專利名稱：：包含神經(jīng)酰胺的油包水乳液形式的皮外制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及皮外制劑，更具體地涉及油包水乳液形式的皮外制劑。
背景技術(shù)：
：當(dāng)今，皮膚學(xué)領(lǐng)域中一個主要問題是特應(yīng)性皮炎的指數(shù)增長。特應(yīng)性皮炎的原因并未詳細(xì)地弄明白，但是認(rèn)為特應(yīng)性皮炎是由多種因素導(dǎo)致的，諸如皮膚對多種化學(xué)物質(zhì)的過敏性反應(yīng)。由此，需要皮膚護(hù)理以防止化學(xué)物質(zhì)引入活體之中。但是，用于皮膚護(hù)理而給藥的皮外制劑中含有的組分可以給皮膚提供刺激。為了防止刺激，認(rèn)為有效的是，通過將神經(jīng)酰胺等穿過角質(zhì)層釋放到真皮附近，提高了在角質(zhì)層底部上的阻擋功能(專利文獻(xiàn)1和2)。但是，神經(jīng)酰胺對水和油具有低溶解性，且在配方制備中存在許多困難。由此，開發(fā)出了使用假神經(jīng)酰胺(神經(jīng)酰胺衍生物)促進(jìn)對配方基料的溶解性的技術(shù)(專利文獻(xiàn)3)。但是，即使將通過這種技術(shù)制得的皮外制劑給藥到皮膚上，也非常難以將神經(jīng)酰胺釋放到真皮附近。作為用于將神經(jīng)酰胺穿過角質(zhì)層釋放的手段，已開發(fā)出用于形成脂質(zhì)雙層以及磷脂等一起的微球的手段(專利文獻(xiàn)4)。這種技術(shù)促進(jìn)了神經(jīng)酰胺穿過角質(zhì)層的釋放，但是即使采用這種技術(shù)，也能以使神經(jīng)酰胺穿過角質(zhì)層充分釋放且不能實現(xiàn)充分發(fā)揮皮外制劑中神經(jīng)酰胺的作用。另一方面，有機(jī)改性粘土礦物如有機(jī)改性膨潤土和二曱基二硬脂基氯化銨改性的鋰蒙脫石用于油包水乳液的穩(wěn)定化(專利文獻(xiàn)5和6)。但是,包含有機(jī)改性粘土礦物以及神經(jīng)酰胺一起的皮外制劑完全是未知的。同時，包含N-?；嵝园被岬亩サ钠ね庵苿┦且阎?參見專利文獻(xiàn)7、8、和9)。但是，包含N-?；嵝园被岬亩ヒ约吧窠?jīng)酰胺一起的皮外制劑完全是未知的。植物甾醇是植物體內(nèi)含有的脂質(zhì)且具有甾醇骨架，且其示例性實例包括豆甾醇、谷甾醇、和菜油甾醇。已知這種組分具有皮膚中表皮細(xì)胞的同步代謝循環(huán)的作用，且具有增強(qiáng)脂質(zhì)體等中具有雙層膜結(jié)構(gòu)的隔膜的強(qiáng)度的能力(專利文獻(xiàn)10和11)。但是，包含植物甾醇以及神經(jīng)酰胺一起的油包水乳液形式的皮外制劑完全是未知的。同時，交聯(lián)硅酮通常用于皮外制劑如化妝品，且交聯(lián)硅酮和神經(jīng)酰胺的組合使用是已知的(例如，參見專利文獻(xiàn)12)。但是，包含有機(jī)改性粘土礦物和交聯(lián)硅酮的油包水乳液形式的皮外制劑完全是未知的。W099/45900[專利文獻(xiàn)2]W002/006225[專利文獻(xiàn)3]JP2002-332208A[專利文獻(xiàn)4]JP2005-522463A[專利文獻(xiàn)5]JP11-246354A[專利文獻(xiàn)6]WO2003/041664A[專利文獻(xiàn)7]JP5-279238A[專利文獻(xiàn)8]JP11-76799A[專利文獻(xiàn)9]JP8-20529A[專利文獻(xiàn)10]JP2004-230173A[專利文獻(xiàn)11]JP8-40823A[專利文獻(xiàn)12]JP2001-151628A
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是，提供用于使神經(jīng)酰胺穿過角質(zhì)層釋放以充分發(fā)揮神經(jīng)酰胺的作用的技術(shù)。具體地，本發(fā)明的目的是，提供包含神經(jīng)酰胺的皮外制劑，其使得能夠在將皮外制劑施用到皮膚表面上時該皮外制劑之中包含的神經(jīng)酰胺穿過角質(zhì)層充分地釋放到真皮附近?，F(xiàn)，包含神經(jīng)酰胺、有機(jī)改性的粘土礦物、N-?；劝彼岬亩?、和植物甾醇的油包水乳液形式的皮外制劑可以充分發(fā)揮神經(jīng)酰胺的作用，由此實現(xiàn)了本發(fā)明。也就是，本發(fā)明如下(1)一種油包水乳液形式的皮外制劑，其包含神經(jīng)酰胺、有機(jī)改性的粘土礦物、N-?；劝彼岬亩ァ⒑椭参镧薮?。(2)依據(jù)項目(l)的皮外制劑，其進(jìn)一步包含交聯(lián)的二曱基硅油。(3)依據(jù)項目(1)或(2)的皮外制劑，其中包含脂質(zhì)體或嚢泡形式的神經(jīng)酰胺。