專利名稱：用于固定角膜假體的方法和系統(tǒng)的制作方法
用于固定角膜假體的方法和系統(tǒng)
背景技術(shù)：
1.技術(shù)領(lǐng)域。角膜覆蓋物是置于鮑曼氏膜(Bowman's membrane)上的角膜假體。角膜植入物是置于角膜基質(zhì)內(nèi)如鮑曼氏膜 水平下方的角膜假體。角膜覆蓋物和角膜植入物現(xiàn)有設(shè)計(jì)的重要問題 是，現(xiàn)在沒有任何好方法將這些假體連接至角膜。連接角膜假體的現(xiàn)有方法包括縫線和粘合劑。縫線不令人 滿意，因?yàn)樗鼈兛梢砸饘袤w的損害以及使假體的形狀扭曲。假體 的任何扭曲都可導(dǎo)致其光學(xué)特性的降低?？p線還要花費(fèi)相當(dāng)?shù)臅r(shí)間和 操作技能。粘合劑如膠水也是不令人滿意的，因?yàn)樗鼈兒茈y以平滑和 光滑的方式施加于角膜。粘合劑傾向于不規(guī)則流動(dòng)，施加的粘合劑體 積難以在顯微鏡水平下控制。角膜假體下方或周圍缺乏平滑或光滑可 以使假體的形狀扭曲且降低其光學(xué)特性。例如，已知在假體的輪廓中 10微米(0.01毫米)的變化可以在假體的光功率中引起不可接受的1屈光 度的改變。同樣重要的是要注意，使用現(xiàn)有技術(shù)不可能將粘合劑的厚 度或平滑度控制到甚至IO微米的水平?；谏鲜鲈?，擁有改善的角膜假體和不使用縫線或粘合 劑就可以將角膜假體連接至角膜的方法將是有益的。 2.背景技術(shù)描述。Leukel等人在美國專利6,555,103中描 述了眼科和其它生物醫(yī)學(xué)模制品，它們經(jīng)過修飾以展現(xiàn)出特定的合成 表面自由基。這樣的生物醫(yī)學(xué)模制品可以通過照射尤其是紫外線照射 連接至角膜組織。這種合成連接基的使用遭受了潛在的毒性和細(xì)胞生 長抑制。在美國專利6,555,103中，進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)顯示，可以通過 Leukel's方法將聚合物連接至貓的角膜上。在該相同的實(shí)驗(yàn)中顯示，角膜上皮細(xì)胞即使在數(shù)天之后也不能在聚合物除周圍之外的表面上生 長。上皮細(xì)胞不能在聚合物上可能是由于，至少部分由于，合成的自 由基的存在。因此，仍舊需要改善的角膜假體和連接方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了改善的角膜假體和將這種假體固定在角膜 上的方法。假體可以是任何類型的假體，諸如覆蓋物或植入物，其具 有矯正視力特性或美容特性的聚合體。本發(fā)明依靠對假體的后表面和/ 或前表面中的至少一個(gè)進(jìn)行修飾?？梢詫蟊砻孢M(jìn)行修飾以促進(jìn)與角 膜組織的共價(jià)連接。可以對前表面進(jìn)行修飾以促進(jìn)上皮形成。不管是 植入之前還是之后，表面修飾對假體矯正視力特性的影響很小或沒有 影響。在本發(fā)明的第一個(gè)方面，將角膜假體固定在角膜上的方法 包括將角膜假體放置得接觸角膜組織。假體內(nèi)表面的至少一部分顯示 "天然"交聯(lián)性生物分子，從而通過在選擇用于將天然生物分子與角膜組 織中的內(nèi)源部分交聯(lián)的條件下，用能量照射角膜假體，將假體固定在 組織上。選擇引入的交聯(lián)分子濃度和照射條件，使得假體在所有正常 的患者狀況和活動(dòng)期間，將保持在適當(dāng)?shù)奈恢枚鴽]有明顯的位移。但 是，鍵合將不會(huì)堅(jiān)固得以致于不能通過剝離或其它有意的移除步驟來 移除假體。通常，假體主體將由光學(xué)聚合物組成，其至少部分含有選 自下列的一種或多種化合物膠原、聚氨酯、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、 聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甘油酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚甲 基丙烯酸、有機(jī)硅、聚氟碳、N-異丙基丙烯酰胺、l-乙基-3,3，(二甲基 氨基丙基)碳二亞胺、具有磷酸膽堿的N-羥基琥珀酰亞胺聚合物?？梢赃m于制造假體主體的另一組聚合物由聚硅氧垸、全氟 烷基聚醚、氟化聚(甲基)丙烯酸酯或源自例如其它可聚合羧酸的等價(jià)氟化聚合物、聚垸基(甲基)丙烯酸酯或源自其它可聚合羧酸的等價(jià)烷基酯 聚合物、聚烯烴、或氟化聚烯烴諸如聚偏氟乙烯、氟化乙烯丙烯、或
