專利名稱：：包含酸的明膠膠囊的制作方法包含酸的明膠膠嚢本發(fā)明涉及明膠膠嚢。這類膠嚢尤其是可以用于藥物、營養(yǎng)品和食品工業(yè)。明膠是一種通過膠原水解而得到的水溶性蛋白質的混合物，被廣泛用于藥物和食品工業(yè)中。明膠的一個主要應用是用于制備硬和軟明膠膠囊。明膠膠嚢顯示出形成表膜(pellicle)的可能性。表膜的形成可以是明膠交聯(lián)而導致其在水中部分地不溶。表膜形成可以由明膠暴露于高濕度、熱或微量的反應性化學試劑(例如醛)所導致。表膜形成可以影響藥物的溶出，例如表現(xiàn)為溶出度的降低。該溶出度的降低可以導致體外溶出曲線和生物利用度的不需要和不可接受的改變，特別是對于低水溶性的藥物或者其吸收受到溶出度限制的藥物。美國專利申請2004/0105885記載了適合于制備包含明膠和至少一種亞硫酸鹽化合物的膠嚢殼的組合物，亞硫酸鹽化合物的量能夠有效抑制貯藏期間明膠殼的交聯(lián)和/或表膜形成。美國專利申請2004/0105883公開了包含密封于膠囊殼中的填充材料的藥物劑型，其中該填充材料包含低水溶性的選擇性環(huán)氧合酶-2抑制藥物和包含至少一種可藥用的伯胺或仲胺的胺試劑，其中膠嚢殼包含明膠，并且其中胺試劑的量足以抑制在該劑型貯藏期間膠嚢殼的表膜形成。US5,874,106記載了降低明膠膠嚢交聯(lián)的方法，其中將氨基酸和羧酸加入膠嚢填充物中。施用現(xiàn)有技術中所述的某些抑制表膜形成的化合物是有困難的。如果不是非常小心地施用例如亞石克酸鹽化合物或胺(例如亞硝胺)的化合物，它們可能具有毒性作用并且不能被用于藥物。令人驚訝的是，本發(fā)明的發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)可藥用酸的存在足以防止明膠膠嚢的表膜形成。因此本發(fā)明提供了包含可藥用酸的明膠膠嚢形式的藥物組合物。該藥物組合物可以包括膠嚢殼和填充材料?？梢詫⒖伤幱盟峒尤氲侥z嚢殼或填充材料中或者加入到膠嚢殼和填充材料兩者中。可藥用酸可以從膠嚢殼遷移至填充材料或者從填充材料遷移至膠嚢殼，從而達到所需的效果。可藥用酸的遷移具有以下優(yōu)點可以將其加入到填充材料或明膠殼或兩者中，從而達到使其在明膠膠嚢形式的藥物組合物中到處分布的效果。因此，可藥用酸可以有效地抑制表膜形成。優(yōu)選地，將可藥用酸加入填充材料中?？伤幱盟峥梢赃x自富馬酸、磷酸(例如焦磷酸)、馬來酸、抗壞血酸、酒石酸、丙二酸、葡糖醛酸和檸檬酸。根據本發(fā)明，可以優(yōu)選地使用檸檬酸和磷酸?？伤幱盟峥梢砸杂行б种泼髂z膠嚢形式的組合物的表膜形成的量存在?？伤幱盟岬拇嬖诘牧靠梢允悄z嚢殼總重量的約0.01%至約20%，例如約0.05%至約10%,例如約0.075%至約5%，例如約0.1%至約2%。在另一方面，可藥用酸的存在的量可以是填充材料總重量的約0.01%至約20%，例如約0.05%至約10%，例如約0.075%至約5%，例如約0.1%至約2%。可藥用酸(例如檸檬酸)具有可以在不引起任何毒理學作用的情況下抑制明膠膠嚢的表膜形成的優(yōu)點。使用可藥用酸，可以防止損害可實現(xiàn)的貯藏期的溶出度降低和/或藥物活性劑的生物利用度降低。因此，包含如上所定義的可藥用酸的本發(fā)明藥物組合物可以表現(xiàn)出有利的安全性和改善的效能。在本發(fā)明的另一個方面，組合物不含氨基酸。而且組合物不含除可藥用酸以外的任何其他防止表膜形成的化合物。根據本發(fā)明，借助可藥用酸(例如檸檬酸)可以防止表膜形成。當然，除了可藥用酸以外，組合物還可以含有其他賦形劑。本文的術語"表膜"是指在明膠膠嚢殼中形成的相對的水不溶性的膜，其中該膜傾向于是薄的、堅韌的和橡膠樣的。引起表膜形成的一種機制是明膠的交聯(lián)，其導致部分不可溶的明膠和降低的溶出度。除了明膠和可藥用酸，本發(fā)明的組合物可以進一步包含藥物活性劑。5藥物活性劑可以選自治療性化合物，其包括抗酸藥、抗炎藥、冠脈擴張藥、腦血管擴張藥、周圍血管擴張藥、抗感染藥、擬精神藥物、抗氨基酸藥(antiaminics)、興奮劑、抗組胺藥、抗癌的治療性化合物、輕渴藥、減充血藥、維生素、胃腸鎮(zhèn)靜藥、止瀉制劑、抗心絞痛的治療性化合物、血管擴張藥、抗心率失常藥、抗高血壓的治療性化合物、血管收縮藥和偏頭痛治療、抗凝血劑和抗血栓形成的治療性化合物、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥藥、神經肌肉治療性化合物、升血糖和降血糖藥、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、抗痙攣藥、子宮松弛藥、礦物和營養(yǎng)添加劑、抗肥胖的治療性化合物、合成代謝的治療性化合物、紅細胞生成的治療性化合物、止喘藥、祛痰藥、鎮(zhèn)咳藥、粘液溶解藥和抗尿酸的治療性化合物。優(yōu)選的活性劑是拓樸異構酶I的抑制劑(TopoI抑制劑)，因此能夠預防尤其是由拓樸異構酶I受體激活引起的疾病癥狀。更具體而言，優(yōu)選的活性劑是喜樹堿衍生物。美國專利號6，242，457中記載了這類化合物。美國專利號6，242，457中記載的優(yōu)選的活性劑包括7-曱氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿；7-(叔丁氧基羰基-2-丙氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-乙氧基亞氨基曱基喜樹堿；7-異丙氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-甲基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-叔丁氧基亞氨基甲基-l0-羥基喜樹堿；7-叔丁氧基亞氨基甲基-lO-甲氧基喜樹堿；7-(4-羥基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-三苯基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-羧基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；67-(2-氨基)乙氧基亞氨基曱基喜樹堿；孓P-N，N-二甲基氨基)乙氧基亞氨基曱基喜樹堿；7-烯丙氧基亞氨基曱基喜樹堿；7-環(huán)己氧基亞氨基乙基喜樹堿；7-環(huán)己基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)辛氧基亞氨基曱基喜樹堿；7-環(huán)辛基曱氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-爺氧基亞氨基曱基喜樹堿；7-[(l-節(jié)氧基亞氨基)-2-苯基乙基I喜樹堿；7-(l-芐氧基亞氨基)乙基喜樹堿；7-苯氧基亞氨基曱基喜樹堿；7-(l-叔丁氧基亞氨基)乙基喜樹堿；7-對-硝基千氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-對-甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-五氟節(jié)氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-對-苯基節(jié)氧基亞氨基曱基喜樹堿；7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