(4)依據(jù)項目(1)~(3)中任一項的皮外制劑，其中有機(jī)改性的粘土礦物是季銨鹽改性的鋰蒙脫石。(5)依據(jù)項目(1)~(4)中任一項的皮外制劑，其中N-?；劝彼岬亩ナ荖-月桂?；劝彼岫?植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)。(6)依據(jù)項目(1)~(5)中任一項的皮外制劑，其中該皮外制劑是用于保護(hù)皮膚免受外部化學(xué)刺激的化妝品。(7)依據(jù)項目(1)~(5)中任一項的皮外制劑，其中該皮外制劑是用于改善或預(yù)防特應(yīng)性皮炎。實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的皮外制劑包含神經(jīng)酰胺、有機(jī)改性的粘土礦物、N-?；劝彼岬亩?、和植物甾醇作為主要成分。(l)神經(jīng)酰胺本發(fā)明的皮外制劑包含作為主要成分的神經(jīng)酰胺。通常，已知7種類型的神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺類型17，且可以使用所有神經(jīng)酰胺。其中，更優(yōu)選神經(jīng)酰胺類型2和3，且特別優(yōu)選神經(jīng)酰胺類型2，且尤其優(yōu)選N-硬脂?；?二羥基-鞘氨醇。神經(jīng)酰胺的商品化產(chǎn)品是可獲得的，且它們可以購買到和使用。產(chǎn)物的優(yōu)選實例包括含有作為組分的N-(27-十八烷酰基氧基-二十七烷?；?-植物鞘氨醇(類型l)的"神經(jīng)酰胺I"(CosmoPharm生產(chǎn))，含有作為組分的N-硬脂酰基-二羥基-鞘氨醇(類型2)的"神經(jīng)酰胺TIC-001"(TakasagoInternationalCorporation生產(chǎn))，含有作為組分的N-硬脂酰基-植物鞘氨醇(類型3)的"神經(jīng)酰胺III"(CosmoPharm生產(chǎn))，含有作為組分的N-亞油?；?植物鞘氨醇(類型3)的"神經(jīng)酰胺IIIA"(CosmoPharm生產(chǎn))，含有作為組分的N-油?；?植物鞘氨醇(類型3)的"神經(jīng)酰胺IIIB"(CosmoPharm生產(chǎn))，和含有作為組分的N-2-羥基硬脂?；?植物鞘氨醇(類型6)的"神經(jīng)酰胺VI"(CosmoPharm生產(chǎn))。這些神經(jīng)酰胺可以單獨地或者兩種或多種組合地獲得。本發(fā)明皮外制劑中神經(jīng)酰胺含量優(yōu)選為0.02~5質(zhì)量％、更優(yōu)選0.01~2質(zhì)量％。神經(jīng)酰胺具有增強(qiáng)角質(zhì)層細(xì)胞之間的結(jié)合以改進(jìn)皮膚隔離功能的作用。(2)有機(jī)改性的粘土礦物本發(fā)明的皮外制劑包含作為主要成分的有機(jī)改性的粘土礦物。本文中使用的術(shù)語"有機(jī)改性的"表示容許有機(jī)化合物借助于共價鍵或者離子鍵牢固地或者松散地結(jié)合于一部分粘土礦物以賦予該粘土礦物一部分或全部有機(jī)化合物性能。有機(jī)改性粘土礦物的方法實例包括包括制備有機(jī)化合物的季銨鹽和粘土礦物并使該有機(jī)化合物結(jié)合于粘土礦物的陰離子部分的方法；和包括制備有機(jī)化合物的羧酸鹽和粘土礦物并使該有機(jī)化合物結(jié)合于粘土礦物的陰離子部分的方法；且其中，特別優(yōu)選包含制備季銨鹽和粘土礦物并使該有機(jī)化合物結(jié)合于粘土礦物的陰離子部分的方法。用于有機(jī)改性粘土礦物的季銨鹽并無特別限制，但是其實例包括稱作"季銨鹽(quaternium)"的化合物。季銨鹽是低分子量的季銨鹽。本發(fā)明中，優(yōu)選使用在theInternationalNomenclatureCosmeticIngredients(INCI)登記的化合物，或者傳統(tǒng)皮外制劑中作為季銨鹽而含有的化合物。這些季銨鹽之中，優(yōu)選使用如下化學(xué)式(l)所示的季銨鹽，且其特別優(yōu)選的實例包括硬脂基三甲基氯化銨、二甲基二硬脂基氯化銨、和卡基二曱基硬脂基氯化銨。特別地，優(yōu)選采用硬脂基三曱基氯化銨、二曱基二硬脂基氯化銨等進(jìn)行有機(jī)改性的粘土礦物，因為其可以形成穩(wěn)定的油包水乳液。+X一化學(xué)式(1)中，Rl表示具有10~22個碳原子的烷基，R2表示具有10~20個碳原子的烷基、甲基、或卡基，R3和R4表示曱基，且X表示卣素原子。另一方面，將用季銨鹽進(jìn)行有機(jī)改性的粘土礦物(未改性的粘土礦物)并無特別限制，只要其是用于傳統(tǒng)皮外制劑的粘土礦物。