專利名稱：包含至少一種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑、任選其它藥物活性劑的組合物以及使用它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本文描述了藥物組合物，其包含至少一種對酸敏感的藥用物質(zhì)或相關(guān)化合物例如替那拉唑、s-替那拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、s-蘭索拉唑，以及至少一種其它藥物活性劑。本文還描述了一種施用多劑量制劑的裝置，用于藥物的施用。還提供了使用所述組合物和裝置的方法。

背景技術(shù)：

如本文使用的，短語“對酸敏感的藥用物質(zhì)”是指經(jīng)受酸催化降解的任何藥理活性藥物。一類對酸敏感的藥物是一類分泌抑制劑，它們未表現(xiàn)出抗膽堿能或H2組胺拮抗性質(zhì)，但是通過特異性抑制胃壁細胞分泌表面的H+，K+-ATP酶系統(tǒng)而抑制胃酸分泌(下文稱為“質(zhì)子泵抑制劑”或“PPI”)。通過阻斷產(chǎn)酸的最終步驟，這些藥物提供了一類更具特異性的哺乳動物例如人體內(nèi)的胃酸分泌抑制劑。

一類特別的PPI包括取代的苯并咪唑化合物，它們含有亞磺?；?，該亞磺酰基橋接取代的苯并咪唑和吡啶環(huán)。另一類PPI是一類取代的芳基-咪唑類化合物，例如取代的二環(huán)芳基-咪唑類化合物。再另一類特別的PPI是取代的咪唑并吡啶類化合物，其與取代的苯并咪唑化合物不同，因為它們具有咪吡并吡啶部分而不是苯并咪唑部分。在中性至堿性pH下，這些類型的PPI是化學(xué)穩(wěn)定的、脂溶性的化合物，它們具有很小的抑制活性或者沒有抑制活性。

據(jù)認為，中性PPI從血液中達到壁細胞，并且擴散到分泌小管中，在這里它們被質(zhì)子化從而被捕獲。然后據(jù)認為該質(zhì)子化藥物重排以形成次磺酸和次磺酰胺。接著，認為該次磺酰胺在跨膜H+，K+-ATP酶的細胞外(腔)結(jié)構(gòu)域中的臨界位置處與巰基基團共價相互作用。參見例如Hardman等人，Goodman & Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，p.907，9th ed.(1996)。

令人遺憾的是，商業(yè)可得的取代的苯并咪唑化合物在中性或酸性pH下是不穩(wěn)定的，并且在口服施用時在胃腸液中遭受降解，從而導(dǎo)致治療活性的喪失。為了克服這種酸不穩(wěn)定性，這類化合物通常配制成以腸溶衣固體劑型的形式例如腸溶衣片供口服遞送，該衣材保護藥物避免與酸性胃分泌物接觸。此腸溶包衣的不期望的后果是，與非腸溶包衣的劑型相比它的治療起效時間顯著延遲。對于需要快速從一種或多種上述障礙或癥狀緩解的患者而言特別不希望有這種治療起效時間的延長。事實上，對于腸溶包衣的PPI而言，通常需要服用4或5天才能發(fā)揮它們針對胃pH的最大作用。

腸溶包衣的PPI的特別實例包括奧美拉唑

蘭索拉唑

吡帕拉唑(perprazole，亦稱為艾美拉唑；

)、雷貝拉唑(rabeprazole，

)和泮托拉唑

奧美拉唑為取代的苯并咪唑，其具有以下化學(xué)名稱5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。非腸溶包衣的PPI的一個實例是奧美拉唑

Lovgren等人的美國專利No.4,786,505公開了奧美拉唑的藥物口服固體劑型必需通過腸溶包衣來保護其免與酸性胃液接觸以維持其藥物活性。該專利描述了腸溶包衣的奧美拉唑制劑，其含有堿性芯，該芯包含奧美拉唑、該芯外的底衣和底衣外的腸溶包衣。

在Mali等人的美國專利No.6,617,338中公開了為克服與PPI有關(guān)的酸不穩(wěn)定性的最近一次嘗試。該Mali專利公開了將聚合的苯并咪唑類用于治療或預(yù)防消化性潰瘍、胃腸道炎性疾病或胃腸障礙。其中公開的聚合的苯并咪唑類據(jù)說比之于各自的母體苯并咪唑部分更具酸穩(wěn)定性。事實上，Mali等人說明，發(fā)現(xiàn)此發(fā)明中的該聚合的苯并咪唑類因為該聚合的N-取代所以是酸穩(wěn)定的，并且因此在胃腸液中不會崩解，并適用于無腸溶包衣的施用。然而，目前認為，Mali等人公開的聚合的苯并咪唑組合物不能充分克服上文所述的體內(nèi)酸降解問題。

其它商業(yè)可得的對酸敏感的藥用物質(zhì)設(shè)法通過以固體形式或以特定pH的溶液或混懸液施用它們來解決酸不穩(wěn)定性。例如PPI通常需要在施用時與緩沖劑(例如碳酸氫鈉)組合。PPI的pKa范圍為約3至約5，并且該PPI和緩沖劑制劑通常以粉末保存。在添加水時，此粉末變成供口服施用的混懸液，其適用于以單劑量使用，并且應(yīng)當在短期內(nèi)使用。然而，對于每次給藥都必須制備新制混懸液，因為所得混懸液不能保存用于連續(xù)給藥。

換言之，已知可得的PPI藥物不被配制成真正的混懸液，真正的混懸液是能夠用于以可滴定劑量施用的，或者它們可以口服混懸液形式使用，藥袋中的全部內(nèi)容物必需一次性給予。在用水建構(gòu)并使之放置超過建構(gòu)特定劑量的初始給藥期間之后，目前的制劑經(jīng)歷維持適當產(chǎn)品穩(wěn)定性，或者證實產(chǎn)品穩(wěn)定性的困難。在多劑量制劑中不能預(yù)先配制這類制劑，所述多劑量制劑例如是藥瓶，從該藥瓶中可以取出多個劑量的藥物。因此，使用單劑量制劑或劑量可滴定藥袋的實施方案是不方便的或者是浪費的，因為必需丟棄該劑量的未使用部分。

在其它情況下，需要一起施用兩種或更多種呈液體或混懸液形式的藥物。例如對于多個劑量，兩種或更多種藥物可能需要以某一比例作為一個劑量，但是藥物可能不適合用于為了連續(xù)給藥而以預(yù)制混合物混合或保存。當前的方法需要單獨測量并單獨施用的藥物，或者需要為每一次給藥而新制的混合物。

在另一實例中，需要多次施用不同的組合物，藥物可以與添加劑一起施用以掩蓋苦味。然而，在貯存延長超過立即施用的時間段時，賦形劑和添加劑例如矯味劑、糖類、甜味劑、增稠劑會干擾藥物的穩(wěn)定性。在每次給藥時添加正確量的添加劑或賦形劑還費力費時。

因此，需要有制備多劑量制劑以用于口服施用藥物、添加劑、賦形劑、緩沖劑、混懸劑、液體、試劑或溶液的方法。

此外，目前可得的PPI藥物延遲達到最大效果(例如，維持胃pH在約3.5以上)，由此其要約5天達到穩(wěn)態(tài)效果。因此，期望用第一劑量的藥物在第1天對胃pH具有顯著效果。

持續(xù)需要聯(lián)合治療，以治療與酸引發(fā)的障礙有關(guān)的多種癥狀。此外，需要在非人類受試者例如馬中解決胃酸相關(guān)的障礙。

治療胃酸相關(guān)疾病和障礙的顯著進步將會產(chǎn)生于這樣的藥物組合物，該藥物組合物提供了胃酸的迅速抑制作用或中和作用以及從第一劑量開始的胃酸的連續(xù)抑制作用或中和作用。如果可制備克服這些和其它問題的組合物，將會產(chǎn)生本領(lǐng)域的進步。為產(chǎn)品的多劑量包裝和施用，將會產(chǎn)生進一步的進步。


發(fā)明內(nèi)容
概述
在各種實施方案中，本公開內(nèi)容提供了一種藥物組合物，其包含具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的第一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI1)；具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的后繼質(zhì)子泵抑制劑(PPI2)；以及一種或多種緩沖劑。

另一實施方案提供了一種藥物組合物，其包含具有任選不是腸溶包衣的治療有效部分的替那拉唑，以及一種或多種緩沖劑。

另一實施方案公開了一種藥物組合物，其包含具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的鹽形式的質(zhì)子泵抑制劑，具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的游離堿形式的質(zhì)子泵抑制劑，以及一種或多種緩沖劑。

本文描述的再另一實施方案公開了一種藥物組合物，其包含具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的鹽形式的質(zhì)子泵抑制劑，以及一種或多種緩沖劑。

本公開內(nèi)容的另一實施方案提供了H2-受體拮抗劑(“H2阻滯劑”)與至少一種質(zhì)子泵抑制劑的添加，含有或沒有緩沖劑。

本公開內(nèi)容的實施方案還提供了一種具有多個隔室的裝置，其包括(a)多個隔室，其中一個隔室包含藥物活性劑、任選的保護性緩沖劑和/或任選的增稠劑，第二隔室包含一種或多種矯味劑、甜味劑、崩解劑、添加劑、緩沖劑或增稠劑，并且所述隔室中的所述制劑可以呈現(xiàn)混懸液、液體、試劑、溶液或者用水或其它適宜液體建構(gòu)的干燥形式的形式；(b)具有多個泵的分配器頭，其提供容量分配；以及(c)將所述分配器頭連接至所述隔室的連接器。在一個實施方案中，該分配頭的一個或多個出口可以連接到口用注射器，用于將從所述多個隔室的輸出物遞送到供施用的單個口用注射器中。

在另一個實施方案中，該裝置包括多個隔室，其為注射器本體。這些注射器本體使用注射器柱塞，該柱塞可以是連接的，從而使注射器的活動以同步方式遞送注射器的內(nèi)容物。注射器的連接是可以反轉(zhuǎn)的，使得分別填充各隔室并沖洗和清洗該隔室以供重復(fù)使用。此外，該注射器一個或多個出口可以連接到口用注射器，用于將從所述多個隔室的組合輸出物遞送到供施用的單個口腔注射器中。

還提供了使用所述組合物和裝置針對多種疾病和障礙治療有治療需求的患者的方法，所述疾病和障礙包括胃酸相關(guān)障礙例如但不限于夜間酸暴發(fā)(NAB)和胃輕癱(緩慢胃排空)。

其它目的、特征和益處將在下文詳述中說明，并且部分地根據(jù)該說明是顯然的，或者通過實施本文公開的實施方案獲得教導(dǎo)。這些目的和益處將通過所述方法和組合物特別是其書面的說明書和權(quán)利要求書中所指出的而得以了解和實現(xiàn)。
附圖簡述


圖1是線圖，其說明了大量的質(zhì)子泵可以被第一劑量的PPI(或其它對酸敏感的藥用物質(zhì))阻斷。如由第二種質(zhì)子泵活性曲線所顯示的，如果存在足夠的PPI(或其它對酸敏感的藥用物質(zhì))以與質(zhì)子泵的第二刺激相對應(yīng)，則另外許多的質(zhì)子泵可以被阻斷。使用

(奧美拉唑加碳酸氫鈉)，其含有胃泌素刺激劑(碳酸氫鈉)加延緩的胃泌素刺激劑(PPI)產(chǎn)生了兩個胃泌素峰(如由胃泌素17所測的)。第二峰是質(zhì)子泵活性的標志，其未因奧美拉唑的施用而受充分的抑制(因為奧美拉唑由于其半衰期短而在壁細胞中不存在充足的量)。然而，其受長期起效和較晚起效的PPI(例如，替那拉唑或泮托拉唑)的抑制。

圖2是線圖，其說明了使用胃泌素刺激劑例如咖啡可以引起胃泌素的單尖峰，而使用酸性飲料(例如檸檬汁和水)引起胃泌素的降低。此圖說明了胃泌素應(yīng)答的敏感性和直接性屬性(如由胃泌素17所測的)，其作為壁細胞活化和質(zhì)子泵刺激途徑中的第一步驟發(fā)生。

圖3是線圖，其說明了基于3名受試者交叉研究結(jié)果的第一劑量平均數(shù)據(jù)顯示在給藥后第一個10小時，與替那拉唑游離堿形式(80mg)與碳酸氫鈉(20mEq)相比，替那拉唑鈉(80mg)和碳酸氫鈉(20mEq)對胃pH具有更快的作用。在此項研究中，碳酸氫鈉用作對照。在9:45p.m給予所述劑量。

圖4是線圖，其說明了在給藥之后的24小時期間(未重復(fù)給藥)，與替那拉唑鹽形式加碳酸氫鈉相比或者與替那拉唑堿形式加碳酸氫鈉相比，替那拉唑鈉(40mg)和替那拉唑堿(40mg)的混合物加碳酸氫鈉(20mEq)更好地抑制了胃pH。

圖5說明了本公開內(nèi)容的多隔室裝置的一個實例。

圖6說明了連接到任選的注射器的多隔室裝置，以用于根據(jù)本公開內(nèi)容的口服施用。

圖7說明了本公開內(nèi)容的不同的雙隔室裝置。

圖8說明了本公開內(nèi)容的多隔室裝置，其包括連接到任選的用于口服施用注射器的雙隔室。

圖9說明了本公開內(nèi)容的多隔室裝置的分配器頭。

圖10說明了任選的和可移去的附件，其用于本公開內(nèi)容的多隔室裝置的頭。

圖11是線圖，其說明了在120mg奧美拉唑+200mg西咪替丁+1680mg碳酸氫鈉的溶液中奧美拉唑的濃度隨時間的變化。

圖12是線圖，其表明了受試者接受40mg奧美拉唑即釋制劑

之后的血清濃度圖。半衰期為約0.9小時。

圖13是線圖，其來自W.B.Im，260 J Biol.Chem.4591-4597(1985)。來自此項研究的數(shù)據(jù)證明，與對照(無預(yù)處理)或者促分泌素(卡巴膽堿)相比，當大鼠用西咪替丁預(yù)處理時可以見到更加減小得多的作用，其增加了奧美拉唑?qū)+，K+-ATP酶活性的作用。此項研究代表了傳統(tǒng)的認識，即安慰劑與包含H2阻滯劑和PPI例如西咪替丁和奧美拉唑的組合物之間的酸排出量無差別。

圖14是數(shù)據(jù)表，其來自De Graef，J等人，91Gastroenterology 333-337(1986)。De Graef等人的該研究證明了傳統(tǒng)的認識，即安慰劑與包含H2阻滯劑和PPI例如西咪替丁和奧美拉唑的組合物之間的酸排出量無差別。

圖15是線圖，其來自De Graef，J等人，91Gastroenterology 333-337(1986)。De Graef等人的該研究證明了傳統(tǒng)的認識，即安慰劑與包含H2阻滯劑和PPI例如西咪替丁和奧美拉唑的組合物之間的酸排出量無差別。

圖16顯示了給545kg馬施用實施例1組合物之后的血漿奧美拉唑濃度。

圖17是線圖，其說明了800mg的L-肌肽、800mg碳酸氫鈉和40mg奧美拉唑?qū)H的影響(L-肌肽比奧美拉唑以及碳酸氫鈉比奧美拉唑的比率為20∶1)。

圖18是線圖，其說明了當與800mg的L-肌肽和800mg碳酸氫鈉施用時，40mg奧美拉唑的降解(L-肌肽比奧美拉唑以及碳酸氫鈉比奧美拉唑的比率為20∶1)。

圖19是線圖，其說明了1600mg碳酸氫鈉和40mg奧美拉唑?qū)H的影響(40∶1的比率)。

圖20是線圖，其說明了當與1600mg碳酸氫鈉施用時，40mg奧美拉唑的降解(40∶1的比率)。

圖21是線圖，其說明了800mg的甘氨酸鋁、800mg碳酸氫鈉和40mg奧美拉唑?qū)H的影響(甘氨酸鋁比奧美拉唑以及碳酸氫鈉比奧美拉唑的比率為20∶1)。

圖22是線圖，其說明了當與800mg的甘氨酸鋁和800mg碳酸氫鈉施用時，40mg奧美拉唑的降解(甘氨酸鋁比奧美拉唑以及碳酸氫鈉比奧美拉唑的比率為20∶1)。
發(fā)明詳述
雖然本發(fā)明能夠通過多種形式來實施，下文描述的若干實施方案可理解為，本公開內(nèi)容應(yīng)被認為是本發(fā)明的示例，并且本發(fā)明將不限于描述的具體實施方案。僅為方便起見提供了標題，并且其不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明。在任何標題下描述的實施方案可以與任何其它標題下描述的實施方案結(jié)合。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，藥物組合物(其包括對酸敏感的藥物例如質(zhì)子泵抑制劑的不同組合、所述質(zhì)子泵抑制劑的鹽形式和堿形式的組合、或者兩種不同質(zhì)子泵抑制劑的鹽形式和堿形式的組合)能夠提供比使用單一類型質(zhì)子泵抑制劑(含有或無緩沖劑)更優(yōu)的胃酸抑制作用。

因此本文提供了一種藥物組合物，其包含 a)具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的第一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI1)； b)具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的第二種質(zhì)子泵抑制劑(PPI2)； c)一種或多種緩沖劑；以及 d)任選的下列成分中的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑(motility agent)、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

本文還提供了一種藥物組合物，其包含 a)具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的替那拉唑； b)一種或多種緩沖劑；以及 c)任選的下列成分中的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

本文提供了再另一種藥物組合物，其包含 a)具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的鹽形式的質(zhì)子泵抑制劑； b)具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的游離堿形式的質(zhì)子泵抑制劑； c)一種或多種緩沖劑；以及 d)任選的下列成分中的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

還發(fā)現(xiàn)，將L-肌肽加至長效和短效質(zhì)子泵抑制劑中可從用第一劑量開始產(chǎn)生對胃酸控制的長效作用。

因此本文提供了一種藥物組合物，其包含 a)泮托拉唑； b)蘭索拉唑； c)L-肌肽；以及 d)任選的下列成分中的一種或多種緩沖劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

因此本文還提供了一種藥物組合物，其包含 a)替那拉唑； b)泮托拉唑； c)L-肌肽；以及 d)任選的下列成分中的一種或多種緩沖劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

進一步發(fā)現(xiàn)的是，H2-受體拮抗劑(“H2阻滯劑”)與至少一種質(zhì)子泵抑制劑的添加可從第一劑量(用或不用緩沖劑)開始產(chǎn)生對胃酸控制的長效作用。

因此本文提供了一種藥物組合物，其包含 a)具有任選是腸溶包衣的治療有效部分的至少一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)； b)H2阻滯劑；以及 d)任選的下列成分中的一種或多種緩沖劑、L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

還發(fā)現(xiàn)，通過使用多劑量施用方法，可能在施用對酸敏感的藥物的同時維持其穩(wěn)定性。此方法使添加劑、賦形劑、矯味劑、崩解劑、增稠劑、緩沖劑、混懸劑、液體、試劑或溶液與藥用物質(zhì)之間的相互作用減至最低。因此本文提供了一種具有多個隔室的裝置及其使用方法。

還提供了使用此類組合物和裝置的方法，其用于治療需要針對多種疾病和障礙進行治療的患者，包括有或無胃輕癱(緩慢胃排空)的患者，所述疾病和障礙包括胃酸相關(guān)障礙例如但不限于夜間酸暴發(fā)(NAB)，十二指腸潰瘍，胃潰瘍，應(yīng)激性腐蝕和潰瘍形成，應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷，胃和十二指腸腐蝕以及潰瘍形成，酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、嚴重腐蝕性食管炎，弱反應(yīng)性癥狀胃食管反流疾病，酸反流，胃灼熱，夜間胃灼熱癥狀，食管潰瘍和腐蝕，巴特雷(Barrett’s)食管，酸接觸誘發(fā)的食道癌變前和癌性病變，酸過度分泌病癥，胃腸病理性過度分泌病癥(例如佐林格-埃利森(Zollinger Ellison)綜合征)，胃腸道出血，急性上胃腸道出血，非潰瘍性消化不良，胃灼熱、NSAID誘發(fā)的潰瘍、非典型性反流病況、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻竇炎、眼痛、球狀感、食管炎、腐蝕性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽門螺旋桿菌(H.pylori)感染、應(yīng)激性腸綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)，潰瘍性結(jié)腸炎，術(shù)前和術(shù)后酸抽吸術(shù)，克羅恩(Crohn’s)病，哮喘，喉炎，睡眠性呼吸暫停，睡眠紊亂，牛皮癬，重癥監(jiān)護治療，以及與上述病況任一種相關(guān)的疾病。
質(zhì)子泵抑制劑
本公開內(nèi)容的組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的對酸敏感的藥用物質(zhì)。例如，本文公開的實施方案包含至少一種H+，K+-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。術(shù)語質(zhì)子泵抑制劑或PPI表示任何對酸敏感的藥用物質(zhì)，其具有作為H+，K+-ATP酶的抑制劑的藥理活性。PPI的類型包括但不限于取代的芳基-咪唑類、取代的二環(huán)芳基-咪唑類、取代的苯并咪唑化合物和取代的咪唑并吡啶類。

如果需要，PPI可以呈任何形式，例如游離堿、游離酸、鹽、酯、水合物、無水物、鹽水合物、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、多晶型物、衍生物等，條件是該游離堿、游離酸、鹽、酯、水合物、無水物、鹽水合物、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、多晶型物或任何其它藥理學(xué)適用的衍生物是治療有效的，或者在體內(nèi)或體外轉(zhuǎn)變成治療有效的形式。

在一個實施方案中，示例性PPI是式(A)的那些化合物
其中
R1是氫、烷基、鹵素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲?；?、氨基甲?；榛⒘u基、可任選被氟化的烷氧基、羥基烷基、三氟甲基、?；?、氨基甲?；趸⑾趸?、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亞磺?；?；
R2是氫、烷基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、氨基、芳烷基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基羰基甲基、烷氧基羰基甲基或烷基磺?；?；
R3和R5相同或不同并且各自是氫、烷基、C1-4低級烷基(例如甲基、乙基等)、烷氧基、氨基或烷氧基烷氧基；
R4是氫、烷基、C1-4低級烷基(例如甲基、乙基等)、可任選被氟化的烷氧基、或烷氧基烷氧基；
Q是氮、CH或CR1；
W是氮、CH或CR1；
y是0至4的整數(shù)；以及
Z是氮、CH或CR1；
或其游離堿、鹽、酯、水合物、鹽水合物、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、多晶型物或衍生物。

PPI的一個特別實例是替那拉唑(TU-199，亦稱為benatoprazole)或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶，描述于EP 0254588，其全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。替那拉唑的可替代的IUPAC名稱是3-甲氧基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-2，7，9-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯。由于它的相對長的消除特征，替那拉唑可用于治療病癥例如胃食管反流疾病、胃腸道出血和消化不良，如法國專利申請0213113中所述的，其全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。替那拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，其類似于奧美拉唑(Merck IndexNo.6913；CAS No.73590-58-6)或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)。奧美拉唑是廣泛應(yīng)用的取代的苯并咪唑類的質(zhì)子泵抑制劑。替那拉唑?qū)儆谌〈倪溥虿⑦拎ゎ?，并且具有咪唑并[4，5-b]吡啶部分，而奧美拉唑具有苯并咪唑部分。

