專利名稱：脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脫發(fā)癥(alopecia)的預(yù)防或治療劑，更詳細(xì)地涉及以特 定的芳氧基甲基哺二唑衍生物作為有效成分的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑。
背景技術(shù)：
對(duì)于脫發(fā)癥，包括雄激素性脫發(fā)癥、老年性脫發(fā)癥、局限性脫發(fā) 癥、絕經(jīng)后婦女的脫發(fā)癥等各種類型。其大多并不危及生命，但由于 其外觀上的問(wèn)題因而大多伴隨著精神上的痛苦，脫發(fā)癥的優(yōu)異的預(yù)防 或治療劑受到人們的期待。
毛發(fā)經(jīng)過(guò)生長(zhǎng)期(anagen)、過(guò)渡期(catagen)和終期(telogen)的各階 段來(lái)進(jìn)行更新(毛發(fā)周期)。該毛發(fā)周期通常1個(gè)循環(huán)需要2~7年的時(shí) 間，但如果產(chǎn)生任何異常而使該期間縮短，則毛發(fā)沒有充分生長(zhǎng)就停 止生長(zhǎng)。其結(jié)果為，隨著脫發(fā)數(shù)增加而導(dǎo)致毛發(fā)的密度降低、且每根 毛發(fā)變細(xì)。作為破壞該毛發(fā)周期的節(jié)律的因素，可列舉睪酮和二氫 睪酮等雄性激素、放射線、抗癌劑等藥物、衰老以及壓力等。
以開發(fā)出脫發(fā)癥的治療藥為目的，使用各種化合物進(jìn)行了研究， 例如，報(bào)道了在多個(gè)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑FK506(他克羅姆， tacrolimus)具有毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)效果(參照專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)1)。 不僅在認(rèn)為是自身免疫性疾病的局限性脫發(fā)癥的模型中(參照非專利文 獻(xiàn)2和3)確認(rèn)其作用，而且在使用正常小鼠和藥物性脫發(fā)癥模型的毛 發(fā)生長(zhǎng)試驗(yàn)中也確認(rèn)其作用(參照非專利文獻(xiàn)4和5)。但是，F(xiàn)K506由 于具有免疫抑制作用因而副作用的危險(xiǎn)較高，故作為脫發(fā)癥的治療劑， 需要不具有免疫抑制作用，更加安全的化合物。
近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，不具有免疫抑制作用的、與抑免蛋白(immunophilin) FKBP12(與FK506結(jié)合的分子量為12kDa的蛋白質(zhì))結(jié)合的化合物，具 有與FK506同樣的細(xì)胞保護(hù)作用，并且發(fā)現(xiàn)了多種衍生物(參照專利 文獻(xiàn)2~9)。公開了其中一部分衍生物顯示出發(fā)毛生長(zhǎng)促進(jìn)作用(參照 專利文獻(xiàn)10)。但是，沒有關(guān)于其它衍生物的發(fā)毛生長(zhǎng)促進(jìn)作用的報(bào)道， 對(duì)于與抑免蛋白FKBP12的結(jié)合活性以及毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)活性之間的關(guān)系，存在較多不明確之處。
作為與FKBP12結(jié)合的化合物，公開了芳氧基曱基哺二唑衍生物 (參照專利文獻(xiàn)11),但并沒有關(guān)于這些衍生物的發(fā)毛生長(zhǎng)促進(jìn)作用的 報(bào)道。日本專利2925285號(hào)公報(bào) [專利文獻(xiàn)2WO96/40633國(guó)際7>開公報(bào) [專利文獻(xiàn)3W092/19593國(guó)際/>開/>報(bào) [專利文獻(xiàn)4] WO00/27811國(guó)際公開公報(bào)專利文獻(xiàn)5wo99/62511國(guó)際公開公報(bào) [專利文獻(xiàn)6WO99/45006國(guó)際公開公報(bào) [專利文獻(xiàn)7WOO(VO5231國(guó)際公開公報(bào) [專利文獻(xiàn)8WO01/42245國(guó)際/>開/>報(bào) [專利文獻(xiàn)9]日本特開20(M-l23556號(hào)公報(bào) [專利文獻(xiàn)10WO卯/55(^0國(guó)際公開公報(bào) [專利文獻(xiàn)ll]日本特開2004-123557號(hào)公報(bào) Freyschmidt-Paul等，"Eur.J.Dermatol." ， 11， 405-409， 200非專利文獻(xiàn)3McElwee等，"Br.J.Dermatol." ，137,491-497,1997 [非專利文獻(xiàn)4Jiang等，"J.Invest.Dermatol." ,104,523-525,1995 [非專利文獻(xiàn)5Maurer等，"Am丄Pathol." ，150,1433-1441,199
