專利名稱：：廣泛性發(fā)育障礙的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些氨基曱酸酯化合物用于治療罹患包括孤獨癥在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙的患者的用途。
背景技術(shù)：
：廣泛性發(fā)育障礙(PDD)是特征為在發(fā)育的若干方面受到嚴(yán)重和廣泛損傷的一類神經(jīng)疾病，發(fā)育的這些方面包括社交和溝通技巧(DSM-IV-TR)。PDD名下的5種病癥為孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)。這些疾病每一種的具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)可在美國精神病學(xué)會(APA)發(fā)布的心理障礙診斷與統(tǒng)計手冊(DSM-IV-TR)中找到。估計在大約200個新生兒中就有1個罹患最常見的廣泛性發(fā)育障礙一孤獨癥。事實上，從2003-2004年，據(jù)認(rèn)為有150萬美國人患有某種形式的孤獨癥?；诿绹逃亢推渌畽C(jī)構(gòu)的統(tǒng)計，這個數(shù)字在上升；卩瓜獨癥正以每年10-17%的速率在增加。若以此速率，ASA估計在未來10年美國^4蟲癥4艮可能會達(dá)到4百萬。孤獨癥是復(fù)雜的發(fā)育障礙，除了干擾其它方面外，還干擾大腦的社交和溝通技巧區(qū)域的正常發(fā)育。它通常發(fā)生在生命的頭三年期間，由影響大腦機(jī)能的神經(jīng)疾病引起。孤獨癥兒童和成年人通常在語言和非語言溝通、社交和娛樂或游戲活動中有困難。在很大程度上孤獨癥的全球總發(fā)生率一致。事實上，孤獨癥不分人種、民族或社會界限，家庭收入、生活方式和教育水平不影響孤獨癥的發(fā)生率。然而，業(yè)已發(fā)現(xiàn)在男孩中流行程度是女孩的四倍。自從Dr.LeoKanner在1943年首次闡述以來，人們對孤獨癥的了解已經(jīng)非常深入。盡管孤獨癥可由某一系列行為來定義，但它屬于譜系障礙(spectrumdisorder),因為其癥狀和特點可以以從輕微到嚴(yán)重的多種組合存在。因此，孤獨癥兒童和成人可以表現(xiàn)出任何嚴(yán)重程度的行為組合。兩個具有相同診斷結(jié)果的個體可能具有不同的能力，表現(xiàn)出非常不同的行為。那些只受到輕」微影響的個體可能在語言或溝通方面表現(xiàn)出輕微的遲滯，但可能在社交方面面臨更大的障礙。例如，所述個體可能在發(fā)起和/或維持交談上有困難。孤獨癥兒童或成人的溝通通常表現(xiàn)為對其他人說個不停(例如，盡管其他人試圖插入評論，但繼續(xù)就最喜歡的話題滔滔不絕)。孑瓜獨癥似乎導(dǎo)致受它影響的個體以獨特的方式來處理和回應(yīng)信息。在某些患有包括孤獨癥在內(nèi)的PDD個體中，可能存在攻擊性和/或自我傷害行為。由ASA確定的以下特性可能也在患孤獨癥的人群中存在堅守不變或抵制變化；表達(dá)需要有困難(即用手勢或指向代替語言)；重復(fù)單詞或短語代替正常的回應(yīng)式的語言；因?qū)τ谄渌瞬⒉幻黠@的原因而笑、哭、表示悲傷；更喜歡獨處或態(tài)度冷漠；發(fā)脾氣；與其他人合群困難；可能不想擁抱或被擁抱；很少或沒有目光接觸；對正常的教育方法無反應(yīng)；持續(xù)的奇怪表現(xiàn)；圍著物體轉(zhuǎn)；對物體不當(dāng)?shù)膼酆?；對痛苦明顯過于敏感或不敏感；對危險無真正恐懼；顯著體力過?；驑O度缺乏活動；不均衡的粗大運(yùn)動技能/精細(xì)運(yùn)動技能(unevengross/fmemotorskill);和/或?qū)φZ言提示沒有反應(yīng)(即盡管聽力測試在正常范圍內(nèi)但表現(xiàn)得象聾子一樣)。對于患孤獨癥個體，感覺統(tǒng)合是共有的問題。具體而言，他們的感覺可能過度活躍或過度不活躍。獼猴桃上的絨毛竟然能使其體驗痛苦；芳香水果味可以引起嘔吐反射。某些孤獨癥兒童或成年人對聲音特別敏感，以致即使是最平常的日常噪音也使其痛苦。對于孤獨癥盡管沒有單一的已知起因，但通常公認(rèn)由腦結(jié)構(gòu)或機(jī)能異常引起。當(dāng)觀察腦掃描圖時，孤獨癥與非孤獨癥兒童的腦形狀和結(jié)構(gòu)顯示有差異。目前研究者正在研究遺傳、遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)問題之間的聯(lián)系以及很多其它理論。該疾病的遺傳基礎(chǔ)的理論受到如下事實的支持在很多家庭中似乎有孤獨癥或相關(guān)障礙的模式。