專利名稱：：治療丙型肝炎感染的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了一種通過向感染丙型肝炎病毒的患者提供式I化合物(下文所示)與至少一種其它活性劑的組合來治療丙型肝炎的方法。本發(fā)明還提供了包含式I化合物與至少一種其它活性劑的藥物組合。所述藥物組合可以是單位劑型或包裝的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：據(jù)估計，世界人口的3%被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80%變?yōu)槁愿腥?，至?0%;^成肝硬化，1-4%發(fā)展成肝細(xì)胞癌。在美國，丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝病最普遍的病因之一，據(jù)報道占急性病毒性肝炎的約15%、慢性肝炎的60-70%、以;SJf硬化、晚期肝病和肝癌的多達(dá)50%。在美國、澳大利亞和大多數(shù)歐洲國家中，慢性HCV感染是肝移植最常見的原因。在美國，丙型肝炎每年造成估計10000至12000人死亡。盡管HCV感染的急性期通常伴有溫和的癥狀，但是一些證據(jù)顯示僅有約15%至20%的感染者會清除HCV。HCV是有包膜的單鏈RNA病毒，其含有約9.6kb的正鏈基因組。HCV在分類上屬于黃病毒科肝病毒屬的成員。已表征出至少4種HCV病毒林，即GT-1至GT誦4。HCV生活史包括^宿主細(xì)胞；翻譯HCV基因組、多蛋白加工和復(fù)制酶復(fù)合物組裝；RNA復(fù)制以及毒粒組裝和釋放。HCVRNA基因組的翻譯產(chǎn)生超過3000個M酸長的多蛋白，其通過至少兩種細(xì)胞蛋白酶和兩種病毒蛋白酶來加工。HCV多蛋白是NH2-C-El-E2-p7-NS2-:NS3誦NS4A-NS4B-:NS5A-NS5B-COOHe已有報道，細(xì)胞信號肽酶和信號肽肽酶負(fù)責(zé)從非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的N端三分之一(C-El-E2-p7)。NS2-NS3蛋白酶介導(dǎo)在NS2-NS3位點(diǎn)的第一順式切割。然后NS3-NS4A蛋白*導(dǎo)在NS3-NS4A接頭處的第二順式切割。然后NS3-NS4A復(fù)合物在三個下游位點(diǎn)切割以分離剩余的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。所述多蛋白的精確加工被聲稱對于活性HCV復(fù)制酶復(fù)合物的形成是關(guān)鍵的。一旦所述多蛋白已被切割，至少包含NS3-NS5B非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的復(fù)制酶復(fù)合物就進(jìn)行組裝。所述復(fù)制酶復(fù)合物是細(xì)胞質(zhì)型和膜結(jié)合型的。所述復(fù)制酶復(fù)合物的主要酶活性包括在NS3中的絲氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性、以及NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶活性。在RNA復(fù)制過程中，產(chǎn)生基因組RNA的互補(bǔ)負(fù)鏈拷貝。所述負(fù)鏈拷貝用作合成額外的正鏈基因組RNA的模板，該模板可參與翻譯、復(fù)制、包裝或其任何組合以產(chǎn)生后代病毒。功能性復(fù)制酶復(fù)合物的組裝已被描述為HCV復(fù)制機(jī)制的組成部分。2005年4月11日提交的臨時申請60/669，872"PharmceuticalCompositionsandMethodsofInhibitingHCVReplication"通過參考以整體并入本文，其公開內(nèi)容涉及所述復(fù)制酶復(fù)合物的組裝。目前對丙型肝炎感染的治療通常包括施用與利巴韋林相組合的干擾素，例如PEG化干擾素(IFN)。如持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)所測定的目前療法的成功性取決于患者所感染的HCV病i林以及患者對治療方案的依從性。只有50%的感染HCVGT-1林的患者表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。直接作用的抗病毒劑(如ACH-806、VX-950和NM283(NM107的前藥))正處于治療慢性HCV的臨床開發(fā)階段。由于缺少治療某些HCV林的有效療法以及由于HCV的高突變率，可能需要具有互補(bǔ)作用機(jī)制的活性劑的聯(lián)合來抑制病毒抗性的出現(xiàn)。本發(fā)明滿足了此需要并且提供了額外的優(yōu)點(diǎn)，其在本文中進(jìn)行了描述。本發(fā)明提供了治療丙型肝炎的方法，所述方法包括向感染丙型肝炎病毒的患者提供式I化合物或其可藥用鹽與至少一種其它活性劑，其中式I是在式I中，變量ApR2和A2具有如下定義。Ai是任選取代的3-吡咬基；A和R2獨(dú)立地選自氫和d-C6烷基;
發(fā)明內(nèi)容A2是對位被C3-C8烷基或CVC8烷氧基取代的苯基，并且任選地被獨(dú)立地選自以下的一個或多個取代基所取代卣素、羥基、氰基、d-C6烷基、d-C6烷氧基、單-(d-C6烷基)氨基和二-(d-C6烷基)氨基、C2-C6烷?；?、d-C2lS代烷基、d-C2卣代烷氧基和苯基。本發(fā)明還提供了含有式I化合物(如上文所示)或其可藥用鹽與至少一種其它活性劑的藥物組合。式I化合物可以單一劑型提供，或可被配制成分開的劑型并且作為分開的劑型一起提供。例如，式I化合物與至少一種其它活性劑可以作為包裝的藥物組合而一起提供在容器中。這種包裝的組合可包含使用該組合治療丙型肝炎感染的說明書。圖1.HCV復(fù)制子的基因組結(jié)構(gòu)。a)原型G418-選擇性復(fù)制子I377/NS3-3，1以及b)雙順反子G418-選擇性復(fù)制子13891uc-ubi國neo/NS3-3，/ET，表達(dá)螢光素酶報告基因并且包含3種適應(yīng)性突變(E1202G，T1280I,K1846T;箭頭)。圖2.處理9天后剩余的克隆。如下文所述進(jìn)行測試。將板分為8個等份和對每隔一份進(jìn)行計數(shù)后評價未處理的和單一藥劑處理的板的克隆數(shù)(每個總計4份)。具體實(shí)施方式術(shù)語不使用數(shù)量詞不表示對量的限制，而是表示存在至少一個所指的項(xiàng)目。詞語"或"意為"和/或"。詞語"包含"、"具有"、"包括"和"含有"被解釋為開放式用語(即意為"包括但不限于")。除非文中另有指明，數(shù)值范圍的記載僅僅旨在作為單獨(dú)指明落入該范圍內(nèi)的每個單個值的簡略表示方法，并且每個單個值也包括在本說明書中，就如同在本文中分別單獨(dú)記載每個單個值一樣。所有范圍的端點(diǎn)均包含在所述范圍中并且可獨(dú)立組合。除非文中另有指明或者與上下文明顯矛盾，本文中所述的全部方法都可以以合適的順序?qū)嵤?。除非另外聲明，任何和所有?shí)例或者示例性語言(例如"比如，，)的使用僅旨在更好地舉例說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的范圍加以限制。說明書中的語言都不應(yīng)解釋為表明任何未要求保護(hù)的要素是實(shí)施如本文所用的本發(fā)明所必需的。除非另有定義，本文所用的科才支術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。"活性劑"意指當(dāng)單獨(dú)或與另外的化合物、要素或混合物相組合施用給患者時，直接或間接地賦予所述患者生理效應(yīng)的化合物(包括式I化合物)、要素或混合物。所述間接生理效應(yīng)可以通過代謝物或其它間接機(jī)制而產(chǎn)生。當(dāng)所述活性劑是化合物時，則也包括所述游離化合物的鹽、溶劑化物(包括7JC合物)，所述化合物的晶體形式、非晶體形式以及任何多晶型?；衔锟珊幸粋€或多個不對稱要素，如立體中心、立體軸等(例如不對稱碳原子)，使得所述化合物能夠以不同的立體異構(gòu)形式存在。例如這些化合物可以是夕卜消旋體或旋光形式。對于具有兩個或更多個不對稱要素的化合物來說，這些化合物還可以是非對映異構(gòu)體的混合物。對于具有不對稱中心的化合物來說，涵蓋了所有純形式的光學(xué)異構(gòu)體及其混合物。另外，具有碳-碳雙鍵的化合物可以是所述化合物的所有異構(gòu)體形式的Z-式和E-式。在這些情況下，可以通過不對稱合成、從光學(xué)純的前體進(jìn)行合成或者通過外消旋體的拆分而得到單個對映體即光學(xué)活性形式。外消旋體的拆分還可例如通過常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)，例如在拆分試劑存在下結(jié)晶，或使用例如手性HPLC柱的色譜法。不論采用何種方法獲得，所有形式都涵蓋于本文?？