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供對(duì)脫發(fā)癥的預(yù)防或治療有用的新型治療藥。 本發(fā)明人等著眼于芳氧基甲基P惡二唑衍生物，對(duì)于這些化合物研究
其藥理作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中的特定化合物具有優(yōu)異的發(fā)毛生長(zhǎng)促進(jìn)作
用，而且不存在有問(wèn)題的副作用，從而完成本發(fā)明。 即，本發(fā)明為以下的內(nèi)容
(1)脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于，含有l(wèi)-[2-((2S)-2-{5-(3,4-二曱氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-^二唑-3-基}吡咯烷-1-基)-1，1-二氟-2-氧代乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己醇作為有效成分；
(2) 脫發(fā)癥的預(yù)防或治療方法，其特征在于，對(duì)哺乳動(dòng)物給予有效 量的l-[2-((2S)-2-(5-[(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基-l，2，4,惡二唑-3-基)吡 咯烷-l-基)-l，l-二氟-2-氧代乙基卜3，3，5,5-四甲基環(huán)己醇；
(3) l-[2-((2S)-2-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基H，2，4J惡二喳-3-基) 吡咯烷-l-基)-l，l-二氟-2-氧代乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己醇在制備脫發(fā)癥 的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用。
在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，在與抑免蛋白FKBP12結(jié)合、抑制其旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 酶活性的屬于芳氧基甲基^惡二唑衍生物的化合物中， l-2-((2S)-2-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基]-l,2，4-P惡二唑-3-基)吡咯烷 隱l-基)-l，l-二氟-2-氧代乙基l-3，3，5，5-四甲基環(huán)己醇顯示出優(yōu)異的發(fā)毛生 長(zhǎng)促進(jìn)作用。
由于該化合物幾乎沒有免疫抑制作用等作用，因此含有該化合物 的制劑可以有效用作脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑。


圖1表示小鼠剃毛模型中本發(fā)明化合物和GPI-1511的毛發(fā)生長(zhǎng)促 進(jìn)效果。
具體實(shí)施例方式
本說(shuō)明書中，"脫發(fā)癥"是指，毛發(fā)的一部分或全部脫落、消失 的狀態(tài)，或者變細(xì)和變短的狀態(tài)。對(duì)于脫發(fā)癥，包括但不限于雄激 素性脫發(fā)癥、脂溢性脫發(fā)癥、老年性脫發(fā)癥、局限性脫發(fā)癥、給予抗 癌劑等而導(dǎo)致的藥物性脫發(fā)癥、瘢痕性脫發(fā)癥、生產(chǎn)后引起的產(chǎn)后脫 發(fā)癥。脫發(fā)癥大多是由于毛發(fā)周期的破壞而引起的，細(xì)胞增殖的停止 等引起的生長(zhǎng)期的期間縮短是其誘因。
而且，"毛發(fā)周期，，是指毛發(fā)的生長(zhǎng)循環(huán)，其包括三個(gè)階段(1) 生長(zhǎng)期(這是毛嚢細(xì)胞反復(fù)分裂，毛發(fā)積極生長(zhǎng)的期間，對(duì)于短發(fā)其持 續(xù)2~6年)、(2)過(guò)渡期(這是毛發(fā)的生長(zhǎng)變?nèi)?，毛嚢萎縮的期間，對(duì)于 短發(fā)其持續(xù)l-2周)、以及(3)終期(這是毛嚢完全退縮，休止的期間， 對(duì)于短發(fā)其持續(xù)3 4個(gè)月)。通常，80%至卯％的毛發(fā)處于生長(zhǎng)期，不足1%的毛發(fā)處于過(guò)渡期，剩余的處于終期。脫發(fā)癥中，毛發(fā)周期產(chǎn)生 異常，特別是雄激素性脫發(fā)癥中，生長(zhǎng)期的期間縮短，在毛發(fā)生長(zhǎng)成 粗硬毛發(fā)之前進(jìn)入過(guò)渡期/終期，因而導(dǎo)致終期毛發(fā)比例的增加以及使 毛發(fā)從硬毛發(fā)變成細(xì)軟毛發(fā)。