基I亞氨基甲基喜樹堿；7-(4-叔丁基爺氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(l-金剛烷基氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(i-金剛烷基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-萘氧基)亞氨基曱基喜樹堿；7-(9-蒽基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)氧乙烷基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(6-尿嘧咬基)甲氧基亞氨基曱基喜樹堿；7-2-(i-尿嘧"定基)乙氧基l亞氨基曱基喜樹堿；7-(4-吡咬基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-瘞吩基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-[(N-曱基)-4-哌吱基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿;7-[2-(4-嗎啉基乙氧基I亞氨基曱基喜樹堿；7-(苯曱?；趸鶃啺被谆?喜樹堿；7-[(l-羥基亞氨基)-2-苯基乙基)喜樹堿；7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿-N-氧化物；和7-甲氧基亞氨基曱基喜樹堿N-氧化物。在本發(fā)明非常優(yōu)選的實施方案中，式I的拓樸異構酶I抑制劑具有稱為化合物A的以下結構化合物A游離的或可藥用鹽形式的優(yōu)選和特別優(yōu)選的活性劑可以按美國專利號6，424，457所述進行制備。如本文所述，它們可以是其可能的對映異構體、非對映異構體和相關的混合物、其可藥用鹽及其活性代謝物的形式。根據本發(fā)明，活性劑的存在的量可以占本發(fā)明組合物重量的最多約20重量％，例如從約0.05重量°/。到約20重量％。優(yōu)選活性劑的存在的量是組合物重量的0.5-15%。除了防止表膜形成，可藥用酸還可以穩(wěn)定喜樹堿衍生物。酸的游離質子可以穩(wěn)定這些分子的內酯環(huán)。當酸使分子的萘環(huán)中的N原子質子化從而防止其氧化并且穩(wěn)定內酯環(huán)時，可以穩(wěn)定7-叔丁氧基亞氨基曱基-喜樹堿。因此，可藥用酸的應用可以對喜樹堿衍生物具有多種有益的作用。本發(fā)明的組合物還可以包含一種或多種可藥用的賦形劑。對于制備軟明膠膠嚢而言，組合物可以包含至少一種增塑劑。增塑劑的存在的量可以是組合物總重量的約5%至約50%，優(yōu)選約10%至約30%。合適的增塑劑的實例包括多羥基醇，例如山梨醇、甘油或甘露醇，鄰苯二曱酸二烷基酯、二醇和聚二醇(包括具有約200至約40000的分子量的聚乙二醇)、曱氧基-丙二醇和1，2-丙二醇、多羥基醇的酯(例如單、二和三醋酸甘油酯)、蓖麻油酸及其酯，以及以上增塑劑的混合物。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明劑型中的可藥用酸有至少約40%、優(yōu)選至少約50%、更優(yōu)選至少約60%存在于填充材料中。包含活性劑和可藥用酸的填充材料可以是半固體或液體的形式。半固體或液體形式的填充材料中的可藥用酸可以遷移至殼中并抑制明膠膠嚢的表膜形成。本發(fā)明的填充材料的組合物可以是包含活性劑的一種或多種親脂性的賦形劑、一種或多種親水性的賦形劑、一種或多種表面活性劑或其混合物。在優(yōu)選的實施方案中，填充材料的組合物是包含活性劑的可自發(fā)分散的組合物。最優(yōu)選的組合物可以是微乳預濃縮物。說明書中所用的術語具有如下含義本文所用的"可自發(fā)分散的藥物組合物，，是指含有本文所定義的活性劑的組合物，當用水性介質(例如水)稀釋或在胃液中時其能夠產生膠體結構。膠體結構優(yōu)選是在微乳尺寸范圍內的液滴。也可以是平均直徑大于200nm的晶體或無定形的固體藥物顆粒。可自發(fā)分散的藥物組合物優(yōu)選是孩支乳預濃縮物。本文所用的'q效乳預濃縮物，，是指在水性介質中(例如在水中，例如以1:1至1:300，優(yōu)選1:1至1:70，但尤其是1:1至1:10進行稀釋)或者口服后在胃液中自發(fā)地形成微乳的組合物。本文所用的"微乳，，是指當其組分與水性介質接觸時自發(fā)地或基本上自發(fā)地形成的半透明的、稍微不透明的、乳白色的、透明的或基本上透明的膠體分散體系。微乳是熱力學穩(wěn)定的，并且通常含有平均直徑小于約200nm(2000A)的分散小滴。通常微乳包含平均直徑小于約150nm(1500A)的小滴或液態(tài)納米粒；典型地小于100nm、通常大于10nm,并且其在多達24小時或更長的時期內是穩(wěn)定的。9在另一個方面，本發(fā)明的填充物提供了包含喜樹堿衍生物和載體介質的可自發(fā)分散的藥物組合物，所述載體介質包含親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和任選的共溶劑。優(yōu)選可自發(fā)分散的藥物組合物適合于口服給藥。喜樹堿衍生物可以具有弱的水溶性，并且可以表現(xiàn)出低于0.001%(例如0.001至0.0001%)的水溶性。優(yōu)選使用游離堿形式的活性劑。在另一個方面，本發(fā)明的填充物提供了包含喜樹堿衍生物的微乳預濃縮物。特別令人感興趣的是，在孩i乳預濃縮物中所達到的載藥量顯著高于在單一賦形劑中的載藥量，這表明在微乳預濃縮物中的喜樹堿衍生物有額外增加的溶解度。在另一方面，本發(fā)明的填充物提供了包含喜樹堿衍生物和載體介質的微乳預濃縮物，所述載體介質包含親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和任選的共溶劑。微乳預濃縮物優(yōu)選當用水稀釋時形成0/w(水包油)型微乳。優(yōu)選地，親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和任選的共溶劑的相對比例位于標準的三相曲線圖(threewayplotgraph)的"微乳，，區(qū)域?？梢杂美鏕B2,222,770或WO96/13273中所述的常頭見方式生成這些相圖。在另一個方面，本發(fā)明的填充物提供了包含喜樹堿衍生物的微乳。微乳優(yōu)選0/W(水包油)型微乳。在另一個方面，本發(fā)明的填充物提供了包含喜樹堿衍生物、親脂性組分、表面活性劑、水、親水性組分和任選的共溶劑的微乳。當本發(fā)明組合物的組分與水性介質接觸時，例如通過用手短時間(例如IO秒)地簡單搖動，微乳的膠體結構可自發(fā)地或基本上自發(fā)地形成。本發(fā)明的組合物在例如至少.15分鐘或多達4小時、甚至24小時或更長的時間內是熱力學穩(wěn)定的。通常，它們含有分散的結構，即，用標準的光散射技術(例如用MALVERNZETASIZER3000TM粒子測量4義)測定的小滴或液態(tài)納米粒的平均直徑小于約200nm(2，000A)，例如小于約150nm(1，500A),典10型地小于lOOnm(l，OOOA)、通常大于lOnm(lOOA)。也可以是平均直徑大于200nm的固體藥物顆粒。存在的顆粒的比例可以是溫度依賴性的?；钚詣┑乃苄院苋?，因此其在載體介質中攜帶。在本發(fā)明的填充物的組合物的某些實施方案中，載體介質包含親脂性組分、表面活性劑和親水性組分。