梢詥为?dú)或聯(lián)合使用所有形式(例如溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、對映體、多晶型、游離化合物和鹽)的活性劑。本文所用的"烷基"包括支鏈和直鏈的飽和脂肪烴基，其具有指定數(shù)目的碳原子，一般為1至約12個碳原子。本文所用的術(shù)語d-C6烷基指具有1至約6個^f、子的烷基。當(dāng)本文中C。-Cn烷基與另一個基團(tuán)相連使用時(例如(芳基)C。-C4烷基)，所指基團(tuán)(在此例中為芳基)通過共價單鍵(Co)與之直接相連，或者通過具有指定碳原子數(shù)(在此例中是1至約4個碳原子)的烷基鏈與4^目連。烷基的實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、3-曱基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。"烷?；?表示通過酮基(-(c=o)-)橋連接的如上所定義的烷基。烷?；哂兄付〝?shù)目的碳原子，其中酮基中的碳包括在計數(shù)的碳原子內(nèi)。例如，C2烷il^是具有式CH3(C-0)-的乙?；Ｐg(shù)語"單-和/或二-烷基絲"指仲烷基絲或者城基絲，其中所述烷基是具有指定碳原子數(shù)的如上所定義的烷基。所述烷基氨基的連接點(diǎn)在氮上。獨(dú)立地選擇所述烷基。單-和二-烷基氨基的實(shí)例包括乙氨基、二曱基氨基和甲基-丙基-氨基。術(shù)語"單-和/或二-烷基氨基烷基"指通過具有指定^f、子數(shù)的烷基連接基團(tuán)(linker)接連的單-和/或二-烷基絲，例如二曱基氨基乙基。叔^J^代基可通過N-R-N-R，形式的術(shù)語進(jìn)行定義，表示R和R，基團(tuán)都連接到一個氮原子上。本文所用的"卣代烷基"指,皮l個或多個卣素原子(通常直至卣素原子的最大可允許數(shù))所取代的具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈烷基。卣代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基以;5Li氟乙基。"卣代烷氧基"指通過氧橋(醇基的氧)連接的如上所定義的卣代烷基。本文所用的"鹵，，或"鹵素"指氟、氯、溴或碘。本文所用的短語"任選取代的"指基團(tuán)可以是未取代的或者在一個或多個任何可利用的位置上(通常l、2、3或4位),皮一個或多個合適的基團(tuán)(例如本文中所公開的那些)所取代?？纱嬖谟?被取代"位置上的合適基團(tuán)包括但不限于例如鹵素；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷?；?如<:2-(:6烷酰基，例如酰基等)；甲酰胺基；烷基(包括環(huán)烷基，具有1至約8個碳原子或者1至約6個碳原子)；烯基和生基(包括具有一個或多個不飽和鍵以及2至約8個或者2至約6個碳原子的基團(tuán));具有一個或多個氧鍵以及1至約8個或者1至約6個碳原子的烷氧基；芳基氧基如苯氧基；烷石克基，包括具有一個或多個硫醚鍵以及l(fā)至約8個碳原子或者l至約6個碳原子的那些；烷基亞硫?；ň哂幸粋€或多個亞硫酰鍵以及1至約8個碳原子或者1至約6個碳原子的那些；烷基磺醃基，包括具有一個或多個磺酰鍵以及1至約8個碳原子或者l至約6個碳原子的那些；Jl^烷基，包括具有一個或多個N原子以及1至約8個碳原子或者1至約6個碳原子的那些；具有6個或更多個碳以及一個或多個環(huán)的芳基(例如苯基、聯(lián)苯基、萘基等，每個環(huán)^:取代或未取代的芳香性的)；具有1至3個分開或稠合的環(huán)以及6至約18個環(huán)碳原子的芳基烷基，節(jié)基是芳基;^基的一個實(shí)例；具有1至3個分開或稠合的環(huán)以及6至約18個環(huán)碳原子的芳基烷ft^，節(jié)IL^是芳基烷ll基的一個實(shí)例；或者具有1至3個分開或稠合的環(huán)并且每個環(huán)有3至約8個成員以及一個或多個N、O或S原子的飽和、不飽和或芳香性雜環(huán)基，例如香豆素基、會啉基、異會啉基、喹唑啉基、吡免基、吡噪基、嘧咬基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻哇基、三溱基、噁哇基、異噁哇基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并蓬唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、派梵基、嗎啉基、哌溱基和他咯烷基。這些雜環(huán)基團(tuán)可被進(jìn)一步取代，例如被羥基、烷基、烷IL^、鹵素和"IL&取代。"患者，，是需要醫(yī)學(xué)治療的人或非人動物。醫(yī)學(xué)治療可包括對現(xiàn)有狀況(如疾病或病癥)的治療、預(yù)防性或預(yù)先的治療或者診斷性處理。在一些實(shí)施方案中，所述患者3_人患者。本文中所述的式l化合物和其它活性劑的"可藥用鹽"還包括這些活性劑的溶劑化物和7jc合物?？赏ㄟ^制備其無毒的酸加成鹽或堿加成鹽而對所述活性劑進(jìn)行改性?？伤幱名}的實(shí)例包括堿殘基(比如胺)的無機(jī)^成鹽或有機(jī)酸加成鹽；酸殘基的堿加成鹽或有機(jī)加成鹽等；以及包含前述鹽的一種或多種的組合?？伤幱名}包括式I化合物或至少一種其它活性劑的無毒鹽和季銨鹽。例如，無毒性酸鹽包括來源于無機(jī)酸(如鹽酸、氳溴酸、硫酸、M磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；其它的可接受的無機(jī)鹽包括金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；以及堿土金屬鹽，例如釣鹽、鎂鹽等，以及含有前述鹽的一種或多種的組合?？伤幱糜袡C(jī)鹽包括由例如以下的有機(jī)酸制備的那些乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對JL^M酸、2-乙酰IU^苯曱酸、富馬酸、曱基^t酸、曱磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸以及n為0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等；有機(jī)胺鹽例如三乙胺鹽、吡啶鹽、曱基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N，-二芐基乙二胺鹽等；氨基酸鹽例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等；以及含有前述鹽的一種或多種的組合。"提供"指給予、施用、銷售、分發(fā)、轉(zhuǎn)移(用于盈利或非盈利目的)、制造、混合或分配。"提供式I化合物以及至少一種其它活性劑，，指式I化合物和其它活性劑在單個劑型中同時提供、在分開的劑型中相伴提供、或者在分開的劑型中提供而在一定時間范圍內(nèi)(在所述時間范圍內(nèi)式I化合物和所述至少一種其它活性劑都在患者血流之中)分開一段時間施用。式I化合物和所述其它活性劑不一定要由同一醫(yī)療人員開處方給患者。所述其它活性劑不一定需要開處方?？赏ㄟ^任何適宜途徑(例如口服片劑、口月暖嚢、口服液體、吸入劑、注射劑、栓劑或局部接觸)施用式I化合物或所述至少一種其它活性劑。本文使用的"治療"包括提供式I化合物和至少一種其它活性劑，使得足以(a)預(yù)防疾病或疾病癥狀在易于患有該疾病但尚未診斷為患有該病的患者中發(fā)生(例如包括可能與原發(fā)疾病相關(guān)或由其導(dǎo)致的疾病，如在慢性HCV感染中可導(dǎo)致的肝纖維化)；(b)抑制所述疾病，即阻止其M;以及(c)緩解所述疾病，即致使所述疾病消退。"治療"還指向患有丙型肝炎感染或?qū)ζ涿舾械幕颊咛峁┲委熡行Я康氖絀化合物和至少一種其它活性劑。本發(fā)明藥物組合的"治療有效量，，指當(dāng)施用給患者時可有效提供治療益處(例如緩解癥狀)的量，例如有效減少丙型肝炎感染癥狀的量。例如，感染丙型肝炎病毒的患者可表現(xiàn)出某些肝臟酶(包括AST和ALT)水平的升高。正常的AST水平是每升血清(血液的液體部分)5至40單位，正常的ALT水平是每升血清7至56單位。因此治療有效量AA以使升高的AST和ALT水平顯著降低的量，或者足以使AST和ALT水平返回到正常范圍的量。治療有效量還AA以預(yù)防患者血液、血清或組織中病毒或病毒抗體的可檢測水平顯著增加的量或者足以使之顯著降低的量。確定治療功效的一種方法包括通過用于測定病毒RNA水平的常規(guī)方法(例如RochTaqMan試驗(yàn))來測量HCVRNA水平。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，治療將HCVRNA水平降低到定量限(30IU/ml，通過RochTaqMan(R)試驗(yàn)測得)之下，或者更優(yōu)選降低到檢測限(10IU/ml，RochTaqMan)之下。