四氟乙烯組成，優(yōu)選與諸如全氟-2，2-二甲基-l,3-二氧環(huán)戊烯的特定二氧 環(huán)戊烯(dioxols)組合。合適的本體材料的實(shí)例為例如LotrafilconA、 Neofocon、 Pasifocon、 Telefocon、 Silafocon、 Fluorsilfocon、 Paflufocon、 Silafocon、 Elastofilcon、 Fluorofocon或Teflon AF材料，諸如Teflon AF 1600或Teflon AF 2400，其為大約63至73mol%的全氟-2,2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烯與大約37至27molX的四氟乙烯、或者大約80至90 mol %的全氟-2,2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烯以及大約20至10mol^的四氟乙 烯的共聚物。 一組特別優(yōu)選的疏水聚合物是無孔或特別多孔的全氟垸 基聚醚(PFPE)均聚物或共聚物或者全氟烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸甲 酯，例如在PCT申i青W096/31546, W096/31548、 WO97簡06或 WO00/15686中所公開的。適于制造假體主體的另一組優(yōu)選的聚合物由那些傳統(tǒng)上 用于制造生物醫(yī)學(xué)裝置例如隱形眼鏡的聚合物組成，其本身是親水性 的，因?yàn)橛H水基團(tuán)例如羧基、氨基甲?；?、硫酸根、磺酸根、磷酸根、 胺、銨或羥基在所述材料中是固有存在的。這樣的材料對本領(lǐng)域技術(shù) 人員來說是已知的，且包括例如聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥乙 酯(HEMA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙 烯酰胺、聚N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、聚乙烯醇、例如來自丙烯酸 羥乙酯、聚丙烯酸羥乙酯、N-乙烯吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、 丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、乙烯醇、乙酸乙烯酯等的兩個(gè)或多 個(gè)單體的共聚物、聚鏈烷二醇諸如聚乙二醇、聚丙二醇或聚乙二醇/聚 丙二醇嵌段共聚物。典型的實(shí)例是例如Polymacon、 Tefilcon、 Methafilcon、 Deltafilcon、 Bufilcon、 Phemfilcon、 Ocufilcon、 Focofilcon、 Etafllcon、 Hefllcon、 Vifilcon、 Tetrafilcon、 Perfilcon、 Droxifilcon、 Dimefilcon、 Isofilcon、 Mafilcon、 Nelficon或Atlafilcon。用于假體主體的另一組優(yōu)選聚合物由包含通過直接鍵或橋接元件連接的至少一個(gè)疏水片段和至少一個(gè)親水片段的兩性多嵌段
共聚物組成。實(shí)例是有機(jī)硅水凝膠，例如在PCT申請W096/31792和 WO97/49740中公開的那些。天然交聯(lián)生物分子將通常包括人類蛋白或多肽，但也可以 包括諸如碳水化合物和小分子的其它生物分子。示例性的交聯(lián)生物分 子包括選自下列的蛋白膠原、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、kalinin、 K-層粘連蛋白、玻璃粘連蛋白、踝蛋白、整合素、白蛋白、類胰島素 生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、肝細(xì)胞生長因子、上皮生長因子、 轉(zhuǎn)化生長因子-a、轉(zhuǎn)化生長因子p、角化細(xì)胞生長因子、肝素結(jié)合因子、 成纖維細(xì)胞生長因子、神經(jīng)生長因子、P物質(zhì)、白細(xì)胞介素-la和白細(xì) 胞介素-lp;選自下列的多肽FAP、 YIGSR、 SIYITRF、 PHSRN、 IAFQRN 禾口LQVQLSIR;以及選自下列的小分子1,8萘二甲酰亞胺、重氮丙酮 酸酯、重氮丙酮酸酰胺等。在重氮丙酮酸酯或重氮丙酮酸酰胺作為交聯(lián)生物分子的 情況下，在優(yōu)選的方面，通式是RHNCOCOCHN2，其中R是栓系分子 (tethering molecular)，選自低聚肽、多肽和聚乙二醇組成。在另外優(yōu) 選的方面，重氮丙酮酸酯是4-硝基苯基-3-重氮丙酮酸酯。輻射步驟可以任選在選擇用來促進(jìn)交聯(lián)的非毒性催化劑 存在的情況下執(zhí)行，諸如核黃素、孟加拉紅或葡萄糖。任選假體后側(cè) 的至少一部分可以顯示有組織生長促進(jìn)劑，以便在置入和植入之后促 進(jìn)鄰近假體的組織生長。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，角膜假體包括具有矯正視力特性 的聚合體。光學(xué)體前表面的至少一部分展現(xiàn)如上所述的天然生物分子， 其在暴露于紫外線或其他選擇的射線時(shí)與角膜組織中的內(nèi)源性角膜部 分交聯(lián)。典型地，假體將是覆蓋物或植入物，且假體主體典型地將至 少部分包含選自下列的一種或多種化合物膠原、聚氨酯、聚(甲基丙