在其他實施方案中，栽體介質包含親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和共溶劑。本發(fā)明的填充材料還可以包含至少一種可藥用的抗氧化劑?？寡趸瘎┑膶嵗╝-生育酚(維生素E)、抗壞血酸(維生素C)及其鹽(包括抗壞血酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯)、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、富馬酸及其鹽、次磷酸、蘋果酸、沒食子酸烷基酯(例如沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯和沒食子酸十二酯)、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉。在本發(fā)明的劑型中存在的抗氧化劑的量可以是填充材料總重量的約0.05%至約1%。本發(fā)明的填充材料可以任選地包含一種或多種可藥用的甜味劑。甜^木劑或調味劑的實例通常占組合物總重量的2.5或5重量％。甜味劑包括甘露醇、丙二醇、糖精鈉、紐甜(neotame)和阿司帕坦。本發(fā)明的填充材料還可以包含一種或多種提高填充材料粘度的沉淀抑制劑。本發(fā)明的沉淀抑制劑的實例包括但不限于沉淀的或膠體的二氧化硅，例如Aerosi鵬(參見H.Fiedler"LexikonderHIlfsstoffe"，第5版，ECVAulendorf2002，巻l,158頁)，皂粘土和硬脂酸鋅/鋁。親脂性組分包括一種或多種親脂性物質。親水性組分包括一種或多種親水性物質。載體介質可以含有一種或多種表面活性劑。載體介質可以含有一種或多種共溶劑。本發(fā)明的填充物的組合物可以包括親脂性組分?；钚詣┛梢员话谠泽w介質的該組分中。親脂性組分(當存在時)優(yōu)選以低于10、例如低至8的低HLB值為特征。合適的親脂性組分包括D單—CfC^-脂肪酸甘油酯它們是用植物油對甘油酯化、然后經分子蒸餾得到的。適合于在本發(fā)明的組合物中使用的甘油單酯包括對稱的甘油單酯(即P-甘油單酯)和不對稱的甘油單酯(a-甘油單酯)。其也包括均一的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由單一的脂肪酸構成)和混酸甘油酯(即其中的脂肪酸成分由多種脂肪酸構成)。脂肪酸成分可以包括具有例如Cs-d4鏈長的飽和及不飽和的脂肪酸。特別合適的是辛酸或月桂酸單甘油酯，其可從例如Sasol公司購得，例如商品名分別為Imwitor308或Imwitor312。例如，Imwitor308包含至少80%的甘油單酯并顯示出以下的其他特征數據游離甘油最高6%，酸值最高3，皂化值245-265，碘值最高1，含水量最高1%。典型地，其包含1%游離甘油，90%甘油單酯，7%甘油二酯，1。/。甘油三酯(H.Fiedler,上述引文，巻1，卯6頁)。另一實例是來自Abitec公司的CapmulMCMC8。2)CyC^脂肪酸的單和二甘油酯的混合物這些包括對稱的單和二甘油酯(即p-甘油單酯和aV-甘油二酯)和不對稱的單和二甘油酯(a-甘油單酯和a，p-甘油二酯)及其乙?；苌铩Ｆ湟舶ň桓视王?其中的脂肪酸成分主要由單一的脂肪酸構成)和混酸甘油酯(即其中的脂肪酸成分由多種脂肪酸構成)以及其與乳酸或檸檬酸的任何衍生物。脂肪酸成分可以包括具有例如Cs-do鏈長的飽和與不飽和的脂肪酸?？蓮睦鏢asol公司購買到的例如以Imwitor742或Imwitor928為商品名的混合的辛酸和癸酸單和二甘油酯是特別合適的。例如，Imwitor742包含至少45%甘油單酯并顯示出以下的其他特征數據游離甘油最高2%，酸值最高2，皂化值250-280,碘值最高1，水最高2%(H.Fiedler,上述引文，巻l，卯6頁)。其他合適的混合物包括在甘油中的辛/癸酸的單/二甘油酯，其為已知的并且可從例如Abitec公司購買到，例如以CapmulMCM為商品名。CapmulMCM顯示出以下的其他特征數據酸值最高2.5,a-甘油單酯(如油酸酯)最低80。/。，游離甘油最高2.5%，碘值最高l，鏈長分布己酸(C6)最高3。/。，辛酸(C8)最低75。/。，癸酸(C10)最低10%，月桂酸(C12)最高1.5%,水分(由KarlFisher法測定)最高0.5%(制造商信息)。與乳酸或檸檬酸發(fā)生額外衍生化的單/二甘油酯的合適實例是Sasol公司銷售的以Imwitor375、377或380為商品名的那些。而且，脂肪酸成分可以包括具有例如d6-ds鏈長的飽和與不飽和的脂肪酸。合適的實例是TeginO(油酸甘油酯)，其顯示出以下的其他特征數據甘油單酯含量55_65%，過氧化值最高10，含水量最高1%，酸值最高2，碘值70-76，皂化值158-175，游離甘油最高2%(制造商信息)。3)二-CyC^脂肪酸甘油酯這些包括對稱的甘油二酯(即a，aL甘油二酯)和不對稱的甘油二酯(即a，卩-甘油二酯)及其乙?；苌?。其也包括均一甘油酯(其中的脂肪酸成分主要由單一的脂肪酸構成)和混酸甘油酯(即其中的脂肪酸成分由多種脂肪酸構成)以及其任何乙酰化的衍生物。脂肪酸成分可以包括具有C6-C18、例如CrC,6、例如Cs-d()、例如Q鏈長的飽和與不飽和的脂肪酸?？蓮睦鏣aiyoKagaku有限公司購買到的例如以SunfatGDC-S為商品名的二辛酸甘油酯是特別適合的。SunfatGDC-S具有約0.3的酸值、約78.8%的甘油二酯含量和約8.9的單酯含量。4)中鏈脂肪酸甘油三酯這些包括具有6至12、例如8至10個碳原子的飽和脂肪酸的甘油三酯。已知的并且可以商品名Acomed⑧、Myritol、Captex、NeobeeM5F、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Mazol、Sefsol860、Sefsol870購買到的那些是合適的中鏈脂肪酸甘油三酯；Miglyol812是最優(yōu)選的。Miglyol⑧812是分餾椰子油，其包含辛酸-癸酸甘油三酯并且具有約520道爾頓的分子量。脂肪酸組合物=C6最高約3%、C8約50至65%、CIO約30至45%，C12最高5。/o;酸值約0.1;皂化值約330至345;碘值最高1。Miglyol812可從Condea獲得。NeobeeM5F是來自椰子油的分餾的辛酸-癸酸甘油三酯；酸值最高0.2;皂化值約335至360;碘值最高0.5，含水量最高0，15%，D.200，930-0，960，nD201，448-1，451(制造商信息)。13NeobeeM5F可從StepanEurope獲得。另一實例是含有另外與琥珀酸的酯的Miglyol829。5)單-C^-C生脂肪酸甘油酯這些是用植物油酯化甘油、然后經分子蒸餾得到的。適合用于本發(fā)明的組合物中的甘油單酯包括對稱的甘油單酯(即p-甘油單酯)和不對稱的甘油單酯(a-甘油單酯)。其也包括均一的甘油酯(其中的脂肪酸成分主要由單一的脂肪酸構成)和混酸甘油酯(即其中的脂肪酸成分由多種脂肪酸構成)。脂肪酸成分可以包括具有例如C『d8鏈長的飽和與不飽和的脂肪酸。合適的實例包括Eastman的GMOrphic、DaniscoIngredients的RyloMG20蒸餾甘油單酯、或Henkd的Monomuls卯-018。例如GMOrphic⑧-80(單油酸甘油酯)顯示出以下的其他特征數據甘油單酯含量最低94%，C18:l含量最低75%，過氧化值最高2.5，C18:2+C18:3最高15%，C16:0+C18:0+C20:0最高10%,水最高2%，酸值最高3,碘值65-75，皂化值155-165，游離甘油最高1%，羥基數300-330(制造商信息)。