病毒或病毒抗體可檢測水平的顯著增加或降低是在統(tǒng)計學(xué)顯著性的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)檢驗(yàn)(例如Student'sT檢驗(yàn)，其中p<0.05)中統(tǒng)計學(xué)上顯著的任何可檢測變化。藥物組合本發(fā)明還提供了^^有式I化合物(如上文所示)或其可藥用鹽與至少一種其它活性劑的藥物組合。式I化合物可以單一劑型提供，或可被配制成分開的劑型并作為分開的劑型一起提供。例如，式I化合物與至少一種其它活性劑可以作為包裝的藥物組合一起提供于容器中。這樣包裝的組合可包含使用該組合治療丙型肝炎感染的說明書。提供協(xié)同作用或相加作用的組合可用于治療HCV并且包括在本發(fā)明中。在某些實(shí)施方案中，式I化合物和所述至少一種其它活性劑提供協(xié)同作用。在另一些實(shí)施方案中，式I化合物和所述至少一種其它活性劑提供相加作用。提供協(xié)同作用的組合是提供比可預(yù)期或期望的以下相加組合的治療結(jié)果改善增量更大的治療或預(yù)防作用的組合(i)當(dāng)以與單次治療相同的劑量施用時式I化合物的治療或預(yù)防益處，以及(ii)當(dāng)以與單次治療相同的劑量施用時所述其它活性劑的治療或預(yù)防益處。例如，在通過Chou和Talalay法計算的協(xié)同藥物作用的測試中表現(xiàn)出組合指數(shù)(CI)等于或小于0.9的組合被認(rèn)為是協(xié)同組合。所述至少一種其它活性劑可具有直接的抗病毒活性或可通過某些其它機(jī)制起作用以提高療效。例如，NS3/4A蛋白酶抑制劑(包括VX-950)是通過細(xì)胞色素p450酶(尤其是3A4同工酶)代謝的。抗病毒療效可通過抑制所述代謝抗病毒藥物的CYP同工酶而增強(qiáng)，由此提高患者對所述藥物的暴露。因此，細(xì)胞色素p450單加氧酶抑制劑可用作本發(fā)明的方法和藥物組合中的其它活性劑?？捎迷诒疚乃龅乃幬锝M合中的具體式I化合物包括下述化合物和這些化合物的可藥用鹽、水合物、前藥和多晶型1-(3-環(huán)丙基-4-(戊氧基)苯基)-3-煙?；螂澹?-氧代-2-(5-((3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)羰基)吡啶-2-基氨基)乙酸甲酯；2-(5-((3-(4-(庚氧基)苯基)硫脲基)羰基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙酸曱酯；l-(2-(2-氨基-2-氧代乙酰胺基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)l-(6-(2-(二曱基氨基)乙氧基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；1-(2-甲基煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲；1_(6-(4-甲基哌溱-l-基)煙?；?-3-(4-戊基苯基)硫脲；l-(6-(4-曱基哌嗪-l-基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；l-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌溱-l-基)煙?；?硫脲；l-(6-(4-甲基哌嗪-l-基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲；l-(3-甲基-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-l-基)煙?；?硫脲；l-(6-羥基煙?；?-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；l-(6-羥基煙?；?-3-(4-戊基苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-羥基煙?；?硫脲；l-(6-羥基煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；l-(5-羥基煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲；1_(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(5-羥基煙?；?硫脲；l-(6-(嗎啉-4-羰基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；1-(6-((二甲基氨基)曱基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲;1-(6-乙酰胺基煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；(5-((3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)羰基)吡啶-2-基)甲基乙酸酯；l-(6-(羥基甲基)煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；l-(6-(嗎啉甲基)煙酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；1_(6-(嗎啉甲基)煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；l-(6-((二甲基氨基)甲基)煙?；?-3-(4-戊基苯基)硫脲；l-(4-(庚氧基)苯基)-3-(6-(嗎啉-4-羰基)煙酰基)硫脲；l-(6-(嗎啉-4-羰基)煙?；?-l(4-(辛氧基)笨基)硫脲；1_(6-(嗎啉-4-羰基)煙?；?-3-(4-戊基苯基)硫脲；1-(4-(庚氧基)苯基)-3-(6-((4-曱基哌嗪-1-基)甲基)煙?；?硫脲；1-(6-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲；l-(6-((二甲基氨基)甲基)煙酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；l-(4-(庚氧基)苯基)-3-(6-羥基煙?；?硫脲；1-(6_((二曱基氨基)曱基)煙?；?-3-(4-(己氧基)苯基)硫脲；l-(4-(己氧基)苯基)-3-(6-(嗎啉曱基)煙?；?硫脲；l-(4-(庚氧基)苯基)-3-(6-(嗎啉甲基)煙?；?硫脲；1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-嗎啉煙?；?硫脲；l-(6-氰基煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；l-(6-氰基煙?；?-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；l-(2-氰基煙酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；1_(6-(2-嗎啉乙氧基)煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(2-嗎啉乙氧基)煙?；?硫脲；1_(6-(2-嗎啉乙氧基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；1_(6-(2-嗎啉乙氧基)煙?；?-3-(4-戊基苯基)硫脲；l-(6-(二曱基氨基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲；l-(6-(二甲基氨基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；l-(6-(二甲基氨基)煙酰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲;l-(5-(呋喃-3-基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；l-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(5-(呋喃-3-基)煙?；?硫脲；l-(5-(呋喃-3-基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；l-(3-氰基-4-(戊氧基)苯基)-3-煙?；螂?；l-(5-溴煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；l-(6-(二甲基氨基曱?；?煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲;l-(6-(二甲基氨基甲?；?煙酰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；L-(3-氰基-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(二甲基氨基曱?；?煙?；?硫脲；"(6-(二曱基氨基曱?；?煙?；?-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；U(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-氰基煙?