適宜的PPI的特別實例包括艾美拉唑(亦稱為S-奧美拉唑)、艾普拉唑(ilaprazole，美國專利No.5,703,097)、替那拉唑(或benatoprazole)、奧美拉唑、蘭索拉唑、s-蘭索拉唑、雷貝拉唑、羥基奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑、dontoprazole、habeprazole、吡帕拉唑、ransoprazole和奈帕拉唑或這些化合物的游離堿、游離酸、鹽、水合物、酯、鹽水合物、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或衍生物。

其它對酸敏感的藥用物質(zhì)包括，但不限于索普拉生(Altana)；AZD-0865(AstraZeneca)；YH-1885(PCT公開WO96/05177)(SB-641257)(2-嘧啶胺，4-(3，4-二氫-1-甲基-2(1H)-異喹啉基)-N-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-單鹽酸鹽)(YuHan)；BY-112(Altana)；SPI-447(咪唑并(1，2-a)噻吩并(3，2-c)吡啶-3-胺，5-甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)(Shinnippon)；3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并(2，-3-c)-咪唑并(1，2-a)吡啶(PCT公開WO95/27714)(AstraZeneca)；Pharmaprojects No.4950(3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫- -吡喃并(2，3-c)-咪唑并(1，2-a)吡啶)(AstraZeneca，已終止)WO 95/27714；Pharmaprojects No.4891(EP700899)(Aventis)；Pharmaprojects No.4697(PCT公開WO95/32959)(AstraZeneca)；H-335/25(AstraZeneca)；T-330(Saitama 335)(Pharmacological Research Lab)；PharmaprojectsNo.3177(Roche)；BY-574(Altana)；Pharmaprojects No.2870(Pfizer)；AU-1421(EP 264883)(Merck)；AU-2064(Merck)；AY-28200(Wyeth)；Pharmaprojects No.2126(Aventis)；WY-26769(Wyeth)；普馬拉唑(PCT公開WO 96/05199)(Altana)；YH-1238(YuHan)；Pharmaprojects No.5648(PCT公開WO 97/32854)(Dainippon)；BY-686(Altana)；YM-020(Yamanouchi)；GYKI-34655(Ivax)；FPL-65372(Aventis)；Pharmaprojects No.3264(EP 509974)(AstraZeneca)；奈帕拉唑(Eiyo的)；HN-11203(Nycomed Pharma)；OPC-22575；pumilacidin A(BMS)；沙維拉唑(EP 234485)(Aventis)；SKand F-95601(GSK，已中止)；Pharmaprojects No.2522(EP 204215)(Pfizer)；S-3337(Aventis)；RS-13232A(Roche)；AU-1363(Merck)；SKand F-96067(EP 259174)(Altana)；SUN 8176(Daiichi Phama)；Ro-18-5362(Roche)；烏非拉唑(EP 74341)(AstraZeneca)；以及Bay-p-1455(Bayer)；或者這些化合物的游離堿、游離酸、鹽、水合物、酯、鹽水合物、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或衍生物。

本公開內(nèi)容考慮的再其它實施方案包括但不限于以下美國專利No.中描述的那些4,628,098；4,689,333；4,786,505；4,853,230；4,965,269；5,021,433；5,026,560；5,045,321；5,093,132；5,430,042；5,433,959；5,576,025；5,639,478；5,703,110；5,705,517；5,708,017；5,731,006；5,824,339；5,840,737；5,855,914；5,879,708；5,948,773；6,017,560；6,123,962；6,187,340；6,296,875；6,319,904；6,328,994；4,255,431；4,508,905；4,636,499；4,738,974；5,690,960；5,714,504；5,753,265；5,817,338；6,093,734；6,013,281；6,136,344；6,183,776；6,328,994；6,479,075；6,489,346；6,559,167；6,645,988；6,699,885；7,101,573；7,109,161。

本公開內(nèi)容考慮的再其它實施方案包括但不限于以下文獻中描述的那些EP 0254588；EP 0005129。

本公開內(nèi)容考慮的其它實施方案包括但不限于以下PCT公開中描述的那些WO 94/27988；WO 05/044223；WO 06/043280。

本公開內(nèi)容考慮的再其它實施方案包括但不限于以下美國申請?zhí)栔忻枋龅哪切?0020192299；20040131675；20040146554；20040248939；20040248942；20050003005；20050031700；20050037070；20050054682；20050112193；20050220870；20050222210；20050239845；20050244517；20050249806；20050249811；20050266071；20050288334；20050277672；20050277673；20050277671；20060024238；20060134210；20060147522；20060159760；20060167262；20060173045；20060204585。

前文列舉的適宜的酸抑制劑意指是示例性的和非窮盡的，因為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解，還可以產(chǎn)生許多其它適宜的酸抑制劑。
聚合的苯并咪唑類
本發(fā)明組合物包含聚合的苯并咪唑，在本文亦稱為“基于聚合物的苯并咪唑類”或“聚合的苯并咪唑類”。術(shù)語“聚合的苯并咪唑”以及上面剛列舉的可互換的術(shù)語是指包含苯并咪唑部分的化合物，其中該化合物鍵接或連接到至少一種藥學(xué)上可接受的聚合物。術(shù)語“苯并咪唑部分”是指如下文所示的式(II)和(III)苯并咪唑部分，但不包括在該苯并咪唑環(huán)的五聚(pentameric)環(huán)上的氮之一取代的任何藥學(xué)上可接受的聚合物。

可用于本發(fā)明的含有苯并咪唑部分的化合物或藥物包括任何藥理學(xué)活性的苯并咪唑化合物，它們對酸催化的降解敏感，并且能夠在苯并咪唑環(huán)的N位被取代。術(shù)語“藥理學(xué)活性的苯并咪唑化合物”包括任意的此類化合物或藥物，其能夠在受試者中產(chǎn)生藥理學(xué)應(yīng)答，不論本質(zhì)上是否是治療、診斷或預(yù)防性的。

雖然不希望受任一理論的束縛，對酸敏感的苯并咪唑化合物的酸分解據(jù)認為是由于例如由G.Rackur等人，在Biochem.Biophys.Res.Commun.1985128(1).p.477-484中所述的酸催化反應(yīng)所致。因此，可用于本發(fā)明的藥理學(xué)活性劑是被酸甚至是有機酸降解的那些，或者是在酸催化反應(yīng)中降解的那些。

一類特別優(yōu)選的可用于本發(fā)明的、適合于聚合的N-取代和制備聚合的苯并咪唑類的含有苯并咪唑部分的對酸敏感的化合物包括取代的苯并咪唑化合物，其具有作為H+，K+-ATP酶的抑制劑(即質(zhì)子泵抑制劑)的藥理活性。如果需要，此類質(zhì)子泵抑制劑可以呈以下形式游離堿、游離酸、鹽、酯、水合物、酰胺、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、多晶型物、衍生物等，并且可以呈外消旋或?qū)τ丑w形式。

適用于本發(fā)明的聚合的苯并咪唑類可以由本領(lǐng)域已知的任何方法制備。例如，在其它方面，對酸敏感的苯并咪唑化合物可以用作起始物，用于通過如美國專利No.6,617,338中所述聚合的N-取代形成聚合的苯并咪唑類，其全部內(nèi)容通過引用并入于此。不受任何理論的束縛，據(jù)認為，在這些聚合的N-取代的苯并咪唑類與本文所述緩沖劑或蛋白質(zhì)組分口服施用時，在胃腸液中的酶類和化學(xué)物在可水解基團處(例如式(I)的(E))裂解，釋放N-取代的苯并咪唑衍生物，其可能是或可能不是最初開始的苯并咪唑部分(例如以下部分B)，該苯并咪唑部分具有仍然連接在其上的一部分聚合物。不限于具體的理論，目前還認為，該N-取代的苯并咪唑衍生物在存在緩沖劑或蛋白質(zhì)組分時保持其作為H+，K+-ATP酶的抑制劑的藥理活性，同時該聚合物裂解的部分變成惰性、無毒和/或非吸收性代謝物，其從體內(nèi)排出。

在一個實施方案中，適宜的聚合的苯并咪唑類是式(I)的那些化合物
其中R7、R8、R9和R10獨立地是H或低級烷基(優(yōu)選甲基或乙基)，例如C1-4烷基； U是 ——OCOCH2COO——， ——CONHCH2NHCO—，或
R11是H、CH3、C2H5或CONH2； Y和V獨立地是OH或NH2； E是——COO——；以及 B是式(II)的苯并咪唑部分
其中R1是氫、烷基、鹵素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲?；被柞；榛?、羥基、可任選被氟化的烷氧基、羥基烷基、三氟甲基、酰基、氨基甲?；趸?、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亞磺?；? Q是氮、CH或CR1； W是氮、CH或CR1；以及 y是0至4的整數(shù)； 或其鹽、酯、水合物、酰胺、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、多晶型物、前藥或衍生物。
在另一個實施方案中，(B)是式(III)的苯并咪唑部分
其中 R1是氫、烷基、鹵素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲?；被柞；榛?、羥基、可任選被氟化的烷氧基、羥基烷基、三氟甲基、?；?、氨基甲?；趸⑾趸?、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亞磺?；? R3和R5獨立地是氫、烷基、烷氧基、氨基或烷氧基烷氧基； R4是氫、烷基、可任選被氟化的烷氧基、或烷氧基烷氧基； Q是氮、CH或CR1； W是氮、CH或CR1； y是0至4的整數(shù)；以及 Z是氮、CH或CR1； 或其鹽、酯、水合物、酰胺、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或衍生物。

用作苯并咪唑部分(B)的適宜PPI的特別實例包括艾美拉唑(亦稱為S-奧美拉唑)、艾普拉唑(美國專利No.5,703,097)、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、雷貝拉唑、替那拉唑和奈帕拉唑或者此類化合物的游離堿、游離酸、或鹽、水合物、酯、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或衍生物。

在一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供了藥物組合物，其包含至少一種聚合的苯并咪唑例如聚合的質(zhì)子泵抑制劑，一種或多種緩沖劑以及一種或多種任選的藥用賦形劑。此類組合物可進一步包含蛋白質(zhì)組分。

在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供了藥物組合物，其包含至少一種聚合的苯并咪唑例如PPI，蛋白質(zhì)組分以及一種或多種任選的藥用賦形劑。此類組合物可進一步包含緩沖劑。

在再另一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供了一種可口服遞送的藥物組合物，其包含聚合的PPI和一種或多種緩沖劑(和/或蛋白質(zhì)組分)，其中在給多個禁食成人受試者口服施用組合物時，所述受試者在施用后約30分鐘內(nèi)的任何時間顯示出PPI部分的平均血漿濃度為至少約0.1mg/ml。

胃酸抑制劑，包括質(zhì)子泵抑制劑以及它們的鹽、水合物、酯、鹽水合物、酰胺、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥和衍生物，可以使用合成有機化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的標準方法來制備。參見，例如，March，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure，4th Ed.(New YorkWiley-Interscience，1992)；Leonard等人，Advanced PracticalOrganic Chemistry(1992)；Howarth等人，Core Organic Chemistry(1998)；以及Weisermel等人，Industrial Organic Chemistry(2002)。

“藥學(xué)上可接受的鹽”或“鹽”包括由下列酸制備成的質(zhì)子泵抑制劑的鹽甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬酯酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、海藻酸(algenic acid)、β-羥丁酸、半乳糖二酸(galactaric acid)和半乳糖醛酸。

在一個實施方案中，由游離堿形式制備酸加成鹽，其使用例如包括使該游離堿與適宜的酸反應(yīng)的方法。制備酸加成鹽的適宜的酸包括有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等，以及無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

在其它實施方案中，通過用適宜的堿處理可將酸加成鹽再轉(zhuǎn)化成游離堿。在進一步的實施方案中，質(zhì)子泵抑制劑的酸加成鹽是鹵化物鹽，其是例如使用鹽酸或氫溴酸制備的。在再其它實施方案中，堿式鹽為堿金屬鹽例如鈉鹽。

質(zhì)子泵抑制劑的鹽形式包括，但不限于鈉鹽形式例如艾美拉唑鈉、奧美拉唑鈉、替那拉唑鈉、雷貝拉唑鈉、泮托拉唑鈉；鎂鹽形式例如艾美拉唑鎂或奧美拉唑鎂，描述于美國專利No.5,900,424；鈣鹽形式；鉀鹽形式例如艾美拉唑的鉀鹽，描述于美國專利No.6,511,996；鹽水合物形式包括但不限于鈉水合物鹽形式例如替那拉唑鈉水合物或奧美拉唑鈉水合物。艾美拉唑的其它鹽描述于美國專利No4,738,974和6,369,085。泮托拉唑和蘭索拉唑的鹽形式分別描述于美國專利No.4,758,579和4,628,098。

前文羅列的適宜的質(zhì)子泵抑制劑的鹽表示說明性的并且不是窮盡的，因為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解，可以產(chǎn)生質(zhì)子泵抑制劑的其它藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個實施方案中，酯的制備包括使可能存在于所述藥物分子結(jié)構(gòu)中的羥基和/或羧基基團官能化。在另一個實施方案中，所述的酯是游離醇基團的?；?取代的衍生物，例如由式RCOOR1的羧酸衍生的部分，其中R1是低級烷基基團。如果需要，可以通過使用包括但不限于氫解或水解的方法將酯再轉(zhuǎn)化成該游離酸。

“酰胺”可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或相關(guān)文獻中報道的技術(shù)來制備。例如，酰胺可使用適宜的胺反應(yīng)物從酯制備，或者它們可以從酸酐或酰氯通過與胺基例如氨或低級烷基胺反應(yīng)來制備。

取代的二環(huán)芳基-咪唑類的“互變異構(gòu)體”包括，例如奧美拉唑的互變異構(gòu)體例如在以下美國專利號中描述的那些No.6,262,085；6,262,086；6,268,385；6,312,723；6,316,020；6,326,384；6,369,087；以及6,444,689。

取代的二環(huán)芳基-咪唑的示例性“異構(gòu)體”是奧美拉唑的異構(gòu)體，其包括但不限于在Oishi等人，Acta Cryst.(1989)，C45，1921-1923；美國專利No.6,150,380；美國專利公開No.02/0156284和PCT公開No.WO 02/085889中描述的異構(gòu)體。

示例性的“多晶型物”包括但不限于以下文獻中公開的那些PCT公開No.WO 92/08716，以及美國專利No.4,045,563；4,182,766；4,508,905；4,628,098；4,636,499；4,689,333；4,758,579；4,783,974；4,786,505；4,808,596；4,853,230；5,026,560；5,013,743；5,035,899；5,045,321；5,045,552；5,093,132；5,093,342；5,433,959；5,464,632；5,536,735；5,576,025；5,599,794；5,629,305；5,639,478；5,690,960；5,703,110；5,705,517；5,714,504；5,731,006；5,879,708；5,900,424；5,948,773；5,997,903；6,017,560；6,123,962；6,147,103；6,150,380；6,166,213；6,191,148；5,187,340；6,268,385；6,262,086；6,262,085；6,296,875；6,316,020；6,328,994；6,326,384；6,369,085；6,369,087；6,380,234；6,428,810；6,444,689和6,462,0577。

在一個實施方案中，至少一種質(zhì)子泵抑制劑沒有被包腸溶衣。在另一個實施方案中，至少一種質(zhì)子泵抑制劑的部分任選是腸溶包衣的。在另一個實施方案中，治療有效部分的至少一種質(zhì)子泵抑制劑任選是腸溶包衣的。在另一個實施方案中，約5％、約15％、約20％、約30％、約40％、約50％或約60％的至少一種質(zhì)子泵抑制劑任選是腸溶包衣的。在另一個實施方案中，一部分的至少一種質(zhì)子泵抑制劑包括“薄腸溶衣”。術(shù)語“薄腸溶衣”在本文是指pH敏感的包衣，其是以這樣的方式或量使用的，即它在胃腸液中使被包衣的物質(zhì)延緩釋放達一段時間，但是最終在通過進入十二指腸之前使部分被包衣的物質(zhì)釋放。

在一個實施方案中，至少一種質(zhì)子泵抑制劑具有的D90，D80，D70或D50粒度以重量或數(shù)量計為小于約900μm、小于約800μm、小于約700μm、小于約600μm、小于約500μm、小于約400μm、小于約300μm、小于約200μm、小于約150μm、小于約100μm、小于約80μm、小于約60μm、小于約40μm、小于約35μm、小于約30μm、小于約25μm、小于約20μm、小于約15μm、小于約10μm或小于約5μm。

在另一個實施方案中，提供了這樣的組合物，其中微粉化的質(zhì)子泵抑制劑的尺寸使得置于標準溶出度試驗中大于約90％、大于約75％或大于約50％的質(zhì)子泵抑制劑在約1小時內(nèi)、在約50分鐘內(nèi)、在約40分鐘內(nèi)、在約30分鐘內(nèi)、在約20分鐘內(nèi)、在約10分鐘內(nèi)或在約5分鐘內(nèi)從劑量單元中釋放。

在仍然另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含兩種PPI，其總量為約1mg至約3000毫克、約1mg至約2000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約750mg、約1mg至約500毫克、約1mg至約300mg、約5mg至約250mg、約5mg至約200mg、約5mg至約175mg、約5mg至約120mg、約5mg至約100mg、約5mg至約80mg或約5mg至約50mg，例如約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg或約80mg。
H2阻滯劑
在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含一種或多種H2阻滯劑。術(shù)語“H2-受體拮抗劑”或“H2RA”或“H2拮抗劑”或“H2阻滯劑”或“H2阻滯劑”是指任何藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，其直接或間接地阻斷組胺對胃中壁細胞的作用。所述類型的H2阻滯劑是在壁細胞H2受體處的組胺的競爭性抑制劑。通過阻斷組織胺結(jié)合壁細胞H2受體、防止接下來的酸分泌的刺激，所述類型的H2阻滯劑可抑制酸的分泌。當所述受體被阻斷時，促進酸分泌的其它物質(zhì)(包括但不限于胃泌素和乙酰膽堿)對壁細胞具有降低的作用。示例性的H2阻滯劑包括但不限于西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、布立馬胺、乙溴替丁、pabutidine和拉呋替丁。

H2阻滯劑應(yīng)當存在的量為約1mg至約1200mg，例如約1mg至約900mg、約1mg至約800mg、約1mg至約700mg、約1mg至約600mg、約1mg至約500毫克、約1mg至約400mg、約1mg至約300mg、約1mg至約200mg、約20mg至約500毫克、20mg至約500毫克、約20mg至約400mg、約20mg至約300mg、約20mg至約200mg、約40mg至約500毫克、約40mg至約400mg、約40mg至約300mg、約40mg至約200mg、約60mg至約500毫克、約60mg至約500毫克、約60mg至約400mg、約60mg至約300mg、約60mg至約200mg，例如約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg或約300mg。
抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)
幽門螺旋桿菌(H.pylori)是一種螺旋形的細菌，其發(fā)現(xiàn)于胃粘膜層或者粘附于胃的上皮內(nèi)襯。若干研究將幽門螺旋桿菌感染與人胃腸疾病聯(lián)系起來。特別地，幽門螺旋桿菌是人的胃炎的最常見的病因，并且大于90％的十二指腸潰瘍患者感染了幽門螺旋桿菌。

幽門螺旋桿菌感染的常規(guī)治療由10天至2周的一種或兩種有效抗生素例如例如阿莫西林、四環(huán)素(不用于小于12歲的兒童)、甲硝唑或克拉霉素加雷尼替丁枸櫞酸鉍、次水楊酸鉍或腸溶包衣的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。由于這些治療方案通常要求每天多次給藥達數(shù)天時間，患者順從性是有效治療的重要障礙。此外，這些治療甚至在順從的情況下，在許多患者中也是不成功的。

在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含一種或多種抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。術(shù)語“抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)”或“抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)”或“抗幽門螺旋桿菌劑”是指任何藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，其直接或間接地殺滅、減輕和/或抑制或中斷幽門螺旋桿菌的生長。在一個實施方案中，抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)是抗生素。術(shù)語“抗生素”在本文是指天然存在的、合成得到的或半合成得到的任何藥物或藥劑，其殺滅或減輕細菌感染的發(fā)展。在另一個實施方案中，抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)抗革蘭氏陰性菌是有效的。在再另一個實施方案中，抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)不是抗生素。在另一個實施方案中，抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)是粘液溶解劑或精油。在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含一種或多種不同的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)，例如一種或多種抗生素、精油和/或粘液溶解劑。

在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含質(zhì)子泵抑制劑、緩沖劑和抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)例如抗生素。任選地，至少治療有效量的或部分的質(zhì)子泵抑制劑沒有被包腸溶衣。還提供了使用此類組合物治療各種疾病和障礙的方法以及制備此類組合物的方法。

在再另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療需要幽門螺旋桿菌治療和/或酸相關(guān)胃腸疾病或障礙例如潰瘍的治療的受試者的方法，其包括給所述受試者施用包含抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、緩沖劑和PPI的組合物。任選地，至少治療有效部分的質(zhì)子泵抑制劑沒有被包腸溶衣。在相關(guān)的實施方案中，在給所述受試者施用該組合物時，至少治療有效量的質(zhì)子泵抑制劑和/或抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)在受試者的胃中可利用于吸收。

在仍然另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療需要幽門螺旋桿菌治療和/或酸相關(guān)胃腸疾病或障礙的治療的人受試者的方法，其包括給所述受試者施用一種或多種組合物，該組合物包含下列物質(zhì)的至少一種(或全部三種)抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、緩沖劑和PPI，其中部分的PPI任選是腸溶包衣的或者全部量的PPI是無腸溶包衣的。在本實施方案中，該組合物設(shè)計成這樣的，即在受試者胃中在受試者胃分泌物為約5至約8或約5.5至約7.5的pH時，治療有效量的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)是可利用的。此結(jié)果可以以任何適宜的方式實現(xiàn)，例如通過協(xié)調(diào)定時施用一種或多種組合物，或者通過提供單一組合物，該單一組合物提供控制釋放的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、緩沖劑和質(zhì)子泵抑制劑，這樣，在受試者胃分泌物處于需要的pH時在受試者胃中治療有效量的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)可利用于吸收。