6V混合的單-、二-、三-甘油酯這些包括可從Gattefoss6購買到的以Maisine⑧為商品名的混合的單-、二-、三-甘油酯。其是玉米油和甘油的酯交換產物。該產物主要由亞油酸和油酸單-、二-、三-甘油酯與少量的棕櫚酸和硬脂酸單-、二-、三-甘油酯(玉米油本身由約56重量V。的亞油酸、30%油酸、約10%棕櫚酸和約3%硬脂酸組分組成)組成。物理特征是游離甘油最高10%,甘油單酯約40%，甘油二酯約40%,甘油三酯約10%，游離油酸含量約1%。其他物理特征是酸值最高2，碘值85-105，皂化值150-175，無才幾酸含量=0。Maisine的脂肪酸含量通常是棕櫚酸約11%,硬脂酸約2.5%,油酸約29%，亞油酸約56%，其他約1.5%(H.Fiedler,上述引文，巻2,1079頁；制造商信息)。混合的單-、二-、三-甘油酯優(yōu)選包含C8至do或d2-2G脂肪酸單-、二14-、三-甘油酯的混合物，特別是混合的<:16-18脂肪酸單-、二-、三-甘油酯。混合的單-、二-、三-甘油酯的脂肪酸成分可以包含飽和與不飽和的脂肪酸殘基。然而優(yōu)選其主要由不飽和脂肪酸殘基組成；特別是ds不飽和脂肪酸殘基。合適地，混合的單-、二-、三-甘油酯包含至少60%、優(yōu)選至少75%、更優(yōu)選至少85重量％的Qs不飽和脂肪酸(例如亞麻酸、亞油酸和油酸)單-、二-、三-甘油酯。合適地，混合的單-、二-、三-甘油酯包含小于20重量％、例如約15重量％或10重量％或更少的飽和脂肪酸(例如棕櫚酸和^_脂酸)單-、二-、三-甘油酯?；旌系膯?、二-、三-甘油酯優(yōu)選主要由單-和二-甘油酯組成；例如，按親脂相或親脂性組分的總重量計，單-和二-甘油酯占至少50%、更優(yōu)選至少70%。更優(yōu)選地，單-和二-甘油酯包含親脂性組分的至少75重量％(例如約80%或85%)。優(yōu)選地，按混合的單-、二-、三-甘油酯的親脂性組分的總重量計，甘油單酯占約25至約50%。更優(yōu)選存在約30至約40%(例如35至40%)的甘油單酯。優(yōu)選地，按混合的單-、二-、三-甘油酯的親脂性組分的總重量計，甘油二酯占約30至約60%。更優(yōu)選存在約40至約55%(例如48至50%)的甘油二酯。按混合的單-、二-、三-甘油酯的親脂性組分的總重量計，甘油三酯合適地占至少5%、但小于約25%。更優(yōu)選存在約7.5至約15%(例如約9至12%)的甘油三酯。通過以適當的相對比例混合各種單-、二-、三-甘油酯，可以制備混合的單-、二-、三-甘油酯。但是，其方便地包含植物油(例如杏仁油、花生油、橄欖油、桃仁油、棕櫚油或者優(yōu)選玉米油、葵花子油或紅花油，并且最優(yōu)選玉米油)和甘油的酯交換產物。這類酯交換產物通常按GB22573外或WO94/09211所述來獲得。在制備軟明膠膠嚢時，優(yōu)選首先除去一些甘油以得到"基本上無甘油的批次，，。純化的玉米油和甘油的酯交換產物提供了特別合適的混合的單-、二-、三-甘油酯，其在下文中稱為"精煉油"，并且是根據英國專利說明書GB2,257,359或國際專利公開物WO94/09211中所述的方法制備的。7)乙?；母视蛦熙?C18)這些包括Myvacet9-45。8)丙二醇單脂肪酸酯脂肪酸成分可以包括具有例如CVd2鏈長的飽和與不飽和的脂肪酸。特別合適的是可從例如Nikko化學品有限公司或Gattefoss6購買到的例如以Sefsol218、Capryol⑧卯或Lauroglycol90為商品名(H.Fiedler,上述引文，巻2，1025頁，制造商信息)或者Abitec公司的CapmulPG-8的辛酸和月桂酸的丙二醇單酯。例如Lauroglycol90顯示出以下的其他特征數據酸值最高8，皂化值200-220，碘值最高5，游離丙二醇含量最高5%,單酯含量最低卯％;Sefsol218顯示出以下的其他特征數據酸值最高5，羥基值220-280。9)丙二醇單-和二-脂肪酸酯這些包括LaroglycolFCC和CapryolPGMC。10)丙二醇二酯丙二醇二-脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯(其可以從例如Sasol公司以Miglyol⑧840為商品名購買得到；H.Fiedler，上述引文，巻2，1130頁)或Abitec^>司的Captex200。11)丙二醇單乙酸酯和丙二醇二乙酸酯12)酯交換的乙氣基化的植物油這些包括酯交換的乙氧基化的植物油，例如在合適的催化劑存在下，通過將各種天然植物油(例如玉米油、玉蜀黍油、蓖麻油、核油(kerneloil)、杏仁油、花生油、橄欖油、大豆油、葵花子油、紅花油和棕櫚油、或其混合物)與具有平均分子量200至800的聚乙二醇反應而得到的那些。這些方法記載在美國專利說明書US3,288,824中。特別優(yōu)選酯交換的乙氧基化的16玉米油。酯交換的乙氧基化的植物油是已知的并且可以商品名Labrafil(H.Fiedler,上述引文，巻2，994頁)購買到。其實例是LabrafilM2125CS(從玉米油獲得并且具有小于約2的酸值、皂化值155-175、HLB值3-4和硤值9(M10)和LabrafilM1944CS(從核油獲得并且具有約2的酸值、皂化值145-175和碘值60-卯)。也可以使用LabrafilM2130CS(其是C12_18甘油酯和聚乙二醇的酯交換產物，并且其具有約35-40。C的熔點、小于約2的酸值、皂化值185-200和碘值小于約3)。優(yōu)選的酯交換的乙氧基化的植物油是LabrafilM2125CS,其可以從例如Gattefoss"Saint-PriestCedex，法國獲得。13)脫水山梨糖醇脂肪酸酯這類酯包括例如可從uniqema購買到的以Span⑧為商標的例如脫水山梨糖醇單<:12-18脂肪酸酯或脫水山梨糖醇三C^8脂肪酸S旨。特別優(yōu)選的該類產品是例如Span⑧20(脫水山梨糖醇單月桂酸酯)或Span⑧80(脫水山梨糖醇單油酸酯)(Fiedler，上述引文，2,1S72頁;藥用輔料手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，第3版，AmericanPharmaceuticalAssociationandPharmaceuticalPress,上述引文，511頁)。14)脂肪酸和伯醇的酯化化合物這些包括具有8至20個碳原子的脂肪酸和具有2至3個碳原子的伯醇的酯化化合物，例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯等，特別優(yōu)選亞油酸和乙醇的酯化化合物以及肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。15)甘油三醋酸酯或(l,2,3)-甘油三醋酸酯這可以通過甘油與醋酸酐酯化得到。甘油三醋酸酯可從UnichemaInternational以例如Priacetin1580、或從Eastman或Courtaulds化學品有限公司以EastmanTMTriacetin購買得到。甘油三醋酸酯顯示出以下的其他特征數據分子量218，03，D.20,31，159-1，163，nD201，430-1，434,含水量最高0.2%,粘度(25。)17.4mPas,酸值最高0.1,皂化值約766-774,甘油三醋酸酯含量最低97。/o(H.Fiedler,上述引文，巻2，1720頁，制造商信息)。16)乙酰基檸檬酸三乙酯這可以通過檸檬酸和乙醇的酯化、然后分別用醋酸酐進行乙?