；?硫脲；K5-氰基煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲；;-((3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲基)羰基)煙酸甲酯；_(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(1-甲基哌溱-4-羰基)煙酖基)硫脲；-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(1-甲基哌溱-4-羰基)煙?；?硫脲；-(6-(1-曱基哌嗪-4-羰基)煙酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-煙?；螂?；-(4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)煙酰基)硫脲；-(4-戊基苯基)-3-(6-0(吡咯烷-1-基)乙基)煙酰基)硫脲；-(2-(4-氟苯氧基)煙?；?-3-(4-戊基苯基)硫脲；-煙?；?3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；-煙酰基-3-(4-辛基苯基)硫脲；-(4-(己氧基)苯基)-3-煙?；螂?；-(4-己基苯基)-3-煙?；螂澹?3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-煙?；螂澹?煙?；?3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；l-(4-丁氧基苯基)-3-煙?；螂?；l-(4-(庚氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-煙酰基硫脲；l-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-煙?；螂?；或者l-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-煙?；螂?。可用在本文所述的藥物組合中的式I化合物還包括下述化合物和這些化^^物的可藥用鹽、水合物、前藥和多晶型(l-煙?；?3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲)(ACH-806)(l-(4-(己氧基)苯基)-3-煙酰基硫脲)(1-(5-溴煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)(l-(6-(二曱基氨基甲?；?煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)(l-(6-((二曱基氨基)甲基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)(1-(6-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)(l-(4-(己氧基)苯基)-3-(6-(嗎啉甲基)煙?；?硫脲)。本文中所提供的治療方法和藥物組合中的其它活性劑可以是胱天蛋白酶(caspase)抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑、細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、促紅細(xì)胞生成素、融合抑制劑、進(jìn)入抑制劑、衣殼抑制劑、解旋酶抑制劑(NS3)、順勢治療劑、免疫調(diào)節(jié)化合物(包括千擾素)、免疫抑制劑、白細(xì)胞介素、干擾素增強(qiáng)劑、IRES抑制劑、單克隆或多克隆抗體、核苷類似物、非核苷抑制劑、P7蛋白抑制劑、聚合酶抑制劑(包括RNA依賴性RNA聚合酶NS5B)、蛋白酶抑制劑(包括HCV金屬蛋白酶NS2-3抑制劑和NS3/4A蛋白酶抑制劑)、RNA干擾劑、治療性疫苗、TNF激動劑、;敞管蛋白抑制劑、NS5A抑制劑、NS4B抑制劑、激酶抑制劑、Toll樣受體激動劑或神經(jīng)鞘氨醇-l-磷酸受體調(diào)節(jié)劑。不受具體理論的約束，認(rèn)為ACH-806和其它的式I化合物通過對HCVNS4A的作用來抑制HCV復(fù)制。在大多數(shù)實(shí)施方案中，所述其它活性劑與ACH-806的作用才幾制明顯不同。在某些實(shí)施方案中，所述活性劑是HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶抑制劑。例如，所述蛋白酶抑制劑可以是特拉瑞韋(telaprevir)(VX-950),所述聚合酶抑制劑可以是瓦洛他濱(Valopicitabine)或NM107,所述NM107是由瓦洛他濱轉(zhuǎn)化而成的活性劑。本文所述的治療方法包括至少一種式I化合物和笫二活性劑，但是還可包含其它活性劑。在某些實(shí)施方案中，治療方法包括向患者提供式I化合物和干擾素(例如聚乙二醇化干擾素或"干擾素)。所述干擾素可以是與式I化合物一起提供的唯一化合物，或可以與不是干擾素的其它活性劑一起提供。含有式I化合物的本發(fā)明治療方法和藥物組合包括作為其它活性劑的下述化合物和物質(zhì)中的任一種胱天蛋白酶抑制劑類:IDN6556(IdunPharmaceuticals》親環(huán)蛋白抑制劑類NIM811(Novartis)和DEBIO畫025(Debiopharm);細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑類:利托那韋(WO94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-曱基吡唑、環(huán)孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韋、萘非那韋、安普那韋、福沙那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、地拉韋啶、紅霉素、VX-944和VX-497。優(yōu)選的CYP抑制劑包括利托那韋、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環(huán)孢菌素和氯美瘞喳；糖皮質(zhì)激素類:氳化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、曱基潑尼松龍、曲安西龍、帕拉^K倍他米松和地塞;M^;促紅細(xì)胞生成素類:促紅細(xì)胞生成素-1和促紅細(xì)胞生成素-2。促紅細(xì)胞生成素超家族的其它成員例如各種集落刺激因子(例如，(如G-CSF、GM-CSF、M-CSF)，Epo和SCF(干細(xì)胞因子)；順勢療法:奶薊、水飛薊素、人參、甘草甜素、甘草、五味子、維生素C、維生素E、p-胡蘿卜素和硒；免疫調(diào)節(jié)化合物:沙利度胺，IL-2,促紅細(xì)胞生成素，IMPDH抑制劑，例如Merimepodib(VertexPharmaceuticalsInc.),干擾素，包括天然干擾素(例如OMNIFERON(Viragen和SUMIFERON，Sumitomo,—種天然干擾素混合物)),天然干擾素a(ALFERON，HemispherxBiopharma，Inc.),來自淋巴母細(xì)胞的干擾素anl(WELLFERON，GlaxoWellcome),口服a干擾素，Peg-干擾素，Peg-干擾素oi2a(PEGASYS,Roche),重組干擾素a2a(ROFERON，Roche),^1^干擾素a2b(AERX，Aradigm)，Peg-干擾素a2b(ALBUFERON,HumanGenomeSciences/Novartis，PEGINTRON,Schering),重組干擾素a2b(INTRONA，Schering)，peg化干擾素a2b(PEG-INTRON，Schering，VIRAFERONPEQSchering),干擾素(3-la(REBIF，Serono,Inc.