另外，本發(fā)明的"脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑"是指具有以下任一種
作用的藥物(l)從終期誘導(dǎo)至生長(zhǎng)期(誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng))、(2)促進(jìn)毛發(fā)生 長(zhǎng)、(3)延長(zhǎng)生長(zhǎng)期、(4)抑制、遲延或減少脫發(fā)，期待具有上述中的多 種作用的藥物。
本發(fā)明的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑的有效成分，即 l誦2-((2S)-2-(5-[(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基]-l，2，4-P惡二唑-3-基)吡咯烷 -1-基)-1，1-二氟-2-氧代乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己醇(以下稱為"本發(fā)明化 合物")為下式表示的化合物。
[化l
該化合物與日本特開2004-123557公報(bào)的實(shí)施例1中公開的化合物 相同，可以通過(guò)該公報(bào)中記載的方法或者后述實(shí)施例中記栽的方法制 得。另外，該公報(bào)中還記載了本發(fā)明化合物具有抑制FKBP12的旋轉(zhuǎn) 異構(gòu)酶活性的活性。
本發(fā)明化合物還能以各種溶劑合物的形式存在。另外，從適于藥 物的方面考慮，還優(yōu)選作為水合物。
本發(fā)明中的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑可以采用口服給藥、非口服給 藥或者局部給藥的任一種給藥方式。從能直接向患部給藥、易于給藥、 降低發(fā)生全身副作用的可能性等方面考慮，優(yōu)選的劑型可列舉外用劑 (external preparation),另外，由于本發(fā)明化合物產(chǎn)生全身副作用的可 能性低，故還可用作口服制劑。本發(fā)明的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑可以通過(guò)適當(dāng)使用上述的本發(fā)明 化合物和公知的載體、稀釋劑等而制劑形成合適的藥物組合形態(tài)。具 體而言，對(duì)于口服制劑，可作為片劑、粉末、散劑、顆粒劑、以及液
體制劑、膠嚢劑、干糖漿劑(drysyrup)、凝膠劑等使用；對(duì)于外用劑， 可作為液體制劑、洗劑、軟膏、外敷劑(pack)以及霜?jiǎng)┑仁褂谩?br> 本發(fā)明的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑作為口服制劑的形態(tài)時(shí)，在不損 害發(fā)明效果的質(zhì)量和數(shù)量的范圍內(nèi)，根據(jù)需要可以混合其它公知的添 加劑，例如維生素、氨基酸、草藥、天然物、賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、 清涼劑、懸浮劑、增稠劑、溶解助劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、抗 氧化劑、涂布劑、著色劑、矯味劑、表面活性劑、增塑劑、香料等。
另一方面，本發(fā)明的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑用作外用劑時(shí)，在不 損害發(fā)明效果的質(zhì)量和數(shù)量的范圍內(nèi)，根據(jù)需要可以混合其它公知的 添加劑，例如1,3-丁二醇、乙醇、甲醇和純凈水等溶劑；對(duì)羥基苯甲 酸脂等防腐劑；扁柏酚等殺菌劑；白凡士林、角鯊?fù)楹褪灥扔统煞郑?異辛酸鯨蠟酯、癸酸鯨蠟酯和單油酸甘油酯等酯；有機(jī)硅樹脂和硅油 等有機(jī)硅衍生物；聚氧乙烯固化蓖麻籽油等表面活性劑；羧基乙烯基 聚合物、聚乙烯醇等凝膠化劑；pH調(diào)節(jié)劑；抗氧化劑；著色劑等。
如上述那樣制得的本發(fā)明的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑的給藥量，可 根據(jù)患者的體重、年齡、性別等而適當(dāng)增減。具體而言，作為外用劑 使用時(shí)，使用以0.0001% ~20%的濃度含有本發(fā)明化合物的外用劑，可 以一天給予l次-數(shù)次。這時(shí)，對(duì)毛發(fā)的使用量為0.00001至4mg/cm2 左右，優(yōu)選為0.01至lmg/cm2左右。
另外，作為口服制劑使用時(shí)，成人每天給予本發(fā)明化合物1~ 100mg/kg，可以一天給予1次~數(shù)次。