；玫健Ｒ阴；鶛幟仕崛阴タ蓮睦鏜orflex公司以例如商品名CitroflexA-2購買得到。17)檸檬酸三丁酯或乙?；鶛幟仕崛□?8)聚甘油脂肪酸酯這些例如具有2至10、例如6個甘油單元。脂肪酸成分可以包括具有例如Q-ds鏈長的飽和與不飽和的脂肪酸。例如來自Gattefoss6的PhirolOleiqueCC497是特別合適的，其具有133-155的皂化值和196-244的皂化值。其他合適的聚甘油脂肪酸酯包括二甘油單油酸酯(DGMO)和Hexaglyn-5-O,其是已知的并且可從例如Nikko化學品有限公司購買得到。19)PEG-脂肪醇醚這包括Brij30TM聚氧乙烯(4)月桂基醚。20)脂肪醇和脂肪酸通過水解各種動物和植物脂肪或油(例如橄欖油)、然后分離液體酸能夠獲得脂肪酸。脂肪1醇成分可以包括具有例如C6-C2Q鏈長的飽和的和單-或二-不飽和的脂肪^/醇。特別合適的是例如油酸、油醇、亞油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。油醇可從例如HenkelKGaA以商標HD-EutanolV購買得到。油醇顯示出以下的其他特征數據酸值最高0.1，羥基值約210，碘值約95，皂化值最高l，D嚴約0，849,nD2()l，462，分子量268，粘度(20。)約35mPas(制造商信息)。油酸顯示出以下的其他特征數據分子量282,47，D.2°0,895，nD2()l，45823，酸值195-202，捵值85-95，粘度(250)26mPas(H.Fiedler,上述引文，巻2,1238頁)。21)生育酚及其衍生物f例如醋酸酯)這些包括CovioxT-70、Copherol1250、CopherolF-1300、Covitol1360和CovitolllOO。22)可藥用的油或者，親脂性組分包舍例如可藥用的油，優(yōu)選不飽和組分例如植物油。23)亞烷基多元醇醚或酯這些包括C^5亞烷基三醇(特別是甘油)醚或酯。合適的C^亞烷基三醇醚或酯包括混合的醚或酯，即包括其他醚或酯成分的組分，例如(:3-5亞烷基三醇酯與其他單-、二-或多-醇的酯交換產物。特別合適的亞烷基多元醇醚或酯是混合的C3-5亞烷基三醇/聚(C2—4亞烷基)二醇脂肪酸酯，特別是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。特別合適的亞烷基多元醇醚或酯包括由甘油酯(例如甘油三酯)與聚(C2-4亞烷基)二醇(例如聚乙二醇)和任選的甘油進行酯交換所得到的產物。該酯交換產物通常是在聚(C2-4亞烷基)二醇(例如聚乙二醇)和任選的甘油存在下，將甘油酯(例如甘油三酯)醇解得到的(即，實現(xiàn)從甘油酯到聚亞烷基二醇/甘油組分的酯交換，即，通過聚亞烷基二醇解/甘油解)。通常，該反應是通過將所述組分(甘油酯、聚亞烷基二醇和任選的甘油)在升高的溫度下、在惰性氣氛中以及不斷攪拌的條件下進行反應來實現(xiàn)。優(yōu)選的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(do-22脂肪酸)甘油三酯，其包括天然的和氫化的油，特別是植物油。合適的植物油包括例如橄欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚油、大豆油和麥芽油，特別是富含((:12-18脂肪酸)酯殘基的天然的或氫化的油。優(yōu)選的聚亞烷基二醇材料是聚乙二醇，特別是具有約500至約4000、例如約1000至2000的分子量的聚乙二醇。合適的亞烷基多元醇醚或酯包括不同相對量的C3_5亞烷基三醇酯(例如單_、二-和三-醋)和聚(Qm亞烷基)二醇單-和二-酯、以及少量的游離的C3-5亞烷基三醇和游離的聚(C2-s亞烷基)二醇的混合物。如上文所述，優(yōu)選的亞烷基三醇部分是甘油基；優(yōu)選的聚亞烷基二醇部分包括聚乙二醇，特別是具有約500至約4000分子量的聚乙二醇；優(yōu)選的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯殘基，特別是飽和的(:1().22脂肪酸酯殘基。特別合適的亞烷基多元醇醚或酯包括天然的或氫化的植物油與聚乙二醇和任選的甘油的酯交換產物；或者包含甘油基單-、二-和三-<:1()-22脂肪酸酯和聚乙二醇單-和二-do-22脂肪酸酯(任選地含有例如少量的游離甘油和游離聚乙二醇)的組合物或由其組成的組合物。與以上定義有關的優(yōu)選的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分是如上文所述。用于本發(fā)明的如上所述的特別合適的亞烷基多元醇醚或酯包括可從例如Gattefoss6購買到的以Gelucire⑧為商品名的那些，特別是以下產品a)Gelucire⑧33/01，其熔點=約33-37。C和皂化值約230-255;b)Gelucire⑧39/01，熔點-約37.5-41，5°C，皂化值=約225-245;c)Gelucire⑧43/01，熔點=約42-46°C，皂化值=約220-240;以上的產品(a)至(c)全部具有最高為3的酸值。本發(fā)明的組合物可以包括這些醚或酯的混合物。24)烴類這些包括例如角鯊烯，其可從例如Nikko化學品有限>^司得到。25)乙二醇酯這些包括Monthyle⑧(乙二醇單硬脂酸酯)，其可從例如Gattefoss6得20到。26)季戊四醇脂肪酸酯和聚亞烷基二醇醚這些包括例如季戊四醇二油酸酯、季戊四醇二硬脂酸酯、季戊四醇單月桂酸酯、季戊四醇聚二醇醚和季戊四醇單硬脂酸酯以及季戊四醇脂肪酸酯(Fiedler,上述引文，^，1288-1290頁，其引入本文作為參考)。這些組分中的某些，例如(l-3、5-6、8-9、12-13、19)顯示出表面活性劑樣的行為并且也可以稱之為助表面活性劑。親脂性組分優(yōu)選地占本發(fā)明組合物的5-85重量％，例如10-85%;優(yōu)選約15-60重量％。本發(fā)明的液體或半固體填充材料可以另外包含親水性組分。合適的親水性化合物包括1)聚乙二醇甘油cyc且脂肪酸酯脂肪酸酯可以包括單和/或二和/或三脂肪酸酯。其任選地包括具有例如C8-C1D鏈長的飽和與不飽和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如5-10個[CH2-CH2-0]單元，例如7個單元。特別合適的脂肪酸酯是聚乙二醇(7)甘油基單椰酸酯，其可從HenkelKGaA以商品名CetiolHE購買得到。Cetio瞎HE具有1,05的D.(20°)、小于5的酸值、約95的皂化值、約180的羥基值和小于5的珙值(H.Fiedler,上述引文，巻1,409頁)或者LipestrolE-810。2)N-烷基吡咯烷酮例如，從例如InternationalSpecialtyProducts(ISP)購買到的以Pharmasolve，為商品名的N-甲基-2-吡咯烷酮是特別合適的。N-甲基吡咯烷酮顯示出以下的其他特征數據分子量99，1，D.251,027-1,028，純度(由GC得到的面積。/。)(包括甲基異構體)最低99.85。/o(H.Fiedler,上迷引文，巻2，1303頁，制造商信息)。3)苯甲醇其可從例如Merck購買得到，或者可以通過節(jié)基氯與碳酸鉀或碳酸鈉蒸餾得到。苯甲醇顯示出以下的其他特征數據分子量108,14，D.1,043-1,049，nD1，538-1，541(H.Fiedler,上述引文，巻l，301頁)。4)檸檬酸三乙酯其通過檸檬酸和乙醇的酯化得到。檸檬酸三乙酯可從例如Morflex公司以例如商品名Citroflex2或藥用級商品名TEC-PG/N購買得到。