用于傳統(tǒng)皮外制劑的粘土礦物的實例包括蒙脫石，包括鋰蒙脫石、膨潤土和蒙脫石；R,——N——RR4高嶺石；伊利石；海相粘土礦物(海洋粘土)；沙漠玫瑰粘土礦物；和pascalite。其中，優(yōu)選4里蒙脫石、膨潤土、蒙脫石、和高嶺石，因為其穩(wěn)定油包水乳液的優(yōu)異能力。作為制備有機(jī)改性的粘土礦物的方法，將采用季銨鹽改性粘土礦物的方法描述為實施方式。將未改性的粘土礦物分散于分散介質(zhì)中。分散介質(zhì)優(yōu)選為基于水的溶劑且可以是水。再將季銨鹽加到含有未改性的粘土礦物的分散介質(zhì)中，隨后混合均勻。季銨鹽可以在溶解于水中之后進(jìn)行添加。季銨鹽的用量優(yōu)選為分散的未改性粘土礦物數(shù)量的0.1~20質(zhì)量％、更優(yōu)選為0.5~15質(zhì)量％。具有這種組合物的皮外制劑可以提供皮膚優(yōu)異的感覺。攪拌之后，通過過濾除去分散膠體，隨后脫水和干燥，由此獲得將用于本發(fā)明的有機(jī)改性的粘土礦物。替換地，將用于本發(fā)明的有機(jī)改性的粘土礦物可以通過進(jìn)行真空濃縮以除去分散介質(zhì)(并非通過過濾除去分散膠體)、隨后干燥而獲得。將所獲有機(jī)改性的粘土礦物粉碎為期望的尺寸。粒徑優(yōu)選為1~1000jum。將用于本發(fā)明的有機(jī)改性的粘土礦物可以如上所述地制得，或者可以是可商購獲得的產(chǎn)品。一些可商購獲得的有4/L改性的粘土礦物用于皮外制劑如化妝品?？缮藤彨@得的有機(jī)改性的粘土礦物的優(yōu)選實例包括Elementis以商品名"Bentone38V"銷售的二曱基二硬脂基銨改性的鋰蒙脫石，和Elementis以商品名"Bentone27"銷售的卡基二甲基硬脂基銨改性的鋰蒙脫石。本發(fā)明的皮外制劑中有機(jī)改性的粘土礦物的含量優(yōu)選為0.5~10質(zhì)量％、更優(yōu)選為1~5質(zhì)量％。同時，有機(jī)改性的粘土礦物的含量優(yōu)選為神經(jīng)酰胺數(shù)量的0.01~100重量倍、更優(yōu)選為0.05~50重量倍。有機(jī)改性的粘土礦物起到形成具有高分散相的油包水乳液的作用。(3)N-酰基谷氨酸的二酯本發(fā)明的皮外制劑包含作為主要成分的N-?；劝彼岬亩ァＴ揘-?；劝彼岬亩ブ絮；奶荚訑?shù)優(yōu)選為10~30、且更優(yōu)選為12~18。另外，酰基可以是飽和或不飽和基團(tuán)。例如，優(yōu)選2-乙基己?；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻酰基、棕櫚?；⒂仓；?、山崳?；⒂王；愑仓；喡轷；?。其中，特別優(yōu)選月桂酰基。另外，N-?；劝彼岬亩?yōu)選為N-酰基谷氨酸的二烷基酯。形成該二烷基酯的每個烷基的碳原子數(shù)優(yōu)選為1~30、且更優(yōu)選為12~18。一個二酯分子中的烷基可以相同或不同。烷基可以形成支化、線性、或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。例如，優(yōu)選辛基、月桂基、鯨蠟基、硬脂基、異硬脂基、山崳基、辛基十二烷基、植物甾醇基如菜油甾醇基和谷甾醇基、和膽甾醇基。本發(fā)明的皮外制劑可以包含一種類型或者兩種或多種類型組合的N-?；劝彼岬亩?。例如，優(yōu)選N-月桂酰基-L-谷氨酸二(膽甾醇酯/山崳酯/辛基十二烷基酯)、N-月桂酰基-L-谷氨酸二(膽甾醇酯/辛基十二烷基酯)、N-月桂?；?L-谷氨酸二(phitosteryl/山崳酯/辛基十二烷基酯)、N-月桂酰基-L-谷氨酸二(phitosteryl/辛基十二烷基酯)。特別優(yōu)選N-月桂酰基-L-谷氨酸二(膽甾醇酯/辛基十二烷基酯)。N-?；劝彼岬亩タ梢匀缦聛碇苽涫构劝彼岷王Ｂ仍趬A的存在下縮合制得N-酰基谷氨酸，并在堿或酸的存在下和(如果必要的話)在溶劑的存在下進(jìn)行N-?；劝彼岷蛯?yīng)于與N-?；劝彼嵋黄鹦纬甚サ幕鶊F(tuán)的醇之間的脫水縮合。N-?；劝彼岬亩タ梢匀缟纤龅睾铣?，且可以是作為化妝品材料可商購獲得的，且這種可商購獲得的產(chǎn)品可以購買到和使用。特別優(yōu)選的可商購獲得的產(chǎn)品的實例包括AjinomotoCo.，Inc.,銷售的"EldewPS-203"(N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/辛基十二烷基酯))、"EldewCL-301"(N-月桂酰基谷氨酸二(膽甾醇酯/山崳酯/辛基十二烷基酯))、"EldewCl-202"N-月桂酰基谷氨酸二(膽甾醇酯/辛基十二烷基酯))、和"EldewPS-304"(N-月桂?；劝彼岫?植物甾醇酯/山崳酯/辛基十二烷基酯))，且其中特別優(yōu)選"EldewPS-203"。本發(fā)明的皮外制劑中N-?