10烯酸2-羥乙酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甘油酯、聚乙烯醇、
聚乙二醇、聚甲基丙烯酸、有機(jī)硅、聚氟碳、N-異丙基丙烯酰胺、1-乙基-3，3'(二甲基-氨基丙基)碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺和具有磷酸 膽堿的聚合物。


圖1示意性示出了根據(jù)本發(fā)明的原理，假體與角膜的連接。圖2示出了由重氮丙酮酸酰胺衍生的PHEMA/MAA假體 和角膜膠原之間的鍵合反應(yīng)。圖3A和3B示出了適于執(zhí)行圖l方法的器械。
圖4是用于治療遠(yuǎn)視眼的角膜假體的示意圖。
本發(fā)明的具體描述對角膜假體(如植入物或覆蓋物)進(jìn)行修飾，以包含天然存 在的非毒性蛋白質(zhì)、肽、氨基酸或氨基酸衍生物或者能夠通過暴露于 輻射而與角膜中的內(nèi)源分子化學(xué)鍵合的其它小分子。在正常的患者狀 況和活動(dòng)的情況下，產(chǎn)生的化學(xué)鍵將足夠堅(jiān)固地將假體固定在角膜上， 即將假體保持在合適的位置上，但是可以通過機(jī)械力或暴露于溶劑使 所述鍵斷開，以允許在需要除去角膜假體的情況下角膜假體能夠去除。在優(yōu)選方面，角膜假體是用天然生物分子或其衍生物修飾 (連接)的表面，天然生物分子或其衍生物通常是哺乳動(dòng)物的，最通常是 人類細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如膠原、纖維粘連蛋白、層粘蛋白、細(xì)胞外基質(zhì) 蛋白的肽片段例如促進(jìn)纖維粘連蛋白粘合的肽序列(FAP)、或重氮丙酮 酸酯(如4-硝基苯基-3-重氮丙酮酸酯)。這樣的蛋白質(zhì)和衍生物可以從人 體或其它來源純化，但更通常的是重組生產(chǎn)。表面修飾(蛋白質(zhì)與假體 表面的連接)可以由Jacob等人(美國專利申請2002/0007217)和Myung 等人(美國專利申請2006/0083773)描述的方法來完成，所述申請的全部 公開內(nèi)容在此引用作為參考，但是也可以使用其它表面修飾方法。在優(yōu)選方面，通過非毒性間隔分子(如聚乙二醇、低聚肽或多肽)，將天然 生物分子連接至角膜假體上。在備選的優(yōu)選方面，角膜假體可以由聚 合物形成，所述聚合物包含聚合物內(nèi)的天然生物分子，例如膠原、纖 維粘連蛋白、層粘連蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的肽片段、重氮丙酮酸酯 或重氮丙酮酸酰胺。根據(jù)本發(fā)明的角膜覆蓋物在角膜上的固定可以通過例如 照射、尤其是通過紫外線或可見光的照射來啟動(dòng)。優(yōu)選地，之前就準(zhǔn) 備好角膜用于覆蓋物的連接，例如通過刮擦去除角膜的上皮細(xì)胞層。 通常，將覆蓋物放置得與角膜組織緊密接觸，之后進(jìn)行照射。用于照 射的合適光源對技術(shù)人員來說是已知的，包括例如水銀燈、高壓水銀 燈、氙燈、炭棒弧光燈或太陽光。感光劑可以用于變換照射波長。另 外，合適的濾光器可以用于將照射限制到特定的波長范圍。優(yōu)選地，
用波長為300nm、優(yōu)選350至400nm的光對之前施加了天然生物分子 的覆蓋物表面進(jìn)行照射。照射的時(shí)長并不關(guān)鍵，但是通常在最多30分 鐘的范圍內(nèi)，優(yōu)選10秒至10分鐘，且更加優(yōu)選15秒至5分鐘，且特 別優(yōu)選20秒至1分鐘。因而，將角膜覆蓋物植入到角膜上的一個(gè)優(yōu)選方法包括(i) 提供只在其后表面進(jìn)行修飾的表面修飾覆蓋物；(ii)將覆蓋物置于與角 膜組織接觸(通常在如上所述的去上皮之后)；以及(iii)照射覆蓋物，由 此將覆蓋物固定在角膜上。優(yōu)選地，將照射限制在覆蓋物的區(qū)域上， 使得角膜的曝光最小。在上述將覆蓋物固定在角膜上之后，可以用如后面所述的組 織生長促進(jìn)化合物對植入物前表面進(jìn)行涂層。在備選的優(yōu)選方面，在 固定步驟之前，覆蓋物的前表面可以已經(jīng)是用組織生長促進(jìn)化合物進(jìn) 行了修飾以促進(jìn)上皮形成的表面。將角膜假體植入角膜內(nèi)的優(yōu)選方法包括(i)提供其后表面