進(jìn)一步，本發(fā)明化合物還可以并用其它的脫發(fā)癥預(yù)防劑或治療劑 的有效成分。作為可并用的藥物，可列舉米諾地爾、非那雄胺，但不 限于這些。另外，還可并用其它的毛發(fā)促長(zhǎng)劑/生發(fā)劑、血管擴(kuò)張劑、 抗雄激素劑、環(huán)孢霉素衍生物、抗菌劑、抗炎癥劑、甲狀腺激素衍生 物、前列腺素激動(dòng)劑或拮抗劑、視黃醛衍生物、三萜烯等藥物。
實(shí)施例
以下采用合成例、制劑例、試驗(yàn)例等更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本 發(fā)明并不受這些例子的任何限定。合成例
本發(fā)明化合物可以根據(jù)日本特開2004-123557中公開的制造方法 進(jìn)行制造，通過(guò)下述記載的制造方法也可以得到本發(fā)明的化合物。
l-『2-"2S)-245-ff3,4-二甲氧基苯氧基)甲基1-1,2,4,惡二唑-3-基}吡咯 烷-l-基)-l,l-二氟-2-氧代乙基l-3,3,5,5-四甲基環(huán)己醇的合成
(lK2S)-2-KZ)-氨基f厲基)甲基l吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯
向(2S)-2-氰基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(150g、 0.76mol)的水和甲醇 (各700ml)的混合溶液中加入鹽酸鞋胺(106g、 1.53mol)和碳酸鈉(162g、 1.53mol),在100r下加熱攪拌5小時(shí)。反應(yīng)后減壓餾去甲醇，加入水 (1500ml)，濾取析出物，干燥后得到無(wú)色結(jié)晶(88.4g)。向?yàn)V液中加入 氯仿，用飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，得到無(wú) 色結(jié)晶(77.4g)。合計(jì)得到166g。
iH-NMR(200MHz，氯仿-D);
8 ppm 1.46 (s， 9H)， 1.75-2.43 (m， 4H)， 3.24-3.56 (m， 2H)， 4.12-4.72
(m，2H)， 5.30 (m, 1H) (2) f3,4-二甲氧基苯氧基)乙酸
向3，4-二甲氧基苯酚(300g、 1.95mol)的丙酮(3000mL)溶液中加入碳 酸鉀(405g、 2.93mol)、溴乙酸乙酯(391g、 2.34mol),在60"C下攪拌4 小時(shí)。然后加入溴乙酸乙酯(33.1g、 0.198mol)，在65"C下攪拌1.5小時(shí)。 進(jìn)一步加入溴乙酸乙酯(33.1g、 0.198mol)，在65。C下攪拌2.5小時(shí)。加 入溴乙酸乙酯(33.1g、 0.198mol)，在65t:下攪拌2小時(shí)。
將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，過(guò)濾除去碳酸鉀，減壓餾去溶劑和過(guò)量的 溴乙酸乙酯，得到茶色油狀物(485g)。向所得的(3,4-二甲氧基苯氧基) 乙酸乙酯粗品的乙醇(1100ml)溶液中加入氫氧化鈉(195g)的水(550ml) 溶液，室溫下攪拌l小時(shí)。加入濃鹽酸(440ml)后，餾去溶劑
濾取析出物，用水洗滌得到淡茶色固體(335g)。向?yàn)V液中加入氯仿， 用飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑。從乙酸乙酯-己 烷中重結(jié)晶，得到淡茶色粉末(33.1g)。合計(jì)得到368g。 iH畫NMR(200MHz，氯仿國(guó)D);
5 ppm3.84 (s, 3H)， 3.86 (s， 3H), 4.64 (s， 2H)， 6.37 (dd， J=8.57，
2.86 Hz， 1H)， 6.61 (d， J-2.64 Hz， 1H), 6.77 (d， J=8,79 Hz, 1H)，10.45 (br.s， 1H)(3) (2SKM5-『(3,4-二甲氣基苯氣基)甲基l-l,2,4-P惡二唑-3-基l吡咯 烷-l-羧酸叔丁基酯
用1小時(shí)向(2S)-2-[(Z)-氨基(肟基)甲基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯 (319g、 L39mo1)、 (3,4-二甲氧基苯氧基)乙酸(369g、 1.74mol)、 1-羥基苯 并三唑一水合物(245g、 1.81mol)以及l(fā)-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二 亞胺鹽酸鹽(347g、 1.81mol)的氯仿溶液(2000ml)中加入三乙胺(422g、 4.17mol)，室溫下攪拌19小時(shí)。餾去溶劑后，加入乙酸乙酯，依次用 水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓下 餾去溶劑，得到茶色油狀的粗產(chǎn)物(389g)。