；劝彼岬亩サ暮績?yōu)選為0.005~10質(zhì)量％、更優(yōu)選為0.01~5質(zhì)量％。同時，N-?；劝彼岬亩サ暮績?yōu)選為神經(jīng)酰胺數(shù)量的0.01~100重量倍、優(yōu)選為0.1~70重量倍。N-?；劝彼岬亩グl(fā)揮顯著改進(jìn)皮外制劑之中包含的神經(jīng)酰胺釋放到真皮附近的作用。(4)植物甾醇本發(fā)明的皮外制劑包含作為主要成分的植物甾醇。植物甾醇是衍生自植物的具有甾醇骨架的化合物，且其實例包括(3-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇。這些化合物的混合物可以通過從植物中提取和純化來獲得。這種混合物的商品化產(chǎn)品是可獲得的，且該產(chǎn)品可以購買到和使用。該產(chǎn)品的優(yōu)選實例包括TamaBiochemicalCo.,Ltd銷售的"PhytosterolS，，(谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇的混合物)。這些組分可以包含單獨的一種或者兩種或多種的組合。同時，(3-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇優(yōu)選組合地使用。本發(fā)明皮外制劑中植物甾醇的含量優(yōu)選為0.01-1質(zhì)量％、更優(yōu)選為0.05-0.2質(zhì)量％。同時，本發(fā)明皮外制劑中植物甾醇的含量優(yōu)選為神經(jīng)酰胺數(shù)量的0.5~5重量倍、更優(yōu)選為1~2重量倍。這種組分起到穩(wěn)定本發(fā)明皮外制劑中神經(jīng)酰胺的作用(5)交聯(lián)的二曱基硅油本發(fā)明皮外制劑優(yōu)選地進(jìn)一步包含作為主要成分的交聯(lián)的二曱基硅油。該交聯(lián)的二曱基硅油在二曱基聚硅氧烷的聚合鏈上具有交聯(lián)的結(jié)構(gòu)，其連接于另一聚合鏈。交聯(lián)的二曱基硅油可以通過在二曱基聚硅氧烷的生產(chǎn)中將曱基三烷氧基硅烷混合到二曱基烷氧基硅烷中來制備。交聯(lián)的二曱基硅油的商品化產(chǎn)品是可獲得的，且該產(chǎn)品可以購買到和使用。這種產(chǎn)品的實例包括Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.生產(chǎn)的"SiliconeKSG-16"(含有25%的交聯(lián)二曱基硅油的環(huán)曱基硅油溶液)，且這種產(chǎn)品可以購買到和使用。本發(fā)明皮外制劑中交聯(lián)的二曱基硅油的含量優(yōu)選為0.1~10質(zhì)量％、更優(yōu)選為0.5~5質(zhì)量％。同時，交聯(lián)的二甲基硅油的含量優(yōu)選為神經(jīng)酰胺數(shù)量的0.01~50重量倍、更優(yōu)選為0.1~30重量倍。該交聯(lián)的二甲基硅油發(fā)揮改進(jìn)皮外制劑的儲存穩(wěn)定性的作用。(6)本發(fā)明的皮外制劑或嚢泡形式，、特別優(yōu)選;旨質(zhì)體形式:'—'"、脂質(zhì)體和嚢泡二者是具有中空結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)的隔膜的;f效球。術(shù)語"脂質(zhì)體"表示包含作為脂質(zhì)雙層膜的組分的磷脂的微球，且術(shù)語"嚢泡"表示不包含作為脂質(zhì)雙層膜的組分的磷脂的微球。皮外制劑之中包含的上述形式的神經(jīng)酰胺可以在將該皮外制劑施用到皮膚表面上時容易地穿過角質(zhì)層釋放。脂質(zhì)體之中包含的磷脂并無特別限制，只要其可以用于傳統(tǒng)皮外制劑，且其優(yōu)選實例包括卵磷脂、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油，其產(chǎn)生于蛋黃或者大豆和lisoforms、氫化產(chǎn)物、及其氫氧化物。脂質(zhì)體中磷脂的含量優(yōu)選為神經(jīng)酰胺數(shù)量的0.5~10重量倍、更優(yōu)選為13重量倍。同時，皮外制劑之中磷脂的含量優(yōu)選為0.01~5質(zhì)量%、更優(yōu)選為0.1~2質(zhì)量％。另夕卜，脂質(zhì)體優(yōu)選地含有作為組分的多元醇。多元醇的實例包括1,3-丁二醇和甘油。另外，脂質(zhì)體中多元醇的含量優(yōu)選為神經(jīng)酰胺數(shù)量的0.5~70重量倍、更優(yōu)選為0.1~50重量倍。同時，皮外制劑之中作為脂質(zhì)體的組分包含的多元醇的含量優(yōu)選為0.5~10質(zhì)量％、更優(yōu)選為1~5質(zhì)量％。另外，脂質(zhì)體優(yōu)選地包含作為組分的除上述植物甾醇之外的甾醇。