12和前表面均已被修飾的表面修飾過的植入物；(ii)將植入物置于與角膜組織接觸；(iii)在步驟(ii)之前或之后，用促進(jìn)鄰近植入覆蓋物的組織生長的一種或多種成分對前表面進(jìn)行涂層，以及(iv)照射覆蓋物，從而將植入物固定在角膜組織內(nèi)以及將組織生長促進(jìn)化合物固定在覆蓋物前表面上。在備選的優(yōu)選方面，在固定步驟之前，植入物的前表面可以已經(jīng)是用組織生長促進(jìn)化合物進(jìn)行修飾以促進(jìn)上皮形成的表面。在上面這兩種提到的方法中，合適的組織生長促進(jìn)化合物是，例如白蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、硫酸軟骨素、膠原、細(xì)胞附著蛋白、抗明膠因子、不溶性冷球蛋白、軟骨粘連蛋白、表皮生長因子、貽貝粘合蛋白、唾液酸蛋白、凝血栓蛋白(thrombospondin)、玻連蛋白和多種蛋白多糖，和/或上述的衍生物及其混合物。其它的優(yōu)選組織生長促進(jìn)化合物是kalinin、 K層粘連蛋白、玻連蛋白、踝蛋白、整合素、白蛋白、類胰島素生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、肝細(xì)胞生長因子、上皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子a、轉(zhuǎn)化生長因子(3、角化細(xì)胞生長因子、肝素結(jié)合因子、成纖維細(xì)胞生長因子、神經(jīng)生長因子、物質(zhì)P;白介素-la、白介素-l卩、FAP、 YIGSR、SIYITRF、 PHSRN、 IAFQRN和LQVQLSIR。 在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，通過用紫外線或可見光在l-cm以下的距離處照射最多30分鐘，將上述角膜假體與角膜化學(xué)鍵合。諸如核黃素、孟加拉紅或葡萄糖的非毒性催化劑(聚合引發(fā)劑)可以用于促進(jìn)化學(xué)成鍵。在另外的優(yōu)選方面中，將假體暴露于電磁波可以是整個(gè)假體上或只是部分假體上。角膜假體對電磁波的部分曝露可以是將假體固定在角膜上且有利于降低眼睛對電磁能量的暴露所必要的程度。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，角膜假體可以是具有矯正視力特性的透鏡，諸如校正屈光不正，如近視、遠(yuǎn)視、散光或更高級別的像差。角膜假體也可以是多焦點(diǎn)的，以允許治療屈光不正和遠(yuǎn)視眼。在另外的優(yōu)選一方面，角膜假體通過改變角膜淚膜的曲率、通過改變角膜的凈折射率(net refractive index)或兩者的組合，來校正屈光不正。在植入或連接假體之后，角膜的平均功率優(yōu)選處于25和55屈光度之間。校正視力必要的角膜假體的形狀可以通過模制、激光燒蝕或兩者的組合來完成。在激光燒蝕的情況下，燒蝕可以在假體固定到眼睛上之前或固定到眼睛上之后執(zhí)行。在校正遠(yuǎn)視眼和屈光不正的情形下，角膜假體可以具有上區(qū)域，其具有的曲率和/或折射率將給上角膜介于-1.0和-4.0屈光度之間的有效折射。角膜假體也可以具有下區(qū)域，其具有的曲率和/或折射率將給下角膜介于0和-1.0屈光度之間的有效折射。任選，角膜假體的上和下部分之間可以有過渡區(qū)，其具有處于假體的上方位和下方位折射功率之間的逐漸變化的折射。該設(shè)計(jì)的基本原理在于，當(dāng)人直接向前看時(shí)，部分上角膜被覆蓋，而人透過用于遠(yuǎn)視力的角膜下方位有效地觀看。相反，當(dāng)人向下閱讀時(shí)，下眼瞼覆蓋下角膜，人透過用于近視力的上角膜有效地觀看。當(dāng)人透過假體的過渡區(qū)區(qū)看時(shí)，這將提供中間視力。在另外的優(yōu)選方面，該類型的遠(yuǎn)視眼校正假體的視區(qū)將在4和9mm之間。在備選的優(yōu)選方面，通過使一個(gè)光功率的中心視區(qū)以及不同光功率的至少一個(gè)同心區(qū)可以進(jìn)行遠(yuǎn)視力和近視力的校正，角膜假體可以治療遠(yuǎn)視眼。中心視區(qū)可以具有光功率以提供清楚的遠(yuǎn)視力或清楚的近視力。在優(yōu)選方面，同心視區(qū)之一的至少一部分可以處于瞳孔內(nèi)，通常意味著同心視區(qū)的至少一部分將處于中心視區(qū)中央的2mm半徑內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選方面，角膜假體在設(shè)計(jì)上可以是非球面的且具有逐漸變化的曲率，而不是離散的視區(qū)，這允許來自遠(yuǎn)物和近物的光聚焦。在假體中心處的曲率可以提供光功率以提供清楚的遠(yuǎn)視力或清
楚的近視力。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面，角膜假體可以是彩色的。這有利地允許眼妝外觀永久或可逆地變化。此外，假體的染色可以處于化妝目的的產(chǎn)生人造虹膜以及治療諸如創(chuàng)傷或先天無虹膜的醫(yī)學(xué)病癥。在優(yōu)選方面，角膜假體的著色通過使顏色添加劑存在于角膜假體的表面上或密封在角膜假體內(nèi)來完成。這些顏色添加劑可以由下面的