示例性的抗生素包括但不限于抗生素青霉素類(例如阿莫西林、青霉素、哌拉西林、美西林等)、抗生素頭孢類(cefems)或頭孢菌素類(例如頭孢克肟、頭孢呋辛、頭孢呋新酯、頭孢克洛、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢他啶等)、抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(例如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、泰利霉素、羅紅霉素等)、抗生素四環(huán)素類(例如四環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、替吉環(huán)素等)、抗生素氨基糖苷類(例如慶大霉素、卡那霉素、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素等)、抗生素碳青霉烯類(例如亞胺培南、美羅培南、多利培南等)、碳青霉烯酯型前藥(例如替比培南匹伏(pivoxil)、法羅培南達洛酯(daloxate)；其它口服碳青霉烯前藥包括GV-118819、CS-834、L-084、DZ-2649、CL-191121等；參見下文)、抗生素喹諾酮類(例如諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、西他沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、帕珠沙星、普盧利沙星、奧拉沙星、ganefloxacin、吉米沙星、曲伐沙星等)、抗生素硝基咪唑類(例如甲硝唑、替硝唑)、抗生素利福霉素或安莎霉素類似物(例如利福布汀、甲哌利福霉素、利福平、利福昔明、利福拉齊，和利福霉素衍生物例如3′-羥基-5′-(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素-(以下式(IV)所示)，其說明性地描述于H.Saito等人，In vitro antimycobacterial activities of newlysynthesized benzoxazinorifamycins，Antimicrob.AgentsChemother.，1991 March；35(3)542-547，其全部公開內(nèi)容在此通過引用并入本文，以及其它抗生素例如莫匹羅星。




其中R是
(a)

(CS-834)；
(b)

(L-084)；或
(c)

(DZ-2640)；
化合物3′-羥基-5′-(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素-具有以下所示化學(xué)式(IV)。


以上抗生素通常施用的每日量為約250mg至約5g。本公開內(nèi)容的組合物可包含全部日劑量的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)(例如250mg至約5g)，或者部分的日劑量(例如1/8th、1/6th、1/4th、1/3rd、1/2等)。通?？股氐娜談┝咳缦逻秽蛲s400mg(約200mg，每天兩次)；四環(huán)素約250至約2000mg(約500毫克，每天1至4次)；阿莫西林約2000mg(約1000mg，每天兩次)；克拉霉素約1000mg(約500毫克，每天兩次)；甲硝唑800mg(約400mg，每天兩次)。氨基糖苷類例如慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素、奈替米星等，通常施用劑量為約25mg至約1g，約1至約4次每天。喹諾酮類例如諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星、莫西沙星、曲伐沙星通常施用劑量為約50mg至約1g，約1至約4次每天。

根據(jù)本公開內(nèi)容的多種實施方案，精油也可以用作抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。精油含有一種或多種構(gòu)成精油的化合物，并且它們能夠從任何適宜的天然存在的物質(zhì)合成或衍生，所述天然存在的物質(zhì)例如胡蘿卜籽、桂皮、丁香、桉樹、白葡萄柚、香茅草等。例如，丁香油含有α-蓽澄茄烯(cubeben)、α-蒎烯、β-丁香烯、丁香油酚和異丁香油酚。存在于各種精油中的示例性的純化合物可以單獨或者組合地包含根據(jù)本公開內(nèi)容的各種實施方案的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)，并且包括α-可巴烯(copaen)、α-蓽澄茄烯、α-蒎烯、α-芹子烯(selinen)，β-丁香烯、β-蒎烯、β-芹子烯、樟腦、胡蘿卜醇、香芹酚、桂皮醛、檸檬醛、香茅醛、正癸醛、桉油精、丁香油酚、γ-萜品烯、香葉醇、乙酸香葉酯、異丁香油酚、檸檬烯、芳樟醇、香葉烯、橙花醇、努特卡酮、辛醛、對傘花烴、冬青油烯、麝香草酚等。在一個實施方案中，一種或多種精油，如果存在，在本公開內(nèi)容的組合物中存在的量為約0.0025％至約5％、約0.005％至約4％或約0.01％至約3％，以組合物重量計。

鏈霉蛋白酶是一種示例性的粘液溶解劑，其可用作抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。在一個實施方案中，如果存在，粘液溶解劑在本公開內(nèi)容的組合物中存在的量是約2000酪氨酸單位至約100,000酪氨酸單位、約5,000酪氨酸單位至約90,000酪氨酸單位、或約10,000酪氨酸單位至約80,000酪氨酸單位。

考來烯胺也可以在本公開內(nèi)容的組合物中用作抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。如果存在，考來烯胺存在的量是約50mg至約2g、約75mg至約1.75g、約100mg至約1.5g或約125mg至約1g。

乳鐵蛋白也可以在本公開內(nèi)容的組合物中用作抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。如果存在，乳鐵蛋白存在的量是約20mg至約2g、約50mg至約2g、約75mg至約1.75g、約100mg至約1.5g或約125mg至約1g。

膽鹽也可以在本公開內(nèi)容的組合物中用作抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。膽鹽是膽固醇的極性衍生物。這些化合物是去污劑，因為它們含有極性和非極性區(qū)域。

在一些實施方案中，所述抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)，如果存在，存在的總量是約0.1％至約90％、0.2％至約85％、約0.5％至約75％或約1％至約60％，以組合物的總重量計。示例性地，該抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)可以存在的量是約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％、約27％、約28％、約29％、約30％、約31％、約32％、約33％、約34％、約35％、約36％、約37％、約38％、約39％、約40％、約41％、約42％、約43％、約44％、約45％、約46％、約46％、約48％、約49％、約50％、約51％、約52％、約53％、約54％、約55％、約56％、約57％、約58％、約59％、約60％、約61％、約62％、約63％、約64％、約65％、約66％、約67％、約68％、約69％、約70％、約71％、約72％、約73％、約74％、約75％、約76％、約77％、約78％、約79％、約80％、約81％、約82％、約83％、約84％或約85％，以總組合物的重量計。

在另一個實施方案中，抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)，如果存在，存在的總量是約1mg至約5000毫克、約100mg至約4000mg、約150mg至約3000毫克、約200毫克至約2000mg、約200毫克至約1500mg或約200毫克至約1000mg。

在其它實施方案中，抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)在本公開內(nèi)容的組合物中存在的量是約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約450mg、約500毫克、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、約3000毫克、約3100mg、約3200mg、約3300mg、約3400mg、約3500mg、約3600mg、約3700mg、約3800mg、約3900mg、約4000mg、約4100mg、約4200mg、約4300mg、約4400、約4500mg、約4600mg、約4700mg、約4800mg、約4900mg或約5000毫克。

在一個實施方案中，沒有一部分抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)是腸溶包衣的。在另一個實施方案中，至少一部分的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)沒有被包腸溶衣。在另一個實施方案中，至少治療有效部分的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)沒有被包腸溶衣。

在另一個實施方案中，約5％、約15％、約20％、約30％、約40％、約50％或約60％(以重量計)的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)沒有被包腸溶衣。在另一個實施方案中，一部分的抗生素包括如上文定義的“薄腸溶衣”。

前文列舉的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)表示示例性的并且不是窮盡的，因為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解，可以產(chǎn)生許多其它抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。
NSAID
在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含NSAID。術(shù)語“NSAID”如在本文使用的是指用作非甾體抗炎藥的化合物，其如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所確定那樣。

示例性地，Merck Manual，16th版，Merck ResearchLaboratories(1990)pp 1308-1309提供了NSAID的公知實例，并且在此引入并入。示例性的NSAID包括但不限于水楊酸酯/鹽類和水楊酸衍生物包括但不限于乙酰水楊酸(阿司匹林)、乙酰水楊酸鈉、乙酰水楊酸鈣、水楊酸、水楊酸鈉、醋氨沙洛、貝諾酯、溴水楊醇、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸羥乙酯、水楊酸咪唑、賴氨酸乙酰水楊酸、美沙拉秦、水楊嗎啉、1-萘基水楊酸酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊酰胺O-乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酯、柳氮磺胺吡啶；芳基乙酸衍生物，其包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸(例如，

Voltaren-

)、依托度酸(例如，

)、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奧沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin和佐美酸；氨基芳基羧酸衍生物，其包括但不限于苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特羅芬那酯和托芬那酸；芳基丁酸衍生物，其包括但不限于丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬、聯(lián)苯丁酸；芳基羧酸，其包括但不限于環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定；芳基丙酸衍生物，其包括但不限于阿明洛芬、苯噁洛芬(benoxaprofin)、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬(piketoprofin)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬和扎托洛芬；吡唑類，其包括但不限于二苯米唑和依匹唑(epirozole)；吡唑酮類，其包括但不限于阿扎丙宗、芐哌吡酮(benzpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、前列腺素類、雷米那酮、琥布宗和噻唑丁炎酮(thiazolinobutazone)；噻嗪甲酰胺類，其包括但不限于安吡昔康、屈噁昔康(droxicamn)、伊索昔康、氯諾昔康(lomoxicam)、吡羅昔康和替諾昔康；以及環(huán)氧合酶-II(“COX-II”)抑制劑，其包括但不限于

(來考昔)、

(羅非考昔)、

(伐地考昔)；

(艾托考昔)；

(蘆米考昔)；以及

(帕瑞考昔)。

在多種實施方案中，本公開內(nèi)容還提供了NSAID，其包括但不限于萘丁美酮(例如，

)、ε-乙酰氨基己酸、s-腺苷蛋氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達酸、芐達明、α-甜沒藥醇、布可隆(bucololome)、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)藍油烴、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、特丁非隆、替尼達普、齊留通、阿氯芬酸(alcofenac)、安替比林、氨基比林、安乃近、氨基比林(aminopyrone)、氯非宗、prexazone、布可隆、辛可芬、氯尼辛、ditrazol、依匹唑、夫洛非寧(floctafeninl)、甘氨苯喹、非那西丁、salidifamides。

在一個實施方案中，NSAID，如果存在，存在的總量是約0.1％至約85％、約0.5％至約75％或約1％至約60％，以組合物的總重量計。示例性地，該NSAID可以存在的量是約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％、約27％、約28％、約29％、約30％、約31％、約32％、約33％、約34％、約35％、約36％、約37％、約38％、約39％、約40％、約41％、約42％、約43％、約44％、約45％、約46％、約46％、約48％、約49％、約50％、約51％、約52％、約53％、約54％、約55％、約56％、約57％、約58％、約59％、約60％、約61％、約62％、約63％、約64％、約65％、約66％、約67％、約68％、約69％、約70％、約71％、約72％、約73％、約74％、約75％、約76％、約77％、約78％、約79％、約80％、約81％、約82％、約83％、約84％或約85％，以總組合物的重量計。

在另一個實施方案中，NSAID，如果存在，存在的總量是約1mg至約1500mg、約1mg至約1200mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約800mg或約1mg至約500毫克。

在其它實施方案中，該NSAID在本公開內(nèi)容的組合物中存在的量是約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約450mg、約500毫克、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg或約1200mg。

在一個實施方案中，沒有部分的NSAID是腸溶包衣的。在另一個實施方案中，至少一部分的NSAID沒有被包腸溶衣。在另一個實施方案中，至少治療有效部分的NSAID沒有被包腸溶衣。在另一個實施方案中，至少約5％、約15％、約20％、約30％、約40％、約50％或約60％的NSAID沒有被包腸溶衣。在另一個實施方案中，部分的NSAID包括如上文定義的“薄腸溶衣”。

術(shù)語“疼痛”包括所有類型的疼痛，包括但不限于慢性痛，例如關(guān)節(jié)炎痛(例如與骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛)、神經(jīng)性疼痛和術(shù)后痛、慢性腰背痛、叢集性頭痛、皰疹神經(jīng)痛、幻肢痛、中樞性痛、牙痛、神經(jīng)性疼痛、對阿片樣物質(zhì)耐受的痛、內(nèi)臟痛、外科手術(shù)痛、骨損傷痛、陣痛和分娩期間痛、燒傷所致疼痛包括曬傷、產(chǎn)后痛、偏頭痛、心絞痛和泌尿生殖道相關(guān)疼痛包括膀胱炎，該術(shù)語還指傷害性疼痛或傷害感受。
其它藥用物質(zhì)
在多種實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物進一步包含其它藥用物質(zhì)例如睡眠輔助劑，其包括但不限于苯并二氮雜

類催眠藥、非-苯并二氮雜

類催眠藥、抗組胺催眠藥、抗抑郁催眠藥、藥草提取物、巴比妥酸鹽、肽催眠藥、三唑侖、溴替唑侖、氯普唑侖、氯甲西泮、氟硝西泮、氟西泮、硝西泮、夸西泮、艾司唑侖、替馬西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、地西泮、哈拉西泮、普拉西泮、阿普唑侖、氯氮

氯氮

咪唑并吡啶類或吡唑并嘧啶類催眠藥、唑吡坦或酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆(eszopiclone)、扎來普隆、英地普隆、苯海拉明、多西拉敏、苯托沙敏、美吡拉敏、多塞平、阿米替林(amtriptyline)、雷美替胺(ramelteon)、曲米帕明、曲唑酮、奈法唑酮、安非他酮、bupramityiptyline、藥草提取物例如纈草提取物、阿曼托黃素、激素例如褪黑激素或加巴噴丁。

在另一個實施方案中，其它藥用物質(zhì)包括胃動力劑，其包括但不限于5-HT抑制劑例如紅霉素和紅霉素衍生物、阿洛司瓊、西蘭司瓊、西沙必利、多潘立酮和甲氧氯普胺，以及可用于治療應(yīng)激性腸綜合征(IBS)的藥物。

在仍然另一個實施方案中，其它藥用物質(zhì)包括五肽胃泌素。
鐵
本公開內(nèi)容的組合物任選包含鐵。在一個實施方案中，所述鐵是呈一種或多種高溶解性亞鐵鹽的形式。示例性的鐵來源包括枸櫞酸鐵銨、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、富馬酸亞和硫酸亞鐵銨。鐵可以是游離鐵(或非血紅素鐵)、血紅素鐵、鐵多肽或血紅素多肽。

在本公開內(nèi)容的一些實施方案中，鐵可以存在的量是約1至約25mg、約2.5至約20mg或約5至約20mg，例如，約1mg、約2mg、約3mg、約4mg；約5mg至約100mg或約5mg至約50mg，例如，約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg或約20mg。

在其它實施方案中，較大量的鐵可能是必需的，例如對于患有缺鐵癥的患者，例如約100至約500、約200至約400，例如約300mg每劑量。
維生素B12
在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物任選包含維生素B12。維生素B12可以與質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑之一或兩者配制在一起?；蛘?，PPI、緩沖劑和維生素B12可以分別配制以用于同時或基本上同時共同施用。

術(shù)語“維生素B12”在本文包括鈷胺素和氰鈷胺、腺苷鈷胺(adenosylcobalamin)、甲鈷胺、亞硫酸鈷胺素(sulphitocobalamin)、水鈷胺(aquacobalamin)以及維生素B12α、羥鈷胺素(hydroxocobalamin)(B12b)、羥基鈷胺素，B12c和甲基B12，包括它們的鹽、酯和衍生物以及任意前述的基本上純凈的形式或混合物。維生素B12可從任何適宜的來源獲得，例如通過發(fā)酵Steptomycesgriseus或者通過從含水肝臟提取物中分離，它們是本領(lǐng)域中已知的。

本公開內(nèi)容的組合物任選包含約0.1至約15μg、約0.5至約12.5μg、約0.75至約10μg或約2至約8μg的維生素B12，例如約2、約3、約6或約8μg。在本公開內(nèi)容的一個實施方案中，維生素B12的總量是可以通過被施用組合物的受試者的年齡、體重、健康和狀況來確定的。維生素B12推薦口服日攝入量為嬰兒2μg，4歲以下兒童3μg、4歲以上兒童和成人6μg，孕婦或哺乳期婦女8g。參見例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20thed.第106章(Vanderveen，E.and Vanderveen，J.E.)，p.p.1796-1816(2000)。

在其它實施方案中，例如對于被動吸收，可能需要較大量的維生素B12，例如約1至約5mg每劑量的維生素B12，例如羥基鈷胺素。此外，由于維生素B12可隨時間發(fā)生部分降解，期望加入適宜量的維生素B12以便補償此降解。例如在30天中，可發(fā)生約50％降解。相應(yīng)地，可能需要使用多至兩倍的維生素B12，以確保在30天結(jié)束時，保留有期望量的維生素B12。
蛋白質(zhì)組分
本公開內(nèi)容的組合物任選包含蛋白質(zhì)組分。術(shù)語“蛋白質(zhì)組分”如在本文使用的包括蛋白質(zhì)分離物、水解的蛋白質(zhì)(蛋白質(zhì)水解物)以及蛋白質(zhì)濃縮物。蛋白質(zhì)組分定義中還包括蛋白胨、胰化蛋白胨和肽類。蛋白質(zhì)的非限制性實例是乳鐵蛋白。蛋白質(zhì)的另一非限制性實例是1-肌肽。

本文公開的組合物可包含一種或多種蛋白質(zhì)分離物、蛋白質(zhì)水解物、蛋白質(zhì)濃縮物、蛋白胨、胰化蛋白胨和/或肽類。適宜的蛋白質(zhì)組分可以從任何來源得到，該來源包括植物、動物或其組合。蛋白質(zhì)組分的適宜來源的非限制性實例包括大豆、玉米、乳清、蛋、酪蛋白、魚、肉、家禽等。

蛋白質(zhì)分離物通常包含至少約85％，例如約85-95％蛋白質(zhì)，以干基計。適宜的蛋白質(zhì)分離物可使用任何適宜的方法制備，例如通過使用醇洗、水洗或離子化濃縮技術(shù)(其從蛋白質(zhì)本身中分離了至少部分的碳水化合物和脂肪)制備。

蛋白質(zhì)濃縮物通常包含約50％至約85％蛋白質(zhì)，以干基計，例如約60至約85％。蛋白質(zhì)濃縮物可以使用任何適宜的方法制備，例如通過經(jīng)高度加熱干燥(脫水)濃縮需要的蛋白質(zhì)，酸萃取或過濾，以將最初原始物減少到更濃的蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)水解物是蛋白質(zhì)分子，它們已被溶解(通常但不是唯一地使用水)成為更小的肽類。適合于所公開的實施方案的蛋白質(zhì)分離物包括基本上純凈的蛋白質(zhì)分離物或蛋白質(zhì)分離物制劑，例如液體或粉末制劑。粉末蛋白質(zhì)水解物制劑的非限制性實例包括酪蛋白水解物(Alimentum)、Nutramigen和哺力美(Pregestimil)。

在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含蛋白質(zhì)組分的總量是約1％至約95％、約5％至約90％或約10％至約85％，以組合物的干重量基礎(chǔ)計。

在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含蛋白質(zhì)組分的總量是約1mg至約100g、約1mg至約20g、約1mg至約10g、約5mg至約5g、約10mg至約2.5g、約10mg至約1.0g或約10mg至約0.5g，以干重量基礎(chǔ)計。

在另一個實施方案中，PPI與蛋白質(zhì)組分的重量比，以干基計，為約0.001至約1、約0.0025至約0.5或約0.1至約0.05。

在本公開內(nèi)容的另一個實施方案中，蛋白質(zhì)組分具有的蛋白質(zhì)消化率-校正氨基酸評分(Protein Digestibility-CorrectedAmino Acid Score，PDCAAS)為至少約0.68、至少約0.75、至少約0.80至少約0.85、至少約0.90、至少約0.92、至少約0.95、至少約0.98或約1。

在本公開內(nèi)容的另一個實施方案中，蛋白質(zhì)組分具有的PDCAAS為約0.68至約1、約0.80至約1、約0.90至約1、約0.92至約1或約0.95至約1。

不受理論的束縛，目前認為在給受試者施用本公開內(nèi)容的組合物時，該蛋白質(zhì)組分損失地與可利用的氫離子(在GI道中)結(jié)合，從而防止、減慢或延緩PPI的酸相關(guān)降解。因此，在另一個實施方案中，與單獨施用PPI相比，在給人受試者施用本公開內(nèi)容的組合物時，PPI經(jīng)歷了減少的胃腸降解。這可以通過任何適宜的方法測定，例如通過在攝入本公開內(nèi)容的組合物或者不包含蛋白質(zhì)組分的比較性PPI組合物(例如裸PPI)后，在不同的時間點取樣和分析受試者胃的內(nèi)容物。

在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物不含有氨基酸。在再另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物不含有堿土金屬緩沖劑。在仍然另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物不含有堿土金屬緩沖劑。在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物不含有鋁和/或甘氨酸鋁。

前文列舉的適宜的蛋白質(zhì)組分表示示例性的并且不是窮盡的，因為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解，可以產(chǎn)生其它藥學(xué)上可接受的蛋白質(zhì)組分。
緩沖劑
本公開內(nèi)容的組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑。用于本公開內(nèi)容的緩沖劑包括具有作為弱堿或強堿的藥理活性的物劑。在一個實施方案中，該緩沖劑，當與PPI配制或者與PPI基本上同時施用時，其作用是升高胃腸液的pH，從而在一段時間內(nèi)基本上防止或抑制PPI被胃腸液酸降解。

在另一個實施方案中，根據(jù)本公開內(nèi)容可以使用的緩沖劑包括，但不限于，IA族金屬的鹽例如IA族金屬的碳酸氫鹽、IA族金屬的碳酸鹽，堿土金屬緩沖劑，氨基酸，氨基酸堿鹽，鋁緩沖劑，鈣緩沖劑，鈉緩沖劑或鎂緩沖劑。其它適宜的緩沖劑包括堿(鈉和鉀)或堿土(鈣和鎂)金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、酞酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等，例如鈉或鉀的磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。

適宜的緩沖劑的非限制性實例包括氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋁/氫氧化鎂共沉淀物、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物、乙酸鈣、碳酸氫鈣、硼酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、酞酸鈣、磷酸鈣、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二鉀、磷酸氫二鈉、琥珀酸二鈉、無水氫氧化鋁凝膠、L-精氨酸、乙酸鎂、鋁酸鎂、硼酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鎂、枸櫞酸鎂、葡萄糖酸鎂、氫氧化鎂、乳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、氧化鎂、酞酸鎂、磷酸鎂、硅酸鎂、琥珀酸鎂、酒石酸鎂、乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、硼酸鉀、枸櫞酸鉀、偏磷酸鉀、酞酸鉀、磷酸鉀、多聚磷酸鉀、焦磷酸鉀、琥珀酸鉀、酒石酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、枸櫞酸鈉、葡萄糖酸鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、乳酸鈉、酞酸鈉、磷酸鈉、多聚磷酸鈉、焦磷酸鈉、倍半碳酸鈉、琥珀酸鈉、酒石酸鈉、三聚磷酸鈉、合成的碳鋁鎂石、焦磷酸四鉀、焦磷酸四鈉、磷酸三鉀、磷酸三鈉和氨丁三醇(基于The Merck Index，Merck & co.Rahway，N.J.(2001)中提供的部分列舉)。此外，由于蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解物與胃酸反應(yīng)的能力，它們同樣可以作為本實施方案中的緩沖劑使用。此外，上述緩沖劑的組合或混合物可以用于本文所述的藥物制劑。

緩沖劑也可包括緩沖劑或者緩沖劑的組合，它們與HCl的相互作用(或者在感興趣的環(huán)境中的其它酸)比質(zhì)子泵抑制劑該相同酸的相互作用更快。當置于液相例如水中時，這些緩沖劑產(chǎn)生并維持pH大于質(zhì)子泵抑制劑的pKa。

