(píng) 價(jià)毒性。
表1顯示根據(jù)本發(fā)明具體化合物的體外活性。TGC ID指的是申請(qǐng)人國(guó)內(nèi) 識(shí)別碼；特異性值描繪化合物抑制卩-連接素-BCL9-BCL9L的特異性(具體的指 的是，它們不顯著抑制E-鈣粘素-(3連接素、Tcf-4-(3連接素或BCL9-Pygo相互 作用)；MW平均分子量。表1.通過(guò)如實(shí)施例1所述的基于ELISA蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析測(cè)定的化 合物活性(IC50 in pM)
TGCID pSA 隨
TGC0000160 2.73 176 549
TGC0000161 10.11 129 715
TGC0011278 6.93 71 522
TGC0011279 3.5 129 431
TGCO011280 3.6 90 377
TGC0011281 5.28 78 460
TGC00"282 4.91 90 446
TGC0011283 1.36 71 249
TGC0011284 2.94 71 345
pCat-ECad
38 >100
>50
> 100
> 100
>100 23
> 100
>100
> 100
pCat-TCF4
,丄
c c
CPB 9
16TGC0011285 3.99 105401 6>10 >10
TGC0011286 3.59 71 317 > 100
TGC0011287 5.17 71 422 > 100
TGC0011288 3.16 124433 2> 10 > 10
TGC0011289 2.18 123327 > 50
TGC0011337 3.22 71 381 > 10
TGC0011338 3.99 105401 > 10
TGC0011339 4.25 71 414 > 10
TGC0011340 4.33 71 442 > 20
TGC0011341 5.41 71 597 > 10
TGC0011342 3.06 108494 >50 >50 >50
<formula>formula see original document page 17</formula>TGC0011343 7.75 175600 > 100
TGC0011344 1.91 179361 86 119.2 41.4
TGC0011423 2.38 90 319 29 > 100 柳
TGC0011424 0.9 90 333 > 50
TGC0011425 4.27 54 397 > 25
TGC0011426 0.03 72 305 > 50
TGC0011427 2.96 90 405 > 25
TGC0011428 2.13 97 325 > 50> 50 > 50
〉
TGC0011429 5.27 54 482 > 25
TGC0011430 2.4 108433 > 50> 50 > 50
TGC0011431 3.04 108405 > 50、、'
"^Q^^ TGC0011433 6.27 71 430 > 50
1
TGC0011435 4.32 71 382 > 50
TGC0011436 4.58 71 430 >10
TGC0011437
6 CHj
2,14 71 277 >50
TGC0011445 3.04 90 434 > 10
TGC0011446 3.04 90 434 >10
TGC0011447 3.3 71 409 > 50
TGC0011448 2.48 108461 > 10
TGC0011452 4.82 71 511 > 10
。，
TGC0011454 5.07 90 543 > 100
TGC0011455 1.82 97 375 > 100
、TGC0011456 3.06 108494 > 100<formula>formula see original document page 20</formula>A*----Y。
TGC0011566 5.29 84 403 68 > 100
、~
100
OCT" ，
TGC0011592 2.46 121495 > 10
TGC0011593 4.35 90 502 > 100
TGC0011605 4.47 124502 > 5022 21
00
TGC0012261 1.79 137351 > 100
TGC0012281 4.12 121571 38
XX
TGC0012289 4.14 71 389 > 50
TGC0012290 0.92 138404 > 50
TGC0012291 3 102378 > 50
TGC0012292 4.11 116430 > 50
.義
212.39 144402 > 10、。,。'、。5。
TGC0012296 4.4 119452 3>10 >10
TGC0012297 0.92 138404 > 100
TGC0012298 4.16 99 459 n.d.
TGC0012299 4.6 92 400 n.d.