盡管還沒有一個基因被確定為引起孤獨癥，但研究人員正在尋找孤獨癥兒童可能遺傳到的遺傳密碼的不合常規(guī)的區(qū)段。盡管研究人員尚未確定導(dǎo)致孤獨癥發(fā)展的單一的觸發(fā)物，但似乎某些兒童天生就對孤獨癥易感。其他研究人員正在研究這樣一種可能性，就是在某些條件下，一簇不穩(wěn)定基因可能干擾大腦發(fā)育導(dǎo)致孤獨癥。又有其他研究人員正在研究懷孕或分娩期間的問題以及環(huán)境因素例如病毒感染、代謝失衡和接觸環(huán)境中的化學(xué)品。根據(jù)ASA，在患有某些病癥的個體中，孤獨癥往往比預(yù)期的發(fā)生得更為頻繁，這些病癥包括脆性X綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、先天性風(fēng)滲綜合征和未治療的苯丙酮酸尿癥(PKU)。在懷孕期間攝取某些有害物質(zhì)也一直與增加孤獨癥風(fēng)險有關(guān)。早在2002年，美國有毒物質(zhì)與疾病登記署(AgencyforToxicSubstancesandDiseaseRegistry)(ATSDR)就編寫了有害化學(xué)接觸物的文獻(xiàn)綜述，沒有發(fā)現(xiàn)孤獨癥與之有引人注目的證據(jù)聯(lián)系；然而，研究仍極有限，需要進(jìn)行更多研究。無論是什么原因，父母親可以確信無疑的是孤獨癥不是由于養(yǎng)育不當(dāng)引起?；加泄陋毎Y和PDD的兒童是帶病出生或生下來就有發(fā)展為孤獨癥的可能性。在兒童發(fā)育過程中尚沒有顯示已知心理因素引起孑瓜獨癥。盡管就前述內(nèi)容和申請者的知識而言不能治愈孤獨癥。然而，發(fā)現(xiàn)有大量開發(fā)用于其它病癥的藥物在治療孤獨癥個體中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的數(shù)量有限的癥狀和行為(例如活動過度、沖動性、注意力不集中和焦慮)方面有些幫助。用于治療與孤獨癥有關(guān)的癥狀的藥物實例包括5-羥色胺再才聶取抑制劑(例如氯米帕明(clomipramine)(Anafranil)、氟伏沙明(fluvoxamine)(Luvox)和氟西汀(fluoxetine)(Prozac))，這些藥物在治療有時在孤獨癥中存在的抑郁、強(qiáng)迫行為和焦慮方面一直有效。研究顯示它們可以降低重復(fù)行為的頻率和強(qiáng)度，可以減少易激惹、發(fā)脾氣和攻擊行為。某些兒童在目光接觸和反應(yīng)性方面已顯示有改進(jìn)。其它藥物例如Elavil、Wellbutrin、Valium、Ativan和Xanax,需要進(jìn)4亍更多研究，但可能在減輕行為癥狀方面有作用。在過去35年間，在孤獨癥中研究最廣泛的精神藥理藥物一直是抗精神病藥。這些藥物最初開發(fā)用于治療精神分裂癥，業(yè)已發(fā)現(xiàn)可在孤獨癥兒童中降低活動過度、刻板行為、退縮和攻擊。業(yè)已^皮FDA批準(zhǔn)的4種藥物為氯氮平(clozapine)(Clozaril)、利培酮(risperidone)(Risperdal)、奧氮平(olanzapine)(Zyprexa)和奮硫平(quetiapine)(Seroquel)。然而，在患有孤獨癥的成年人對照研究中僅研究了利培酮。^^艮不幸，象抗抑郁藥一樣，這些藥物都有不良副作用，包括但不限于鎮(zhèn)靜作用。另外，抗精神病藥可誘發(fā)暫時性的和/或持續(xù)性的運(yùn)動障礙，包括可能長久的遲發(fā)性運(yùn)動障礙。用于治療ADHD兒童的活動過度的興奮劑例如Ritalin、Adderall和Dexedhne，也一直用于孤獨癥兒童的處方中。盡管進(jìn)行的研究很少，但它們可在孤獨癥中尤其是在較高功能的兒童中提高注意力，降低沖動性和活動過度。很不幸，經(jīng)常觀察到不良的行為副作用。盡管上述藥物中許多似乎在治療經(jīng)常在孤獨癥個體中發(fā)現(xiàn)的數(shù)量有限的癥狀和行為方面有些幫助，但多種副作用與這些藥物有關(guān)。因此，需要提供另外的方法用于通過給予有效量的對上述治療沒有潛在副作用的藥物來治療孤獨癥行為。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療廣泛性發(fā)育障礙(PDD)(包括在DSM-IV-TR中列入PDD名下的5種病癥，即孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS))的方法，該方法包括將包含治療有效量的至少一種式1或式2化合物或其可藥用鹽或酯形式的組合物給予需要治療的對象<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R,、R2、R3和R4獨立為氫或CrC4烷基；其中C^C4烷基被苯基取代或不被取代；和其中苯基被至多5個獨立選自以下的取代基取代或不被取代囟素、CuC4烷基、d—C4烷氧基、硝基、氰基和氨基；■其中氨基任選被Q.C4烷基單取代或二取代；而X,、X2、X3、X4和Xs獨立為氫、氟、氯、溴或石輿。