緩沖劑還包括肽類，例如L-肌肽。在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含L-肌肽。本公開內(nèi)容的再另一實施方案包含L-肌肽，其比率為大于約20份L-肌肽比約1份PPI。其它實施方案包含L-肌肽和PPI，其量為約20∶1、約25∶1、約30∶1、約35∶1、約40∶1、約45∶1或約50∶1。

本公開內(nèi)容的其它實施方案包含PPI、至少一種緩沖劑(其量為約20份比約1份PPI)和蛋白質(zhì)組分(其量為約20份比約1份PPI)。例如，本公開內(nèi)容的一個實施方案包含替那拉唑、碳酸氫鈉(其量為約20份比約1份替那拉唑)和L-肌肽(其量為約20份比約1份替那拉唑)。本公開內(nèi)容的其它實施方案包含約40mg替那拉唑、約1600mg碳酸氫鈉和約1600mg L-肌肽。本公開內(nèi)容的再另一實施方案包含約40mg替那拉唑、約1600mg碳酸氫鈉和氫氧化鎂、和約1600mg L-肌肽。本公開內(nèi)容的再其它實施方案包含約40mg奧美拉唑、約1600mg碳酸氫鈉和氫氧化鎂、和約1600mg L-肌肽。

本公開內(nèi)容的其它實施方案包含奧美拉唑、碳酸氫鈉(其量為約20份比約1份奧美拉唑)和L-肌肽(其量為約20份比約1份奧美拉唑)。例如，本公開內(nèi)容的一個實施方案包含約40mg奧美拉唑、約1600mg碳酸氫鈉和約1600mg L-肌肽。

前文列舉的適宜的緩沖劑表示示例性的并且不是窮盡的，因為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解，可以產(chǎn)生其它藥學(xué)上可接受的緩沖劑。

在各種其它實施方案，所述緩沖劑存在的總量是約0.1mEq/mg至約5mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑、約0.5mEq/mg至約3mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑、約0.6mEq/mg至約2.5mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑、約0.7mEq/mg至約2.0mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑、約0.8mEq/mg至約1.8mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑、約1.0mEq/mg至約1.5mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑。在另一個實施方案中，該緩沖劑存在的量是約0.5mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑、約0.75mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑或約1mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑，以干重量基礎(chǔ)計。

在仍然另一個實施方案中，一種或多種緩沖劑存在的總量是約0.5mEq至約160mEq、約1mEq至約150mEq、約10mEq至約150mEq、約10mEq至約75mEq、約10mEq至約60mEq或約10mEq至約50mEq。示例性地，本公開內(nèi)容的組合物可包含約1mEq、約5mEq、約10mEq、約15mEq、約20mEq、約25mEq、約30mEq、約35mEq、約40mEq、約45mEq、約50mEq、約60mEq、約70mEq、約80mEq、約90mEq、約100mEq、約110mEq、約120mEq、約130mEq、約140mEq、約150mEq或約160mEq的緩沖劑。

在再另一個實施方案中，一種或多種緩沖劑存在的總量是約10mEq、約11mEq、約12mEq、約13mEq、約14mEq、約15mEq或至少約16mEq。

在另一個實施方案中，一種或多種緩沖劑與所述第一和后繼質(zhì)子泵抑制劑的混合物或鹽形式的質(zhì)子泵抑制劑和游離堿形式的質(zhì)子泵抑制劑的混合物存在的重量比是約5∶1、約7∶1、約10∶1、約20∶1、大于約20∶1、約21∶1、約22∶1、約23∶1、約25∶1、約30∶1、約35∶1、約40∶1、大于約40∶1、約45∶1、約53∶3；約11∶1、約28∶3、約28∶5、約23∶3、約26∶1、約27∶2或約31∶1。

在仍然另一個實施方案中，PPI1、PPI2與一種或多種緩沖劑存在的重量比是約2∶1∶50、約3∶2∶50、約2∶1∶25、約2∶1∶60、約3∶2∶25、約2∶1∶20、約1∶1∶50、約1∶2∶50、約1∶1∶25、約1∶1∶60、約1∶2∶25或約1∶1∶20。

在再另一個實施方案中，該鹽形式的質(zhì)子泵抑制劑(“PPI-鹽”)、游離堿形式的質(zhì)子泵抑制劑(“PPI-堿”)與一種或多種緩沖劑存在的重量比是約2∶1∶50、約3∶2∶50、約2∶1∶25、約2∶1∶60、約3∶2∶25、約2∶1∶20、約1∶1∶50、約1∶2∶50、約1∶1∶25、約1∶1∶60、約1∶2∶25或約1∶1∶20。

在另一個實施方案中，存在于本公開內(nèi)容的組合物中的緩沖劑的量的范圍是約200至約3500mg、約300至約3000毫克、約400至約2500mg或約500至約2200mg、約600至約2000或約700至約1800mg。在其它實施方案中，存在于本公開內(nèi)容的組合物中的緩沖劑的量是約200mg或約300mg或約400mg或約500毫克或約600mg或約700mg或約800mg或約900mg或約1000mg或約1100mg或約1200mg或約1300mg或約1400mg或約1500mg或約1600mg或約1700mg或約1800mg或約1900mg或約2000mg或約2100mg或約2200mg或約2300mg或約2400mg或約2500mg或約2600mg或約2700mg或約2800mg或約2900mg或約3000毫克或約3200mg或約3500mg。

在另一個實施方案中，一種或多種緩沖劑是以大于800mg，例如約920mg或至少約1000mg的總量存在于本公開內(nèi)容的組合物中。

在仍然另一個實施方案中，該緩沖劑與PPI1和PPI2的混合物或者PPI-鹽和PPI-堿的混合物(下文稱為“質(zhì)子泵抑制劑混合物”)存在的重量比為大于20∶1、不小于約21∶1、不小于約22∶1、不小于約23∶1、不小于約24∶1、不小于約25∶1、不小于約26∶1、不小于約27∶1、不小于約28∶1、不小于約29∶1、不小于約30∶1、不小于約31∶1、不小于約32∶1、不小于約33∶1、不小于約34∶1、不小于約35∶1、不小于約36∶1、不小于約37∶1、不小于約38∶1、不小于約39∶1、不小于約40∶1、不小于約41∶1、不小于約42∶1、不小于約43∶1、不小于約44∶1、不小于約45∶1、不小于約46∶1、不小于約47∶1、不小于約48∶1、不小于約49∶1、不小于約50∶1、不小于約53∶3；不小于約11∶1、不小于約28∶3、不小于約21∶1、不小于約28∶5、不小于約23∶3、不小于約26∶1、不小于約53∶3、不小于約27∶2或不小于約31∶1。

在再另一個實施方案中，PPI1、PPI2與一種或多種緩沖劑存在的重量比是約2∶1∶50、約3∶2∶50、約2∶1∶25、約2∶1∶60、約3∶2∶25、約2∶1∶20、約1∶1∶50、約1∶2∶50、約1∶1∶25、約1∶1∶60、約1∶2∶25或約1∶1∶20。

在另一個實施方案中，PPI-鹽、PPI-堿與一種或多種緩沖劑存在的重量比是約2∶1∶50、約3∶2∶50、約2∶1∶25、約2∶1∶60、約3∶2∶25、約2∶1∶20、約1∶1∶50、約1∶2∶50、約1∶1∶25、約1∶1∶60、約1∶2∶25或約1∶1∶20。

在再另一個實施方案中，提供了這樣的組合物，其包含至少兩種非氨基酸緩沖劑的組合，其中該至少兩種非氨基酸緩沖劑的組合基本上不包含氫氧化鋁-碳酸氫鈉共沉淀物。在相關(guān)的實施方案中，如果此組合物包含聚[磷?；?磺酸]-酯化(poly[phosphoryl/sulfon]-ated)碳水化合物，則聚[磷?；?磺酸]-酯化碳水化合物與緩沖劑的重量比為小于1∶5(0.2)、小于1∶10(0.1)或小于1∶20(0.05)?；蛘?，該聚[磷?；?磺酸]-酯化碳水化合物存在于該組合物中，如果確實需要，其量小于50mg、小于25mg、小于10mg或小于5mg。在另一個實施方案中，該組合物不含聚[磷?；?磺酸]-酯化碳水化合物。

在其它實施方案中，如果該藥物組合物包含氨基酸緩沖劑，則存在于該藥物組合物中的氨基酸緩沖劑總量為小于約5mEq、或小于約4mEq、或小于約3mEq。

短語“氨基酸緩沖劑”如在本文使用的包括但不限于氨基酸、氨基酸鹽和氨基酸堿鹽，其包括，例如甘氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸(asparagininicacid)、賴氨酸和/或賴氨酸谷氨酸鹽、鹽酸甘氨酸、L-丙氨酸、DL-丙氨酸、L-蘇氨酸、DL-蘇氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、L-苯丙氨酸，L-谷氨酸、L-谷氨酸鹽酸鹽、L-谷氨酸鈉鹽、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸鈉鹽、L-賴氨酸和L-賴氨酸-L-谷氨酸鹽。術(shù)語“非-氨基酸緩沖劑”在本文中包括如上文定義的緩沖劑但是不包括氨基酸緩沖劑。

前文列舉的氨基酸緩沖劑表示示例性的并且不是窮盡的，因為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解，可以產(chǎn)生其它藥學(xué)上可接受的氨基酸緩沖劑。

在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含至少一種非-氨基酸緩沖劑，其中該非-氨基酸緩沖劑存在于該組合物中的總量大于800mg。在相關(guān)的實施方案中，如果此組合物包含聚[磷?；?磺酸]-酯化碳水化合物，則聚[磷?；?磺酸]-酯化碳水化合物與緩沖劑的重量比小于1∶5(0.2)、小于1∶10(0.1)或小于1∶20(0.05)。或者，該聚[磷?；?磺酸]-酯化碳水化合物存在于該組合物中，如果確實需要，其量小于50mg、小于25mg、小于10mg或小于5mg。

在仍然另一個實施方案中，提供了一種組合物，其包含至少一種緩沖劑，其總量為至少約10mEq。在相關(guān)的實施方案中，如果氨基酸緩沖劑存在于該組合物中，則符合下列條件中的至少一個(1)氨基酸緩沖劑∶質(zhì)子泵抑制劑混合物的重量比大于20∶1；(2)該組合物包含至少兩種非氨基酸緩沖劑；(3)該組合物包含至少一種非-氨基酸緩沖劑，其中該至少一種非-氨基酸緩沖劑∶質(zhì)子泵抑制劑混合物的重量比大于20∶1；以及/或(4)總緩沖劑∶質(zhì)子泵抑制劑混合物的重量比大于40∶1。

在再另一個實施方案中，提供了一種組合物，其包含至少一種緩沖劑，其總量為至少約10mEq。在相關(guān)的實施方案中，如果氨基酸緩沖劑存在于該組合物中，則符合下列條件中的至少一個(1)PPI1∶PPI2∶氨基酸緩沖劑或者PPI-鹽∶PPI-堿∶氨基酸緩沖劑的重量比為約2∶1∶50、約3∶2∶50、約2∶1∶25、約2∶1∶60、約3∶2∶25、約2∶1∶20、約1∶1∶50、約1∶2∶50、約1∶1∶25、約1∶1∶60、約1∶2∶25或約1∶1∶20；(2)該組合物包含至少兩種非氨基酸緩沖劑；(3)該組合物包含至少一種非-氨基酸緩沖劑，其中PPI1∶PPI2∶非-氨基酸緩沖劑或者PPI-鹽∶PPI-堿∶非-氨基酸緩沖劑的重量比為約2∶1∶50、約3∶2∶50、約2∶1∶25、約2∶1∶60、約3∶2∶25、約2∶1∶20、約1∶1∶50、約1∶2∶50、約1∶1∶25、約1∶1∶60、約1∶2∶25或約1∶1∶20；以及/或(4)PPI1∶PPI2∶總緩沖劑或者PPI-鹽∶PPI-堿∶總緩沖劑的重量比為約2∶1∶50、約3∶2∶50、約2∶1∶25、約2∶1∶60、約3∶2∶25、約2∶1∶20、約1∶1∶50、約1∶2∶50、約1∶1∶25、約1∶1∶60、約1∶2∶25或約1∶1∶20。

在其它實施方案中，其中存在兩種或更多種緩沖劑，該兩種或更多種緩沖劑包含至少兩種非氨基酸緩沖劑，其中該至少兩種非氨基酸緩沖劑的組合基本上不包含氫氧化鋁-碳酸氫鈉共沉淀物。

在仍然另一個實施方案中，該緩沖劑包含碳酸氫鈉、碳酸鈣和氫氧化鎂的混合物，其中碳酸氫鈉、碳酸鈣和氫氧化鎂各自存在的量為約0.1mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑混合物至約5mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑混合物。

在另一個實施方案中，該緩沖劑包含碳酸氫鈉、碳酸鈣和氫氧化鎂的混合物，其中碳酸氫鈉、碳酸鈣和氫氧化鎂各自存在的量為約0.1mEq/mg質(zhì)子泵抑制劑至約5mEq/mg的任一種質(zhì)子泵抑制劑。

本文還提供的是藥物組合物，其包含至少一種可溶性緩沖劑。術(shù)語“可溶性緩沖劑”如在本文使用的是指抗酸劑，其在胃腸液或模擬胃腸液中具有的溶解度為至少約500毫克/mL、或至少約300mg/mL、或至少約200mg/mL、或至少約100mg/mL。

在一些實施方案中，該緩沖劑具有確定的粒度分布。例如，在一個實施方案中，該緩沖劑的D50、D70、D80或D90粒度，以重量或以數(shù)量計，不大于約10μm、不大于約20μm、不大于約30μm、不大于約40μm、不大于約50μm、不大于約60μm、不大于約70μm、不大于約80μm、不大于約90μm、不大于約100μm直徑、不大于約200μm直徑、不大于約300μm直徑、不大于約400μm直徑、不大于約1000μm直徑、不大于約2000μm直徑、不大于約3000μm直徑、不大于約4000μm直徑、不大于約6000μm直徑或不大于約9000μm直徑。

前文列舉的適宜的緩沖劑表示示例性的并且不是窮盡的，因為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解，可以產(chǎn)生其它藥學(xué)上可接受的緩沖劑可以被列舉出。
藥用賦形劑
各種實施方案可以，如果需要，包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。術(shù)語“賦形劑”在本文表示任何物質(zhì)，其本身不是治療劑，用作載體或介質(zhì)以用于將治療劑遞送給受試者，或者加至藥物組合物中以改進其處理或貯藏性能或者使得或有助于形成組合物劑量單元。賦形劑包括，以示例性但非限制性方式，稀釋劑、崩解劑、粘合劑、粘附劑、濕潤劑、潤滑劑、助流劑、表面改性劑、添加以掩蓋或消除不良味道或氣味的物質(zhì)、矯味劑、染料、芳香劑和添加以改進組合物外觀的物質(zhì)。任何此類賦形劑可用于本公開內(nèi)容的任何劑型，包括液體、固體或半固體劑型。

任選用于各種實施方案的賦形劑可以是固體、半固體、液體或其組合。包含賦形劑的本公開內(nèi)容的組合物可以通過多種制藥技術(shù)來制備，例如將賦形劑與藥物或治療劑混合。

在各種實施方案中，組合物任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑作為賦形劑。適宜的稀釋劑示例性包括，非限制性，單獨或組合，乳糖(包括無水乳糖和乳糖一水合物)；淀粉類，其包括可直接壓制的淀粉和水解淀粉(例如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨醇；木糖醇；右旋糖(例如，CereloseTM 2000)和右旋糖一水合物；磷酸氫鈣二水合物；蔗糖基稀釋劑；糖果糖(confectioner’s sugar)；一堿式硫酸鈣一水合物；硫酸鈣二水合物；粒狀乳酸鈣三水合物；葡萄糖結(jié)合劑；肌醇；水解谷物固形物；直鏈淀粉；纖維素，其包括微晶纖維素、α-和無定形纖維素的食品級來源(例如，RexcelTM)和粉狀纖維素；碳酸鈣；甘氨酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮；等等。此類稀釋劑，如果存在，可以總共占組合物總重量的約5％至約99％、約10％至約85％或約20％至約80％。在多種實施方案中，所選擇的稀釋劑或多種稀釋劑可以顯示出適宜的流動性質(zhì)以及(在期望是片劑時)壓縮性。

使用顆粒外微晶纖維素(即，加至干燥步驟之后的濕法制粒的組合物中的微晶纖維素)可以用于改變或控制硬度(對于片劑)和/或崩解時間。

在各種實施方案中，組合物任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的崩解劑作為賦形劑，例如在片劑中。適宜的崩解劑包括，非限制性的，單獨或組合，淀粉類、包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)、羧甲基纖維素(CMC鈉)、殼多糖、脫乙酰殼多糖、淀粉羥乙酸鈉(例如，PenWest的ExplotabTM)和預(yù)膠化玉米淀粉(例如，NationalTM 1551、NationalTM 1550和ColocornTM 1500)、陶土(例如，VeegumTM HV)、纖維素類例如純化纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如，F(xiàn)MC的Ac-Di-SolTM)、藻酸鹽和樹膠例如瓊脂、瓜爾膠(guar)、黃原膠(xanthan)、刺槐豆(locust bean)、梧桐膠(karaya)、膠質(zhì)(pectin)和西黃蓍膠。

在制備組合物期間可在任何適宜的步驟中加入崩解劑，特別是在制粒步驟之前或者在壓制前的潤滑步驟中。此類崩解劑，如果存在，可以總共占組合物總重量的約0.2％至約30％、約0.2％至約10％或約0.2％至約5％。

在一個實施方案中，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)是任選用于片劑或膠囊崩解用的崩解劑，并且，如果存在，可以任選占為組合物總重量的約1％至約5％。

在另一個實施方案中，殼多糖是任選用于片劑或膠囊崩解的崩解劑。

在仍然另一個實施方案中，脫乙酰殼多糖是任選用于片劑或膠囊崩解的崩解劑。

在仍然另一個實施方案中，羧甲基纖維素(CMC鈉)是任選用于片劑或膠囊崩解的崩解劑。

在另一個實施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是用于片劑或膠囊崩解的崩解劑，如果存在，可以任選占組合物總重量的約0.2％至約10％、約0.2％至約7％或約0.2％至約5％。

本文描述的各種實施方案任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的粘合劑或粘附劑作為賦形劑，特別是對于片劑制劑。此類粘合劑和粘附劑可給予待壓片的粉末充分的粘結(jié)力，使得能夠有正常的加工操作例如分篩、潤滑、壓縮和包裝，但仍然能夠使片劑崩解并且該使組合物能夠在攝入時吸收。適宜的粘合劑和粘附劑包括，非限制性的，單獨或組合，阿拉伯膠；西黃蓍膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；淀粉例如但不限于預(yù)膠化淀粉(例如，NationalTM 1511和NationalTM1500)；纖維素類例如但不限于甲基纖維素和羧甲纖維素鈉(例如，TyloseTM)；海藻酸和海藻酸鹽；硅酸鎂鋁；PEG；瓜爾膠；聚糖酸；膨潤土；聚維酮，例如聚維酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羥丙基纖維素(例如，KlucelTM)；以及乙基纖維素(例如，EthocelTM)。此類粘合劑和/或粘附劑，如果存在，可以總共占組合物總重量的約0.5％至約25％、約0.75％至約15％或約1％至約10％。

本文描述的組合物任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的濕潤劑作為賦形劑。在各種組合物中可用作濕潤劑的表面活性劑非限制性實例包括季銨類化合物，例如苯扎氯銨、芐索氯銨和西吡氯銨、丁二酸二辛酯磺酸鈉、聚氧乙烯烷基苯基醚類，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯聚醇9、泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油類，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸單-和二甘油酯類(例如，Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)十六十八基(cetostearyl)醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80(例如，ICI的TweenTM 80)，丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefossé的LauroglycolTM)，月桂硫酸鈉、脂肪酸及其鹽，例如油酸，油酸鈉和三乙醇胺油酸酯，甘油脂肪酸酯，例如單硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕酸酯和脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、泰洛沙泊及其混合物。此類濕潤劑，如果存在，可以總共占組合物總重量的約0.25％至約15％、約0.4％至約10％或約0.5％至約5％。

本文描述的組合物任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的潤滑劑(包括抗粘劑和/或助流劑)作為賦形劑。適宜的潤滑劑包括，非限制性的，單獨或組合，甘油基山萮酸酯(behapate)(例如，CompritolTM 888)；硬脂酸及其鹽，包括鎂鹽(硬脂酸鎂)、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉；氫化植物油(例如，SterotexTM)；膠體二氧化硅；滑石粉；蠟類；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；PEG(例如，CarbowaxTM 4000 and CarbowaxTM 6000)；油酸鈉；月桂硫酸鈉；以及月桂硫酸鎂。此類潤滑劑，如果存在，可以總共占組合物總重量的約0.1％至約10％、約0.2％至約8％或約0.25％至約5％。

適宜的抗粘劑包括，非限制性的，滑石粉、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂硫酸鈉和硬脂酸金屬鹽?；凼强拐硠┗蛑鲃糜诶鐪p小制劑粘附于設(shè)備表面，并且還減小混合時的靜電?；?，如果存在，可以占組合物總重量的約0.1％至約10％、約0.25％至約5％或約0.5％至約2％。

助流劑可用于促進固體制劑的粉末流動。適宜的助流劑包括，非限制性的，膠體二氧化硅、淀粉、滑石粉、磷酸三鈣、粉狀纖維素和三硅酸鎂。

本文描述的組合物可包含一種或多種矯味劑、甜味劑和/或著色劑。用于本實施方案的矯味劑包括，非限制性的，阿拉伯膠漿、阿利坦、茴香、蘋果、阿司帕坦、香蕉、Bavarian乳膏、漿果、黑加侖、黃油、黃油胡桃、黃油硬糖、枸櫞酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃乳膏、巧克力、肉桂、柑橘、柑橘混合飲料、柑橘乳膏、可可、咖啡、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、環(huán)己氨磺酸鹽、cylamate、右旋糖、桉樹、丁香油酚、果糖、水果飲料、姜、甘草次酸鹽(酯)、甘草(甘草浸膏)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽糖、檸檬、酸橙、檸檬乳膏、Magna

落葉松皮素、甘露醇、槭樹、薄荷醇、薄荷、薄荷乳膏、混合的漿果、堅果、橙、花生黃油、梨、胡椒薄荷、胡椒薄荷乳膏、

粉、山莓、根啤、羅姆酒、糖精、黃樟油精、山梨醇、綠薄荷、綠薄荷乳膏、草莓、草莓乳膏、甜菊(stevia)、三氯半乳蔗糖、蔗糖、瑞士乳膏、塔格糖、紅橘、祝馬丁、tuttifruitti、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青油、木糖醇及其組合，例如，茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷醇-桉樹、橙-乳膏、香草-薄荷等。