一個(gè)或多個(gè)組成1,4-二[(2-羥基-乙基)氨基]-9，10-蒽二酮二(2-丙烯酸)酯共聚物，1,4-二[(2-甲基苯基)氨基]-9，10-蒽二酮，1,4-二[4-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)苯基氨基]蒽醌共聚物，咔唑紫，鉻鈷鋁氧化物，氧化鉻綠(C丄Vat橙，2-[(2，5-二乙氧-4-[(4-甲基苯基)硫醇]苯基)偶氮基]-l,3,5-苯三醇，C.I. Vat棕1: 16,23-二氫二萘并[2,3-a:2，，3，-i]萘[2'，3，:6,7]吲哚[2,3-c]咔唑-5，10,15，17,22，24-己酮，C.I. Vat黃3:N，N，-(9,10-二氫-9，10-二氧-l,5-蒽二基)二苯甲酰胺，C丄Vat藍(lán)6: 7,16-二氯-6，15-二氫-5，9,14，18-二蒽并[l，2-l',2']吡嗪四酮，C.I. Vat綠1:16,17-二甲氧基二萘并(l,2,3-cd:3，，2，,r-lm)二萘嵌苯-5,10-二酮，聚(甲基丙烯酸羥乙基酯)-染料共聚物包括一個(gè)或多個(gè)C.I.活性黑5，C丄活性藍(lán)21， C.I.活性橙78， C.I.活性黃15， C,I.活性藍(lán)19， C丄活性藍(lán)4， C丄活性紅11， C丄活性黃86, C丄活性藍(lán)163， C.I.活性紅180;溶劑黃18:4[(2,4-二甲基苯基)偶氮基]-2，4-二氫-5-甲基-2-苯基-311-吡唑-3-酮，C丄Vat橙5: 6-乙氧基-2-(6-乙氧基-3-氧苯并(b)噻吩-2(3H)-甲叉)苯并(b)噻吩-3(2H)-酮，酞菁綠，氧化鐵，二氧化鈦，乙烯醇/甲基丙烯酸甲酯-染料反應(yīng)產(chǎn)物C.I.活性紅180， C.I.活性黑5， C.I.活性橙78， C.I.活性黃15， C.I.活性藍(lán)19， C丄活性藍(lán)21)，基于云母的珠光顏料，(酞菁并(2-))銅，D&C綠No.6， D&C紅No.17， D&C紫No.2，以及D&C黃No.lO。在其它優(yōu)選方面，角膜假體將具有1和14mm之間的直徑。更優(yōu)選地，角膜假體將具有4mm和12.5mm之間的直徑以允許足夠尺寸的視區(qū)和/或允許完全覆蓋天然虹膜。對于遠(yuǎn)視眼治療來說，1至4mm之間的較小角膜假體，至少部分處于瞳孔中，其可以是優(yōu)選的，以產(chǎn)生多焦點(diǎn)效果。在優(yōu)選方面，覆蓋物的厚度應(yīng)該是在5微米和150微米之間以允許寬范圍校正屈光不正。假體的厚度在整個(gè)覆蓋物中是不一致的，且優(yōu)選在假體的外周逐漸變細(xì)至20微米以下的厚度。假體的外周更薄，可以允許上皮更容易在覆蓋物上生長，以及在植入物的 情況下，將減小假體和角膜基質(zhì)之間的空隙。角膜基質(zhì)內(nèi)空隙較小， 有利地減小圍繞植入物形成生物碎片和沉積物的可能性。角膜假體在其內(nèi)也可以包含一個(gè)或多個(gè)孔或穿孔以增加 角膜的焦點(diǎn)的深度且為營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣提供路徑。典型地，這些孔的 最大尺寸將從lmm至4mm，目的在于增加視區(qū)的深度。典型地，孔的 尺寸將在O.Olmm和0.9mm之間，目的在于增加營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的流 動(dòng)。孔或穿孔的形狀可以是圓的或非圓的。這些孔或穿孔可分布在角 膜假體的中心、假體的外周或這兩處。圖1示出了有關(guān)角膜C的本發(fā)明的角膜假體P。在角膜假 體P和角膜C上發(fā)現(xiàn)的化學(xué)基團(tuán)10在存在電磁能量的情況下可以相互 鍵合，在該情況下電磁能量E為紫外線光。要注意的是，化學(xué)基團(tuán)10 不需要是相同類型的。例如，化學(xué)基團(tuán)IO將代表重氮丙酮酰胺和賴氨 酸。諸如核黃素或孟加拉紅的非毒性催化劑(聚合引發(fā)劑)可以用于促進(jìn) 化學(xué)基團(tuán)的鍵合。角膜假體P通過在紫外線或可見光的存在下形成的 化學(xué)鍵20與角膜C物理連接。雖然圖l示出了覆蓋物連接至鮑曼膜上 方的角膜上，但相同的方法可以用于將角膜植入物連接在角膜內(nèi)鮑曼 膜水平的下方。圖2示出了通過PEG栓系物將由聚(2-甲基丙烯酸羥乙 酯)-甲基丙烯酸(PHEMA/MAA)制成的假體連接至重氮丙酮酸酰胺的分 子上所涉及的化學(xué)反應(yīng)。在存在320nm至500nm范圍內(nèi)的紫外線照射 的情況下，重氮丙酮酸酰胺經(jīng)受沃爾夫重排(Wolffrearrangement)且 失去其末端氮從而形成反應(yīng)性乙烯酮。之后，重氮丙酮酸酰胺的反應(yīng)
性乙烯酮與角膜膠原上的賴氨酸或羥賴氨酸的伯胺基團(tuán)形成共價(jià)鍵。 這樣，由PHEMA/MAA或一些其它光聚合物制造的假體可以牢固連接 至角膜上。注意的是，在該實(shí)例中，催化劑對于完成連接過程是不必 要的。