本發(fā)明實施方案包括式1或式2化合物，其中X。X2、X3、X4和Xs獨立選自氫、氟、氯、溴或碘。在某些實施方案中，X。X2、X3、X4和Xs獨立選自氫或氯。在其它實施方案中，X,選自氟、氯、溴或碘。在另一實施方案中，X,為氯，X2、X3、X4和Xs為氫。在另一實施方案中，R。R2、113和R4為氫。本發(fā)明提供用于在需要治療的對象中治療包括如下疾病的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的式1或式2的對映異構(gòu)體孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)。在某些實施方案中，式1或式2化合物將呈其單對映異構(gòu)體形式。在其它實施方案中，式1或式2化合物將呈對映異構(gòu)體混合物形式，其中一種對映異構(gòu)體相對于另一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢。在另一方面，一種對映異構(gòu)體占約90%或更大范圍的優(yōu)勢。在另一方面，一種對映異構(gòu)體占約98%或更大范圍的優(yōu)勢。本發(fā)明還提供包括將預(yù)防或治療有效量的組合物給予對象的方法，該組合物包含至少一種式1或式2化合物，其中R,、R2、113和R4獨立選自氫或CrQ烷基；X"X2、X3、X4和Xs獨立選自氫、氟、氯、溴或碘。舉例而言本發(fā)明是治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括將治療有效量的上述任何化合物或藥物組合物給予需要治療的對象。附圖簡述圖1:DSR裝置圖2:用化合物#7和氟西汀治療從屬大鼠對耗費在給食器上的肘間的作用。圖3:化合物#7和氟西汀對配對大鼠支配水平的作用。作用。圖5:化合物#7和鋰對配對大鼠支配水平的作用。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括將治療有效量的含有單氨基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯和二氨基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯的組合物給予需要治療的對象。本發(fā)明氨基甲酸酯化合物本發(fā)明代表性氨基甲酸酯化合物包括具有式1或式2或其可藥用鹽或酯形式的化合物式l式2其中R,、R2、R3和R4獨立為氫或C,-C4》克基；其中d.C4烷基被苯基取代或不被取代；和其中苯基被至多5個獨立選自以下的取代基取代或不被取代鹵素ChC4烷基、C,.C4烷氧基、硝基、氰基和氨基；其中氨基任選被d—C4烷基單取代或二取代；而X,、X2、X3、X4和Xs獨立為氫、氟、氯、溴或碘。本文所用"d-C4烷基"指含有l(wèi)-4個碳原子的取代的或未取代的脂肪烴。特別包括在"烷基"定義中的基團(tuán)為任選取代的脂肪烴。在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，所述CrC4烷基不被取代或被苯基取代。本文所用術(shù)語"苯基"不管是單獨使用或是作為另一基團(tuán)的部分使包括在"苯基"定義中的基團(tuán)為任選取代的苯基。例如，在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，"苯基"不被取代或被卣素、C廣C4烷基、d-C4烷氧基、氨基、硝基或氰基取代。在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，X,為氟、氯、溴或碘，X2、X3、X4和Xs為氫。在本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案中，X,、X2、X3、X4和Xs獨立為氯或氫。在本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案中，R,、R2、R3和R4都為氫。應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物上的取代基和取代形式可由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)上穩(wěn)定并可易于由本領(lǐng)域已知技術(shù)以及本文提供的方法合成的化合物。