例如，脂質(zhì)體優(yōu)選地包含膽固醇等，且含量為神經(jīng)酰胺數(shù)量的0.5~5重量倍、更優(yōu)選為1~2重量倍。脂質(zhì)體和嚢泡可以如下來制備通過將上述組分熔融，在攪拌下將熔體潷析到含水載體中以制得粗脂質(zhì)體或粗嚢泡，并利用擠出機(jī)、微流化床器等將產(chǎn)物造粒。水相中，且特別優(yōu)選地分散于內(nèi)部含水相。本發(fā)明的皮外制劑包含在油包水乳液形式的外部油相中的有機(jī)改性粘土;廣物。本發(fā)明的皮外制劑包含在油包水乳液形式的外部油相中的N-?；劝彼岬亩?。另外，在本發(fā)明的皮外制劑包含脂質(zhì)體或嚢泡形式的神經(jīng)酰胺的情形下，N-?；劝彼岬亩タ梢园谥|(zhì)體或嚢泡的膜中、或者油包水乳液形式的外部油相中、或者二者之中。N-?；劝彼岬亩?yōu)選地包含在脂質(zhì)體或嚢泡的膜中以及在油包水乳液形式的外部油相之中。本發(fā)明的皮外制劑可以包含在油包水乳液形式的外部油相中的植物甾醇。另外，在本發(fā)明的皮外制劑包含脂質(zhì)體或嚢泡形式的神經(jīng)酰胺的情形下，植物甾醇優(yōu)選地包含在脂質(zhì)體或嚢泡的膜之中。本發(fā)明的皮外制劑，交聯(lián)的二曱基硅油包含在油包水乳液形式的外部油相之中。本發(fā)明的皮外制劑可以包含在高穩(wěn)定的油包水乳液形式的內(nèi)部含水相中的神經(jīng)酰胺。將本發(fā)明的皮外制劑施用到皮膚表面上時，在皮膚表面上形成油膜，且油墨的隔離性能有助于神經(jīng)酰胺穿過角質(zhì)層的釋放。本發(fā)明的皮外制劑的形式并無特別限制，只要該制劑可以從外部給藥到皮膚上，且其優(yōu)選實例包括化妝品(包括準(zhǔn)藥品)、皮外藥品、和皮外制品。其中，特別優(yōu)選化妝品或皮外藥品。同時，本發(fā)明的皮外制劑特別優(yōu)選地用于保護(hù)皮膚免受外部化學(xué)刺激和改善或預(yù)防特應(yīng)性皮炎。本文中使用的術(shù)語"預(yù)防"表示防止癥狀出現(xiàn)和防止癥狀惡化二者。除了上述組分之外，本發(fā)明的皮外制劑可以包含通常用于皮外制劑的任意組分。該任意組分的實例包括油或蠟如澳洲堅果油、鍔梨油、玉米油、橄欖油、油菜籽油、芝麻油、蓖麻油、紅花油、棉籽油、加州希蒙得木油、椰子油、棕櫚油、液體羊毛脂、氫化椰子油、氫化油、濁蠟、氫化蓖麻油、蜂蠟、坎臺里蠟、巴西棕櫚蠟、水樹蠟、羊毛脂、還原羊毛脂、硬羊毛脂、加州希蒙得木蠟、二曱基硅油、和聚氧乙烯改性的二曱基聚硅氧烷；烴如液體石蠟、角鯊?fù)?、姥鮫烷、地蠟、石蠟、純地蠟、凡士林、和微結(jié)晶蠟；高級脂肪酸如油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山俞酸、和十一碳烯酸；高級醇如鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、山俞醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、和十八十六醇；合成酯油如異辛酸鯨蠟酯、異辛酸三甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、異硬脂酸己基癸酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、乳酸鯨蠟酯、蘋果酸二硬脂酯、乙二醇己酸-2-乙酯、新戊二醇二癸酯、甘油基二-2-庚基十一烷酸酯、甘油基三-2-乙基己酸酯、三羥曱基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羥基丙烷三異硬脂酸酯、好往季戊四醇四-2-乙基己酸酯；硅油，包括長鏈聚硅氧烷，如二曱基聚硅氧烷、曱基苯基聚硅氧烷、和二苯基聚硅氧烷；環(huán)狀聚硅氧烷如八曱基環(huán)四硅氧烷、四甲基環(huán)五硅氧烷、十二曱基環(huán)己烷硅氧烷；和改性硅氧烷如氨基改性的聚硅氧烷、聚醚改性的聚硅氧烷、烷基改性的聚硅氧烷、和氟改性的聚硅氧烷；陰離子表面活性劑如脂肪酸皂類(包括月桂酸鈉和棕櫚酸鈉)、月桂基^5克酸鉀、和三乙醇銨烷基硫酸鹽；陽離子表面活性劑如三曱基硬脂基氯化銨、苯扎氯銨、和月桂胺氧化物；兩性表面活性劑如基于咪唑啉的兩性表面活性劑(包括2-椰子基-2-氬氧化咪唑啉-l-羧基乙氧基-2-鈉鹽)、基于甜菜堿的表面活性劑(包括烷基甜菜堿、酰胺甜菜堿、和磺基甜菜堿)、和?