TGC0012300 3.93 106366 > 10
=^~^"0~{ TGC0012302 3.78 129492 94 >100 >100
《'
n^fy^八八,
w ^iJ^(。 w TGC0012303 3.93 106366 5> 10 >10
TGC0012373 3.62 108437.5 10
i^QTt^ T TGC0012379 7.66 71 589 20
22<image>image see original document page 23</image>如表顯而易見(jiàn)的是，相對(duì)于(3-連接素-BCL9-BCL9L相互作用的反應(yīng)性和特
異性，根據(jù)式n-xi的化合物顯示出特別有利的結(jié)果。
能如下使用通常合成方式，制備根據(jù)本發(fā)明的組分。<image>image see original document page 23</image>在二氯甲垸(5 mL/mmol酸)中懸浮二羧酸(1當(dāng)量)，冷卻到0°C。然后 沖洗草酰氯(2.2當(dāng)量)，之后通過(guò)添加4滴DMF以開(kāi)始反應(yīng)。反應(yīng)混合物在0 "C-室溫反應(yīng)整夜，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌。
然后除去過(guò)量草酰氯，剩余反應(yīng)混合物冷卻到0。C。然后沖洗三乙胺(3當(dāng) 量)的二氯甲垸溶液(5 mL/mmol三乙胺)，之后通過(guò)緩慢添加相應(yīng)苯胺(3當(dāng) 量)的二氯甲烷溶液(5 mL/mmd苯胺)。獲得的反應(yīng)混合物攪拌整夜，同時(shí)允 許溫度從0"C升溫至室溫。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用水清洗。通過(guò)溶劑蒸發(fā)， 從甲醇中結(jié)晶粗產(chǎn)物或者柱色譜分離獲得白色粉末。
合成根據(jù)本發(fā)明組分，特別是不對(duì)稱化合物的另一通常合適的制備方法， 例如合成TGC0012409 (也稱為CR-5516/III)。CR-5514/II (1.5gm， 8.280mmol)用無(wú)水亞硫酰氯(15.0mL)回流4小時(shí)直 到獲得透明溶液。通過(guò)蒸餾除去過(guò)量亞硫酰氯。殘余物冷卻到0°C,添加吡啶 (10.0 mL)，之后添加4-乙酰胺基苯胺(1.36gm， 9.100mmo1)，并不時(shí)搖動(dòng)直到 HC1釋放停止。獲得的固體注入冰水中(200mL)，用DCM (3 X 150mL)浸出， 用5"/。NaHC03水溶液、水、鹽水清洗，用Na2S04進(jìn)行干燥。在減壓除去溶劑 獲得原料，使用DCM中2%甲醇等級(jí)的DCM，通過(guò)柱狀色譜分離進(jìn)行純化以 獲得CR-5516/I (0.600gm)。
在0。C，在攪拌的CR-5516/I(0.230gm, 0.7341mmo1)的THF溶液(10.0mL) 中，逐滴添加氫氧化鋰-水化物(0.092gm，2.3mL水中2.202mmo1)。將反應(yīng)混合 物攪拌整夜。(通過(guò)TLC觀察一些原材料)。在減壓下，通過(guò)蒸餾除去THF，乙 酸乙酯和水間進(jìn)行分離。水層用乙酸乙酯清洗(3X100mL)。通過(guò)增加1NHC1 溶液調(diào)節(jié)水層pH到5-6，然后，用DCM(5X75mL)浸出。結(jié)合的DCM層用 水、鹽水清洗，用Na2S04干燥，在減壓下除去溶劑，獲得原料。使用甲醇中 5%二氯甲垸等級(jí)的DCM，通過(guò)交柱色譜分離，進(jìn)行純化獲得CR-5516/II (80mg)。
在攪拌的CR-5516/11 (0.070gm， 0.2338mmo1)的DMF溶液(7.0mL)中添 加碳酸鉀(0.068gm,4.909mmo1)，在室溫?cái)嚢?5分鐘。在上述反應(yīng)混合物中， 添加4-甲氧基苯胺(0.032gm, 2.572mmo1)，之后添加HATU (2-(7-氮雜-lH-苯并 三唑-l-某基)-l，l，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽，0.133gm， 0.3507mmo1)。獲得的反應(yīng) 混合物在室溫?cái)嚢枵?。在減壓下除去溶劑，使用DCM中20%甲醇等級(jí)的DCM，通過(guò)柱狀色譜分離純化原料，獲得純的白色固體CR-5516/III (TGC0012409)(10mg)。
應(yīng)理解的是，這種合成方法不局限于上述具體的化合物，可通過(guò)簡(jiǎn)單的變 化各種原料獲得根據(jù)本發(fā)明的其它化合物。
在下表2中，給出根據(jù)本發(fā)明典型化合物的選擇性質(zhì)譜(MS)和1H-NMR 數(shù)據(jù)(相對(duì)于氘化二甲亞砜以卯m給出，s:單峰，d:雙峰，t:三峰，q:四峰，dd: 雙二重峰，dt:雙三峰，m:多峰，b:譜帶)
表2:根據(jù)本發(fā)明化合物的選擇性質(zhì)譜和:l.H■.NMR 缺表段
NIOLSTRUCTURE
TGC舊
MS
TGC0000160 549
1H-NMR
3.93 (s, 12 H), 8.37 (s, 2H), 8.40 (d， 1H)， 8.67(d, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 9.32 (s， 1H)， 11.11 (s, 1H), 11.39 (s,1H).