代表性單氨基曱酸2-苯基-1,2-乙二醇酯和二氨基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯包括例如以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在本發(fā)明方法中使用的合成和純化氨基曱酸酯化合物(包括氨基基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯和二氨基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯的純對映異構(gòu)體形式和對映異構(gòu)體混合物闡述于美國專利第5,854,283號、第5,698,588號和第6，103，759號，其內(nèi)容在此以其整體引作參考。本發(fā)明包括分離的式1或式2的對映異構(gòu)體的用途。在一個優(yōu)選實施方案中，包含分離的式1的S-對映異構(gòu)體的藥物組合物用于在需要治療的對象中治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)。在另一優(yōu)選實施方案中，包含分離的式2的R-對映異構(gòu)體的藥'物組合物用于在需要治療的對象中治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)。在另一實施方案中，包含分離的式1的S-對映異構(gòu)體和分離的式2的R-對映異構(gòu)體的藥物組合物可用于在需要治療的對象中治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜(PDD)。本發(fā)明還包括式1或式2的對映異構(gòu)體混合物的用途。在本發(fā)明一個方面，一種對映異構(gòu)體將占優(yōu)勢。在混合物中占優(yōu)勢的對映異構(gòu)體，為以大于在混合物中存在的任何其它對映異構(gòu)體的量存在的對映異構(gòu)體，例如以大于50%的量。在一個方面，一種對映異構(gòu)體將占優(yōu)勢到90%的程度，或到91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%或更大程度。在一個優(yōu)選實施方案中，在包含式1化合物的組合物中占優(yōu)勢的對映異構(gòu)體為式l的S-對映異構(gòu)體。在另一優(yōu)選實施方案中，在包含式2化合物的組合物中占優(yōu)勢的對映異構(gòu)體為式2的R-對映異構(gòu)體。在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，在本發(fā)明組合物中作為單獨的對映異構(gòu)體或作為占優(yōu)勢的對映異構(gòu)體存在的對映異構(gòu)體，由式3或式5(其中X,、X2、X3、X4、X5、R。R2、R3和R4如上所定義)或式7或式8代表。式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本發(fā)明提供使用由式1和式2代表的化合物的對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽或酯形式的方法。式1或式2的氨基甲酸酯對映異構(gòu)體在千基位置含有不對稱手性碳，該碳為鄰近苯環(huán)的脂肪族碳。分離因此，分離的對映異構(gòu)體指經(jīng)由分離技術(shù)分離或制備的沒有對應(yīng)的對映異構(gòu)體的化合物。本文所用術(shù)語"基本上沒有"意指化合物由明顯較大比例的一種對映異構(gòu)體組成。在優(yōu)選實施方案中，所述化合物包括至少約90%重量的優(yōu)選對映異構(gòu)體。在本發(fā)明其它實施方案中，所述化合物包括至少約99%重量的優(yōu)選對映異構(gòu)體。優(yōu)選對映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法從外消旋混合物分離，這些方法包括高效液相色譜法(HPLC)和手性鹽形成及結(jié)晶法，或優(yōu)選對映異構(gòu)體可通過本文所述方法來制備。制備優(yōu)選對映異構(gòu)體的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，闡述于例如以下文獻(xiàn)中Jacques等，Enantiomers，RacematesandResolutions(對映異構(gòu)體、外消旋物和拆分)(WileyInterscience，NewYork,1981);Wilcn，S.H.