和Pfizer)，復(fù)合干擾素a(consensusinterferonalpha)(INFERGEN，ValeantPharmaceutical),干擾素，lb(ACTIMMUNE,Intermune，Inc.),非peg化干擾素a，a干擾素，它們的類似物，以及合成胸腺素a1(ZADAXIN,SciClonePharmaceuticalsInc.);免疫抑制劑:西羅莫司(RAPAMUNE，Wyeth);白細(xì)胞介素(IL-l、IL-3、IL國4、IL-5、IL-6、IL-IO、IL-ll、IL-12),LIF，TGF-p，TNF-a)以及其它低分子量因子(例如AcSDKP，pEEDCK，胸腺激素和微小細(xì)胞因子(minicytokine));干擾素增強(qiáng)劑:EMZ702(TransitionTherapeutics);IRES抑制劑:VGX國410C(VGXPharma);單克隆和多克隆抗體:XTL-6865(XTL)，HuMax國HepC(Genmab),丙型肝狄疫球蛋白(人)(CIVACIR,NabiBiopharmceuticals);核苷類似物:拉米夫定(EPIVIR,3TC，GlaxoSmithKline)，MK-0608(Merck),扎西他濱(fflVID,RocheUSPharmaceuticals)，利巴韋林(包括COPEGUS(Roche),REBETOL(Schering),VILONA(ICNPharmaceuticals,和VIRAZOLE(ICNPharmaceuticals)，以及韋拉米咬(viramidine)(ValeantPharmaceuticals)(—種利巴韋林的脒前藥)，還可以使用核苦類似物的組合；非核苷抑制劑:地拉韋定(delaviridine)(RESCRIPTOR,Pfizer)，以及HCV-796(Viropharm);P7蛋白抑制劑:金剛烷胺(SYMMETREL,EndoPharmaceuticals,Inc.);聚合酶抑制劑:NM283(瓦絲濱)(Idenix)和NM107(Idenix)，PSI-6130(Roche/Phamasset);蛋白酶抑制劑:BILN國2061(BoehringerIngelheim),GW畫433卯8(安普那韋的前藥，Glaxo/Vertex),茚地那韋(CRIXIVAN，Merck)，ITMN-191(Intermune/ArrayBiopharma),VX950(Vertex)以及包含一種或多種前述蛋白酶抑制劑的組合；RNA干擾:SIRNA-034RNAi(SirnaTherapeutics);治療性疫苗:IC41(Intercell),I畫畫0101(Imnogenetics)，GI5005(Globeimmune)，Chronvac畫C(Tripep/Inovio),ED-002(Imnogenetics),HepavaxxC(ViRexMedical);TNF激動劑:阿達(dá)木單抗(HUMIRA，Abbott)，依那西普(ENBREL，Amgen和Wyeth)，英夫利昔單抗(REMICADE,Centocor,Inc.);微管蛋白抑制劑:秋^M山素；鞘氨醇-l」疇酸受體調(diào)節(jié)劑:FTY720(Novartis);TLR激動劑:ANA-975(AnadysPharmaceuticals),TLR7激動劑(AnadysPharmaceuticals)，CPGIOIOI(Coley)，以及TLR9激動劑包括CPG7909(Coley);親環(huán)蛋白抑制劑:NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)。接受丙型肝炎藥物治療的患者通常給予干擾素和另一種活性劑。因此作為實(shí)施方案，包括了如下的治療方法和藥物組合，其中式I化合物與作為所述其它活性劑的干擾素(如PEG化干擾素a2a)—起提供。類似地，作為實(shí)施方案，本文提供了其中利巴韋林是其它活性劑的方法和藥物組合。藥物制劑雖然本文中所述的方法和藥物組合中存在的活性劑(包括式I化合物)可以純化合物施用，但是將活性劑配制成藥物制劑可能是優(yōu)選的?？筛鶕?jù)具體的施用方式和劑型，利用可藥用賦形劑(例如載體、溶劑、穩(wěn)定劑、輔助劑、稀釋劑、助流劑等)來制備藥物制劑。制劑任選地包含例如在第五版HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)中所述的賦形劑?？捎迷诒疚乃龅姆椒ê退幬镏苿┲械幕钚詣┛梢员慌渲瞥芍荚谟糜谙蛐枰委煹幕颊咄瑫r或依次施用的單一劑型或分開的劑型。當(dāng)依次施用時，所述組合可以兩次或更多次、三次或更多次、四次或更多次、五次或更多次或者六次或更多次進(jìn)行施用。在一個替代性實(shí)施方案中，可通過不同途徑施用本發(fā)明的一種或多種化合物和一種或多種其它活性成分。本發(fā)明的藥物制劑包含治療或預(yù)防有效量的式I化合物和其它活性劑以及一種或多種可藥用賦形劑。治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明組合包括病毒抑制量的所述組合。本發(fā)明的組合可以任何適于待治療病癥的途徑施用。合適的途徑包括胃腸外(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)、口服、經(jīng)鼻、局部(包括口含和舌下)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道等。應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選的施用途徑可根據(jù)例如接受者的病癥和治療的持續(xù)時間而變化。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，通過口服或胃腸外向具有丙型肝炎病毒抗體的患者施用治療。本發(fā)明的制劑(例如供胃腸外或口服施用)最常見是固體、液體溶液、乳劑或混懸劑，而用于肺部施用的吸入制劑通常是液體或粉末，其中粉末制劑通常是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥物組合還可被配制成在施用前與生理上相容的溶劑進(jìn)行重新構(gòu)建的凍干固體?；蛘撸景l(fā)明的藥物制劑可被配制成糖漿、酏劑、乳膏、軟膏、片劑等。供口服應(yīng)用的制劑包括例如片劑、錠劑、糖錠劑、藥糖劑(electuary)、水性混懸劑或油性混懸劑、非水溶液、可分散粉末或顆粒(包括微粉化顆?；蚣{米顆粒)、乳劑、硬膠嚢或軟膠嚢、糖漿或酏劑?？筛鶕?jù)藥物制劑制備領(lǐng)域中任何已知方法制備旨在供口服應(yīng)用的制劑，這樣的制劑可包含一種或多種試劑(包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑)以提供適口的制劑。藥物制劑可包含賦形劑。合適的賦形劑可以是載體分子，其包括大的緩慢代謝的大分子，例如蛋白質(zhì)、多糖、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚氨基酸、氨基酸共聚物以及非活性病毒顆粒。其它示例性的賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸；螯合劑，例如EDTA;碳?xì)寤衔?，例如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸；液體，例如油、水、鹽水、甘油和乙醇；潤濕劑或乳化劑；pH緩沖物質(zhì)等。脂質(zhì)體也包括在可藥用賦形劑的定義內(nèi)。特別適合用在片劑中的可藥用賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鉀或磷酸鈉；崩解劑，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如聚維酮、淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。載體是一類經(jīng)常用在本發(fā)明所述組合中的賦形劑。制備單一劑型所需要的載體物質(zhì)將由技術(shù)人員確定并且將根據(jù)考慮因素(包括宿主、所治療病癥的性質(zhì)、具體施用方式、藥物制劑和毒性)而變化。活性劑可與合適的常規(guī)量的載體物質(zhì)一起進(jìn)行配制，所述載體物質(zhì)的量可例如為組合物總量的約5%至約95%(重量:重量)。片劑可以是未包衣的，或者可以通過已知技術(shù)(包括微嚢化)進(jìn)行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長時間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可使用時間延遲材料，例如單獨(dú)的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者與臘一起。供口服應(yīng)用的制劑還可以是其中所述活性成分與惰性固體稀釋劑(例如纖維素、乳糖、磷酸鈣或高呤土)相混合的硬明膠膠嚢，或其中所述活性成分與非水性介質(zhì)或油性介質(zhì)(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液體石蠟或橄欖油)相混合的軟明膠膠嚢。在另一個實(shí)施方案中，藥物制劑配制成含有本發(fā)明化合物與至少一種適于制備混懸劑的可藥用賦形劑的混懸劑。在又一個實(shí)施方案中，通過加入合適的賦形劑而將藥物制劑配制為適于制備混懸劑的可分散粉末和顆粒。適用于混懸劑的賦形劑包括助懸劑，例如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，例如天然磷脂(例如卵磷脂)、環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烷基亞乙氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycethanol))、環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)；以及增稠劑，例如卡波姆(carbomer)、蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。