圖3A示出了系統(tǒng)100，不使用縫線就將角膜假體P連接 至角膜C上。電磁(EM)能量、典型為紫外線的發(fā)生器30，生成由光纖 纜40傳輸至假體P和角膜C的電磁能量。手持件50，其示出的是側(cè) 剖面，允許外科醫(yī)生容易控制電磁能量的導(dǎo)向。手持件50包括施能器 表面55，電磁能照射從該表面進(jìn)行照射。圖3B示出了手持件50的底視圖和施能器表面55。注意 的是在該情況下，能量傳輸器55為環(huán)形，且能量以環(huán)形方式只沿著虛 線所示的區(qū)域從手持件50傳輸。該環(huán)的構(gòu)造有利地限制電磁能暴露于 假體P(未示出)的外周和角膜C(未示出)，同時(shí)仍舊允許假體的牢固連 接。雖然附圖示出了環(huán)形構(gòu)造的能量傳輸器，但是也可以使用任何構(gòu) 造或形狀，包括完全覆蓋角膜的形狀。在優(yōu)選方面，能量傳輸器的最 大尺寸將在1和14mm之間，更優(yōu)選地在4和12mm之間，以能夠固 定不同尺寸的角膜假體。圖4示出了用于治療遠(yuǎn)視眼的角膜假體的示意圖。注意的 是，假體60的上方位具有上區(qū)域，其具有的曲率和/或折射率將給予上 角膜在-1.0和-4.0屈光度之間的有效折射，以提供給近視力。假體70 的中部具有過渡區(qū)，折射在O和-l的功率之間逐漸變化。假體80的下 方位也將具有下區(qū)域，其具有的曲率和/或折射率將給予下角膜在0和 -l.O之間的有效折射。雖然上面完整描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，但可以使用多 種替代、修改和等效體。因此，上面的描述不應(yīng)該視為限制本發(fā)明的 范圍，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1.一種用于將角膜假體固定在角膜上的方法，所述方法包括將所述角膜假體置于與角膜組織接觸，其中所述假體表面的至少一部分顯示有天然交聯(lián)生物分子；以及在選擇用于使所述天然交聯(lián)生物分子與角膜組織中的內(nèi)源部分交聯(lián)的條件下，用能量照射所述角膜假體。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述假體包括覆蓋物或植入物。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述假體包括至少部分由選自 下列的一種或多種化合物構(gòu)成的假體主體膠原、聚氨酯、聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)、聚乙烯吡咯垸酮、聚甲基丙烯酸甘油酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸、有機(jī)硅、聚氟碳、N-異丙基丙烯酰胺、1-乙基-3,3，(二甲基-氨基丙基)碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺和具有磷酸 膽堿的聚合物、聚硅氧垸、全氟垸基聚醚、氟化聚(甲基)丙烯酸酯或源 自例如其它可聚合羧酸的等價(jià)氟化聚合物、聚垸基(甲基)丙烯酸酯或源 自其它可聚合羧酸的等價(jià)烷基酯聚合物、聚烯烴、或氟化聚烯烴諸如 聚偏氟乙烯、氟化乙烯丙烯或四氟乙烯，優(yōu)選與諸如全氟-2,2-二甲基 -1，3-二氧環(huán)戊烯的特定二氧環(huán)戊烯組合，聚甲基丙烯酸羥乙酯 (HEMA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯 酰胺、聚N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、聚乙烯醇、例如來自丙烯酸羥 乙酯 、甲基丙烯酸羥乙酯、N-乙烯吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、 丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、乙烯醇、乙酸乙烯酯等的兩個(gè)或多 個(gè)單體的共聚物、聚鏈垸二醇諸如聚乙二醇、聚丙二醇或聚乙二醇/聚 丙二醇嵌段共聚物。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述天然交聯(lián)生物分子選自 膠原、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、kalinin、 K-層粘連蛋白、玻璃粘連 蛋白、踝蛋白、整合素、白蛋白、類胰島素生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、肝細(xì)胞生長因子、上皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-0t、轉(zhuǎn)化生長 因子P、角化細(xì)胞生長因子、肝素結(jié)合因子、成纖維細(xì)胞生長因子、神經(jīng)生長因子、P物質(zhì)；白細(xì)胞介素-la、白細(xì)胞介素-lp、 FAP、 YIGSR、 SIYITRF、 PHSRN、 IAFQRN和LQVQLSIR; 1,8萘二甲酰亞胺、重 氮丙酮酸酯和重氮丙酮酸酰胺。