等，Tetrahedron33:2725(1977);Eliel,E丄,StereochemistryofCarbonCompounds(碳化合物的立體化學(xué))(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen，S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions(拆分劑表和旋光拆分)第268頁(E丄.Eliel編輯，Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。另外，可如以下美國專利所述制備本發(fā)明化合物第3，265,728號(其內(nèi)容為所有目的以其整體在此引作參考)、第3,313,692號(其內(nèi)容為所有目的以其整體在此引作參考)和前面引用的美國專利第5,854,283號、第5,698,588號和第6,103,759號(其內(nèi)容為所有目的以其整體在此引作參考)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的治療，所述治療包括將與至少一種另外的精神活性藥物聯(lián)合的治療有效量的式1或式2化合物給予需要治療的對象。本文所用術(shù)語"廣泛性發(fā)育障礙(PDD)"將定義為包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS),這些疾病如DSM-IV-TR(TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(心理障礙診斷與統(tǒng)計手冊)，第四版，TextRevision(DSM-IV-TR)(AmericanPsychiatricAssociation(美國精神病學(xué)會)，2000)所闡述。除非另外指明，否則本文所用術(shù)語"精神活性藥物"意指可用于治療或增強(qiáng)治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的任何藥劑。所述藥物的合適的實例包括但不限于興奮劑，包括但不限于哌甲酯(methylphenidate)、苯丙胺(amphetamine)和莫達(dá)非尼(modafmil);強(qiáng)安定劑，例如嗎茚酮(molindone)、氟艱口定醇(haloperidol)和氯丙漆(chlorpromazine);弱安定劑，包括苯并二氮草類；抗抑郁藥，包括但不限于三環(huán)類，例如丙米口秦(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔巾自明(desipramine)、去曱替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米巾自明、阿莫沙平(amoxapine)等；四J不類，例^口馬普^^木(maprotiline)等；非^不類，例i口"i若米芬辛(nomifensine)等；三唑吡t定類，例如曲唑酮(trazodone)等；5-羥色胺再纟聶fU中制劑，例如氟西汀、舍曲林(sertraline)、巾自羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明等；5-羥色胺受體拮抗劑，例如奈法唑酮(nefazodone)等；5-羥色胺-去曱腎上腺素能聯(lián)合再攝取抑制劑，例如文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)等；去曱腎上腺素能和特殊的5-羥色胺能藥物,例如米氮平(mirtazapine)等；去曱腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀(reboxetine)等；非典型抗抑郁藥，例如安非他酮(bupr叩ion)等；天然產(chǎn)物，例如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物，例如S-腺苷甲硫氨酸等；單胺氧化酶抑制劑，例如苯乙肼(phenelzine)、反苯環(huán)丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)等。優(yōu)選地，所述興奮劑選自哌曱酯和莫達(dá)非尼。優(yōu)選地，所述抗抑郁藥選自氟西汀、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭、氟伏沙明、安非他酮、文拉法辛和舍曲林。