所述混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑，例如乙酸、對羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精?？梢酝ㄟ^將活性成分混懸于植物油(例如花生油、皿油、芝昧油或椰子油)或者礦物油(例如液體石蠟)中來配制油性混懸劑?？诜鞈覄┛珊性龀韯?，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢匀芜x地加入甜未劑以及調(diào)味劑以提供適口的口服制劑。例如可以加入一種或多種抗氧化劑(如抗壞血酸)作為防腐劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油型乳劑的形式。一方面，乳劑的油相可以僅包含一種或多種乳化劑。在一個優(yōu)選方面中，所述油相包含至少一種乳化劑與脂肪或油的混合物或者至少一種乳化劑與脂肪和油的混合物。優(yōu)選地，親水性乳化劑與起到穩(wěn)定劑的作用的親脂性乳化劑一起包含在內(nèi)。既包含油又包含脂肪也是優(yōu)選的。適用于本發(fā)明制劑中的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑包括Twee,60、Span80、鯨蠟硬脂醇、節(jié)醇、肉豆蔻醇、單多^J!旨酸甘油酯和十二烷J^危酸鈉。在本發(fā)明的一個方面中，所述油相包含植物油如橄欖油或花生油，礦物油如液體石蠟，或者這些的混合物。合適的乳化劑包括天然膠，例如阿拉伯膠和黃蓍膠；天然磷脂，例如大豆卵磷脂、源于脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，例如單油酸失水山梨醇酯；以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。所述乳劑還可包^^未劑和調(diào)味劑?？衫绵彛靹?例如甘油、山梨醇或蔗糖)配制糖漿和酏劑。在一個方面中，這些制劑還可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑，或者這些成分的任意組合?？筛鶕?jù)已知技術(shù)利用合適的^t劑或潤濕劑以及助懸劑來配制乳劑或混懸劑。在一些實(shí)施方案中，所述藥物制劑是無菌注射劑形式。可通過例如注射、輸注或推注形式施用注射劑。注射劑的非限定性實(shí)例包括無菌注射用水性乳劑和油性混懸劑。所述無菌注射劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液(例如在1,2-丙二醇中的溶液)。所述無菌注射劑還可以配制為凍干粉末?？捎玫目山邮茌d體和溶劑是水、林格氏溶液以及等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油可用作溶劑或助懸介質(zhì)。為此，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)同樣可用在注射劑的配制中。本文所述的藥物組合的活性劑可以適于低溶解度化合物的基于脂質(zhì)的制劑而配制供口服施用?；谥|(zhì)的制劑通常可提高這些化合物的口服生物利用度。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物以及選自以下成分的至少一種可藥用賦形劑中鏈脂肪酸或其丙二醇酯(例如可食用脂肪酸(例如辛酸和癸酸)的丙二醇酯)以及可藥用表面活性劑(例如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)?？梢约尤氕h(huán)糊精作為水溶性增強(qiáng)劑。環(huán)糊精包括a-、P-和Y-環(huán)糊精的羥丙基、羥乙基、葡萄糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物。特別優(yōu)選的環(huán)糊精溶解度增強(qiáng)劑是羥丙基-P-環(huán)糊精(HPBC),其可被添加到上述任何制劑中以進(jìn)一步提高本發(fā)明化合物的水溶性特性。在一個實(shí)施方案中，所述組合物包含0.1%至20%的羥丙基-|3-環(huán)糊精，更優(yōu)選包含1%至15%的羥丙基-P-環(huán)糊精，甚至更優(yōu)選包含2.5%至10%的羥丙基-|3-環(huán)糊精。所用的溶解度增強(qiáng)劑的量將取決于組合物中本發(fā)明化合物的量。本發(fā)明的制劑可以單位劑型或多劑量容器(包括例如密封安瓿和瓶)的形式提供，可以冷凍干燥或凍干狀態(tài)貯存，僅需要在即刻使用前添加無菌液體載體，例如注射用鹽水。在一個實(shí)施方案中，單位劑量制劑包含每日劑量或亞劑量(subdose)或其一部分的活性成分。包裝的制劑本發(fā)明包括包裝的藥物組合。這些包裝的組合包含容器中的式I化合物和至少一種其它活性劑。所述容器還可包含使用該組合治療或預(yù)防患者中丙型肝炎感染的^L明書。式I化合物和所述一種或多種其它活性劑可組合在單一劑型中，或者可以分開的劑型存在。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括通過向具有丙型肝炎感染風(fēng)險或已被丙型肝炎病毒感染的患者施用有效量的式I化合物和至少一種其它活性劑來預(yù)防和治療丙型肝炎感染的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，活性劑的組合可以(1)在組合制劑中共同配制并同時施用或遞送；(2)作為分開的制劑交替遞送或平行遞送；或者(3)通過本領(lǐng)域已知的任何其它組合治療方案。當(dāng)以交替治療遞送時，本發(fā)明的方法可包括依次施用或遞送所述活性成分，例如在分開的溶液、乳劑、混懸劑、片劑、丸劑或膠嚢中，或者通#分開的注射器中的不同注射。一般來說，在交替治療中，依次(即順次地)施用有效量的每種活性成分，而在同時治療中，一起施用有效量的兩種或更多種活性成分。還可以4吏用多種次序的間隔組合治療。本文^Hf的藥物組合可用于在患者中預(yù)防和治療丙型肝炎感染。有效量的本發(fā)明藥物組合可以A^以實(shí)現(xiàn)以下的量(a)預(yù)防丙型肝炎或丙型肝炎癥狀在易于患有丙型肝炎但尚未診斷為患有此病的患者中發(fā)生或者者預(yù)防可能與原發(fā)丙型肝炎感染相關(guān)或由其導(dǎo)致的疾病(如在慢性HCV感染中可導(dǎo)致的肝纖維化)；(b)抑制丙型肝炎的t艮；以及(c)使得丙型肝炎感染消退。有效抑制丙型肝炎M或造成丙型肝炎消退的量包括使感染丙型肝炎病毒患者的丙型肝炎癥狀惡化有效停止或所經(jīng)受癥狀減少的量?；蛘?，丙型肝炎JCJL的停止或消退可以通過此疾病的數(shù)種標(biāo)志中的任何標(biāo)志來指征。例如，患者血液中丙型肝炎病毒載量的不增加或減少或者循環(huán)HCV抗體數(shù)量的不增加或減少是丙型肝炎感染發(fā)展停止或消退的標(biāo)志。其它丙型肝炎疾病標(biāo)志包括轉(zhuǎn)氨酶7JC平，特別^Jf臟酶AST和ALT的水平。正常的AST水平是每升血清(血液的液體部分)5至40單位，正常的ALT水平^:每升血清7至56單位。這些水平通常在感染HCV的患者中升高。AST和ALT水平返回到正常范圍通常標(biāo)志著疾病的消退?？杀挥行Я康谋景l(fā)明藥物組合影響的丙型肝炎癥狀包括肝功能降低、疲勞、流感樣癥狀(發(fā)燒、打冷戰(zhàn)、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛和頭痛)、惡心、厭惡某些食物、原因不明的體重減輕、心理疾病(包括抑郁)、腹部壓痛和黃疸。"肝功能"指正常的肝臟功能，包括但不限于合成功能，包括合成蛋白質(zhì)如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、5，-核苷酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶等)，膽紅素合成，膽固醇合成和膽汁酸合成；肝代謝功能，包括碳7jc化合物代謝、M酸和氨代謝、激素代謝和脂類代謝;對外源性藥物的解毒功能；以及血液動力學(xué)功能，包括內(nèi)臟血液動力學(xué)和門血液動力學(xué)。有效量的本文所述組合還會在施用給患者時提供足夠濃度的活性劑。活性劑的足夠濃y^A預(yù)防或?qū)垢腥舅匦璧幕颊唧w內(nèi)的活性劑濃度。該量可以通過實(shí)驗(yàn)來確定，例如通過測定血液中所述活性劑的濃度，或者從理論上通過計算生物利用度來確定?？梢岳貌《靖腥拘缘某Ｒ?guī)測定(例如基于復(fù)制子的測定，其在文獻(xiàn)中已有描述)來確定足以體外抑制病毒感染的活性劑的量。本發(fā)明還包括在預(yù)防性治療中使用包含式I化合物和至少一種其它活性劑的藥用組合。在預(yù)防性治療的情況下，本發(fā)明化合物的有效量U以顯著降低患者發(fā)生丙型肝炎感染風(fēng)險的量。治療方法包括給患者提供一定劑量的式I化合物以及所述至少一種其它活性劑。