可用于本實施方案的甜味劑包括，以實例和非限制性的方式，乙酰舒泛鉀(乙酰舒泛K)、阿利坦、阿司帕坦、環(huán)己氨磺酸鹽、cylamate、右旋糖、異麥芽糖、Magna

麥芽糖醇、甘露醇、新橙皮苷DC、neotame、

粉末、糖精、山梨醇、甜菊、三氯半乳蔗糖、蔗糖、塔格糖、竹、木糖醇等。

前述賦形劑可具有多種作用。例如淀粉可作為填充劑和崩解劑。本文所列賦形劑的種類不應(yīng)以任何方式解釋為限制。
藥物劑型
在各種實施方案中，組合物可以被配制成口服固體、液體或半固體劑型。在一個實施方案中，此組合物呈分離的劑量單元或劑量單位形式。術(shù)語“劑量單元”和/或“劑量單位”在本文中是指藥物組合物的一部分，其含有適用于單次施用以提供治療效果的量的治療劑。此劑量單元可以每天1次至少數(shù)幾次(即1至約4次)施用，或者根據(jù)需要多次施用，以產(chǎn)生治療應(yīng)答。可選擇特別的劑型以適應(yīng)任何需要的施用頻率，達到指定的日劑量。通常一個劑量單元或者少數(shù)幾個(即至多約4個)劑量單元，提供足夠量的活性藥物(例如至少一種PPI)，以導(dǎo)致需要的應(yīng)答或作用。

或者，本公開內(nèi)容的組合物還可以配制成供直腸、局部或胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi)或者輸注)遞送。

在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物適用于治療作用的快速開始，特別是對于PPI組分。在另一個實施方案中，在將組合物口服施用于受試者時，受試者可利用吸收至少治療有效量的PPI。如上文討論的，大多數(shù)商業(yè)可得的PPI要求pH依賴性衣材方式的腸溶包衣，以防止PPI暴露于胃腸液(并因此藥物降解)。進而，此包衣防止快速的PPI吸收以及治療作用的開始。相反，本公開內(nèi)容的組合物，不需要腸溶包衣來維持藥物在胃腸液中的穩(wěn)定性，并且從而提供迅速的吸收和治療作用的開始。事實上，在一個實施方案中，組合物包含至少治療有效量的至少一種PPI，其沒有被包腸溶衣。然而，其它實施方案是這樣的組合物，其任選包括至少一部分的一種質(zhì)子泵抑制劑是腸溶包衣的。

在另一個實施方案中，單劑量單元，其為固體或液體，包括治療和/或預(yù)防有效量的PPI。術(shù)語“治療有效量”或“治療和/或預(yù)防有效量”如在本文使用的是指化合物或藥劑足夠產(chǎn)生需要或期望的治療和/或預(yù)防應(yīng)答(正如特別的治療背景可能需要的)的量。

將會理解，用于受試者的藥物的治療和/或預(yù)防有效量尤其取決于受試者的體重。治療劑或其組合物可施用的“受試者”在本文中包括任一性別和任意年齡的人受試者，并且還包括任何非人動物，特別是馴養(yǎng)或伴侶動物，例如貓、狗或馬。
固體劑型
在各種實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物呈固體劑型或單元的形式。適宜的固體劑型的非限制性實例包括片劑(例如混懸片劑、咬懸浮片劑、快速分散片劑、咀嚼片劑、泡騰片劑、雙層片劑等)、囊形片劑、膠囊劑(例如軟或硬明膠膠囊)、粉劑(例如包裝的粉劑、可分散的粉劑或泡騰粉劑)、錠劑、袋囊劑、扁囊劑、含片、丸劑、顆粒劑、微粒劑、囊化微粒劑、粉末氣霧制劑或任何其它合理適用于口服施用的固體劑型。

片劑是本公開內(nèi)容的組合物的示例性劑型。片劑可根據(jù)制藥工業(yè)使用的任何技術(shù)制備。在一個實施方案中，片劑或其它固體劑型可通過使用包括但不限于以下的方法的一種或多種組合的方法來制備(1)干混合、(2)直接壓片、(3)研磨、(4)干法或非水制粒、(5)濕法制粒或(6)融合。

片劑制備的濕法制粒過程中的單獨步驟通常包括組分的研磨和篩分，干粉混合、濕法集聚、制粒和最終磨碎。干法制粒包括在重負載旋轉(zhuǎn)壓片機上將粉末混合物壓制成粗片或者“壓縮塊”。然后通過研磨操作(通常通過穿過振蕩顆粒機)來將該壓縮塊粉碎成顆粒狀粒子。單獨的步驟包括粉末的混合、壓制(壓縮)和磨碎(壓縮還原或制粒)。通常在所述步驟的任意中不包括濕粘合劑或水份。

在另一個實施方案中，固體劑型例如片劑可以通過將PPI1和PPI2或者PPI-鹽和PPI-堿與至少一種如上文所述的緩沖劑混合，以及，如果需要，與一種或多種任選的藥用賦形劑混合，以形成基本上均質(zhì)的預(yù)配制混合物進行制備。然后可以使該預(yù)配制混合物細分以及任選進一步處理(例如壓制、包囊、包裝、分散等)成為任何需要的劑型。

壓制片劑可以通過使本公開內(nèi)容的粉末或顆粒組合物壓實來制備。術(shù)語“壓制片劑”通常是指適用于口服攝入的扁平的、未包衣的片劑，其通過單次壓制來制備，或者通過預(yù)壓縮敲打接著最終壓縮來制備。本公開內(nèi)容的片劑可以是包衣的，或者其它方式復(fù)合的以提供劑型，該劑型提供了改善的處理或貯藏特點的益處。在一個實施方案中，將選擇此包衣以便基本上不會延遲組合物在施用于受試者時的治療作用的起始。術(shù)語“懸浮片劑”如在本文使用的是指壓制片劑，其在置于水中之后迅速崩解。

在一個實施方案中，組合物包括多層片劑，該多層片劑具有包含兩種質(zhì)子泵抑制劑的芯；該芯基本上或者完全被緩沖劑包圍。該緩沖劑層可任選用一種或多種包衣材料包裹。在一個實施方案中，該任選的包衣任選是腸溶包衣。在相關(guān)的實施方案中，該緩沖劑層完全包圍了所述芯。在另一個實施方案中，該緩沖劑層部分包圍了該芯。在再另一個實施方案中，該緩沖劑層與該芯的表面積的部分或者全部接觸。

在另一個實施方案中，組合物包括多層片劑，該多層片劑具有包含所述第一種質(zhì)子泵抑制劑的芯。該芯基本上或者完全被包含緩沖劑的第二層包圍。包含后繼質(zhì)子泵抑制劑的第三層基本上或者完全包圍了包含緩沖劑的第二層。所述第三層基本上或者完全被包含相同或不同的緩沖劑的第四層包圍。所述第四層可任選被一種或多種包衣材料包衣。為了用相同或不同的質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑任何次數(shù)的重復(fù)，額外的質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑的連續(xù)層可以被連續(xù)。在一個實施方案中，該任選的包衣任選是腸溶包衣。在相關(guān)的實施方案中，該包含緩沖劑的第二層完全包圍了該芯。在另一個實施方案中，包含緩沖劑的所述第二層部分包圍了該芯。在再另一個實施方案中，包含緩沖劑的所述第二層與該芯的表面積的部分或全部接觸。在相關(guān)的實施方案中，包含緩沖劑的所述第四層完全包圍了包含后繼質(zhì)子泵抑制劑的所述第三層。在另一個實施方案中，包含緩沖劑的所述第四層部分包圍了包含后繼質(zhì)子泵抑制劑的所述第三層。在再另一個實施方案中，包含緩沖劑的所述第四層與包含后繼質(zhì)子泵抑制劑的所述第三層的部分或全部接觸。

在另一個實施方案中，組合物包括多層片劑，該多層片劑具有包含PPI-鹽或PPI-堿的芯。該芯基本上或完全被包含緩沖劑的第二層包圍。包含另一種形式的PPI的第三層基本上或完全包圍了包含緩沖劑的所述第二層。所述第三層基本上或完全被包含相同或不同的緩沖劑的第四層包圍。所述第四層可任選被一種或多種包衣材料包衣。為了用相同或不同的質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑任何次數(shù)的重復(fù)，額外形式的質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑的連續(xù)層可以被連續(xù)。在一個實施方案中，該任選的包衣任選是腸溶包衣。在相關(guān)的實施方案中，包含緩沖劑的所述第二層完全包圍了該芯。在另一個實施方案中，包含緩沖劑的所述第二層部分包圍了該芯。在再另一個實施方案中，包含緩沖劑的所述第二層與該芯的表面積的部分或全部接觸。在相關(guān)的實施方案中，包含緩沖劑的所述第四層完全包圍了包含后繼質(zhì)子泵抑制劑的所述第三層。在另一個實施方案中，包含緩沖劑的所述第四層部分包圍了包含后繼質(zhì)子泵抑制劑的所述第三層。在再另一個實施方案中，包含緩沖劑的所述第四層與包含后繼質(zhì)子泵抑制劑的所述第三層的部分或全部接觸。

在仍然另一個實施方案中，一個或多個中間層存在于該芯和該緩沖劑之間。該中間層可包含任何藥學(xué)上可接受的材料，特別是惰性的和非-pH敏感的包衣材料例如聚合物基的衣材。

在再另一個實施方案中，組合物包括多層片劑，該多層片劑具有包含第一PPI的芯；該芯基本上或完全被所述后繼PPI和緩沖劑包圍。任選地，中間層可以存在于所述第一PPI芯和包圍該芯的后繼PPI/緩沖劑之間。在一個實施方案中，該任選的中間層是包衣層。在另一個實施方案中，該包衣層任選是腸溶包衣。

在另一個實施方案中，組合物包括多層片劑，該多層片劑具有包含PPI-鹽或PPI-堿的芯；該芯基本上或完全被另一形式的PPI和該緩沖劑包圍。任選地，中間層可存在于該PPI-鹽或PPI-堿芯和包圍該芯的該其它形式的PPI/緩沖劑之間。在一個實施方案中，該任選的中間層是包衣層。在另一個實施方案中，該包衣層任選是腸溶包衣。

在一個這樣的實施方案中，該緩沖劑/PPI層完全包圍了該芯。在另一個實施方案中，該緩沖劑/PPI層部分包圍了該芯。在再另一個實施方案中，該緩沖劑/PPI層與該芯的部分或全部表面積接觸。

在另一個實施方案中，組合物可以被微囊化，其中所述第一PPI、后繼PPI和一種或多種緩沖劑被一起微囊化，例如根據(jù)美國專利公開No.2005/0037070中的描述進行改良的，其全部內(nèi)容在此通過引用并入用文。

在仍然另一個實施方案中，組合物可以被微囊化，其中該PPI-鹽、PPI-堿和一種或多種緩沖劑被一起微囊化，例如根據(jù)美國專利公開No.2005/0037070中的描述進行改良的，其全部內(nèi)容在此通過引用并入用文。

在另一個實施方案中，組合物包含第一種質(zhì)子泵抑制劑、一種或多種另外的質(zhì)子泵抑制劑、和一種或多種緩沖劑，它們混合在一起成粉末形式，并且任選填充到膠囊例如硬或軟明膠或HPMC膠囊中。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物呈模壓的物品的形式，例如丸劑。術(shù)語“模壓的物品”在本文是指一種分離的劑型，它們可以通過壓制、擠出或其它類似操作形成。在一個實施方案中，該模壓的物品是可模壓的。術(shù)語“可模壓的”在本上下文中表示能夠通過手成型或模壓。因此在本文中可模壓的物品將具有低于常規(guī)藥物片劑的硬度。此可模壓的物品還將能夠被動物例如馬咀嚼。

此物品可包含(除了PPI和緩沖劑以及本文所述的其它賦形劑以外)填充劑、甜味劑和矯味劑。擠出是一種使材料成形的方法，其通過對該材料用力，使其流過模具或其它固體中的成形孔。擠出的材料形成為伸長的物品，其與模具孔具有基本相同的輪廓。

在再另一個實施方案中，組合物包含PPI-鹽、PPI-堿和一種或多種緩沖劑，其混合在一起成粉末形式并且任選填充到膠囊例如硬或軟明膠或者HPMC膠囊中。
液體劑型
在另一個實施方案中，本文描述的組合物可以呈液體劑型或單元的形式。適宜的液體劑型的非限制性實例包括溶液劑、混懸液劑、酏劑、糖漿劑、液體氣霧劑等。

在一個實施方案中，可以制備包含水或其它溶劑、第一PPI、一種或多種另外的PPI和緩沖劑的液體組合物。在另一個實施方案中，本文描述的組合物呈用于混懸的粉末形式，其可以混懸在液體介質(zhì)中，然后施用于受試者。雖然用于混懸的該粉末本身可以是本公開內(nèi)容的固體劑型，但分散在液體中的該粉末還包含本公開內(nèi)容的液體實施方案。

在另一個實施方案中，可以制備包含水或其它溶劑、PPI-鹽、一種或多種另外形式的PPI和一種或多種緩沖劑的液體組合物。在另一個實施方案中，本文描述的組合物呈用于混懸的粉末形式，其可以混懸在液體介質(zhì)中，然后施用于受試者。雖然用于混懸的該粉末本身可以是本公開內(nèi)容的固體劑型，但分散在液體中的該粉末還包含本公開內(nèi)容的液體實施方案。

混懸組合物包含第一PPI、一種或多種另外的PPI、一種或多種緩沖劑、液體介質(zhì)(例如水、去離子水等)以及一種或多種任選的藥用賦形劑。此組合物，在密封容器中貯藏并維持于室溫、冷藏(例如約5-10℃)溫度或者冷凍溫度下達約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月的時間，顯示其中存在約90％、約92.5％、約95％或約97.5％的原始第一PPI和/或一種或多種另外的PPI。

其它混懸組合物包含PPI-鹽、一種或多種另外的PPI、一種或多種緩沖劑、液體介質(zhì)(例如水、去離子水等)以及一種或多種任選的藥用賦形劑。此組合物，在密封容器中貯藏并維持于室溫、冷藏(例如約5-10℃)溫度或者冷凍溫度下達約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月的時間，顯示其中存在約90％、約92.5％、約95％或約97.5％的原始PPI-鹽和/或一種或多種另外的PPI。
貯存穩(wěn)定性
在一個實施方案中，組合物呈用于混懸的粉末形式，其可最終混懸在液體介質(zhì)中，然后施用于受試者。包含混懸在液體介質(zhì)中的對酸敏感的PPI的液體組合物，沒有更多的，將通常顯示出相對短期間的穩(wěn)定性，即使是保持在冷藏條件下時。這在醫(yī)院環(huán)境中是特別不方便的，因為不斷地會要求新批次的混懸液。本公開內(nèi)容的混懸組合物據(jù)認為顯示出改善的貯存穩(wěn)定性。

示例性的混懸組合物包含第一PPI、一種或多種另外的PPI、至少一種緩沖劑、水以及一種或多種任選的藥用賦形劑。此組合物，在密封容器中貯藏并維持于室溫、冷藏(例如約5至約5-10℃)溫度或者冷凍下達約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月的時間，可顯示其中存在約90％、約92.5％、約95％或約97.5％的原始第一PPI和/或后繼PPI。
給藥和生物利用度
在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物適合于治療作用的快速開始，特別是對于PPI組分。在另一個實施方案中，在口服施用組合物給受試者時，對于受試者的吸收和代謝而言至少治療有效量的至少一種PPI是可以利用的。提及活性成分例如PPI時，短語“可利用于吸收”表示該成分在胃中在足夠量的時間內(nèi)仍然完整并且呈活性形式，使得能夠吸收進入血液。如上文所述，多數(shù)商業(yè)可得的PPI要求pH依賴性包衣方式的腸溶包衣，以防止PPI暴露于胃腸液(并因此藥物降解)。進而，此包衣防止快速的PPI吸收以及治療作用的開始。相反，本公開內(nèi)容的組合物，不需要但可任選包括腸溶包衣來維持藥物在胃腸液中的穩(wěn)定性，并且從而提供迅速的吸收和治療作用的開始。事實上，在一個實施方案中，組合物包含至少治療有效量的至少一種PPI，其沒有被包腸溶衣。另一實施方案提供了具有至少一種PPI的組合物，該PPI任選是腸溶包衣的。

在另一個實施方案中，在本文所述組合物口服施用于多個禁食成人受試者后，所述受試者顯示出活性成分(例如至少一種PPI)的平均Tmax在約30秒至約90分鐘內(nèi)、在約1分鐘至約80分鐘內(nèi)、在約5分鐘至約60分鐘內(nèi)、在約10分鐘至約50分鐘內(nèi)、或在約15分鐘至約45分鐘內(nèi)。

在仍然另一個實施方案中，在本文所述組合物施用于多個禁食成人受試者后，所述受試者顯示出至少一種PPI的平均血漿濃度為約0.1μg/ml、約0.15μg/ml、約0.2μg/ml、約0.3μg/ml、約0.4μg/ml、約0.5μg/ml、約0.6μg/ml、約0.7μg/ml、約0.8μg/ml、約0.9μg/ml、約1μg/ml、約1.5μg/ml或約2.0μg/ml，所述濃度是在施用之后在約90分鐘內(nèi)、在約75分鐘內(nèi)、在約60分鐘內(nèi)、在約55分鐘內(nèi)、在約50分鐘內(nèi)、在約45分鐘內(nèi)、在約40分鐘內(nèi)、在約35分鐘內(nèi)、在約30分鐘內(nèi)、在約25分鐘內(nèi)、在約20分鐘內(nèi)、在約17分鐘內(nèi)、在約15分鐘內(nèi)、在約12分鐘內(nèi)、或在約10分鐘內(nèi)的任何時間。

在再另一個實施方案中，在本文所述組合物施用于多個禁食成人受試者后，所述受試者顯示出活性成分(例如至少一種PPI)的血漿濃度為約0.1μg/ml、約0.15μg/ml、約0.2μg/ml、約0.3μg/ml、約0.4μg/ml、約0.5μg/ml、約0.6μg/ml、約0.7μg/ml、約0.8μg/ml、約0.9μg/ml、約1.0μg/ml、約1.5μg/ml或約2.0μg/ml，維持從施用之后約15分鐘至約60分鐘、施用之后約15分鐘至施用之后約90分鐘、施用之后約15分鐘至約120分鐘、或施用之后約15分鐘至約180分鐘。

在另一個實施方案中，在本文所述組合物施用于多個禁食成人受試者后，所述受試者顯示出以下至少一項PPI1和/或PPI2的平均Cmax為約500μg/ml至約2000μg/ml、約600μg/ml至約1900μg/ml或約700ng/ml至約1800μg/ml；PPI1和/或PPI2的平均Tmax為約0.15至約2小時、約0.25至約1.75小時或約0.3小時至約1小時；以及/或PPI1和/或PPI2的平均AUC(0-inf)為約1000至約3000μg*hr/ml、約1500至約2700μg*hr/ml或約1700至約2500μg*hr/ml。

在再另一個實施方案中，在本文所述組合物施用于多個禁食成人受試者后，所述受試者顯示出以下至少一項鹽形式的PPI(PPI-鹽)和/或堿形式的PPI(PPI-堿)的平均Cmax為約500μg/ml至約2000μg/ml、約600μg/ml至約1900μg/ml或約700ng/ml至約1800μg/ml；PPI和/或PPI2的平均Tmax為約0.15至約2小時、約0.25至約1.75小時或約0.3小時至約1小時；以及/或PPI和/或PPI2的平均AUC(0-inf)為約1000至約3000μg*hr/ml、約1500至約2700μg*hr/ml或約1700至約2500μg*hr/ml。

在另一個實施方案中，在本文所述組合物施用于多個禁食成人受試者后，該受試者顯示出PPI1和/或PPI2的平均Cmax為約500μg/ml至約2000μg/ml、約600μg/ml至約1900μg/ml或約700μg/ml至約1800μg/ml；PPI1和/或PPI2的平均Tmax為約0.15至約2小時、約0.25至約1.75小時或約0.3小時至約1小時；以及PPI1和/或PPI2的平均AUC(0-inf)為約1000至約3000ng*hr/ml、約1500至約2700ng*hr/ml或約1700至約2500ng*hr/ml。

在另一個實施方案中，在本文所述組合物施用于多個禁食成人受試者后，該受試者顯示出PPI-鹽和/或PPI-堿的平均Cmax為約500μg/ml至約2000μg/ml、約600μg/ml至約1900μg/ml或約700μg/ml至約1800μg/ml；PPI1和/或PPI2的平均Tmax為約0.15至約2小時、約0.25至約1.75小時或約0.3小時至約1小時；以及PPI1和/或PPI2的平均AUC(0-inf)為約1000至約3000ng*hr/ml、約1500至約2700ng*hr/ml或約1700至約2500ng*hr/ml。
壁細胞活化劑
在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物可進一步包括一種或多種壁細胞活化劑。壁細胞活化劑例如巧克力、碳酸氫鈣和碳酸氫鈉以及其它堿性物質(zhì)刺激該壁細胞并增強所施用的PPI的藥理活性。為了本申請的目的，“壁細胞活化劑”或“活化劑”將表示任何具有此刺激作用的化合物或化合物的混合物，其包括但不限于巧克力、碳酸氫鈉、鈣(例如，碳酸鈣、碳酸氫鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、乙酸鈣和甘油磷酸鈣)、薄荷油、綠薄荷油、咖啡、茶和可樂(即使是去咖啡因化的)、咖啡因、茶堿、可可堿和氨基酸(特別是芳族氨基酸例如苯丙氨酸和色氨酸)及其組合。

壁細胞活化劑，如果需要，通常以足夠?qū)κ茉囌弋a(chǎn)生需要的刺激作用而不引起不利的副作用的量存在于本公開內(nèi)容的組合物中。例如，巧克力，例如生可可，是以每20mg奧美拉唑劑量(或者相當藥理劑量的另一質(zhì)子泵抑制劑)為約5mg至2.5g的量施用的。在本公開內(nèi)容的上下文中，施用于受試者例如人的活化劑的劑量應(yīng)當在期望的時間窗內(nèi)足以產(chǎn)生PPI的提高的作用。