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中照射包括將所述假體暴露于紫 外線輻射或可見光。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中在非毒性催化劑的存在下執(zhí)行 照射步驟以促進(jìn)交聯(lián)。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述非毒性催化劑是核黃素、 孟加拉紅或葡萄糖。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中前側(cè)的至少一部分顯示有組織 生長促進(jìn)劑以促進(jìn)組織在假體表面上的生長。
9. 一種包括具有校正視力特性的聚合體的角膜假體，其中光學(xué)體 表面的至少一部分顯示有天然生物分子或天然生物分子的衍生物，它 們在照射時(shí)與角膜組織中的內(nèi)源角膜部分交聯(lián)。
10. 如權(quán)利要求9所述的假體，其中所述假體是覆蓋物或植入物。
11. 如權(quán)利要求9所述的假體，其中假體主體至少部分由選自下 列的一種或多種化合物構(gòu)成膠原、聚氨酯、聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)、 聚乙烯吡咯垸酮、聚甲基丙烯酸甘油酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚甲 基丙烯酸、有機(jī)硅、聚氟碳、N-異丙基丙烯酰胺、1-乙基-3，3，(二甲基-氨基丙基)碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺和具有磷酸膽堿的聚合物、聚 硅氧烷、全氟垸基聚醚、氟化聚(甲基)丙烯酸酯或源自例如其它可聚合羧酸的等價(jià)氟化聚合物、聚烷基(甲基)丙烯酸酯或源自其它可聚合羧酸 的等價(jià)垸基酯聚合物、聚烯烴、或氟化聚烯烴諸如聚偏氟乙烯、氟化乙烯丙烯或四氟乙烯，優(yōu)選與諸如全氟-2,2-二甲基-l,3-二氧環(huán)戊烯的特 定二氧環(huán)戊烯組合，聚甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚N,N-二甲基丙烯酰 胺(DMA)、聚乙烯醇、例如來自丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、 N-乙烯吡咯垸酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯 酰胺、乙烯醇、乙酸乙烯酯等的兩個(gè)或多個(gè)單體的共聚物、聚鏈垸二 醇諸如聚乙二醇、聚丙二醇或聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物。
12. 如權(quán)利要求9所述的假體，其中所述天然生物分子選自膠 原、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、kalinin、 K-層粘連蛋白、玻璃粘連蛋 白、踝蛋白、整合 素、白蛋白、類胰島素生長因子、成纖維細(xì)胞生長 因子、肝細(xì)胞生長因子、上皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-a、轉(zhuǎn)化生長因 子P、角化細(xì)胞生長因子、肝素結(jié)合因子、成纖維細(xì)胞生長因子、神經(jīng) 生長因子、P物質(zhì)、白細(xì)胞介素-la、白細(xì)胞介素-l卩、FAP、 YIGSR、 SIYITRF、 PHSRN、 IAFQRN和LQVQLSIR和重氮丙酮酸酰胺。
13. 如權(quán)利要求9所述的假體，其中前側(cè)的至少一部分顯示有組 織生長促進(jìn)劑以促進(jìn)組織在所述假體表面上的生長。
14. 如權(quán)利要求9所述的假體，其中用生物相容的顏色添加劑對 所述假體進(jìn)行著色。
15. 如權(quán)利要求14所述的假體，所述假體包含選自下列的一種或 多種顏色添加劑1，4-二[(2-羥基-乙基)氨基]-9，10-蒽二酮二(2-丙烯酸) 酯共聚物，1,4-二[(2-甲基苯基)氨基]-9，10-蒽二酮，1，4-二[4-(2-甲基丙 烯酰氧基乙基)苯基氨基]蒽醌共聚物，咔唑紫，鉻鈷鋁氧化物，氧化鉻 綠(C.I. Vat橙，2-[(2，5-二乙氧-4-[(4-甲基苯基)硫醇]苯基)偶氮 基]-l，3,5-苯三醇，C.I. Vat棕1: 16,23-二氫二萘并[2,3-a:2，，3，-i]萘[2，,3，:6，7] U引哚[2,3-c]咔唑-5,10,15,17,22,24-己酮，C.I. Vat黃3: N，N，-(9，10-二氫-9，10-二氧-l,5-蒽二基)二苯甲酰胺，C.I. Vat藍(lán)6: 7，16-二氯-6,15-二氫-5,9,14,18-二蒽并[l,2-l'，2']吡嗪四酮，C.I. Vat綠1: 16,17-二甲氧基二萘并(l,2,3-cd:3，，2，,l，-lm)二萘嵌苯-5,10-二酮,聚(甲 基丙烯酸羥乙酯)-染料共聚物包括一個(gè)或多個(gè)C丄活性黑5， C.I.