約0.1mg至約140mg/千克體重/天的每種活性劑劑量水平可用于治療上述病癥(約0.5mg至約7g/患者/天)?？梢耘c載體物質(zhì)相《且合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量會根據(jù)所治療患者和具體施用方式而變化。劑量單位形式通常會^^有約1mg至約500mg的每種活性劑。在某些實(shí)施方案中，每天給患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的ACH-806或者其它的式I化合物，還提供有效量的至少一種其它活性劑。當(dāng)所述其它活性劑是NM283(瓦備他濱)時，通常向患者提供100mg至1000mg/天、或200mg至800mg/天、或200至400mg/天的任一種這些活性劑。當(dāng)所述其它活性劑是VX-950時，向患者施用1000mg至3750mg/天、或1200mg至1800mg/天。本發(fā)明中特別包括下述治療方案，其中VX-950是其它活性劑，并且每天三次向患者施用約350至約450mg或約700至約800mg的VX-950,或者每12小時施用約350至約450mg或約700至約800mg的VX-950。根據(jù)所用的化合物和治療的具體疾病，給藥的頻率也可有所不同。但是，對于大多數(shù)感染性疾病的治療，每天4次或更少的給藥方案是優(yōu)選的，每天1或2次的給藥方案是特別優(yōu)選的。然而，應(yīng)該理解，對于任何特定患者而言，具體劑量水平會取決于多種因素，其包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、施用時間、施用途徑和排泄速率、藥物組合以及接受治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。實(shí)施例實(shí)施例1.化合物的制備ACH掘以上顯示了ACH-806、核苷NS5B聚合酶抑制劑NM-107以及NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑VX-950的結(jié)構(gòu)。這些化合物是利用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法制得的并且通過工H-NMR，HPLC和LC-MS進(jìn)行了充分表征。將所有化合物溶解在DMSO中并在測試時加入試驗(yàn)板中之前以特定濃度的適當(dāng)介質(zhì)進(jìn)行稀釋。將購買的IFN-a-2b(INTRONA，Schering，Kenilworth，NJ)在測試時加入到試驗(yàn)板中之前以特定濃度的適當(dāng)介質(zhì)進(jìn)行稀釋。實(shí)施例2.細(xì)胞系Huh國9-13和Huh-luc/neo細(xì)胞系是從Dr.RalfBartenschlager得到的。這些細(xì)胞系是通過感染復(fù)制子RNA分子(lb亞型，Con-l)而構(gòu)建的，如圖2所示。所述細(xì)胞系保持在添加有100IU/ml青霉素、100jig/ml鏈霉素和0.5mg/mlG418(GibcoBRL，Carlsbad,加利福尼亞)的完全培養(yǎng)基[達(dá)爾伯克改良最小必需培養(yǎng)基(Dulbecco'smodifiedminimalessentialmedium)(DMEM)(GibcoBRL,Carlsbad,加利福尼亞),10%胎牛血清(FBS)以及l(fā)x非必需氨基酸(GibcoBRL，Carlsbad,加利福尼亞)]中-實(shí)施例3.短期組合研究將Huh-luc/neo細(xì)胞以7000細(xì)胞/孔的密度接種在96孔板中。細(xì)胞鋪板后一天，利用不同濃度的ACH-806、IFN-a-2b、VX-950或NM-107單獨(dú)或聯(lián)合處理所述細(xì)胞。一式四份進(jìn)行各化合物及其組合的劑量反應(yīng)曲線試驗(yàn)。每種藥物的濃度具有在EC50上下類似的跨度范圍，從而比較等價的抗病毒活性。孵育72小時后，通過利用商購的螢光素酶檢測(BriteliteUltra-HighSensitiveLuminescenceReporterGeneAssaySystem,PerkinElmer,Wellesley，MA)并根據(jù)制造商的使用說明測量螢光素酶活性來定量對Huh-luc/neo細(xì)胞中HCV復(fù)制子復(fù)制的抑制?？笻CV活性表示為相對于未處理的對照而言引起熒光素酶活性(相對發(fā)光單位，RLU)降低50%的濃度(EC50)或降低卯％的濃度(EC卯)。通過利用商購的CellTiter96AqueousOneSolution細(xì)胞增殖分析(Promega，Madison,WI)測量細(xì)胞活力來評價化合物的毒性。細(xì)胞毒性為相對于未處理的對照而言引起OD4卯值降低50%的濃度(CC50)。利用基于Chou和Talalay(Chou，T.C.andP.Talalay,Quantitativeanalysisofdose-effectrelationships:thecombinedeffectsofmultipledrugsorenzymeinhibitors(1984)Adv.EnzymeRegul.22:27-55)的方'法的計算機(jī)程序CalcuSyn(Biosoft，F(xiàn)erguson,MO)分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在該模型中，利用該程序?qū)⒚糠N藥物或藥物組合的劑量-效應(yīng)曲線轉(zhuǎn)化為中位效應(yīng)(median-effect)曲線。然后將組合的效應(yīng)與單一藥劑的效應(yīng)進(jìn)行比較?；谙率接嬎忝總€實(shí)驗(yàn)組合的組合指數(shù)(CI)值CI=[(D)l/(Dx)1]+[(D)2/(Dx)2+[(D)l(D)2/(Dx)l(Dx)2，其中(Dx)l和(Dx)2分別是當(dāng)每種藥物單獨(dú)使用時具有x效應(yīng)的藥物1和藥物2的劑量，(D)l和(D)2是當(dāng)聯(lián)用時具有相同x效應(yīng)的藥物1和藥物2的劑量。通過比較，CK0.9被認(rèn)為具有協(xié)同作用，CI》0.9或《1.1被i/w為具有相加作用，Cbl.l被認(rèn)為具有拮抗作用。還利用由Prichard和Shipman(Prichard，M.Shipman,K.,Athree-dimensionalmodeltoanalyzedrug-druginteractions,(1990)AntiviralRes.14:181-206)開發(fā)的三維分析方法評價了協(xié)同或拮抗的程度。在該模型中，通過式Z=X+Y(l-X)由各化合物的劑量反應(yīng)曲線來計算理論相加作用，其中X和Y分別代表單獨(dú)由藥物1和單獨(dú)由藥物2產(chǎn)生的抑制，Z代表藥物1和藥物2的組合所產(chǎn)生的作用。如果所述組合僅僅是加合性的，那么實(shí)際實(shí)驗(yàn)曲面減去理論相加曲面得到看上去為0%抑制的水平面的曲面。高于該平面的任何峰都將表示協(xié)同作用，而低于該水平面的任何谷都將表示拮抗作用。將實(shí)驗(yàn)性劑量反應(yīng)曲面的95%置信區(qū)間用于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)評價。計算峰或谷的體積以量化所產(chǎn)生的總的協(xié)同或拮抗作用。才艮據(jù)Prichard等，協(xié)同體積大于50^1\12%與拮抗體積小于-50nM^/。一樣可被認(rèn)為是顯著的，其中X和Y軸的單位均是nM，Z軸的單位是抑制百分率。結(jié)果利用標(biāo)準(zhǔn)分析初步評價了ACH-806與IFN、VX-950和NM-107的組合結(jié)果。通過螢光素酶活性(復(fù)制子復(fù)制的報告物)監(jiān)測ACH-806與IFN、VX-950和NM-107中之一的組合對處理3天的Huh-luc/neo細(xì)胞中復(fù)制子復(fù)制的抑制作用。對任意化合物處理而言，均未觀察到細(xì)胞毒性。利用Chou和Talalay模型以及Prichard和Shipman模型分析了這些處理對復(fù)制子復(fù)制的抑制作用。結(jié)果總結(jié)在表l中。未觀察到拮抗作用。此外，觀察到ACH-806與VX-950和NM-107的協(xié)同抗病毒活性。表l，處理3天后的組合抗病毒活性<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例4.長期組合研究將Huh-9-13細(xì)胞以105細(xì)胞/板的密度接種在10cm的板中，利用濃度為約5xEC50值的ACH-806或NM-107單獨(dú)或組合處理9天。在該實(shí)驗(yàn)的其它重復(fù)中，處理時間從7天到IO天進(jìn)行變化。每3天將細(xì)胞進(jìn)行1次傳代，以相同密度(105細(xì)胞/板)傳代到含有新加化合物的新板中。在9天的處理過程中不存在G418。在第10天，再次以105細(xì)胞/板的密度將細(xì)胞分別傳代到新板中，僅利用G418再處理約3周。