25DCM，通過(guò)柱狀色譜分離純化原料，獲得純的白色固體CR-5516/III (TGC0012409)(10mg)。
應(yīng)理解的是，這種合成方法不局限于上述具體的化合物，可通過(guò)簡(jiǎn)單的變 化各種原料獲得根據(jù)本發(fā)明的其它化合物。
在下表2中，給出根據(jù)本發(fā)明典型化合物的選擇性質(zhì)譜(MS)和1H-NMR 數(shù)據(jù)(相對(duì)于氖化二甲亞砜以ppm給出，s:單峰，d:雙峰，t:三峰，q:四峰，dd: 雙二重峰，dt:雙三峰，m:多峰，b:譜帶)
表2:根據(jù)本發(fā)明化合物的選擇性質(zhì)譜和1H-NMR
MOLSTRUCTURE TGC ID
TGC0000160
MS 1H穆R
3.93 (s, 12 H), 8.37 (s, 2H), 8.40 (d, S40 1H), 8.67(d, 1H), 8.79 (s, 2H). 8.94 (s, My 2H), 9.32 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 11.39
(s， 1H).TGC0011285 400
TGC0011288 432
TGC0011592 494
TGC0011593 502
TGC0011605 N.A.
2.04 (s, 6H), 7.58 (dd, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.27 (d, 1H)， 8.54 (d, 1H), 9.19 (s, 1H)， 9.97 (s, 2H), 10.30 (b, 1H), 10.71 (s, 1H).
4.02 (s, 6H). 7.99 (m. 4H), (8,10 (m, 2H)， 8.27 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H), 9.18 (d, 1H), 10.88 (s, 1H), 11.09(s, 1H).
2.90 (t, 4H), 3.74 (t. 4H), 3.87 (s, 6H), 3.88 (s, 3H)， 6.85-6,77 (m, 6H), 7.92 (t, 2H), 9.28 (s. 2H).
2.87 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 3.89 (s, 6H), 6.22 (t, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 7.08 (t, 1H). 7.10 (t, 1H), 7.26 (t, 2H), 8.23-8-09 (m, 2H), 8.82 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).
3.88 (s, 6H), 7.99 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.56 (t, 3H), 10.80 (s, 2H).
8.01 (s. 1H), 9.18 (s, 1H),
TGCO012261 349
TGC0012281 N.A.
TGC0012373 N.A.
TGC0012379 N.A.
7.43 (dt, 5H), 7.67 (d. 2H), 7.94 (d, 2H), 14.3-13.5 (b, 2H).
3.00 (t, 4H), 3.71 (q, 4H)' 3.83 (s, 6H), 3.85 (s, 6H), 6.78 (t, 3H), 6.84 (s, 3H)， 8.05 (q, 4H), 9.19 (t, 2H)， 9.24 (s, 2H).
3.76 (s， 6H), 3.77 (s. 6H), 6.97 (dt, 2H), 7.34 (d，1H), 7.49 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.65 (s' 1H), 8.27 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.18 (s， 1H), 10.52 (bs, 1H), 10.62 (s, 1H).
7.87 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 11.28 (bs, 1H), ".52 (s, 1H).