；谆；撬幔环请x子表面活性劑如山梨聚糖脂肪酸酯(包括山梨聚糖單硬脂酸酯和山梨聚糖倍半油酸酯)、甘油脂肪酸(包括甘油單硬脂酸酯)、丙二醇脂肪酸酯(包括丙二醇單硬脂酸酯)、氫化蓖麻油衍生物、烷基甘油、POE山梨聚糖脂肪酸酯(包括POE山梨聚糖單油酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖單硬脂酸酯)、POE山梨糖醇脂肪酸酯(包括POE-山梨糖醇單月桂酸酯)、POE甘油脂肪酸酯(包括POE-月桂基單異硬脂酸酯)、POE脂肪酸酯(包括聚乙二醇單油酸酯和POE二硬脂酸酯)、POE烷基醚(包括P0E2-辛基十二烷基醚)、POE烷基苯基醚(包括POE壬基苯基醚)、聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物類、POE/POP烷基醚(包括P0E/P0P2-癸基十四烷基醚)、tetronic類、POE蓖麻油/氫化蓖麻油衍生物(包括POE蓖麻油和POE氬化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯、和烷基糖苷；多元醇如聚乙二醇、甘油、1,3-丁二醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、丙二醇、二丙二醇、二甘油、異戊二醇、1,2-戊二醇、2,4-己二醇、1,2-己二醇、和1，2-辛二醇；濕度組分如吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸鹽、和乳酸鈉；細(xì)顆粒如云母、滑石、高嶺土、合成云母、碳酸釣、碳酸鎂、硅酸酐(硅石)、氧化鋁、和硫酸鋇，其表面可以進(jìn)行過改性；無機(jī)顏料如紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、氧化鈷、群青色、鐵藍(lán)、二氧化鈦、和氧化鋅，其表面可以進(jìn)行過改性；珠光試劑如云母鈦、魚鱗箔、和氯氧化鉍，其表面可以進(jìn)行過改性；有機(jī)染料如RedNo.202、紅色No.228、紅色No.226、黃色No.4、藍(lán)色No.404、黃色No.5、紅色No.505、紅色No.230、紅色No.223、橙色No.201、紅色No.213、黃色No.204、黃色No.203、藍(lán)色No.1、綠色No.201、紫色No.201、和紅色No.204，其可以是漆的；有機(jī)細(xì)顆粒如聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龍粉末、和有機(jī)聚硅氧烷彈性體；基于p-氨基苯甲酸酯的紫外吸收劑；基于鄰氨基苯曱酸酯的紫外吸收劑；基于水楊酸酯的紫外吸收劑；基于肉桂酸酯的紫外吸收劑；基于二苯曱酮的紫外吸收劑；基于糖類的紫外吸收劑；紫外吸收劑如2-(2'-羥基-5'-叔辛基苯基)苯并三唑、和4-甲氧基-4'-叔丁基二苯曱?；鶗跬?；低級醇如乙醇和異丙醇；維生素A或其衍生物；維生素B類如維生素B6鹽酸鹽、維生素B6三棕櫚酸彥、維生素B6二辛酸鹽、維生素B2或其衍生物、維生素B12、和維生素B15或其衍生物；維生素，包括維生素E類如a-生育酚、生育酚、Y-生育盼、和維生素E乙酸酯、維生素D類、維生素H、泛酸、泛碌u乙胺、和吡咯并喹啉醌；和防霉劑如苯氧基乙醇。本發(fā)明的皮外制劑依據(jù)傳統(tǒng)方法將這些組分進(jìn)行處理來制得。下文中，本發(fā)明將通過實施例更詳細(xì)地進(jìn)行闡述，但是本發(fā)明并非限定于這些實施例。實施例1依據(jù)如下配方將本發(fā)明的皮外制劑制成霜劑。首先，將組分(A)和(B)預(yù)先加熱到70°C,并在攪拌下將組分(B)加到組分(A)中以制成粗脂質(zhì)體。隨后，利用擠出機(jī)處理該粗脂質(zhì)體，隨后造粒，由此獲得脂質(zhì)體分散的液體。將脂質(zhì)體分散的液體加到加熱到8(TC的組分(C)中，并將該混合物逐漸加到組分(D)中，其已變成凝膠，攪拌以乳化該混合物，隨后在攪拌下冷卻，由此獲得油包水乳液形式的霜1，其具有其中脂質(zhì)體包含在油相之中的液滴(包含脂質(zhì)體的油包水乳液形式)。重復(fù)相同工序，除了使用普通二曱基硅油(未交聯(lián)的)代替"SiliconeKSG-16",由此制得包含脂質(zhì)體的油包水乳液形式的霜2。重復(fù)相同工序，除了使用氫化卵磷脂代替"Ceramide-TIC"，由此制得包含脂質(zhì)體的油包水乳液形式的對比實施例1;除了使用膨潤土(其是為未進(jìn)行有機(jī)改性的礦物粘土)代替"Bentone38V",由此制得包含脂質(zhì)體的油包水乳液形式的對比實施例2;除了使用氬化卵磷脂代替"EldewPS-203"，由此制得包含脂質(zhì)體的油包水乳液形式的對比實施例3;和除了使用氬化卵磷脂代替"植物甾醇"，由此制得包含脂質(zhì)體的油包水乳液形式的對比實施例4。表l組分質(zhì)量％(A)"神經(jīng)酰胺-TIC"0.5植物甾醇0.5(植物甾醇STamaBiochemicalCo.,Ltd.;p-谷甾醇、豆甾醇、和菜油甾醇的混合物).氬化卵磷脂1澳洲堅果油1"EldewPS—203"4(AjinomotoCo.