將上述粗產(chǎn)物(389g)在二甲苯(1000ml)中加熱回流6小時(shí)。餾去溶 劑后，加入乙酸乙酯，依次用lmol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，得到茶色油狀物 (257g)。
iH國(guó)NMR(200MHz，氯仿醒D);
S ppm 1.04-2.43 (m, 13H), 3.34-3.71 (m， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.86 (s， 3H)， 4.93-5.14 (m， 1H)， 5.21 (s， 2H)， 6.46 (dd， J=&79， 2.64 Hz, 1H), 6.64 (d， J=2.64 Hz， 1H)， 6.77 (d， J=8.79 Hz， 1H)
(4) 5-舊,4-二甲氧基苯氧基)甲基l-3-K2S)-吡咯烷-2-基l-l，2,4-P惡二
逸
向(28)-2-{5-(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基-1,2，4-嗜二唑-3-基}吡咯烷 -1-羧酸叔丁基酯(31化、0.7711101)的乙酸乙酯(750ml)溶液中加入4mol/L-鹽酸/乙酸乙酯(750ml),室溫下攪拌4天。加入水，用乙酸乙酯洗滌后， 使用20%NaOH水溶液進(jìn)行中和。加入乙酸乙酯，用水洗滌。用硫酸 鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，得到茶色油狀物(186g)。
iH-NMR(200MHz，氯仿-D);
d ppm 1.79-2.31(m， 4 H)， 2.98-3.22 (m， 2H)， 3.84 (s， 3H) ，3.86(s， 3H)， 4.39-4.46 (m， 1H)， 5.22 (s, 2H)， 6.47 (dd， J=2.64 ， 8.79 Hz 1H)， 6.64 (d， J-2.64 Hz, 1H)， 6.77 (d， J=8.79 Hz， 1H) (5) 二氟(l-羥基-3,3,5,5-四曱基環(huán)己基)乙酸 在氮?dú)饬飨?，向鋅粉末(59,5g、 0.91mol)的四氫呋喃(500ml)溶液中， 加入1，2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷(各3ml)，使其活性化。然后滴加 3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮(108g、 0.70mol)和溴二氟乙酸乙酯(157g、 0.77mol)的四氫呋喃(200ml)混合液，加熱回流3.5小時(shí)。反應(yīng)后，加入飽和氯 化銨水溶液，然后過(guò)濾除去未反應(yīng)的鋅粉末。加入乙酸乙烯，用水和 飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，得到二氟(l-羥基 -3,3,5,5-四甲基環(huán)己基)乙酸乙酯(201g),其為黃色油狀物。
向此處得到的化合物(201g)的乙醇(800ml)溶液中加入氫氧化鈉 (42.0g、 1.05mol)的水(300ml)溶液，室溫下攪拌3.5小時(shí)。鎦去溶劑后， 加入6mol/L鹽酸，進(jìn)一步加入乙酸乙酯，用飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂 干燥后，減壓下餾去溶劑，得到無(wú)色固體(169g)。
lH國(guó)NMR(200MHz，氯仿國(guó)D);
S ppm 0.97(s， 6H)， 1.10國(guó)1.71(m， 6H), 1.23(s， 6 H)，5.55(br. s， 1H)
(6) l-『2-f(2S)-245-『a4-二甲氣基苯氧基)甲基1-1,2,4-嚅二唑-3-基1 吡咯烷-l-基)-U-二氟-2-氧代乙基l-3,3,5,5-四甲基環(huán)己醇
向5-[(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基-l，2，4^惡二唑 (180g、 0.59mol)的氯仿(900ml)溶液中，加入二氟(l-羥基-3,3，5，5-四甲基 環(huán)己基)乙酸(177g、 0.71mol)、 l-羥基苯并三唑一水合物(104g、 0.77mol) 以及l(fā)-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(148g、 0.77mol)，室 溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)一步加入二氟(l-羥基-3，3,5，5-四甲基環(huán)己基)乙酸 (14.8g、 0.06mol),攪拌14小時(shí)。反應(yīng)后，餾去溶劑，加入乙酸乙酯， 用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。將殘留物用硅膠色 譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，得到黃色油狀物(156g)。