示例性地，對于各種壁細胞活化劑，每20mg奧美拉唑劑量(或者相當劑量的其它PPI)的大致有效范圍包括巧克力(生可可)-約5mg至約2.5g；碳酸氫鈉-約7mEq至約25mEq；碳酸鈣-約1mg至約1.5g；葡萄糖酸鈣-約1mg至約1.5g；乳酸鈣-約1mg至約1.5g；氫氧化鈣-約1mg至約1.5g；乙酸鈣-約0.5mg至約1.5g；甘油磷酸鈣-約0.5mg至約1.5g；薄荷油-(粉末形式)約1mg至約1g；綠薄荷油-(粉末形式)約1mg至約1g；咖啡-約20ml至約240ml；茶-約20ml至約240ml；可樂-約20ml至約240ml；咖啡因-約0.5mg至約1.5g；茶堿-約0.5mg至約1.5g；可可堿-約0.5mg至約1.5g；苯丙氨酸-約0.5mg至約1.5g；以及色氨酸-約0.5mg至約1.5g。
胃腸障礙
在多種實施方案中，本公開內(nèi)容提供了用于多種疾病和障礙的療法。此類疾病和障礙包括，尤其是，胃腸障礙并且特別是酸相關(guān)的胃腸障礙。短語“酸相關(guān)的胃腸障礙”或“酸相關(guān)的胃腸疾病”通常是指疾病或障礙，其產(chǎn)生的原因是一方面酸與所謂的攻擊性因素的胃蛋白酶產(chǎn)生之間的失衡，以及另一方面所謂的防御性因素粘液、碳酸氫鹽和前列腺素產(chǎn)生之間的失衡。

術(shù)語“療法”如在本文使用的是指障礙或疾病，例如胃腸障礙的治療和/或預(yù)防。

術(shù)語“治療”或“治療”如在本文使用的是指障礙或疾病的任何處理，并且包括但不限于防止該障礙或疾病在受試者中發(fā)生，該受試者可能容易患該障礙或疾病，但是尚未診斷為患有該障礙或疾??；抑制該障礙或疾病，例如阻止該障礙或疾病的發(fā)展；減輕該障礙或疾病，例如使得該障礙或疾病消退；或者減輕由該障礙或疾病引起的病癥，例如終止該障礙或疾病的癥狀。

與障礙或疾病有關(guān)的術(shù)語“預(yù)防”或“預(yù)防”表示如果沒有發(fā)生的話則預(yù)防胃腸障礙或疾病發(fā)生的開始，或者如果該障礙或疾病已經(jīng)存在的話則預(yù)防進一步的障礙或疾病發(fā)展。

本公開內(nèi)容的組合物可以呈口服可遞送的劑量單元的形式。術(shù)語“口服施用”或“口服可遞送”在本文中包括治療劑或其組合物給受試者遞送的任何形式，其中該藥劑或組合物被置于該受試者的口中，而不論該藥劑或組合物是否被吞咽。因此，“口服施用”包括頰粘膜和舌下以及食管施用。

各種障礙或疾病包括但不限于夜間酸暴發(fā)(NAB)，胃輕癱(緩慢胃排空)，十二指腸潰瘍，胃潰瘍，應(yīng)激腐蝕和潰瘍形成，應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷，胃和十二指腸腐蝕以及潰瘍形成，酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、嚴重腐蝕性食管炎，弱反應(yīng)性癥狀胃食管反流疾病，酸反流，胃灼熱，夜間胃灼熱癥狀，食管潰瘍和腐蝕，巴特雷食管，酸接觸誘發(fā)的食管癌變前性或癌性病變，酸過度分泌病癥，胃腸病理分泌過多性病況(例如佐林格-埃利森綜合征)、胃腸道出血、急性上胃腸道出血、非潰瘍性消化不良、胃灼熱、NSAID誘發(fā)的潰瘍、非典型性反流病況、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻竇炎、眼痛、球狀感、食管炎、腐蝕性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽門螺旋桿菌(H.pylori)感染、應(yīng)激性腸綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)，潰瘍性結(jié)腸炎，術(shù)前和術(shù)后酸抽吸術(shù)，克羅恩病，哮喘，喉炎，睡眠性呼吸暫停，睡眠紊亂，牛皮癬，重癥監(jiān)護治療，以及與上述病況任一種相關(guān)的疾病。

前文列舉的障礙或疾病表示示例性的并且不是窮盡的，正如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解，有本公開內(nèi)容的實施方案可以治療和/或預(yù)防的許多其它障礙或疾病。

在一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含第一種和第二種質(zhì)子泵抑制劑，其中具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的所述第一種質(zhì)子泵抑制劑具有的消除速率不同于具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的所述第二種質(zhì)子泵抑制劑的消除速率，以及緩沖劑，例如碳酸氫鈉。

在另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含鹽和游離堿形式的質(zhì)子泵抑制劑，其中該質(zhì)子泵抑制劑具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分。

在仍然另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的替那拉唑，以及緩沖劑。

在再另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的替那拉唑，具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的奧美拉唑，以及緩沖劑。

在仍然另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的鹽形式的替那拉唑，具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的堿形式的替那拉唑，以及緩沖劑。

在另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的替那拉唑的鈉水合物鹽形式，具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的游離堿形式的替那拉唑，以及緩沖劑。例如，一個實施方案組合了替那拉唑鈉水合物(約40mg替那拉唑)、替那拉唑游離堿形式(約40mg替那拉唑)和碳酸氫鈉(約20mEq)。

本公開內(nèi)容的再另一實施方案提供了一種組合物，其包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的短效PPI(40mg)、具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的鈉水合物形式的PPI(約20mg)，以及緩沖劑(約20mEq)。

本公開內(nèi)容的另一實施方案提供了一種組合物，其包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的奧美拉唑(40mg)，具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的替那拉唑鈉水合物(約20mg替那拉唑)，以及碳酸氫鈉(約20mEq)。

本公開內(nèi)容的再另一實施方案提供了一種組合物，其包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的替那拉唑鈉水合物(約80mg替那拉唑)，以及碳酸氫鈉(約20mEq)。

本公開內(nèi)容的再另一實施方案提供了一種組合物，其包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的替那拉唑游離堿(約80mg替那拉唑)，以及碳酸氫鈉(約20mEq)。

在另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含第一種和第二種質(zhì)子泵抑制劑，其中具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的所述第一種質(zhì)子泵抑制劑具有的消除速率不同于具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的所述第二種質(zhì)子泵抑制劑的消除速率，緩沖劑，以及任選的下列一種或多種的任意組合L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

在仍然另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的鹽形式的替那拉唑，具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的堿形式的替那拉唑，以及任選的下列一種或多種的任意組合L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

在仍然另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防幽門螺旋桿菌感染的方法，所述藥物組合物包含第一種和第二種質(zhì)子泵抑制劑，其中具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的所述第一種質(zhì)子泵抑制劑具有的消除速率不同于具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的所述第二種質(zhì)子泵抑制劑的消除速率，一種或多種緩沖劑，以及一種或多種抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。

在再另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防幽門螺旋桿菌感染的方法，所述藥物組合物包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的鹽形式替那拉唑，具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的堿形式替那拉唑，一種或多種緩沖劑，以及一種或多種抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。

另一實施方案提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含在腸溶包衣的制劑中的替那拉唑、艾美拉唑(或其它PPI)和緩沖劑。各種實施方案可進一步包括下列一種或多種的任意組合L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

在另一個實施方案中，PPI的任一種或兩種可以被包腸溶包衣的片劑。

在多種實施方案中，所述對酸敏感的藥用物質(zhì)可以被一起混合然后被包腸溶包衣作為顆粒劑。

在仍然另一個實施方案中，替那拉唑可以被包腸溶包衣作為顆粒劑，并且其它一種或多種質(zhì)子泵抑制劑可以被包腸溶包衣作為顆粒劑。

在本公開內(nèi)容的再另一實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含H2阻滯劑，至少一種質(zhì)子泵抑制劑，以及任選的緩沖劑。例如，本公開內(nèi)容的示例性方法施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的至少一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)；H2阻滯劑；以及任選的下列一種或多種成分緩沖劑、L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或更多其它藥用物質(zhì)。

此發(fā)現(xiàn)是令人意想不到的，并且其教導(dǎo)背離現(xiàn)有文獻。例如，Sleisinger and Fordtran的教科書Gastrointestinal and LiverDisease，6th版，教導(dǎo)“在轉(zhuǎn)換為PPI期間繼續(xù)H2RAs將會起反作用。與H2RA的聯(lián)合療法從來都不合適”。此外，研究教導(dǎo)在安慰劑與包含H2阻滯劑和PPI例如西咪替丁和奧美拉唑的組合物之間的酸排出量沒有差別。參見W.B.Im，260 J Biol.Chem.4591-4597(1985)；DeGraef，J等人，91 Gastroenterology 333-337(1986)；以及圖13-15。

本公開內(nèi)容證實，在與西米替丁一起施用時奧美拉唑的半衰期為3小時，而不是未施用H2阻滯劑時的僅約1小時。參見圖11和12。根據(jù)用120mg奧美拉唑、200mg西咪替丁和1680mg碳酸氫鈉的研究，pH測定結(jié)果顯示出顯著低的酸排出量(通過積分酸度55測定)。

積分胃酸度是以胃酸濃度的累積時間-加權(quán)平均值計算的。積分胃酸度對離胃酸基線的變化是敏感的，而平均或中位值胃pH在檢測離基線的變化(即，藥物誘發(fā)的)中具有低的靈敏度。F.F.I.Rebecchi等人研究了36名健康志愿者和60名GERD患者的H+曲線下面積的預(yù)測值(即，積分酸度)。根據(jù)接收器工作特性分析，作者發(fā)現(xiàn)，100mmol/L.min以上的氫離子活性曲線下面積，對鑒別有腐蝕性食管炎的患者是非常靈敏和特異性的(分別為100％和97％)，并且對鑒別有非腐蝕GERD的患者也具有良好的靈敏性和特異性(分別為76％和93％)。參見F.F.I.Rebecchi等人，Improving the analysis of esophagealacid exposure by a new parameterarea under H+.97 Am.J.Gastroenterol.568-74(2002)；J.D.Gardner等人，Determinationof the reduction in gastric acidity necessary to preventpathological oesophageal reflux in patients withgastro-oesophageal reflux disease treated with a proton pumpinhibitor.17 Aliment.Pharmacol.Ther.955-64(2003)。

圖11中的圖顯示，奧美拉唑和H2阻滯劑的聯(lián)合治療對胃pH產(chǎn)生了即時和長效作用，開始于最初半小時內(nèi)并持續(xù)24小時。相反，使用單獨的PPI或者單獨的H2阻滯劑在施用第一天對胃pH具有很小的作用或者沒有作用。

在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物包含PPI、緩沖劑、任選的H2阻滯劑和五肽胃泌素，其量為一天約2.5mg至約20mg。

在仍然另一個實施方案中，組合物提供了一種通過施用藥物組合物來治療和/或預(yù)防障礙或疾病的方法，所述藥物組合物包含PPI、緩沖劑、任選的H2阻滯劑和五肽胃泌素，其量為一天約2.5mg至約20mg。

在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的組合物是“起始藥盒(starter packet)”的一部分，患者使用它開始治療。該起始藥盒包含足以治療有或沒有胃輕癱并需要治療胃腸障礙達5天的患者的組合物。
抑制作用、超級抑制作用和連續(xù)超級抑制作用
在本公開內(nèi)容的各種實施方案中，酸抑制作用的開始可以受影響，特別是受質(zhì)子泵抑制劑從劑型中釋放進入血液的影響，其還影響質(zhì)子泵抑制劑在體循環(huán)中的量。在一些實施方案中，酸抑制作用的開始可以受包括但不限于以下的因素影響足夠濃度的質(zhì)子泵抑制劑從血液遷移到壁細胞分泌小管內(nèi)腔所需要的時間，存在于小管內(nèi)腔中的酸的量，或與壁細胞分泌小管內(nèi)腔膜中的質(zhì)子泵的結(jié)合。

在一個實施方案中，質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑或蘭索拉唑與緩沖劑的立即釋放制劑使得迅速釋放質(zhì)子泵抑制劑進入體循環(huán)。

在另一個實施方案中，質(zhì)子泵抑制劑迅速釋放進入體循環(huán)是通過特別是施用制劑中的質(zhì)子泵抑制劑來實現(xiàn)的，該制劑包括但不限于存在緩沖劑的“薄腸溶包衣的”顆粒，存在緩沖劑的腸溶包衣的顆粒，腸溶包衣的顆粒，或者片劑。

在各種實施方案中，具有迅速起效的質(zhì)子泵抑制劑的非限制性實例包括，但不限于雷貝拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、艾美拉唑或泮托拉唑。

在另一個實施方案中，具有緩慢起效的質(zhì)子泵抑制劑的特別實例包括但不限于替那拉唑。

前文列舉的可影響酸抑制作用的開始的因素、制劑、抑制劑和組合物表示示例性的并且不是窮盡的，因為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解，其它因素、制劑、抑制劑和組合物可影響酸抑制作用的開始。

在本公開內(nèi)容的各種實施方案中，酸抑制作用的持續(xù)時間可受包括但不限于以下因素的影響質(zhì)子泵抑制劑在體循環(huán)中的持續(xù)時間，質(zhì)子泵抑制劑的濃度，或者可利用于結(jié)合的質(zhì)子泵(呈“活化狀態(tài)”)的量。

在本公開內(nèi)容的其它實施方案中，質(zhì)子泵抑制劑在體循環(huán)中的持續(xù)時間通過包括但不限于以下的因素延長具有較長半衰期的藥物組合物，腸溶包衣的劑型(包括但不限于薄腸溶衣、腸溶包衣的顆粒、腸溶包衣的片劑)，或者緩釋劑型。

在本公開內(nèi)容的各種實施方案中，質(zhì)子泵抑制劑的濃度通過包括但不限于以下的方法增加增加藥物組合物的劑量，或者施用在非腸溶包衣劑型中的緩沖劑和一種或多種質(zhì)子泵抑制劑。

在本公開內(nèi)容的一個實施方案中，呈活化狀態(tài)的質(zhì)子泵的量通過包括(特別是)施用緩沖劑與質(zhì)子泵抑制劑的方法來增加。

前文列舉的可影響酸抑制作用持續(xù)時間的因素、制劑和組合物表示示例性的并且不是窮盡的，因為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解，其它因素、制劑和組合物可影響酸抑制作用的持續(xù)時間。

每24小時施用一定劑量的質(zhì)子泵抑制劑的現(xiàn)有方法提供可以阻斷顯著部分的質(zhì)子泵，但后來的泵活性在該給藥期間可減少，原因是每天會有“固定數(shù)目”的可利用于阻斷的質(zhì)子泵。如果通過一定劑量的質(zhì)子泵抑制劑阻斷了不足數(shù)目的泵，則初始劑量的質(zhì)子泵抑制劑的作用將通常會在整個給藥間隔內(nèi)減少。

質(zhì)子泵的“超級抑制作用”是通過在顯著質(zhì)子泵活性期間的質(zhì)子泵的最大抑制作用來實現(xiàn)的。在一個實施方案中，超級抑制作用是通過在壁細胞的質(zhì)子泵呈活化狀態(tài)的期間使壁細胞中質(zhì)子泵抑制劑的量最大化來實現(xiàn)的。

在顯著數(shù)目的質(zhì)子泵被初始劑量的對酸敏感的藥用物質(zhì)阻斷，然后足夠量的質(zhì)子泵抑制劑仍然存在于體內(nèi)以對質(zhì)子泵的后續(xù)刺激產(chǎn)生應(yīng)答時，可以實現(xiàn)“連續(xù)超級抑制作用”。在各種實施方案中，本文公開的實施方案達到了連續(xù)超級抑制作用的期間。參見圖1和圖2。

在一個實施方案中，連續(xù)超級抑制作用可通過施用組合物來實現(xiàn)，所述組合物包含具有不同消除特性的至少兩種不同的質(zhì)子泵抑制劑，并且該質(zhì)子泵抑制劑的至少一種具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分。

在另一個實施方案中，大量的質(zhì)子泵可被具有較短消除速率的質(zhì)子泵抑制劑阻斷。其它質(zhì)子泵可通過施用具有較長消除速率的一種或多種另外的質(zhì)子泵抑制劑所阻斷，其與質(zhì)子泵的該后續(xù)刺激相對應(yīng)。

在各種實施方案中，大量的質(zhì)子泵可通過施用包含迅速起效的緩沖劑的組合物來活化。在一個實施方案中，該迅速起效的緩沖劑是碳酸氫鈉。由于僅有活化的質(zhì)子泵能夠被阻斷，則活化的質(zhì)子泵越多，被阻斷的泵也越多。碳酸氫鈉是一種特殊的質(zhì)子泵活化劑。為了使連續(xù)超級抑制作用成為可能，質(zhì)子泵抑制劑的血清濃度(其反映了壁細胞胞質(zhì)溶膠中的質(zhì)子泵抑制劑濃度)以及由此達到壁細胞分泌小管內(nèi)腔表面(活化的質(zhì)子泵的位置)的作用位點的質(zhì)子泵抑制劑的量從時間上看應(yīng)當覆蓋該壁細胞活化特性。

在另一個實施方案中，連續(xù)超級抑制作用可以通過施用組合物來實現(xiàn)，該組合物包含緩沖劑、具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的立即釋放質(zhì)子泵抑制劑、和具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的延遲釋放質(zhì)子泵抑制劑。

例如，連續(xù)超級抑制作用可以通過施用藥物組合物來實現(xiàn)，該組合物包含約5mg至約80mg非腸溶包衣的艾美拉唑鎂、約5mg至約80mg腸溶包衣的艾美拉唑鎂以及約5mEq至約50mEq碳酸氫鈉。在另一個實施方案中，前面句子中的混合物包含約40mg非腸溶包衣的艾美拉唑鎂、約40mg腸溶包衣的鎂和約20mEq碳酸氫鈉。

在另一個實施方案中，連續(xù)超級抑制作用可以通過施用藥物組合物來實現(xiàn)，該組合物包含約5mg至約80mg非腸溶包衣的研碎或粉末化的艾美拉唑鎂顆粒、約5mg至約80mg腸溶包衣的完整的艾美拉唑鎂以及約5mEq至約50mEq碳酸氫鈉。在另一個實施方案中，前面句子中的混合物包含約40mg非腸溶包衣的艾美拉唑鎂、約40mg腸溶包衣的的鎂和約20mEq碳酸氫鈉。

在再另一個實施方案中，連續(xù)超級抑制作用可以通過施用組合物來實現(xiàn)，該組合物包含具有不同起效特征的至少兩種不同的質(zhì)子泵抑制劑，以及至少一種具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的質(zhì)子泵抑制劑。

例如，連續(xù)超級抑制作用可以通過施用藥物組合物來實現(xiàn)，該組合物包含約5mg至約100mg非腸溶包衣的奧美拉唑、約5mg至約100mg非腸溶包衣的替那拉唑以及約5mEq至約50mEq碳酸氫鈉。在另一個實施方案中，前面句子中的混合物包含約40mg非腸溶包衣的奧美拉唑、約40mg非腸溶包衣的替那拉唑以及約20mEq碳酸氫鈉。

在各種實施方案中，連續(xù)超級抑制作用可以通過施用組合物來實現(xiàn)，該組合物包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的第一種質(zhì)子泵抑制劑，至少一種另外的質(zhì)子泵抑制劑，以及緩沖劑。

在其它實施方案中，連續(xù)超級抑制作用可以通過施用組合物來實現(xiàn)，該組合物包含具有任選被包腸溶包衣的治療有效部分的鹽形式的質(zhì)子泵抑制劑，游離堿形式的質(zhì)子泵抑制劑，以及緩沖劑。
具有多個隔室的裝置
本公開內(nèi)容的實施方案還提供了一種具有多個隔室的裝置，其包括(a)多個隔室，其中一個隔室包含藥物活性劑、任選的保護性緩沖劑和/或任選的增稠劑，第二隔室包含一種或多種矯味劑、甜味劑、崩解劑、添加劑、緩沖劑或增稠劑，并且在該隔室中的制劑可以為混懸液、液體、試劑、溶液或者用水或其它適宜液體建構(gòu)的干燥制劑的形式；(b)具有多個泵的分配器頭，其提供容量分配；以及(c)將所述分配器頭連接至所述隔室的連接器。

通過說明，圖5至8各自顯示了多隔室分配器的實例。在一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供了一種裝置，其包括兩個注射器本體以及將所述柱塞連接在一起的組件。參見，例如，圖5和6。在另一個實施方案中，連接柱塞的該組件任選是可移除的以用于清洗和重復(fù)使用。在其它實施方案中，本公開內(nèi)容的裝置包括任選可移除的組件，其將來自兩個隔室的排出物合并將其遞送到給藥注射器中。參見圖7至10。

在另一個實施方案中，該裝置是一種多隔室注射器，其中一個隔室包括藥物活性劑、任選的保護性緩沖劑和/或任選的增稠劑，第二隔室包含一種或多種矯味劑、甜味劑、崩解劑、添加劑、緩沖劑或增稠劑，并且在該隔室中的制劑可以為混懸液、液體、試劑、溶液或者用水或其它適宜液體建構(gòu)的干燥制劑的形式。

在一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供了預(yù)制備多劑量制劑以用于口服施用藥物、添加劑、賦形劑、緩沖劑、懸浮劑、液體、試劑、溶液或者用水或其它適宜液體建構(gòu)的干燥制劑的方法。

在各種實施方案中，可以與該裝置一起使用的藥物包括一種或多種對酸敏感的藥用物質(zhì)，一種或多種質(zhì)子泵抑制劑，或者下列的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。藥物可以單獨貯存直到給藥，此時所述抗生素可以根據(jù)預(yù)設(shè)的體積比分配出來。

本文公開的其它實施方案允許以多個劑量的一個劑量施用兩種或更多種藥物。例如，當兩種類型的抗生素例如阿莫西林/克拉霉素、阿奇霉素/莫西沙星、阿奇霉素/磺胺異噁唑、或頭孢呋辛/左氧氟沙星需要在一次給藥中以多劑量在延長的時間施用時，該成對的抗生素中的一種可以包含在所述第一隔室中，同時剩下的那種抗生素在所述第二隔室中。

在另一個實施方案中，應(yīng)用多隔室分配器的方法(該多隔室分配器具有至少兩個相互分離的隔室以及具有容量刻度盤用于制備多劑量制劑的分配器頭)包括以下步驟(1)將第一藥物、添加劑、緩沖劑、懸浮液、液體、試劑或溶液加載到第一隔室；(2)任選將液體或混懸液形式的第二藥物、添加劑、緩沖劑、懸浮液、液體、試劑或溶液加載到第二隔室；(3)任選將一種或多種另外的藥物、添加劑、賦形劑、緩沖劑、懸浮液、液體、試劑或溶液加載到一個或多個另外的隔室；(4)將該刻度盤設(shè)置成用于多個隔室的預(yù)定體積比；以及(5)操作該分配器頭，以調(diào)配來自所述第一和各其它隔室的混合物以用于在每次給藥時口服施用。因為所述隔室是分離的，對各隔室的物料加載可以在添加水以將產(chǎn)物構(gòu)成液體混懸劑之前進行。預(yù)加載的作用為添加制劑的干燥內(nèi)容物至它們相關(guān)的隔室。參見圖5至10。

在仍然另一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供了一種多劑量混懸產(chǎn)品以用于施用一種或多種質(zhì)子泵抑制劑。例如，在所述第一隔室中，加載pH為約7、約6.5至約15或約8至約12的混懸液中的PPI；以及在所述第二隔室中，加載pH為約6、約5至約10或約6.5至約8.5的緩沖溶液。