，Inc.;N-月桂?；劝彼岫?植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)1，3-丁二醇10甘油10(B)水73(小計)100(C)角篁烷2異辛酸三甘油酯1蔗糖脂肪酸酯0.2"EldewPS-203"4二曱基硅油27"硅酮KSG-16"7(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.;含25%交聯(lián)二曱基石圭油的環(huán)曱基硅油溶液)聚氧乙烯改性的二曱基聚硅氧烷4"膨潤土38V"2.5.甘油171,3-丁二醇8(D)"脂質(zhì)體分散的液體((A)+(B))"20水7.3總計100試驗實施例1對于霜1和2以及對比實施例1~4，在臂內(nèi)側(cè)面皮膚上試驗改進(jìn)皮膚隔離功能的作用。制備已利用膠帶剝除三次的臂內(nèi)側(cè)面皮膚(2cmx4cm)上的七個位置。隨后，在一個位置上施用40mg霜1并用浸漬乙醇的棉花每30分鐘進(jìn)行擦拭；在一個位置上施用40mg霜2并用浸漬乙醇的棉花每30分鐘進(jìn)行擦拭；在一個位置上施用40mg對比實施例1并用浸漬乙醇的棉花每30分鐘進(jìn)行擦拭；在一個位置上施用40mg對比實施例2并用浸漬乙醇的棉花每30分鐘進(jìn)行擦拭；在一個位置上施用40mg對比實施例3并用浸漬乙醇的棉花每30分鐘進(jìn)行擦拭；在一個位置上施用40mg對比實施例4并用浸漬乙醇的棉花每30分鐘進(jìn)行擦拭；且使另一個位置靜置30分鐘(不進(jìn)行處理)并用浸漬乙醇的棉花每30分鐘進(jìn)行擦拭。擦拭之后IO分鐘，利用Tewameter(IntegralCorporation生產(chǎn))測量經(jīng)上皮丟失的水分(TEWL)。結(jié)果示于表2。發(fā)現(xiàn)霜1和2使神經(jīng)酰胺釋放用乙醇不能擦除的真皮附近，導(dǎo)致改進(jìn)皮膚隔離功能的作用的改進(jìn)。表2樣品TEWL霜118，7霜217.8對比實施例125.6對比實施例223.1對比實施例325.4對比實施例424.4對照27.3試驗實施例2隨后，對霜1和2試驗儲存穩(wěn)定性。制備這些霜并使其靜置在5°C、20°C、和40。C下，并在1天和1個月之后觀察分離狀態(tài)。評價標(biāo)準(zhǔn)如下。AA:與制備之后立即的狀態(tài)無變化A:無分離，但是粘度稍微降低B:部分分離，且粘度降低結(jié)果示于表3。霜1甚至在低溫和高溫儲存期間也不會產(chǎn)生分離，且發(fā)現(xiàn)相對于霜2在苛刻條件下儲存穩(wěn)定性更優(yōu)異。由此，發(fā)現(xiàn)交聯(lián)的二曱基硅油有助于皮外制劑的儲存穩(wěn)定性的改進(jìn)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例2對于利用霜1中不同種類的神經(jīng)酰胺制得的霜(霜3~5)進(jìn)行與試驗實施例l相同的試驗。通過試驗實施例1的工序獲得的評價結(jié)果示于表5。結(jié)果顯示，在所有種類神經(jīng)酰胺的情形下改進(jìn)了釋放神經(jīng)酰胺的作用。表4組分質(zhì)量S(A)表4中所述的神經(jīng)酰胺0.5植物甾醇0.5(植物甾醇STamaBiochemicalCo.,Ltd.;谷甾醇、豆甾醇、和菜油甾醇的混合物)氫化卵磷脂1澳洲堅果油1"EldewPS-203"4(AjinomotoCo,，Inc.;N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酉旨/辛基十二烷基酯)1,3-丁二醇10甘油10(B)水73(小計)100(C)角鯊?fù)楫愋了崛视王?蔑糖脂肪酸酯0.2"EldewPS-203"4二甲基硅油27"硅酮KSG-16"7(Shin—EtsuChemicalCo.,Ltd.;含25%交耳關(guān)二曱基石圭油的環(huán)曱基硅油溶液)聚氧乙烯改性的二甲基聚硅氧烷4"膨潤土38V"2.5.甘油171，3-丁二醇8(D)"脂質(zhì)體分散的液體"20水7.3總計100表5樣品霜3霜4霜5對照神經(jīng)酰胺[神經(jīng)酰胺I][神經(jīng)酰胺III][神經(jīng)酰胺IIIA]TEWL19.219.721.128.7實施例3對于利用霜1中不同種類的磷脂制得的霜(霜6~8)進(jìn)行與試驗實施例1相同的試驗。通過試驗實施例1的工序獲得的評價結(jié)果示于表7。結(jié)果顯示，在所有種類磷脂的情形下改進(jìn)了釋放神經(jīng)酰胺的作用。表6組分(A)質(zhì)量3"神經(jīng)酰胺-TIC"0.5植物甾醇0.5(植物甾醇STamaBiochemicalCo.