iH-匪R (200MHz，氯仿畫D);
S ppm 0.82 - 1.88 (m， 6 H)， 0.90,0.94(s，總6H )， 1.22,1.24(s，總
6H )， 1.91 - 2.42 (m， 4 H)， 3.60,3.84(s，總、3H ), 3.61,3.86(s， 總3H )， 3.68 - 3.96 (m, 1H)， 4.05 - 4.33 (m， 1H)， 5.20， 5.22 (s，總2H )， 5.39 - 5.49 ，5.58 - 5，69 (m，總1H) ，6.44 (dd， J=8.79, 3.08 Hz， 1H)， 6.62 (d， J-2.64 Hz， 1H) ，6.78 (d， J=8.79 Hz， 1H)
制劑例1 洗劑A:(處方)
99.5%乙醇76.59g
芐醇0.4g
本發(fā)明化合物lg
聚乙二醇40016g
丙酮6g
1-薄荷醇O.Olg
(制造方法)
混合聚乙二醇400、節(jié)醇和丙酮，向其中添加本發(fā)明化合物，攪拌 使溶解。向其中添加99.5%乙醇和l-薄荷醇，進(jìn)行攪拌，得到透明的 洗液。
制劑例2 洗劑B:
(處方)
99.5%乙醇70g
本發(fā)明化合物lg
丙二醇5g
BHT0.05g
純凈水23.95g
(制造方法)
將本發(fā)明化合物、丙二醇和BHT加入到99.5%乙醇中，攪拌使溶 解。將該溶液和純凈水混合，得到透明的洗液。
制劑例3 洗劑C:99.5%乙醇 丙酮
本發(fā)明化合物 1，3-丁二醇
79g 5g
(制造方法)
將本發(fā)明化合物和1，3-丁二醇加入到99.5°/。乙醇與丙酮的混合液 中，攪拌使溶解，得到透明的洗液。
制劑例4 洗劑Df乳液) (處方)
〈混合液A〉
(制造方法)
將混合液A和混合液B分別加熱至80"C 。向混合液A中添加混合 液B之后，冷卻至40t:，得到乳液。
聚山梨醇酯80 山梨醇聚醚-40四油酸酉! 硬脂酸甘油酯 硬脂酸 棕櫚酸鯨蠟酯 本發(fā)明化合物 角鯊?fù)?br> 對(duì)羥基苯甲酸甲基酯 對(duì)羥基苯甲酸丙基酯
i旨
lg
lg 0.5g
0.5g
2g
5g
O.lg
0.02g
<混合液B > 1，3-丁二醇 羧乙烯基聚合物 純凈水
5g
O.lg
83.28g制劑例5
洗發(fā)水
(處方)
〈混合液A〉
月桂醇辟^酸三乙醇胺鹽 20g
N-月桂?；谆被徕c 15g 椰油酰胺丙基二甲氨基乙酸甜菜堿 25g
異硬脂酸異丙基酯 2g
本發(fā)明化合物 lg
氨基苯甲酸乙基酯 0.05g
<混合液B〉 氬化大豆磷脂 1，3-丁二醇 純凈水
0.2g
3g
33.75g
(制造方法)
將混合液A加熱至70"C，并將其添加到加熱至70"C的混合液B中 攪拌混合液，冷卻至35X:，得到洗發(fā)水。
制劑例6
片劑
(處方)
本發(fā)明化合物
ot微晶纖維素
低取代羥丙基纖維素
羥丙基纖維素
硬脂酸鎂
純凈水
2g 12g 10.8g 4g
lg 0.2g
12mg
(制造方法)將除硬脂酸鎂之外的所有成分在乳缽中混合，加入純凈水進(jìn)行造 粒。對(duì)所得的顆粒進(jìn)行干燥，向其中混合硬脂酸鎂后壓片，得到直徑
8mm、重量200mg的片劑。 試驗(yàn)例
小鼠剃毛模型中的發(fā)毛促進(jìn)效果測(cè)定試驗(yàn) 方法
將C57BL小鼠(雌性、約7周齡)的背部體毛剃去，從剃毛3天后 開始給藥40天，即一天一次在剃毛部上涂布給予溶于99%乙醇中的被 檢化合物(90mM)200jiL。作為評(píng)價(jià)化合物，使用本發(fā)明化合物以及 WO98/550卯國(guó)際公開公報(bào)中公開的化合物(GPI-1511)。作為對(duì)照，使 用涂布有200pL基質(zhì)的對(duì)照組。
對(duì)于各組的10~12只動(dòng)物，從開始給藥日起，每?jī)商旎蛉欤?用以下的毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分基準(zhǔn)，對(duì)剃毛部的毛發(fā)生長(zhǎng)狀況進(jìn)行評(píng)分。
(毛發(fā)生長(zhǎng)評(píng)分基準(zhǔn))
1 = 無(wú)毛發(fā)生長(zhǎng)
2 = 剃毛部中不足30%生長(zhǎng)毛發(fā)
3 =剃毛部的30%以上、不足60%生長(zhǎng)毛發(fā)
4 =剃毛部的60%以上、不足卯％生長(zhǎng)毛發(fā)
5 = 剃毛部的卯％以上生長(zhǎng)毛發(fā) 結(jié)果