在另一個實施方案中，可以使用第三隔室，以施用添加劑例如調(diào)味添加劑。在每次給藥時，可以將容量刻度盤設(shè)定在兩個或更多個隔室之間的適宜體積比。

在仍然另一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供了實例和證據(jù)，即pH大于約10的質(zhì)子泵抑制劑的混懸液可以以最小降解貯藏達延長的期間，這是與具有較低pH的質(zhì)子泵抑制劑的混懸液相比較的。

本文公開的各種實施方案有助于實現(xiàn)多劑量施用產(chǎn)品，藥用物質(zhì)穩(wěn)定性提高，添加劑、賦形劑、緩沖劑、懸浮液、液體、試劑或溶液與藥用物質(zhì)之間的干擾減小。

此外，該裝置以及它的使用方法可以用于施用藥物，以治療患者(有或沒有胃輕癱)的多種障礙或疾病，其包括但不限于NAB、胃腸障礙、重癥監(jiān)護治療以及與上述病況任一種相關(guān)的疾病。
獸醫(yī)適應(yīng)癥
胃腸障礙例如活動性十二指腸潰瘍、胃潰瘍和GERD是影響動物以及人的障礙。馬特別易患此類胃腸障礙。研究顯示，訓(xùn)練中的80％-90％的賽馬患有胃潰瘍。演出馬(其關(guān)在馬廄中以高谷物低粗糧飲食為食)也顯示出潰瘍的高發(fā)生率。此外，其它研究顯示，60-70％的賽馬(event horses)、50-60％的耐力馬和50-60％的表演馬患有潰瘍。事實上，據(jù)估計所有駒的至多50％會患胃潰瘍，并且所有的馬在其生命的某些時候會有一定程度的胃潰瘍形成。

已經(jīng)提出，在馬中形成胃潰瘍的主要原因是鱗狀粘膜襯里長時間暴露于胃酸。馬的胃基本上分成兩個被不同細胞類型覆蓋的區(qū)域。較上部區(qū)域稱為非腺狀區(qū)域或鱗狀區(qū)域，而較下部分稱為胃的腺狀部分。襯在此較下部分的腺體分泌胃蛋白酶(一種酶)和鹽酸，二者均負責未消化飼料的分解。此外，這些腺體分泌碳酸氫鹽(一種緩沖劑)和粘液。這兩種分泌物保護胃襯里。大多數(shù)潰瘍發(fā)生在胃的較上部分或非腺狀部分。唯一保護胃的此部分免受胃酸和胃蛋白酶的作用來自唾液的產(chǎn)生。如果沒有產(chǎn)生足夠的唾液來緩沖該胃酸，并包裹胃的此部分的表面，那么發(fā)生胃刺激并發(fā)展為潰瘍。

將馬牽出去放牧而不工作達一個月可以幫助愈合部分潰瘍，但是此選項通常是不實際的。因此，治療潰瘍包括抑制胃酸分泌或者中和產(chǎn)生的胃酸?？捎糜谝种莆杆岱置诘乃幬镉袃深?，即組胺-2型(H2)拮抗劑和取代的苯并咪唑類。

H2拮抗劑通過競爭壁細胞上的組胺-2型受體部位并因此阻斷組胺-刺激的胃酸分泌來起作用。用于馬的兩類最常用的H2拮抗劑是西咪替丁(Tagamet)和雷尼替丁(Zantac)。它們廣泛用于人和駒，但是成年馬劑量是昂貴的，并且不能適當?shù)赜糜谫愸R。馬用雷尼替丁糊劑

是可以得到的，但不利的是，由于它的快速清除而必需每天施用多次。

質(zhì)子泵的直接抑制作用可以通過被稱為質(zhì)子泵抑制劑或PPI的一類取代的苯并咪唑類來完成。在中性pH下，這些PPI是化學(xué)穩(wěn)定、脂溶性的化合物，它們具有很小的抑制活性或沒有抑制活性。不幸的是，大多數(shù)商業(yè)可得的PPI在中性或酸性pH下是不穩(wěn)定的，并且在口服施用后在胃腸液中會發(fā)生分解，從而導(dǎo)致治療活性的喪失。

為了克服此種酸不穩(wěn)定性，將此類化合物配制成腸溶包衣的固體劑型例如例如腸溶包衣的片劑供口服遞送給人；該腸溶包衣保護藥物避免與酸性胃分泌物接觸。此腸溶包衣的不期望的結(jié)果是，與非腸溶包衣的劑型相比，它的治療起效時間顯著延遲。這種延長的治療起效時間對于需要迅速從一種或多種上述障礙或癥狀緩解的動物而言是特別不期望的。腸溶包衣的制劑也是昂貴的，并且是制備費時，而且要求精加工技術(shù)。

目前唯一被批準用于馬的質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑

是一種有香味的糊劑，其以一種可調(diào)節(jié)劑量的注射器施用。不幸的是，此產(chǎn)品的高昂費用阻止了在成年馬中的廣泛應(yīng)用。此外，給馬或伴侶動物注射器施用可能難以完成。因此在動物例如馬的胃腸障礙治療中存在明顯未被滿足的要求。

因此，本公開內(nèi)容的實施方案提供了一種供給馬施用的組合物，如下文實施例17中所述的。

具體實施例方式 實施例
以下實施例僅用于說明目的，并且不應(yīng)以任何方式解釋為限制本發(fā)明。
實施例1
可制備組合物，其包括立即釋放組分、延遲的立即釋放組分或定時釋放組分中的一種或多種。對于此實施例，使用以下縮寫。

IR立即釋放表示組合物的此部分被配制，以致于遞送開始于胃中，并且沒有腸溶包衣或者定時釋放包衣。此術(shù)語將用于指代任何PPI制劑，在該制劑中全部或部分的PPI在施用之前或施用之后即刻(即，在約30分鐘內(nèi))是在溶液中。例如對于“立即釋放”制劑，口服施用導(dǎo)致藥劑從組合物中立即釋放進入胃液中。

DIR延遲的立即釋放表示該制劑的此組分的釋放開始于胃中，但是與IR組分相比其被延遲了(此延遲依賴于pH誘發(fā)的腸溶衣或薄腸溶衣的溶解)。

DR延遲釋放表示該制劑的此組分的釋放開始于不是施用后即刻的時間。延遲釋放制劑包括任意的非立即釋放制劑，其包括但不限于，薄膜包衣制劑、腸溶包衣制劑、包囊制劑、緩釋制劑和脈沖式釋放制劑。對于延遲釋放制劑，在將藥物遞送到靶區(qū)域中，藥物從該劑型中釋放的速度是限速步驟。

TR定時釋放表示有一個pH依賴的時期，必需在該包衣發(fā)生溶解之前通過該時期。

根據(jù)本公開內(nèi)容的各種實施方案可以制備以下的組合物類型。

1型組合物含有PPI1立即釋放+PPI2立即釋放和緩沖劑(PPI1和PPI2在胃中開始遞送)。此組合物的組分包括IR PPI1+IR PPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

2型組合物含有PPI-鹽立即釋放+PPI-堿立即釋放和緩沖劑。此組合物的組分包括IR PPI-鹽+IR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

3型組合物含有PPI1立即釋放和緩沖劑(PPI1在胃中開始遞送)+PPI2腸溶包衣或薄腸溶包衣的。此組合物的組分包括IR PPI1+DIR PPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

4型組合物含有PPI-鹽立即釋放和緩沖劑+PPI-堿腸溶包衣或薄腸溶包衣的。此組合物的組分包括IR PPI-鹽+DIR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

5型組合物含有PPI-鹽腸溶包衣或薄腸溶包衣的和緩沖劑+PPI-堿立即釋放。此組合物的組分包括DIR PPI-鹽+IR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

6型組合物含有PPI1立即釋放和緩沖劑用于胃遞送(PPI1在胃中開始遞送)+PPI2延遲釋放。此組合物的組分包括IRPPI1+DR PPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

7型組合物含有PPI-鹽立即釋放和緩沖劑+PPI-堿延遲釋放。此組合物的組分包括IR PPI-鹽+DR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

8型組合物含有PPI-鹽延遲釋放和緩沖劑+PPI-堿立即釋放。此組合物的組分包括DR PPI-鹽+IR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

9型組合物含有PPI1立即釋放和緩沖劑用于胃遞送(PPI1在胃中開始遞送)+PPI2定時釋放(PPI2，開始遞送于十二指腸，例如攝入后1.5至2小時)。此組合物的組分包括IR PPI1+TRPPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

10型組合物含有PPI-鹽立即釋放和緩沖劑+PPI-堿定時釋放。此組合物的組分包括IR PPI-鹽+TR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

11型組合物含有PPI-鹽定時釋放和緩沖劑+PPI-堿立即釋放。此組合物的組分包括TR PPI-鹽+IR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

12型組合物含有PPI1腸溶包衣或薄腸溶包衣的和緩沖劑用于胃遞送+PPI2腸溶包衣或薄腸溶包衣的。此組合物的組分包括DIR PPI1+DIR PPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

13型組合物含有PPI-鹽腸溶包衣或薄腸溶包衣的和緩沖劑+PPI-堿腸溶包衣或薄腸溶包衣的。此組合物的組分包括DIRPPI-鹽+DIR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

14型組合物含有PPI1腸溶包衣或薄腸溶包衣的和緩沖劑用于胃遞送+PPI2延遲釋放。此組合物的組分包括DIR PPI1+DRPPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

15型組合物含有PPI-鹽腸溶包衣或薄腸溶包衣的和緩沖劑+PPI-堿延遲釋放。此組合物的組分包括DIR PPI-鹽+DR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

16型組合物含有PPI-鹽延遲釋放和緩沖劑+PPI-堿腸溶包衣或薄腸溶包衣的。此組合物的組分包括DR PPI-鹽+DIR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

17型組合物含有PPI1腸溶包衣或薄腸溶包衣的和緩沖劑用于胃遞送+PPI2定時釋放(PPI2，開始遞送于十二指腸，例如攝入后1.5至2小時)。此組合物的組分包括DIR PPI1+TR PPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

18型組合物含有PPI-鹽腸溶包衣或薄腸溶包衣的和緩沖劑+PPI-堿定時釋放。此組合物的組分包括DIR PPI-鹽+TR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

19型組合物含有PPI-鹽定時釋放和緩沖劑+PPI-堿腸溶包衣或薄腸溶包衣的。此組合物的組分包括TR PPI-鹽+DIR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

20型組合物含有PPI1延遲釋放+PPI2延遲釋放和緩沖劑。此組合物的組分包括DR PPI1+DR PPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

21型組合物含有PPI-鹽延遲釋放+PPI-堿延遲釋放和緩沖劑。此組合物的組分包括DR PPI-鹽+DR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

22型組合物含有PPI1延遲釋放+PPI2定時釋放和緩沖劑(PPI2，開始遞送于十二指腸，例如攝入后1.5至2小時)。此組合物的組分包括DR PPI1+TR PPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

23型組合物含有PPI-鹽延遲釋放+PPI-堿定時釋放和緩沖劑。此組合物的組分包括DR PPI-鹽+TR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

24型組合物含有PPI-鹽定時釋放+PPI-堿延遲釋放和緩沖劑。此組合物的組分包括TR PPI-鹽+DR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

25型組合物含有PPI1定時釋放(PPI1開始遞送于十二指腸，例如攝入后1.5至2小時)+PPI2定時釋放(PPI2開始遞送于十二指腸，例如攝入后1.5至2小時)和緩沖劑。此組合物的組分包括TR PPI1+TR PPI2+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

26型組合物含有PPI-鹽定時釋放+PPI-堿定時釋放和緩沖劑。此組合物的組分包括TR PPI-鹽+TR PPI-堿+緩沖劑。此組合物可包含上文詳述的其它組分。

1至26型組合物任選進一步包括下列的一種或多種NSAID、抗幽門螺旋桿菌劑或其它藥用物質(zhì)。

1至26型組合物可任選進一步包括崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)，其量為例如約1至5％(重量比重量)?；蛘?，其它崩解劑包括CMC(羧甲基纖維素)鈉、殼多糖或脫乙酰殼多糖。
實施例2
申請人將對患有胃食管反流的患者進行雙盲、隨機、交叉試驗，患者接受單次就寢時間劑量的PPI劑型。

在本項研究中，申請人將在臨床試驗中征募患者(樣本量＝30名受試者)，該臨床試驗具有如下的五(5)種治療分支(arm)

方法對于每一分支中的每一患者，評價胃pH(例如，通過Bravo pH探針)，得到 (1)中間值pH±s.d.，范圍 (2)最低pH (3)時間pH＜4 (4)時間pH＜3.5； (5)時間pH＜3； (6)積分酸度； 它們各自將分成以下 a.夜間； b.白天；以及 c.總計24小時 pH記錄將在以下時間進行 a.最初24小時； b.第二個24小時； c.第5天； d.第6天； 10至14天的清洗期之后，所述患者交叉到另一分支，重復(fù)交叉以便各患者在每一分支下治療。PPI血清濃度對時間數(shù)據(jù)將在第1天和第5天采集。胃泌素數(shù)據(jù)(例如，胃泌素17數(shù)據(jù))將在第1天和第5天采集，對應(yīng)于在那天前瞻性天給予的夜間劑量。

展望根據(jù)初步數(shù)據(jù)，“最佳”pH對照會在以下藥物分支中獲得 第1天替那拉唑(40mg)+奧美拉唑(40mg)，在碳酸氫鈉(20mEq)中 第5天替那拉唑(40mg)+奧美拉唑(40mg)，在碳酸氫鈉(20mEq)中 “最佳”定義為 ο很少(如果有)pH值＜3；因此時間＜3最低限度(確定為＜0.5小時) ο很少(如果有)pH值＜3；因此時間＜4最低限度(確定為＜0.75小時) ο積分酸度最低，并且低于10mmo l-hr/L每24小時 ο無NAB(夜間酸暴發(fā)，定義為pH＜4，達1小時或更久)
也可以使用在5個臨床分支中描述的組合物進行其它研究，其中該組合物任選進一步包括以下的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

該組合物可進一步包括崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)，其量為例如約1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解劑包括CMC(羧甲基纖維素)鈉、殼多糖或脫乙酰殼多糖。
實施例3
可以制備組合物，其包括鹽形式和游離堿形式的質(zhì)子泵抑制劑。例如，組合物可包含緩沖劑、具有短半衰期的快速起效質(zhì)子泵抑制劑的快速釋放劑型、和具有長半衰期的緩慢起效質(zhì)子泵抑制劑的快速釋放劑型。

示例性地，本文公開的實施方案的一個實例提供了非腸溶包衣的組合物，其包含碳酸氫鈉(20mEq)+奧美拉唑鈉粉末(42mg)+替那拉唑粉末(40mg)。

本文公開的實施方案的另一實例提供了非腸溶包衣的組合物，其包含碳酸氫鈉(20mEq)+奧美拉唑鈉粉末(40mg)+替那拉唑粉末(40mg)。

該組合物可任選進一步包括下列的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

該組合物可進一步包括崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)，其量為例如約1至5％(重量比重量)?；蛘?，其中崩解劑包括CMC(羧甲基纖維素)鈉、殼多糖或脫乙酰殼多糖。
實施例4
以下非腸溶包衣的組合物C27-C34是如表1所示制備的。此類組合物可以，如果需要，被壓片或者被包囊，或者制備成如上文所述的其它劑型。

*一種或多種緩沖劑可以包括在每個制劑中。

表1的組合物C27-C34可任選進一步包括以下的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

表1的組合物C27-C34可進一步包括崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)，其量為例如約1至5％(重量比重量)?；蛘?，其中崩解劑包括CMC(羧甲基纖維素)鈉、殼多糖或脫乙酰殼多糖。
實施例5
在各種實施方案中，本公開內(nèi)容提供了在腸溶包衣制劑中的替那拉唑、艾美拉唑(或任何其它質(zhì)子泵抑制劑)、和緩沖劑。

在一個實施方案中，所述質(zhì)子泵抑制劑可以一起混合，然后以顆粒包腸溶包衣。

在另一個實施方案中，替那拉唑可以以顆粒包腸溶包衣，而另外的質(zhì)子泵抑制劑可以單獨地以顆粒包腸溶包衣。

在仍然另一個實施方案中，質(zhì)子泵抑制劑任一或二者可以以片劑包腸溶包衣。

在另一個實施方案中，質(zhì)子泵抑制劑任一或二者可以呈鹽或游離堿形式。

在仍然另一個實施方案中，質(zhì)子泵抑制劑任一或二者可以呈鈉水合物形式。

各種組合物可以任選進一步包括以下的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

該組合物可進一步包括崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)，其量為例如約1至5％(重量比重量)?；蛘?，其中崩解劑包括CMC(羧甲基纖維素)鈉、殼多糖或脫乙酰殼多糖。
實施例6
可以制備組合物，其包括鹽形式和游離堿形式的質(zhì)子泵抑制劑。

一個實例通過施用組合物提供了胃酸控制，所述組合物包含替那拉唑(或任何其它質(zhì)子泵抑制劑例如s-替那拉唑、奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑、或其任何異構(gòu)體)的鈉水合物鹽與替那拉唑(或任何其它質(zhì)子泵抑制劑例如s-替那拉唑、奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑、或其任何異構(gòu)體)的游離堿的混合物，以及緩沖劑。

示例性地，本文公開的實施方案的一個實例提供了非腸溶包衣的組合物，其包含替那拉唑的鈉水合物鹽(約40mg替那拉唑)+替那拉唑的游離堿(40mg)+碳酸氫鈉(20mEq)。

該組合物可任選進一步包括下列的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

該組合物可進一步包括崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)，其量為例如約1至5％(重量比重量)?；蛘撸渲斜澜鈩┌–MC(羧甲基纖維素)鈉、殼多糖或脫乙酰殼多糖。
實施例7
可以制備組合物，其包括鹽形式的質(zhì)子泵抑制劑和短效質(zhì)子泵抑制劑。

一個實例通過施用組合物提供了胃酸控制，所述組合物包含奧美拉唑(或任何其它短效質(zhì)子泵抑制劑或其異構(gòu)體)、替那拉唑(或任何其它質(zhì)子泵抑制劑或其異構(gòu)體)的鈉水合物鹽的混合物，以及緩沖劑。

示例性地，本文公開的實施方案的一個實例提供了非腸溶包衣的組合物，其包含奧美拉唑(40mg)+替那拉唑的鈉水合物鹽(約20mg替那拉唑)+碳酸氫鈉(20mEq)。

該組合物可任選進一步包括下列的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

該組合物可進一步包括崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)，其量為例如約1至5％(重量比重量)?；蛘?，其中崩解劑包括CMC(羧甲基纖維素)鈉、殼多糖或脫乙酰殼多糖。
實施例8
方法申請人進行了3受試者交叉研究，其中每名受試者用作和其自己的對照。

結(jié)果與替那拉唑堿(80mg)和碳酸氫鈉(20mEq)相比，替那拉唑鈉(80mg)和碳酸氫鈉(20mEq)更快速地影響胃pH。第一次給藥平均數(shù)據(jù)顯示于圖3。

與單獨的替那拉唑的鹽或游離堿形式相比，在整個24小時期間，對于該目的其余時間(從8am至10pm-未再給藥)，替那拉唑鈉(40mg)、替那拉唑堿(40mg)和碳酸氫鈉(20mEq)的呈粉末形式的非腸溶包衣混合物更好地抑制了胃pH。參見圖4。

為了未來的研究，該研究的組合物可任選進一步包括以下的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

為了未來的研究，該研究的組合物可任選進一步包括崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)，其量為例如約1至5％(重量比重量)?；蛘撸渲斜澜鈩┌–MC(羧甲基纖維素)鈉、殼多糖或脫乙酰殼多糖。
實施例9
以下非腸溶包衣的組合物C35-C43是如表2所示制備的。這些組合物可以被壓片或被包囊，或者制備成其它劑型(用任選的賦形劑)，如上文所述。


表2的組合物C35-C43可任選進一步包括以下的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

表2的組合物C35-C43可進一步包括崩解劑例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮，USP/NF)，其量為例如約1至5％(重量比重量)。或者，其中崩解劑包括CMC(羧甲基纖維素)鈉、殼多糖或脫乙酰殼多糖。
實施例10
本公開內(nèi)容的一個實例提供了以兩個(或更多個)部分制劑給予一種或多種質(zhì)子泵抑制劑和一種或多種緩沖劑的裝置和方法。

施用的方法將提高藥用物質(zhì)混懸液的穩(wěn)定性，減小添加劑、賦形劑、緩沖劑、懸浮液、液體、試劑或溶液與藥用物質(zhì)之間的干擾，并且能夠提供可多劑量施用混懸液的產(chǎn)品。

在一個實施方案中，此方法可通過施用在多隔室裝置中的混懸液來實現(xiàn)。參見圖5至10。

該藥用物質(zhì)可包括以下的一種或多種一種或多種對酸敏感的藥用物質(zhì)、質(zhì)子泵抑制劑、L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
實施例11
計劃并執(zhí)行了若干項研究，以確定PPI在溶液中的穩(wěn)定性。結(jié)果總結(jié)于以下圖表中。

圖表1-濃度與穩(wěn)定性的關(guān)系此項研究顯示，較高濃度的PPI比較低濃度的PPI更穩(wěn)定。例如，當使用兩隔室裝置時，PPI在該裝置的一側(cè)是雙倍濃縮的。這樣，當與其它隔室的內(nèi)容物分配和合并的時候，PPI溶液僅在1x濃度下持續(xù)非常短的時間。因此，PPI未經(jīng)受貯藏降解。未在表中顯示的4mg/ml具有0％降解。
圖表1 使用Zegerid(奧美拉唑立即釋放混懸液)，制成濃度為0.6mg.mL，1.2mg/mL，3mg/mL，4mg/mLBurnett J.Balkin. E Am J Health-Svst Pharm.2006632240-7 貯藏條件室溫，22-25℃，光照，n＝3
圖表2-具有1和2x濃度的PP I在高pH(pH＝10.4)、低濃度緩沖劑下的穩(wěn)定性研究結(jié)果總結(jié)如下，其顯示出在10.4或更高的pH下穩(wěn)定性更高，并且在濃度加倍時此穩(wěn)定性進一步增加。
圖表2 Prevacid(蘭索拉唑)在0.1％Na2CO3中的穩(wěn)定性(在4℃、暗處貯藏)