TGC0012408 NA
3.76 (s, 6H), 3.77 (s, 6H), 6.31 (bs, 1H), 6.98 (d,1H), 7.27 (bs, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 27TGC0012409
2.04 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 6.88 (dd, 2H)， 7.57 (d,2H), 7.69 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
根據(jù)本發(fā)明的化合物，可單獨(dú)使用或以其藥物可接受的鹽形式使用。包括 本發(fā)明化合物的藥物組合物或其藥物活性鹽，還可包括藥物活性載體、稀釋劑 或賦形劑中至少一種。應(yīng)理解的是，在具體實(shí)施方案中，組合物中還可含有活 性化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物，可配制成例如以片劑、凝膠、膠囊劑、塊、軟膏、 乳膏形式的用以表面、口腔、穿過(guò)表皮、腸胃外、舌下、鼻內(nèi)、胸內(nèi)、直腸、 吸入或靜脈的藥劑。能通過(guò)倉(cāng)庫(kù)、注射器、安瓿或小瓶進(jìn)行腸胃外傳送。
因此，本發(fā)明的化合物連同常規(guī)助劑、載體或稀釋劑，可制成藥物組合物 形式和其單位劑量形式，以這種形式，能以固體、液體或無(wú)菌注射溶液形式使
用。如果使用固體載體，可制備片劑，以粉末或球粒形式或以片劑或錠劑形式 則放入硬的膠囊。固體載體可含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、藥片潤(rùn)滑劑、填 料、崩解劑、潤(rùn)濕劑等。片劑可通過(guò)傳統(tǒng)技術(shù)涂覆薄膜。如果使用液體載體， 可以制備漿液、乳劑、軟膠囊、注射無(wú)菌溶劑、含水的或不含水的懸浮液，或 可為干燥產(chǎn)物，在使用前用水或其它適合溶劑重構(gòu)。液體藥劑可含有常規(guī)添加 劑，例如懸浮劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、無(wú)水溶劑(包括食品油劑)，防腐劑及調(diào)味 劑和/或著色劑。對(duì)于腸胃外投藥，溶劑通常包括無(wú)菌水，至少大部分，盡管可 使用鹽溶液、葡萄糖溶液等。也可使用注射懸浮液，而在這樣情況下可使用常 規(guī)懸浮劑。在腸胃外劑型中也可添加常規(guī)防腐劑、緩沖劑等。然而，也能例如 以栓劑形式進(jìn)行直腸給藥，或者陰道，例如以陰道栓劑、棉塞、乳膏形式，或 例如以軟膏、奶乳膏或酊劑形式經(jīng)皮膚給藥。
對(duì)于哺乳動(dòng)物、特別是承受或可能承受在此描述任何條件的人體，本發(fā)明 的化合物或藥物組合物的適合劑量是活性成分量約0.1ng/kg-500mg/kg體重。 對(duì)于腸胃外投藥，劑量可為0.1嗎/kg-100mg/kg體重。對(duì)于靜脈內(nèi)的給藥，優(yōu)選每日相同劑量活性成分給藥1-4次。式(I)的化合物也能以體內(nèi)釋放活性化合 物的前體(前體藥物)或適當(dāng)改進(jìn)的形式使用。通常，逐漸增加給藥劑量，直 到治療主體的最佳有效劑量。由內(nèi)科醫(yī)師或該領(lǐng)域內(nèi)其它技術(shù)人員決定最佳給 藥劑量，取決于相關(guān)的環(huán)境，包括治療條件、要給藥化合物的選擇、給藥途徑、 性別、壽命、體重和相對(duì)于個(gè)體癥狀嚴(yán)重程度的治療個(gè)體的具體響應(yīng)。
通過(guò)適于制備含有適合活性成分量，即本發(fā)明化合物的藥物的常規(guī)方法制 備藥物組合物。這種藥物組合物和其劑型能以常規(guī)比例，包括常規(guī)組分，有或 者沒(méi)有附加活性化合物或成分，這種單位劑型可含有與要使用的每日劑量范圍 適當(dāng)比例的任何適合的有效量活性成分。參考文獻(xiàn)
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權(quán)利要求
1、式I的化合物其中X、Y、Z彼此獨(dú)立的表示C或Nn表示1、2、3，m是0或1，p表示0或1-6的整數(shù)，R1、R2彼此獨(dú)立的表示氫、鹵素原子、羥基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，R3表示，如果p不為0，R3彼此獨(dú)立的表示氫、鹵素、C1-C5直鏈或支鏈烷基、羧基、碳甲氧基、碳乙氧基、苯甲基、酰基、羥基、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基、三氟甲基、氰基、嗎啉代、1，3-二氧代基(dioxolyl)、N-乙?；?acetylamidyl)或氨基(amidoyl)、飽和的5-8元環(huán)、雜環(huán)、任選的由C1-C3烷基取代、羥基或苯甲基、C1-C6烷基磺?；位蚨〈腃1-C5烷基、支鏈或環(huán)胺。R6是H或部分脂環(huán)或雜脂環(huán)的體系，條件是如果m為0，那么C表示CF3或支鏈或非支鏈C1-C4烷基，如果m＝1，那么C表示-CH2-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)CH2-或表示N-C或C-C原子間的化學(xué)鍵，CONR6基團(tuán)可通過(guò)其碳或通過(guò)其氮原子與C連接，CYC表示由R3取代或者未被取代的苯基、吡啶基pyridinyl、萘基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑啉基isoxazolinyl、苯硫基、1，3，4-thiadiazazolidinyl、呋喃基、四氫化喹啉基hydroquinolinyl、四氫化異喹啉基1、嗎啉基、呋喃基、環(huán)己烯基和苯并吡喃-2-on-某基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中n是l。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中n是2。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中n是3。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一化合物，其中X、 Y和Z是C。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一化合物，其中X和Y是C，和Z是N。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一化合物，其中X是C， Y和Z是N。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一化合物，其中m=0。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中C是CF3基或支鏈或非支鏈CrC4垸基。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中C是特丁基。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一化合物，其中m-l。