分別給予本發(fā)明化合物和GPI-1511各18fimo1的給藥組，與給予 基質(zhì)的對(duì)照組相比，在較早期顯示出毛發(fā)生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的增加(圖1)。本發(fā) 明化合物給藥組的毛發(fā)生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)，在整個(gè)試驗(yàn)期間，與GPI-1511給藥 組的毛發(fā)生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)相比，顯示出更高值。特別是在給藥第19天以后， 本發(fā)明化合物給藥組的毛發(fā)生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)顯著增加，表明本化合物顯示出 優(yōu)異的毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)效果。該毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)效果是通過(guò)除化合物的旋 轉(zhuǎn)異構(gòu)酶抑制活性之外的、優(yōu)異的穩(wěn)定性、吸收性、組織滲透性(tissue penetration property)等多種特性的組合而發(fā)揮的。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
以本發(fā)明化合物為有效成分的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑，具有優(yōu)異 的毛發(fā)修復(fù)、生長(zhǎng)作用。因此，本發(fā)明的化合物可有效用作藥品、類 似藥品(quasi-drug)或者頭發(fā)化妝品。
權(quán)利要求
1.脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于，含有1-[2-((2S)-2-{5-[(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡咯烷-1-基)-1，1-二氟-2-氧代乙基]-3，3，5，5-四甲基環(huán)己醇作為有效成分。
2. 權(quán)利要求1所述的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑，其為外用劑。
3. 權(quán)利要求1或2所述的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑，其中，以0.00001 至4mg/cm2對(duì)頭皮給予l-[2-((2S)-2-{5-[(3，4- 二甲氧基苯氧基)甲 基]-l,2，4-P惡二唑-3-基)吡咯烷-l-基)-l，l-二氟-2-氧代乙基-3，3，5，5-四甲 基環(huán)己醇。
4. 脫發(fā)癥的預(yù)防或治療方法，其特征在于，對(duì)哺乳動(dòng)物給予有效 量的l-[2-((2S)-2-(5-[(3，4-二曱氧基苯氧基)甲基H，2，4-^二唑-3-基〉吡 咯烷-l-基)-l，l-二氟-2-氧代乙基-3，3,5,5-四甲基環(huán)己醇。
5. 權(quán)利要求4所述的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療方法，其中，哺乳動(dòng)物 為人。
6. 權(quán)利要求4或5所述的脫發(fā)癥的預(yù)防或治療方法，其中，以外用劑的形式給藥。
7. l-[2-((2S)-2-(5-[(3,4-二甲氧基苯氧基)甲基H，2，P惡二唑-3-基)吡咯烷-l-基)-l，l-二氟-2-氧代乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己醇在制造脫發(fā)癥的 預(yù)防或治療劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供脫發(fā)癥的預(yù)防或治療中有用的新型的治療劑。該治療劑是脫發(fā)癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于，含有1-[2-((2S)-2-{5-[(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡咯烷-1-基)-1，1-二氟-2-氧代乙基]-3，3，5，5-四甲基環(huán)己醇作為有效成分。
文檔編號(hào)A61P17/14GK101610751SQ200780046580
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2007年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者中尾明子, 植松奈津子, 橫田伸一, 高橋晶子 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社