特別合適的是具有276,3的分子量、比重為1,135-1,139、折光率1,439-1,441、粘度(25。)為35，2mPas、含量測定(基于無水的)99，0-100，5%、水最高0，25%(FiedIer，H.P.，上述引文，巻l，446頁)的檸檬酸三乙酯。其他合適的親水性化合物包括二甘醇單乙醚(Transcutol)(C2H5-[0-(CH2)2l2-OH)、Glycofurol(也稱為四氫糠醇聚乙二醇醚)、1，2-丙二醇、二曱基異山梨醇(例如來自Uniqema的Arlasolve)、聚乙二醇(例如200、300、400、600等)、三甘醇、乙酸乙酯和乳酸乙酯。親水性組分可以占本發(fā)明組合物的5-60重量％,例如5-50%;優(yōu)選5-40重量％。親水性組分可以包含2種或多種親水性組分的混合物。主要的親水性組分與親水性輔助組分之間的比例通常是約0.5:1至約2:1。本發(fā)明組合物的液體填充材料可以優(yōu)選地含有一種或多種表面活性劑，以降低界面張力從而提供熱力學穩(wěn)定性。表面活性劑可以是含有在其制備中涉及的副產物或未反應的原料的復雜混合物，例如通過聚氧乙烯化制備的表面活性劑可能含有另一種副產物，例如聚乙二醇。每種表面活性劑優(yōu)選具有8-17的親水-親脂平衡值(HLB)，特別是10-17。HLB值優(yōu)選是平均HLB值。合適的表面活性劑包括1)天然的或氫化的蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應產物天然的或氫化的蓖麻油可以與環(huán)氧乙烷以約1:35至約1:60的摩爾比進行反應，^f壬選地將聚乙二醇組分從產物移除。多種此類表面活性劑可購買得到。特別合適的表面活性劑包括可以商品名Cremophor⑧得到的聚乙二醇-氫化蓖麻油；CremophorRH40，其具有約50-60的皂化值，酸值小于約1，舍水量(Fischer法)小于約2%，n!^約1,453-1.457和HLB約14-16;和CremophorRH60，其具有約40-50的皂化值，酸值小于約1，碘值小于約1,含水量(Fischer法)約4.5-5.5%,nD6G約1.453-1.457和HLB約15-17。特別優(yōu)選的該類產品是CremophorRIM0。其他有用的該類產品可以商品名Nikkol⑧(例如NikkolHCO-40和HCO-60)、Mapeg⑤(例如MapegCO-40h)、Incrocas⑧(例如Incrocas40)、13經3!@(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，例如TagatRH40)和SimulsolOL-50(PEG-40蓖麻油，其具有約55-65的皂化值、酸值最高2、碘值25-35、最高8%的含水量和約13的HLB，其可從Seppic獲得)得到。這些表面活性劑還記載于Fiedler的上述引文中。其他合適的該類表面活性劑包括例如以商品名CremophorEL得到的聚乙二醇蓖麻油，其具有約1630的分子量(通過蒸氣滲透壓測定法)、皂化值約65-70、酸值約2、碘值約28-32和11025約1.471。2)聚氣乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯這些包4舌類型已知的并且可從Uniqema購買到的以Tween⑧為商品名(Fiedler,上述引文，1754及以下各頁)的單-和三-月桂酰基、棕櫚?；⒂仓；⒂拖┗?，包括以下產品Tween201聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯，Tween21[聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單月桂酸酯，23Tween訓[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯，Tween60[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯，Tween聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯，Tween80[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯j，Tween81[聚氧乙烯(5)脫水山梨醇單油酸酯1，和Tween8聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酯j。特別優(yōu)選的該類產品是Tween20和Tween80。3)聚氧乙烯脂肪酸酯這些包括已知類型的并可從Uniqema購買到的以Myrj(Fiedler，上述引文，2，1166頁)為商品名的聚氧乙烯硬脂酸酯。特別優(yōu)選的該類產品是Myrj⑧52,其具有約1.1的D25、約40-44。C的熔點、約16.9的HLB值、約0-1的酸值和約25-35的皂化值。4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆這些包括已知類型的并可以商品名Pluronic⑧和Emkalyx(Fiedler，上述引文，2，1329頁)購買到的。特別優(yōu)選的該類產品是來自BASF的PluronicF68(泊洛沙姆188)，其具有約52。C的熔點和約6800-8975的分子量。其他優(yōu)選的該類產品是來自Uniqema的SynperonicPEL44(泊洛沙姆124)。5)飽和的C復至C^的聚氧乙烯單酯這些包括ds取代的例如羥基脂肪酸(例如12羥基硬脂酸)PEG酯，例如來自BASF，Ludwigshafen，德國的約例如600-900(例如660)道爾頓MW、例如SolutolHS15的PEG酯。根據BASF的技術清單，MEF151E(1986)包含約70重量％的聚乙氧基化12-羥基硬脂酸酯和約30重量％的未酯化的聚乙二醇組分。SolutolHS15具有90-110的氫化值、53-63的皂化值、最高1的酸值和0.5重量％的最高含水量。246)聚氧乙烯烷基醚這些包括d2至ds醇的聚氧乙烯二醇醚，例如聚乙二醇2-、10-或20-十六基醚或聚乙二醇23-十二基醚、或聚乙二醇20-油基醚、或聚乙二醇2-、10-、20-或100-十八烷基醚，其是已知的并可從Uniqema例如以商品名Brij⑧購買得到。特別優(yōu)選的該類產品是例如Brij35(聚乙二醇23十二基醚)或Brij⑧98(聚乙二醇20油基醚)(Fiedler，上述引文，1，326頁；藥用賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients),上述引文，407頁)。類似地，合適的產品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C，2至ds醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如已知的并可從例如Nikko化學品有限公司購買到的以NikkolPBC34為商品名的聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六基醚。聚氧丙烯脂肪酸醚(例如AccononE)也是合適的。7)烷基硫酸鈉和磺酸鈉以及烷基芳基磺酸鈉這些包括月桂基硫酸鈉，其也稱為十二烷基硫酸鈉，可從HenkelKGaA公司例如以商品名TexaponK12⑧購買得到。