在這段時間中，形成集落。在23周期間，利用新培養(yǎng)基更換舊培養(yǎng)基，每周兩次。利用10%甲醛固定所述集落，并利用在20%乙醇中的2%結(jié)晶紫進(jìn)行染色。還利用上述的治療試^f價了ACH-806與IFN或NM-107的長期組合結(jié)果。在該試驗(yàn)中，基于G418選擇后形成的克隆數(shù)，對處理9天后仍然保留復(fù)制子的細(xì)胞數(shù)進(jìn)行定量。結(jié)果顯示在圖2中。盡管ACH-806、IFN或NM-107本身治愈約卯％的含有復(fù)制子的細(xì)胞(降低1個對數(shù)值)，但是ACH-806與IFN或NM-107相組合治愈了約99.99%的細(xì)胞(降低4個對數(shù)值)。權(quán)利要求1.一種治療丙型肝炎的方法，所述方法包括向感染丙型肝炎病毒的患者提供式I化合物或其可藥用鹽與至少一種其它活性劑，其中式I是其中A1是任選取代的3-吡啶基；R1和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基；以及A2是對位被C3-C8烷基或C3-C8烷氧基取代的苯基，并且任選地被獨(dú)立地選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、單-(C1-C6烷基)氨基和二-(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烷酰基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和苯基。2.權(quán)利要求l的方法，其中式I化合物是(l-煙酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；(l-(4-(己氧基)苯基)-3-煙酰基硫脲)；(l-(5-溴煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；(l-(6-(二甲基氨基甲酰基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫(1-(6_((二甲基氨基)曱基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲)；(1-(6-((4-曱基哌嗪-l-基)甲基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；或(l-(4-(己氧基)苯基)-3-(6-(嗎啉甲基)煙酰基)硫脲)，或者前述任意化合物的鹽。3.權(quán)利要求l的方法，其中所述式I化合物是(l-煙酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種其它活性劑是胱天蛋白酶抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑、細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、促紅細(xì)胞生成素、融合抑制劑、進(jìn)入抑制劑、衣殼抑制劑、解旋酶抑制劑、順勢治療劑、免疫調(diào)節(jié)化合物、免疫抑制劑、白細(xì)胞介素、干擾素增強(qiáng)劑、IRES抑制劑、單克隆或多克隆抗體、核苷類似物、非核苷抑制劑、P7蛋白抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、RNA干擾劑、治療性疫苗、TNF激動劑、微管蛋白抑制劑、NS5A抑制劑、NS4B抑制劑、激酶抑制劑、Toll樣受體激動劑以及神經(jīng)鞘氨醇-l-鱗酸受體調(diào)節(jié)劑。5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種其它活性劑是HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶抑制劑。6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種其它活性劑是VX-950或瓦洛他濱。7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其中給所述患者另外提供干擾素。8.權(quán)利要求1的方法，其中向所述患者提供約25mg/天至約2400mg/天(l-煙?；?:5-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)以及約200mg/天至約400mg/天的瓦洛他濱或約1200mg/天至約1800mg/天的VX-950。9.一種藥物組合，其包含式I化合物或其可藥用鹽以及至少一種其它活性劑，其中式I是AfNNR1R2其中Ai是任選取代的3-吡咬基；Ri和R2獨(dú)立地選自氫和d-C6烷基；以及A2是對位被C3-C8烷基或C3-Q烷氧基取代的苯基，并且任選地#皮獨(dú)立地選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、羥基、氰基、d-C6烷基、CVC6烷氧基、單-(CrC6烷基)氨基和二-(d-C6烷基)氨基、C2-C6烷酰基、d-C2卣代烷基、d-C2卣代烷氧基和苯基。10.權(quán)利要求9的藥物組合，其中所述式I化合物是(1-煙?；?3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲)；(l-(4-(己氧基)苯基)-3-煙?；螂?；(l-(5-溴煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟曱基)苯基)硫脲)；(l-(6-(二甲基氨基甲?；?煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；(1-(6-((二甲基氨基)曱基)煙?；?-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫(l-(6-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)煙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；或(l-(4-(己氧基)苯基)-3-(6-(嗎啉甲基)煙?；?硫脲)，或者前述任意化合物的鹽。11.權(quán)利要求9的藥物組合，其中所述式I化合物是(l-煙?；?3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)或其鹽。12.權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述至少一種其它活性劑是胱天蛋白酶抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑、細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、促紅細(xì)胞生成素、融合抑制劑、進(jìn)入抑制劑、衣殼抑制劑、解旋酶抑制劑、順勢治療劑、免疫調(diào)節(jié)化合物、免疫抑制劑、白細(xì)胞介素、干擾素增強(qiáng)劑、IRES抑制劑、單克隆或多克隆抗體、核苷類似物、非核苷抑制劑、P7蛋白抑制劑、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、RNA干擾劑、治療性疫苗、TNF激動劑、微管蛋白抑制劑、NS5A抑制劑、NS4B抑制劑、激酶抑制劑、Toll樣受體激動劑以及神經(jīng)鞘氨醇-l-磷酸受體調(diào)節(jié)劑。13.權(quán)利要求9至12中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述至少一種其它活性劑是HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶抑制劑。14.權(quán)利要求13的藥物組合，其中所述其它活性劑是VX-950或瓦洛他濱。15.權(quán)利要求9至14中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述組合是單位劑型。16.—種治療丙型肝炎的方法，所述方法包括提供(i)在容器中的權(quán)利要求9-15中任一項(xiàng)的藥物組合；以及(ii)使用該組合治療患者中丙型肝炎感染的說明書。全文摘要本發(fā)明提供了一種通過向感染丙型肝炎病毒的患者提供式I化合物(下文所示)與第二活性劑的組合來治療丙型肝炎的方法。本發(fā)明還提供了包含式I化合物與第二活性劑的藥物組合。所述藥物組合可以是單位劑型或包裝的藥物組合物。包裝的藥物組合含有式I化合物和第二活性劑，并與使用該制劑治療丙型肝炎感染的說明書一起包含在包裝中。文檔編號A61K31/17GK101563076SQ200780046573公開日2009年10月21日申請日期2007年12月17日優(yōu)先權(quán)日2006年12月18日發(fā)明者喬安妮·法布里基,楊文剛,米林·德什潘德,聶型鐵,阿維納什·帕德克,黃名軍申請人:艾其林醫(yī)藥公司