12、 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中C是-CH2-0-、 -CHr、 -CII2CHr、 -CH2CH2CH2-、 -<^12(<:112)(:112-或表示N-C或C-C原子間的化學(xué)鍵。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1至12任一化合物，其中C0NR6基團(tuán)通過(guò)其碳原子與 C連接。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1至12任一化合物，其中CONR6基團(tuán)通過(guò)其氮原子與 C連接。
15、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式II:
16、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式III:
17、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有式1V:<image>image see original document page 4</image>
18、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式V:<image>image see original document page 4</image>
19、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式VI:<image>image see original document page 4</image>
20、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式VII:
21、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式VIII:<formula>formula see original document page 5</formula>、(vm)
22、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式IX:(IX)<formula>formula see original document page 5</formula>
23、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式X:
24、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式XI:
25、 根據(jù)上述任-一權(quán)利要求的化合物，作為藥劑的用途。
26、 根據(jù)權(quán)利要求1至24中任--化合物，制備用于治療Wnt通路相關(guān)疾 病的藥物組合物的用途。
27、 根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一化合物，制備用于治療癌癥的藥物組合物 的用途。
28、 包括根據(jù)權(quán)利要求1至24中任 -化合物的藥物組合物或其藥物可接受 的鹽。
29、 根據(jù)權(quán)利耍求28的藥物組合物，還包括藥物可接受的載體、稀釋劑或 賦形劑中至少一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式I化合物，其中X、Y、Z彼此獨(dú)立的表示C或N，表示1、2、3，m是0或1，p表示0或1-6的整數(shù)，R₁、R₂彼此獨(dú)立的表示氫、鹵素原子、羥基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基，如果p不為0，R₃彼此獨(dú)立的表示氫、鹵素、C₁-C₅直鏈或支鏈烷基、羧基、碳甲氧基、碳乙氧基、苯甲基、酰基、羥基、C₁-C₄直鏈或支鏈烷氧基、三氟甲基、氰基、嗎啉代、1，3-二氧代基(dioxolyl)、N-乙?；?acetylamidyl)或氨基amidoyl、飽和的5-8元環(huán)、雜環(huán)、任選的由C₁-C₃烷基取代、羥基或苯甲基、C₁-C₆烷基磺酰基、單基或二基取代的C₁-C₅烷基、支鏈或環(huán)胺。R₆是H或部分脂環(huán)或雜脂環(huán)的體系，如果m為0，那么C表示CF₃或支鏈或非支鏈C₁-C₄烷基，如果m＝1，那么C表示-CH₂-O-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)CH₂-或表示N-C或C-C原子間的化學(xué)鍵，CONR₆基團(tuán)可通過(guò)其碳或通過(guò)其氮原子與C連接，CYC表示由R₃取代或者未被取代的苯基、吡啶基pyridinyl、萘基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑啉基isoxazolinyl、苯硫基、1，3，4-thiadiazazolidinyl、呋喃基、四氫化喹啉基hydroquinolinyl、四氫化異喹啉基、嗎啉基、呋喃基、環(huán)己烯基和苯并吡喃-2-on-某基和其作為癌癥治療藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101583603SQ200780045735
公開(kāi)日2009年11月18日 申請(qǐng)日期2007年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日
發(fā)明者加夫列爾·加西亞, 居伊·勒馬列特, 皮埃爾·達(dá)朗, 芭芭拉·弗勒施, 萊奧納爾多·斯卡波扎 申請(qǐng)人:遺傳學(xué)公司