8)水溶性的生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)這些包括聚合數約1000或400的、例如可從EastmanFineChemicalsKingsport(德克薩斯，美國)獲得的那些。9)聚甘油脂肪酸酯這些包括具有例如10至20個(例如10個)甘油單元的那些。脂肪酸成分可以包括具有例如Q-Q8鏈長的飽和與不飽和的脂肪酸。例如，已知的并可從Nikko化學品有限公司購買到的分別以Decaglynl-L或Decaglyn1-M或Decaglynl-O為商標的十甘油單月桂酸酯或十甘油單肉豆蔻酸酯(Fiedler，上述引文，巻2，1359頁)是特別合適的。IO)亞烷基多元醇醚或酯這些包括Cw亞烷基三醇(特別是甘油)醚或酯。合適的C3—5亞烷基三醇醚或酯包括混合的醚或酯，即，包括其他醚或酯成分的組分，例如c3_5亞烷基三醇酯與其他一元-、二元-或多元-醇的酯交換產物。特別合適的亞烷基多元醇醚或酯是混合的C3_S亞烷基三醇/聚-(qm亞烷基)二醇脂肪酸酯，特別是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。特別合適的亞烷基多元醇醚或酯包括將甘油酯(例如甘油三酯)與聚-(C2-4亞烷基)二醇(例如聚乙二醇)和任選的甘油進行酯交換所獲得的產物。這些酯交換產物通常在聚-(Cw亞烷基)二醇(例如聚乙二醇)和任選的甘油存在下，通過甘油酯(例如甘油三酯)的醇解獲得(即，實現(xiàn)從甘油酯到聚亞烷基二醇/甘油組分的酯基轉移，即，通過聚亞烷基二醇解/甘油解)。通常，該反應是通過將所述組分(甘油酯、聚亞烷基二醇和任選的甘油)在升高的溫度下、在惰性氣氛中、在不斷攪拌的條件下進行反應來實現(xiàn)。優(yōu)選的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(do-22脂肪酸)甘油三酯，其包括天然的和氫化的油，特別是植物油。合適的植物油包括例如橄欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚油、大豆油和麥芽油，特別是富含(Ckm8脂肪酸)酯殘基的天然或氫化的油。優(yōu)選的聚亞烷基二醇材料是聚乙二醇，特別是具有約500至約4000、例如約1000至2000的分子量的聚乙二醇。合適的亞烷基多元醇醚或酯包括不同相對量的C3_5亞烷基三醇酯(例如單-、二-和三-酯)和聚(Cw亞烷基)二醇單-和二-S旨、以及少量的游離的C3-5亞烷基三醇和游離的聚(Cw亞烷基)二醇的混合物。如上文所述，優(yōu)選的亞烷基三醇部分是甘油基；優(yōu)選的聚亞烷基二醇部分包括聚乙二醇，特別是具有約500至約4000分子量的聚乙二醇；優(yōu)選的脂肪酸部分是C10_22脂肪酸酯殘基，特別是飽和的do—22脂肪酸酯殘基。特別合適的亞烷基多元醇醚或酯包括天然或氫化的植物油與聚乙二醇和任選的甘油進^f亍酯交換的產物；或者是包含甘油單-、二-和三-C!。-22脂肪酸酯和聚乙二醇單-和二-do-22脂肪酸酯(任選地含有例如少量的游離甘油和游離聚乙二醇)的組合物或由其組成的組合物。與以上定義有關的優(yōu)選的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分是如上文所述的。用于本發(fā)明的如上所述的特別合適的亞烷基多元醇醚或酯包括可從例如Gattefoss6購買到的以Gelucire為商品名的那些，特別是以下產品a)Gelucire44/14，熔點=約42.5-47.5°C，皂化值=約79-93;b)Gelucire50/13,熔點-約46-51°C，皂化值=約67-81;以上的產品(a)至(b)全部具有最高為2的酸值。通常優(yōu)選具有碘值最高為2的亞烷基多元醇醚或酯。本發(fā)明的組合物可以包括這些醚或酯的混合物。Gelucire⑧產品是具有兩親特征的惰性的半固體蠟質材料。通過其熔點和其HLB值對其進行鑒別。大多數Gelucire⑧級別是飽和的聚乙二醇化的甘油酯，其由天然的氫化植物油與聚乙二醇進行聚乙二醇解獲得。它們是由單一、二_、和三-甘油酯和聚乙二醇的單-和二-脂肪酸酯的混合物組成。特別合適的是Gelucire44/14，其具有44。C的標稱的熔點和HLB為14。它是由氫化的棕仁和/或氫化棕櫚油與聚乙二醇1500反應獲得。其由約20%的單-、二-、和三-甘油酯、72%的聚乙二醇1500的單-和二-脂肪酸酯和8%的游離聚乙二醇1500組成。Gelucire44/14的脂肪酸分布如下4-10C8,3-9C10，40-50C12，14-24C14,4-14C16，5-15C18。Gelucire44/14顯示出以下的其他特征數據最高2的酸值，最高2的硤值，79-93的皂化值，36-56的幾基值，最高6的過氧化值，堿性雜質最高80,含水量最高0.50,游離的甘油含量最高3，甘油單酯含量3.0-8.0(H.Fiedler,上述引文，巻l，773頁；制造商信息)。ll)聚乙二醇甘油脂肪酸酯脂肪酸酯可以包括單和/或二和/或三脂肪酸酯。脂肪酸成分可以包括具有例如C12-C18鏈長的飽和與不飽和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如10-40個[CH2-CH2-0單元，例如15或30個單元?？蓮睦鏝ikko化學品27有限公司購買到的例如以TGMS-15為商品名的聚乙二醇(15)甘油單硬脂酸酯是特別合適的。其他合適的甘油脂肪酸酯包括例如可從Goldschmidt購買到的例如以TagatO為商品名的聚乙二醇(30)甘油單油酸酯(H.Fiedler,上述引文，巻2，1650頁)、和Tagat02(聚乙二醇(20)甘油單油酸酯、以及TagatL(聚乙二醇(30)甘油單月桂酸酯)和TagatL2(聚乙二醇(20)甘油單月桂酸酯)，其全部例如來自Goldschmidt(H.Fiedler,上述引文，巻2，1650頁)。其他合適的聚乙二醇甘油脂肪酸酯是TagatTO。12)甾醇及其4汙生物這些包括膽固醇及其衍生物，特別是植物甾醇，例如包含谷甾醇、油菜甾醇或豆甾醇及其環(huán)氧乙烷加合物的產品，例如大豆甾醇及其衍生物，例如聚乙二醇甾醇，例如聚乙二醇植物甾醇或聚乙二醇大豆甾醇。聚乙二醇可以具有例如10-40個CH2-CH2-0單元，例如25或30個單元?？蓮睦鏝ikko化學品有限公司購買到的例如以NikkolBPS-30為商品名的聚乙二醇(30)植物甾醇是特別合適的?？蓮睦鏗enkd購買到的例如以Generol122E25為商品名的聚乙二醇(25)大豆甾醇(H.Fiedler,上述引文，巻l，779頁)是進一步合適的。13)酯交換的、聚氧乙烯化的辛/癸酸甘油酯這些包括可從例如Gattefoss6購買到的以Labrasol為商品名的那些。Labrasol⑧具有最高為1的酸值、卯-110的皂化值和最高為1的碘值(H.Fiedler,上述引文，巻2,995頁)。14)糖脂肪酸酯這些包括C12-C18脂肪酸的那些，例如蔗糖單月桂酸酯，例如RyotoL-1695,其可從例如Mitsubishi-Kasei食品公司(東京，日本)購買得到。15)PEG甾醇醚這些包括具有5-35個[CH2-CH2-0單元(例如20-30個單元)的那些，例如可從例如Amerchol購買到的SolulanC24。16)丁二酸二辛基磺酸鈉這可從例如AmericanCyanamid公司以商標AerosolOT⑧購買得到(Fiedler,上述引文，i，164頁)，或者二-[2-乙基己基j-琥珀酸酯。17)磷脂這些包括特別是卵磷脂(Fiedler，上述引文，巻2，910、1030頁)。