圖表3以下圖表3中總結(jié)了具有1和2x濃度的PPI在高pH(pH＞10)、低濃度緩沖劑下的穩(wěn)定性研究結(jié)果。
圖表3 關(guān)于PPI樣品制備的注釋
圖表4一個穩(wěn)定性研究的結(jié)果總結(jié)于下，PPI在10.4的高pH下顯示出改善的穩(wěn)定性。
圖表4 在0.1％Na2CO3(pH＝10.4)中PPI的穩(wěn)定性貯藏于4℃，暗處(均值±S.D.n＝3)
黑體 顯示大于10％降解
圖表5此項研究顯示隨著碳酸鈉的pH增加，穩(wěn)定性改善(0.1％pH＝10.4；0.15％pH＝10.6；0.2％pH＝10.8)。
圖表5 在0.1％，0.15％和0.2％Na2CO3中PPI的穩(wěn)定性貯藏于4℃，暗處(均值±S.D.n＝3)
黑體 顯示大于10％降解
圖表6此項研究顯示PPI在11.5的高pH下穩(wěn)定性改善。
圖表6 在堿水pH＝11.5中PPI的穩(wěn)定性貯藏于4℃，暗處(均值±S.D.n＝3)
黑體 顯示大于10％降解
圖表7以下總結(jié)了顯示較低pH和對穩(wěn)定性影響的數(shù)據(jù)。
圖表7 PPI在碳酸氫鈉中貯藏于4℃，暗處(pH 8至8.4)
實施例12
多隔室裝置的示例性實施例(泵-分配器或注射器)
隔室1包含一種或多種PPI，任選的少量的具有高pH的緩沖劑(例如，堿水pH＞約11，碳酸鈉0.2％pH約10.8)，這樣該緩沖劑無中和能力，以及任選的在堿性pH中穩(wěn)定的增稠劑。

隔室2包含緩沖劑(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鎂或本文公開的任何緩沖劑)以及任選的下列組分的任意組合賦形劑，矯味劑，糖類，增稠劑，或者本文公開的任何其它組合物、物質(zhì)或試劑。

在泵頭或柱塞活動時，分離的隔室中的內(nèi)容物混合在一起。中和能力可以通過隔室2中的緩沖劑確定，而合并的兩個隔室的pH可達到隔室2中緩沖劑的pH。

與隔室2混合之后，隔室1中PPI的濃度可大于用于施用的期望的PPI最終濃度。例如，如果兩隔室大小相同，則在隔室1中的PPI濃度可以為2X，其中X是施用于患者所期望的最終濃度。
實施例13
以下非腸溶包衣的組合物C44-C51如表3所示制備。此組合物可以被壓片或被包囊，或者被制備成其它劑型(與任選的賦形劑)，如上文所述。


組合物C44-C51包括表中所列的至少一種緩沖劑，或者基于酸中和能力的相當量的本文公開的緩沖劑。

表3的組合物C44-C51可任選進一步包括以下的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
實施例14
包含立即釋放PPI的本公開內(nèi)容的實施方案可以給胃輕癱(緩慢胃排空)受試者提供治療。例如，立即釋放奧美拉唑(40mg粉末)在胃輕癱患者中比延遲釋放奧美拉唑(40mg膠囊)具有更好的吸收。延遲釋放PPI具有保護性包衣，例如腸溶包衣，以防止被包衣的PPI免受胃酸中和。相比之下，包含立即釋放PPI例如奧美拉唑和緩沖劑例如碳酸氫鈉的實施方案不需要保護性包衣。這樣，包含立即釋放PPI的本公開發(fā)明的各種劑型在胃輕癱中比延遲釋放PPI可具有更迅速的藥代動力學(xué)特征以及更大的總藥物吸收。
實施例15
用于口服混懸液的粉末 200mg西咪替丁 80mg奧美拉唑 80mg蘭索拉唑 1680mg碳酸氫鈉 600mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2.00g糖(蔗糖) 30mg香蕉矯味劑 15mg tutti frutti矯味劑 40mg Beflora 15mg Talin 2mg Neotame
該組合物可任選進一步包括以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

以上組合物可以制備成其它劑型(用任選的賦形劑)，例如片劑、膠囊劑、咀嚼片、粉末劑、顆粒劑、混懸液用粉末劑、或上文描述的其它劑型。
實施例16
片劑(或囊形片(caplet)或膠囊劑可含有以下組分 200mg西咪替丁 80mg奧美拉唑 80mg蘭索拉唑 1680mg碳酸氫鈉 600mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉
該組合物可任選進一步包括以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

以上組合物可以制備成其它劑型(用任選的賦形劑)，例如片劑、膠囊劑、咀嚼片、粉末劑、顆粒劑、混懸液用粉末劑、或上文描述的其它劑型。
實施例15
口服混懸液用粉末劑 200mg西咪替丁 80mg奧美拉唑 80mg蘭索拉唑 1680mg碳酸氫鈉 600mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2.00g糖(蔗糖) 30mg香蕉矯味劑 15mg tutti frutti矯味劑 40mg Beflora 15mg Talin 2mg Neotame
該組合物可任選進一步包括以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。

以上組合物可以制備成其它劑型(用任選的賦形劑)，例如片劑、膠囊劑、咀嚼片、粉末劑、顆粒劑、混懸液用粉末劑、或上文描述的其它劑型。
實施例17
制備了若干丸劑，各自包含非腸溶包衣的奧美拉唑、碳酸氫鈉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖和矯味劑(蘋果)。將這些組分干混合，再在Parr壓丸機上壓制。然后按下述方法將丸劑施用于馬。

Little Joe，545kg馬，患有胃潰瘍，給它施用若干如上文所述的大丸劑。施用的奧美拉唑的總劑量為1090mg(2mg/kg)。在施用后4小時期間于不同時間點取血。將馬的血漿收集于無抗凝劑的試管中。使血液凝固，然后離心；冷凍血清用于隨后的提取。使用75微升的0.1M碳酸氫鈉進行提取，并將3微克/ml的蘭索拉唑(內(nèi)標)加至0.5ml血清中。將5ml乙醚∶二氯甲烷(7∶3)加至每一個試管中。通過渦旋使試管混合達20秒，再以2500RPM離心10分鐘。將2.5ml等分的上層有機層轉(zhuǎn)移到新的試管中，使用氧氣流蒸發(fā)溶劑。將干燥的樣品重新溶解在0.25ml的HPLC流動相中。

HPLC柱為Alltech Prevail C18 5微米、15cm長。流動相組成為50％的15mM磷酸鈉pH 7.4、40％甲醇和10％乙腈，以1.1ml/min的流速使用。使用UV檢測器檢測300nm處的峰。數(shù)據(jù)顯示于以下圖16中。
實施例18
顯示于表4的以下制劑可以制備成片劑、膠囊劑或其它固體劑型。
表4
實施例19
顯示于表5中的以下組合物可以，如果需要，被壓片或被包囊，或者制成如上文所述的其它劑型。此外，PPI、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)和緩沖劑可彼此互換。
表5

以上組合物可任選包含鉍化合物，例如膠體堿式枸櫞酸鉍，其量為約100mg至約800mg。
實施例20
PPI活性的測定可通過觀察1微摩爾以上的AUC來預(yù)測。消除速率(Kel)是唯一變量，針對給定的PPI，該變量可以改變以增加AUC。半衰期＝0.693/Kel
積分胃酸度(IGA)是酸分泌和酸抑制作用的靈敏和特異性的量度。(積分胃酸度計算為胃酸濃度的累積時間-加權(quán)平均值。積分胃酸度對于離胃酸度基線的變化是靈敏的，而中間值胃pH在檢測離基線的變化(即藥物引發(fā)的)中具有低的靈敏度)。

用標準治療在治療的最初24小時(第1天)，顯著控制胃pH(IGA＜100mmol.h/L)是不可能的。

具有全部n為1的研究，其全部在同-受試者上進行。(除非另有說明，1.68g NaHCO3被用作緩沖劑)
基線＝未治療 第1天基線未治療的IGA(1次進餐)為600至650mmol.h/L 第1天基線未治療的IGA(未進餐)為750至800mmol.h/L
標準可利用的治療 第1天艾美拉唑40mg(Nexium)IGA為317mmol.h/L；半衰期艾美拉唑＝1.4小時 第1天奧美拉唑立即釋放(OME-IR)40mgIGA為202mmol.h/L；半衰期奧美拉唑＝1.1小時
試驗性治療 第1天替那拉唑IR 40mgIGA為255mmol.h/L；半衰期替那拉唑＝7小時 第1天替那拉唑IR 120mgIGA為242mmol.h/L；半衰期替那拉唑＝8.7小時 第1天奧美拉唑IR 120mgIGA未記錄；半衰期奧美拉唑＝1.8小時 第1天OME-IR 80mg+蘭索拉唑IR 80mgIGA為117mmol.h/L；半衰期奧美拉唑＝1.4小時；半衰期蘭索拉唑＝3.1小時 第1天OME-IR 120mg+替那拉唑IR 40mgIGA為28mmol.h/L；半衰期奧美拉唑＝1.8小時；半衰期替那拉唑＝12.9小時 第1天OME-IR 120mg+西咪替丁200mgIGA為56mmol.h/L；半衰期奧美拉唑＝2.1小時 第1天OME-IR 120mg+替那拉唑IR 40mg+西咪替丁200mgIGA為288mmol.h/L；半衰期奧美拉唑＝1.8小時；半衰期替那拉唑＝12.9小時
本文引述的全部參考文獻，包括出版物、專利申請和專利，在此通過引用以其相同程度地并入，如同每一參考文獻分別并且特定地指明通過引用并入，并且以其全部內(nèi)容在此描述。

在本公開內(nèi)容的上下文中(尤其是在以下權(quán)利要求的上下文中)使用的術(shù)語“一”和“一個”和“該”和類似指代解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非在本文有其它說明，或者由上下文清楚表明是相反的。本文描述的所有方法可以以任何適宜的順序執(zhí)行，除非在本文有其它說明，或者由上下文清楚表明是相反的。本文提供的任何和全部實施例或者示例性語言(例如，優(yōu)選的、優(yōu)選地、特別地)的使用僅僅是希望進一步說明本公開的內(nèi)容，并且不作為限制權(quán)利要求的范圍。不應(yīng)將說明書中的任何語言解釋為表明任何不要求保護的要素對于所要求保護的發(fā)明的實施是必要的。

所要求保護的發(fā)明的可替代實施方案描述于本文，其包括發(fā)明人已知的實施該要求保護的發(fā)明的最佳方式。所公開的實施方案的這些變型對于領(lǐng)域技術(shù)人員而言在閱讀了上文公開內(nèi)容后將變得明顯。發(fā)明人期望熟練技術(shù)人員適當?shù)厥褂么祟愖冃?，并且發(fā)明人希望所要求保護的發(fā)明以不同于本文明確描述的方式來實施。

相應(yīng)地，所要求保護的發(fā)明包括由適用法律所允許的所附權(quán)利要求中列舉的主題的全部修飾和等價物。此外，上述要素在其所有可能變型中的任何組合被所要求保護的發(fā)明涵蓋，除非在本文有其它說明，或者由上下文清楚表明是相反的。

單獨數(shù)值的使用是以近似值表述的，正如在該數(shù)值之前有詞語“約”或“大約”。類似地，在本申請中詳細說明的不同范圍中的數(shù)值，除非明確表明不一樣，是以近似值表述的，正如在該描述的范圍內(nèi)的最小和最大值之前有詞語“約”或“大約”。以此方式，上文和下文描述范圍的變量可用于達到基本上相同于該范圍內(nèi)數(shù)值的結(jié)果。如本文使用的，術(shù)語“約”和“大約”在指代數(shù)值時，將具有它們的對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言普通的和常規(guī)的含義，對于所述人員來說該公開的主題是最接近于所討論的相關(guān)范圍或要素，或者該技術(shù)與所討論的范圍或要素有關(guān)。由嚴格數(shù)值范圍擴展的量取決于許多因素。例如，一些可以考慮的因素包括要素的臨界狀態(tài)和/或變量所給將對所主張主題的性能所具有的作用，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它考量。如本文所用的，針對不同數(shù)值的有效數(shù)字的不同量的使用并不表示限定詞語“約”或“大約”的使用將如何用于拓寬具體數(shù)值。因此，作為一般情況，“約”或“大約”拓寬了數(shù)值。而且，范圍的公開欲意作為連續(xù)范圍，該連續(xù)范圍包括在該最小和最大數(shù)值之間每一數(shù)值加上由使用術(shù)語“約”或“大約”所得到的拓寬范圍。因此，本文描述的數(shù)值范圍僅僅將作為對落入該范圍內(nèi)的每個分離值個別地提及的簡便方法，除非在本文另有說明；并且每個分離值被并入到本說明書中，如同它在本文單獨引述的。

應(yīng)當理解，可由本文公開的任何數(shù)據(jù)形成或得到的任何范圍、比率以及比率的范圍表示本公開內(nèi)容的進一步實施方案，并且將它們包括作為本公開內(nèi)容的一部分，如同它們被明確地說明。包括的范圍是這樣的，它們可形成包括或不包括限定的上限和/或下限。相應(yīng)地，與特定的范圍、比率以及比率的范圍最緊密相關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，這些數(shù)值可以毫無歧義地由本文提供的數(shù)據(jù)推導(dǎo)出。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含第一種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑、比所述第一種質(zhì)子泵抑制劑更晚起效且更晚消除的第二種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑以及至少一種緩沖劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一種和第二種質(zhì)子泵抑制劑具有式(I)的結(jié)構(gòu)
其中
所述第一種和第二種質(zhì)子泵抑制劑不相同；
R1是氫、烷基、鹵素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲?；?、氨基甲?；榛⒘u基、可任選被氟化的烷氧基、羥基烷基、三氟甲基、酰基、氨基甲?；趸⑾趸?、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亞磺酰基；
R2是氫、烷基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、氨基、芳烷基、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基羰基甲基、烷氧基羰基甲基或烷基磺?；?；
R3和R5相同或不同并且各自是氫、烷基、烷氧基、氨基或烷氧基烷氧基；
R4是氫、烷基、可任選被氟化的烷氧基、或烷氧基烷氧基；
Q是氮、CH或CR1；
W是氮、CH或CR1；
y是0至4的整數(shù)；以及
Z是氮、CH或CR1；
或者其游離堿、鹽、酯、水合物、鹽水合物、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、多晶型物或衍生物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一種和第二種質(zhì)子泵抑制劑均選自奧美拉唑、替那拉唑(或benatoprazole)、s-替那拉唑、蘭索拉唑、s-蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑(亦稱為S-奧美拉唑)、羥基奧美拉唑、艾普拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑、dontoprazole、habeprazole、吡帕拉唑、ransoprazole和奈帕拉唑，或者這些化合物的游離堿、游離酸、鹽、水合物、酯、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或衍生物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑的至少一種是替那拉唑。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑的至少一種是泮托拉唑。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中一種質(zhì)子泵抑制劑是泮托拉唑并且另一種質(zhì)子泵抑制劑是蘭索拉唑。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述緩沖劑包括L-肌肽。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述緩沖劑是L-肌肽。
9.權(quán)利要求1的組合物，其進一步包含以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
10.治療有治療需求的受試者的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的藥物組合物給予所述受試者，其中所述受試者患有病況，該病況選自酸引起的胃腸障礙，該胃腸障礙選自十二指腸潰瘍、胃潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、胃輕癱、嚴重腐蝕性食管炎、弱反應(yīng)性癥狀胃食管反流疾病、酸反流、胃灼熱、夜間胃灼熱癥狀、巴特雷食管、酸分泌過多性病況、胃腸病理分泌過多性病況(例如佐林格-埃利森綜合征)、胃腸道出血、急性上胃腸道出血、非潰瘍性消化不良、胃灼熱、NSAID誘發(fā)的潰瘍、非典型性反流病況、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻竇炎、眼痛、球狀感、食管炎、腐蝕性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽門螺旋桿菌感染、應(yīng)激性腸綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎、術(shù)前或術(shù)后酸抽吸、克羅恩病、哮喘、睡眠性呼吸暫停、睡眠紊亂、牛皮癬以及與上述病況任一種相關(guān)的疾病。
11.一種藥物組合物，其包含鹽形式的質(zhì)子泵抑制劑、游離堿形式的質(zhì)子泵抑制劑以及至少一種緩沖劑。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑中的一種呈其鈉水合物鹽形式。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中所述質(zhì)子泵抑制劑是替那拉唑的鈉水合物鹽形式和替那拉唑的游離堿形式，并且所述緩沖劑包含碳酸氫鈉或L-肌肽。
14.權(quán)利要求11的組合物，其進一步包含以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
15.一種藥物組合物，其包含
(a)至少一種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑，其具有未包腸溶衣的治療有效部分；以及
(b)H2阻滯劑。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述H2阻滯劑選自西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、布立馬胺、乙溴替丁、pabutidine和拉呋替丁。
17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述組合物進一步包含碳酸氫鈉或L-肌肽。
18.權(quán)利要求15的組合物，其進一步包含以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
19.治療有治療需求的受試者的方法，該方法包括將權(quán)利要求15的藥物組合物給予所述受試者，其中所述受試者患有病況，該病況選自酸引起的胃腸障礙，該胃腸障礙選自十二指腸潰瘍、胃潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、胃輕癱、嚴重腐蝕性食管炎、弱反應(yīng)性癥狀胃食管反流疾病、酸反流、胃灼熱、夜間胃灼熱癥狀、巴特雷食管、酸分泌過多性病況、胃腸病理分泌過多性病況(例如佐林格-埃利森綜合征)、胃腸道出血、急性上胃腸道出血、非潰瘍性消化不良、胃灼熱、NSAID誘發(fā)的潰瘍、非典型性反流病況、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻竇炎、眼痛、球狀感、食管炎、腐蝕性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽門螺旋桿菌感染、應(yīng)激性腸綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎、術(shù)前或術(shù)后酸抽吸、克羅恩病、哮喘、睡眠性呼吸暫停、睡眠紊亂、牛皮癬以及與上述病況任一種相關(guān)的疾病。
20.一種藥物組合物，其包含至少一種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑，其具有未包腸溶衣的治療有效部分，至少一種緩沖劑，以及維生素B12。
21.權(quán)利要求20的組合物，其進一步包含以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
22.一種藥物組合物，其包含至少一種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑，其具有未包腸溶衣的治療有效部分，至少一種緩沖劑，以及治療有效量的抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)。
23.權(quán)利要求22的組合物，其進一步包含以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
24.一種具有多個隔室的裝置，其包括
(a)含有在較高濃度下顯示較好貯存穩(wěn)定性的對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑的一個隔室，以及含有包括添加劑、緩沖劑、矯味劑、懸浮劑、液體、試劑或溶液的藥學(xué)上可接受的稀釋劑的另一個隔室；
(b)具有多個泵的分配器頭，其提供容量分配；以及
(c)將所述分配器頭連接至所述隔室的連接器。
25.使用權(quán)利要求24的裝置治療受試者的方法，該受試者患有病況，該病況選自酸引起的胃腸障礙，該胃腸障礙選自十二指腸潰瘍、胃潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、酸性消化不良、胃食管反流疾病(GERD)、胃輕癱、嚴重腐蝕性食管炎、弱反應(yīng)性癥狀胃食管反流疾病、酸反流、胃灼熱、夜間胃灼熱癥狀、巴特雷食管、酸分泌過多性病況、胃腸病理分泌過多性病況(例如佐林格-埃利森綜合征)、胃腸道出血、急性上胃腸道出血、非潰瘍性消化不良、胃灼熱、NSAID誘發(fā)的潰瘍、非典型性反流病況、喉炎、慢性咳嗽、中耳炎、鼻竇炎、眼痛、球狀感、食管炎、腐蝕性食管炎、食管的腺癌、胃泌素瘤、幽門螺旋桿菌感染、應(yīng)激性腸綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎、術(shù)前或術(shù)后酸抽吸、克羅恩病、哮喘、睡眠性呼吸暫停、睡眠紊亂、牛皮癬以及與上述病況任一種相關(guān)的疾病。
26.一種藥物組合物，其包含具有未包腸溶衣的治療有效部分的對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑，以及蛋白質(zhì)組分。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述蛋白質(zhì)組分包含L-肌肽。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述蛋白質(zhì)組分是L-肌肽。
29.權(quán)利要求26的組合物，其進一步包含以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
30.一種藥物組合物，其包含
(a)至少一種式(II)的聚合的苯并咪唑化合物
其中，
R7、R8、R9和R10獨立地是H或CH3；
U是
——OCOCH2COO——，
——CONHCH2NHCO-，或
R11是H、CH3、C2H5或CONH2；
Y和V獨立地是OH或NH2，
E是——COO——；以及
B是式(III)的苯并咪唑部分，其通過該苯并咪唑的五元環(huán)上的氮之一連接
其中，
R1是氫、烷基、鹵素、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲?；被柞；榛?、羥基、可任選被氟化的烷氧基、羥基烷基、三氟甲基、酰基、氨基甲酰基氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基或烷基亞磺?；?；
R3和R5相同或不同并且各自是氫、烷基、烷氧基、氨基或烷氧基烷氧基；
R4是氫、烷基、可任選被氟化的烷氧基、或烷氧基烷氧基；
Q是氮、CH或CR1；
W是氮、CH或CR1；
y是0至4的整數(shù)；
Z是氮、CH或CR1；
或式(III)化合物的鹽、酯、水合物、酰胺、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、前藥或衍生物；以及
(b)至少一種緩沖劑，其量為每毫克所述苯并咪唑部分(B)約0.1mEq至約10mEq。
31.權(quán)利要求30的組合物，其中在式(III)中
R1是氫或可任選被氟化的烷氧基；
Q是CH；
W是CH；以及
Z是氮。
32.權(quán)利要求30的組合物，其進一步包含以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
33.一種藥物組合物，其包含至少一種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑、緩沖劑和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中
(a)所述至少一種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑以約200毫克至約3000毫克的量存在于該組合物中；
(b)所述至少一種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑的治療有效部分沒有被包腸溶衣；
(c)所述緩沖劑以約500毫克至約5000毫克的量存在于該組合物中；以及
(d)該組合物呈1個到小數(shù)目多個可模壓的物品的形式。
34.權(quán)利要求33的組合物，其進一步包含以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
35.治療有治療需要的馬、狗或貓的胃酸相關(guān)障礙的方法，該方法包括給該馬、狗或貓施用1個到小數(shù)目多個可模壓的物品，該可模壓的物品包含至少一種對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑、緩沖劑和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中
(a)所述至一種質(zhì)子少泵抑制劑以約200毫克至約3000毫克的量存在于所述1個到小數(shù)目多個模制物品中；
(b)所述至少一種質(zhì)子泵抑制劑的治療有效部分沒有被包腸溶衣；以及
(c)所述緩沖劑約500毫克至約5000毫克的量存在于所述1個到小數(shù)目多個模制物品中。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述組合物進一步包含以下物質(zhì)的一種或多種L-肌肽、H2阻滯劑、NSAID、抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)組分、胃動力劑、鐵、維生素B12、五肽胃泌素或其它藥用物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含質(zhì)子泵抑制劑、其鹽形式或相關(guān)化合物以及至少一種其它藥物活性劑的組合。還提供了使用此組合物的方法，包括施用此類化合物的方法和裝置。
文檔編號A61K31/4439GK101600432SQ200780046273
公開日2009年12月9日 申請日期2007年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日
發(fā)明者J·O·菲利普斯 申請人:密蘇里大學(xué)董事會