活 性藍(lán)21， C.I.活性橙78， C.I.活性黃15， C.I.活性藍(lán)19， C丄活性 藍(lán)4， C.I.活性紅11， C.I.活性黃86， C.I.活性藍(lán)163， C.I.活性紅 180;溶劑黃18: 4[(2,4-二甲基苯基)偶氮基]-2，4-二氫-5-甲基-2-苯基-311-吡唑-3-酮，C丄Vat橙5: 6-乙氧基-2-(6-乙氧基-3-氧苯并(1 )噻吩-2(311)-甲叉)苯并(b)噻吩-3(2H)-酮，酞菁綠，氧化鐵，二氧化鈦，乙烯醇/甲基 丙烯酸甲酯-染料反應(yīng)產(chǎn)物C丄活性紅180， C丄活性黑5， C丄活性 橙78， C丄活性黃15， C丄活性藍(lán)19， C丄活性藍(lán)21)，基于云母的 珠光顏料，(酞菁并(2-))銅，D&C綠No.6， D&C紅No.17， D&C紫No.2， 以及D&C黃No.lO。
16. 如權(quán)利要求9所述的假體，所述假體包含上方區(qū)域和下方區(qū) 域，上方區(qū)域的曲率和/或折射率將給予上方角膜介于-1.0和-4.0屈光 度之間的有效折射和下方區(qū)域的曲率和/或折射率將給予下方角膜介于 0和-1.0屈光度之間的有效折射。
17. 如權(quán)利要求15所述的假體，所述假體包含介于角膜假體的上 方和下方部分之間的過渡區(qū)，所述過渡區(qū)具有介于假體上方位和下方 位的折射功率之間的逐漸變化的折射。
18. —種用于將角膜假體與角膜鍵合的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 電磁(EM)能源；以及適于引導(dǎo)能量從EM源至角膜和角膜假體的手持件。
19. 如權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中所述手持件具有施能器表面， 所述施能器表面成形為吻合角膜或假體的至少一部分。
20. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述施能器表面彎曲成吻合 角膜或假體的彎曲。
21. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述施能器表面具有范圍從 lmm至14mm的最大寬度。
22. 如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述最大寬度處于4mm至 12mm的范圍內(nèi)。
23. 如權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中所述EM能源發(fā)射紫外射線 或可見光。
24. 如權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中能量通過手柄中的光纖傳輸。
25. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中生長促進(jìn)劑選自白蛋白、 細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、硫酸軟骨素、膠 原、細(xì)胞附著蛋白、抗明膠因子、不溶性冷球蛋白、軟骨粘連蛋白、 表皮生長因子、貽貝粘合蛋白、唾液酸蛋白、凝血栓蛋白、玻連蛋白、 蛋白多糖、膠原、kalinin、 K-層粘連蛋白、玻連蛋白、踝蛋白、整合素、 白蛋白、類胰島素生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、肝細(xì)胞生長因子、 上皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子cu轉(zhuǎn)化生長因子P、角化細(xì)胞生長因子、 肝素結(jié)合因子、成纖維細(xì)胞生長因子、神經(jīng)生長因子、物質(zhì)P;白介素 -la、白介素-ll3、FAP、YIGSR、SIYITRF、PHSRN、IAFQRN和LQVQLSIR 細(xì)胞附著蛋白、表皮生長因子，和/或上述的衍生物或其混合物。
全文摘要
諸如覆蓋物和植入物的角膜假體具有表面，所述表面顯示有能夠與角膜組織中的內(nèi)源部分交聯(lián)的天然生物分子。這種假體放置后，可以通過暴露于紫外線或使生物分子與內(nèi)源部分交聯(lián)的其它射線進(jìn)行固定。
文檔編號A61N5/06GK101636197SQ200780046392
公開日2010年1月27日 申請日期2007年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月30日
發(fā)明者伊齊耶·舒埃 申請人:伊齊耶·舒埃