，Ltd.;(3—谷甾醇、豆甾醇、和菜油甾醇的混合物)表6中所述的磷脂1澳洲堅果油1"EldewPS-203"4(AjinomotoCo.,Inc.;N-月桂?；劝彼岫?植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)1,3-丁二醇10甘油10(B)水73(小計)100(C)角鯊?fù)?異辛酸三甘油酯1蔗糖脂肪酸酯0.2"EldewPS-203"4二曱基硅油27"硅酮KSG-16"7(Shin—EtsuChemicalCo.，Ltd.;含25%交聯(lián)二曱基硅油的環(huán)甲基硅油溶液)聚氧乙烯改性的二曱基聚硅氧烷4"膨潤土38V"2.5甘油171，3-丁二醇8(D)"脂質(zhì)體分散的液體"20水7.3總計1007'口磷脂TEWL6大豆卵磷脂18.87蛋黃卵磷脂19.18羥基化卯磷脂17.8照25.9實施例4在代替包含脂質(zhì)體形式的神經(jīng)酰胺的霜1的劑型的、包含常規(guī)乳液形式的神經(jīng)酰胺的劑型上進(jìn)行試驗。首先，將組分(A)和(B)加熱到70°C，并在攪拌下將組分(B)加到組分(A)中以制成粗乳液。隨后，利用均勻混合器處理該粗乳液，隨后造粒，由此獲得油包水乳液。將乳液加到加熱到8(TC的組分(C)中，并將該混合物逐漸加到組分(D)中，其已變成凝膠，攪拌以乳化該混合物，隨后在攪拌下冷卻，由此獲得油包水乳液形式的霜9(具有在外部油相中的油包水乳液的液體)。對照樣與實施例1中相同。在通過試驗實施例1的工序進(jìn)行評價時，對照樣的TEWL值為26.9，同時霜9的值為19.8，其是類似于霜1的良好結(jié)果。隨后，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺更優(yōu)選地包含在脂質(zhì)體形式之中。表8組分質(zhì)量％(A)"神經(jīng)酰胺-TIC"0.5植物甾醇0.5(植物甾醇STamaBiochemicalCo.,Ltd.;(3-谷甾醇、豆甾醇、和菜油甾醇的混合物)氳化卵磷脂1澳洲堅果油1山俞醇0.5"EldewPS-203"4表樣霜霜霜對(AjinomotoCo.，Inc.;N-月桂?；劝彼岫?植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)1,3-丁二醇10甘油10(B)水72.5(小計)100(C)角鯊?fù)?異辛酸三甘油酯1蔗糖脂肪酸酯0.2"EldewPS-203"4二曱基硅油27"硅酮KSG-16"7(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd,;含25%交耳關(guān)二甲基硅油的環(huán)曱基珪油溶液)聚氧乙烯改性的二曱基聚硅氧烷4"膨潤土38V"2.5甘油171,3-丁二醇8(D)"乳液((A)+(B))20水7.3總計100工業(yè)實用性本發(fā)明可以應(yīng)用于皮外制劑如化妝品。權(quán)利要求1、一種油包水乳液形式的皮外制劑，其包含神經(jīng)酰胺、有機(jī)改性的粘土礦物、N-?；劝彼岬亩?、和植物甾醇。2、權(quán)利要求l的皮外制劑，其進(jìn)一步包含交聯(lián)的二曱基硅油。3、權(quán)利要求1或2的皮外制劑，其中包含脂質(zhì)體或嚢泡形式的神經(jīng)酰胺。4、權(quán)利要求1~3中任一項的皮外制劑，其中有機(jī)改性的粘土礦物是季銨鹽改性的鋰蒙脫石。5、權(quán)利要求1~4中任一項的皮外制劑，其中N-?；劝彼岬亩ナ荖-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)。6、權(quán)利要求1~5中任一項的皮外制劑，其中該皮外制劑是用于保護(hù)皮膚免受外部化學(xué)刺激的化妝品。7、權(quán)利要求1~5中任一項的皮外制劑，其中該皮外制劑是用于改善或預(yù)防特應(yīng)性皮炎。全文摘要本發(fā)明提供了用于穿過角質(zhì)層釋放神經(jīng)酰胺以充分發(fā)揮神經(jīng)酰胺的作用的技術(shù)。具體地，本發(fā)明提供了包含神經(jīng)酰胺的皮外制劑，其使得能夠在將皮外制劑施用到皮膚表面上時該皮外制劑之中包含的神經(jīng)酰胺穿過角質(zhì)層充分地釋放到真皮附近。本發(fā)明的皮外制劑包含神經(jīng)酰胺、有機(jī)改性的粘土礦物、N-?；劝彼岬亩ァ⒑椭参镧薮甲鳛橹饕M分，且是油包水乳液的形式。文檔編號A61K8/44GK101563062SQ20078004627公開日2009年10月21日申請日期2007年11月28日優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日發(fā)明者清野綾子,瀨戶匡人,赤塚秀貴,鈴木將史申請人:寶麗化學(xué)工業(yè)有限公司