具體地講，合適的卵磷脂包括大豆卵磷脂。18)脂肪酸的鹽、脂肪酸硫酸鹽和磺酸鹽這些包括例如C6-Qs脂肪酸的那些鹽、脂肪酸硫酸鹽和磺酸鹽，其是已知的并可從例如Fluka購買得到。19)酰化的氨基酸鹽這些包括C6-ds?；陌被岬哪切}，例如月桂酰肌氨酸鈉，其可從例如Fluka購買得到。20)中鏈或長鏈烷基(例如cyc^銨鹽這些包括CVds?；陌被幔缡榛龝趸寤@，其可從例如E.MerckAG購買得到。表面活性劑可以占本發(fā)明組合物的5-90重量％;優(yōu)選10-85重量％，更優(yōu)選15-60重量％。本發(fā)明組合物的液體填充材料可以任選地含有共溶劑，以降低界面張力從而提供熱力學穩(wěn)定性。合適的共溶劑包括低級鏈烷醇，例如乙醇和二甘醇單乙醚。結果，可以降低在包嚢過程之后活性劑沉淀的風險并且可以改善貯藏特性。因此，通過使用乙醇或某些其他共溶劑作為組合物的附加成分，可以延長貯藏期穩(wěn)定性。乙醇可以占組合物的0-60重量％;優(yōu)選5至約30重量％，更優(yōu)選約5-20重量％。在另一個方面，本發(fā)明提供了其中填充材料是微乳預濃縮物形式的組合物。微乳預濃縮物可以包含親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和任選的共溶劑。在另一個方面，本發(fā)明提供了制備含有活性劑的微乳預濃縮物的方法，該方法包括將活性劑和包含(l)親脂性組分、(2)表面活性劑、(3)親水性組分和任選的(4)共溶劑的載體直接混合從而形成可自發(fā)分散的藥物組合物；可以將可藥用酸溶解于親水性組分，或者如果存在共溶劑的話，則溶解于共溶劑，并引入混合物中。在另一方面，本發(fā)明提供制備含有活性劑的微乳的方法，該方法包括(i)將活性劑和包含(l)親脂性組分、("表面活性劑、(3)親水性組分和任選的(4)共溶劑的載體直接混合從而形成可自發(fā)分散的藥物組合物；和(ii)在水性介質中稀釋可自發(fā)分散的藥物組合物從而形成微乳?？梢詫⒖伤幱盟崛芙庥谟H水性組分，或者如果存在共溶劑的話，則溶解于共溶劑，并引入步驟(i)的混合物中?；钚詣┑拇嬖诘牧靠梢允潜景l(fā)明組合物的重量的最多約20重量％，例如從約0.05重量％到20重量％。優(yōu)選地，活性劑的存在的量是組合物重量的約0.05至約15%，更優(yōu)選是組合物重量的約0.05至約10%?？梢詫⑻畛洳牧匣蛞后w填充材料填充到硬明膠膠嚢或軟明膠膠嚢中。在另一個方面，本發(fā)明提供硬明膠膠嚢的制備方法?？梢愿鶕魏魏线m的方法制備硬明膠膠嚢，例如如Remington:藥物科學與實踐(TheScienceandPracticeofPharmacy),第19版,MackPublishingCo.Easton，Pa.，上述引文，1642-1643頁中所述?？梢詫⒖伤幱盟峒尤朊髂z混合物。在另一方面，本發(fā)明提供了軟明膠膠嚢的制備方法?？梢愿鶕魏魏?0適的方法制備本發(fā)明的軟明膠膠嚢，例如，根據例如Remington:藥物科學與實踐，第19版，MackPublishingCo.Easton，Pa.，上述引文，1646-1647頁中所述的平板法或旋轉模壓法(rotary-dieprocess),可以將可藥用酸加入明膠混合物。在另一方面，本發(fā)明提供了可藥用酸用于避免明膠膠嚢形式的藥物組合物中表膜形成的用途。本發(fā)明的劑型用于治療和預防上述活性劑所針對的大范圍的病癥。本發(fā)明的劑型例如明膠膠嚢，其在殼中或在填充材料中或在殼和填充物中包含可藥用酸，例如檸檬酸，可以被胃腸道良好地耐受。預防交聯(lián)和表膜形成避免了降低溶出度和降低生物利用度以及任何可能與活性劑的生物利用度降低有關的不利因素。以下通過本發(fā)明的方法和組合物的實施例進行描述。實施例制備表1的制劑并隨后將其填充到具有同樣成分(明膠、丙二醇、甘油)的軟明膠膠嚢中。組合物A不含可藥用酸，組合物B包含可藥用酸(檸檬酸)，組合物C包含可藥用酸(磷酸)。表l:制劑的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>膠嚢在5。C(對照)和40°C、"。/。RH(相對濕度)下貯存超過1.4M(月)、2.3M(月)和12M(月)。難溶性藥物7-叔丁氧基亞氨基曱基喜樹堿的體外溶出度(每分鐘溶出的藥物％)在標準的溶出度測定儀(槳裝置)中進行測試。如圖1所示，組合物A在40。C、75。/。RH(相對濕度)下貯存時表現(xiàn)出強的表膜形成，這導致在1.4M(月)之后沒有藥物釋放。在5。C下貯存的組合物A的對照沒有顯示出降低的藥物釋放。組合物B和C沒有顯示出表膜形成，如圖2在2.4M(月)之后和圖3在3M(月)之后所示，導致在5'C(對照)和40°C/75%RH下貯存后相同的藥物釋放。在12M之后進一步測試組合物B，如圖4所示，其在升高的溫度30。C/65。/oRH下沒有顯示出表膜形成。附圖筒述圖1顯示組合物A在5'C(對照)和40°C/75%RH下l&存1.4M之后的溶出度。圖2顯示組合物B在5'C(對照)和40°C/75°/。RH下j^存2.3M之后的溶出度。圖3顯示組合物C在5。C(對照)和40°C/75%RH下貯存3M之后的溶出度。圖4顯示組合物B在5。C(對照)和30°C/65%RH下Ji&存12M之后的溶出度。權利要求1.明膠膠囊形式的藥物組合物，其包含可藥用酸。2.根據權利要求l的藥物組合物，其包含膠嚢殼和填充材料。3.根據權利要求1或2的藥物組合物，其中將可藥用酸加入到填充材料。4.根據權利要求3或4的藥物組合物，其中可藥用酸從填充材料遷移至膠嚢殼。5.根據權利要求1至4中任意一項的組合物，其中可藥用酸選自富馬酸、磷酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、丙二酸、葡糖醛酸和檸檬酸。6.根據權利要求5的組合物，其中可藥用酸是檸檬酸或磷酸。7.根據權利要求1至6中任意一項的組合物，其中可藥用酸以足以有效抑制明膠膠嚢的表膜形成的量存在。8.根據權利要求7的組合物，其中可藥用酸存在的量是填充材料總重量的0.01%至20%。9.根據權利要求8的組合物，其中可藥用酸存在的量是填充材料總重量的0.1%至2%。10.根據權利要求7的組合物，其中可藥用酸存在的量是膠嚢殼總重量的0.01%至20%。11.根據權利要求IO的組合物，其中可藥用酸存在的量是膠嚢殼總重量的0.1%至2%。12.根據權利要求2至11中任意一項的組合物，其中填充材料是半液體或液體。13.根據權利要求12的組合物，其中填充材料是微乳預濃縮物的形式。14.根據上述權利要求中任意一項的組合物，其是可自發(fā)分散的藥物組合物。15.根據權利要求14的組合物，其包含7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿。16.根據權利要求14和15的組合物，其包含7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿和載體介質，所述載體介質包含親脂性組分、表面活性劑和親水性組分。17.根據權利要求16的組合物，其還包含共溶劑。18.根據上述權利要求中任意一項的組合物，其中明膠膠嚢是軟明膠膠嚢。19.可藥用酸用于避免明膠膠囊形式的藥物組合物中表膜形成的用途。全文摘要包含可藥用酸的明膠膠囊形式的藥物組合物。文檔編號A61K31/4738GK101563072SQ200780047211公開日2009年10月21日申請日期2007年12月18日優(yōu)先權日2006年12月20日發(fā)明者A·塔亞爾達,I·奧汀格爾申請人:諾瓦提斯公司