通過查詢適當(dāng)?shù)膮⒖假Y料，例如藥品使用說明書、FDA指南、Physician'sDeskReference(臨床醫(yī)生使用手冊)等，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠易于確定已知的和/或市售的精神活性藥物(包括抗抑郁藥、安定劑、抗精神病藥物和興奮劑)的推薦劑量水平。本文所用術(shù)語"對象"指一直是指作為治療、觀察或?qū)嶒災(zāi)繕?biāo)的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本文所用術(shù)語"治療有效量"意指在組織系統(tǒng)、動物或人中引起由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師可觀察到的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，這些反應(yīng)包括緩和治療中的疾病或病癥的癥狀。其中本發(fā)明涉及共同治療或聯(lián)合治療，包括給予一種或多種式1或式2化合物和一種或多種精神活性藥物，"治療有效量"意指一起采用以使聯(lián)合作用引起所需要的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的聯(lián)合藥物的量。例如，包括給予式(i)或式(n)化合物和至少一種抗抑郁藥物的聯(lián)合療法的治療有效量，為當(dāng)一起或序貫采用時具有聯(lián)合有效治療效果的式(i)或式(ii)化合物的量和精神活性藥物的量。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，在用治療有效量共同治療的情況下(如上面實例)，式1或式2化合物的量和/或精神活性藥物的量分別可能具有或不具有治療效果。本文所用術(shù)語"共同治療"和"聯(lián)合治療"意指通過給予與一種或多種另外的精神活性藥物聯(lián)合的一種或多種式1或式2化合物來治療需要治療的對象，其中所述式1或式2化合物和另外的精神活性藥物通過任何合適的手段同時、序貫、分開或以單一藥物制劑給予。當(dāng)式1或式2化合物和另外的精神活性藥物在分開的劑型中給予時，每天給予的每種化合物的給藥次數(shù)可能相同或不同?？山?jīng)由相同或不同的給藥途徑給予式1或式2化合物和另外的精神活性藥物。合適的給藥方法實例包括但不限于口服(po)給藥、靜脈內(nèi)(iv)給藥、肌肉內(nèi)(im)給藥、皮下(sc)給藥、透皮給藥和直腸給藥。還可將化合物直接給予神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于通過經(jīng)由顱骨內(nèi)或脊推內(nèi)針和/或?qū)Ч苡没虿挥帽醚b置遞送的腦內(nèi)、心室內(nèi)、側(cè)腦室、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或脊柱周圍(peri-spinal)給藥途徑。式1或式2化合物和另外的精神活性藥物可在療程的相同或不同時間內(nèi)同時以分開形式或單一形式按照同時或交替給藥方案給予。本發(fā)明實施方案為治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括將一種或多種式1或式2化合物與一種或多種選自以下的化合物的組合給予需要治療的對象興奮劑，包括但不限于哌甲酯、苯丙胺和莫達(dá)非尼；強(qiáng)安定劑，例如嗎茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪；弱安定劑，包括苯并二氮草類；抗抑郁藥，包括但不限于三環(huán)類，例如丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等；四環(huán)類，例如馬普替林等；非環(huán)類，例如諾米芬辛等；三唑吡。定類，例如曲唑酮等；5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明等；5-羥色胺受體拮抗劑，例如奈法唑酮等；5-羥色胺-去甲腎上腺素能聯(lián)合再攝取抑制劑，例如文拉法辛、米那普侖等；去曱腎上腺素能和特殊的5-羥色胺能藥物，例如米氮平等；去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀等；非典型抗抑郁藥，例如安非他酮等；天然產(chǎn)物，例如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物，例如S-腺苷曱硫氨酸等；單胺氧化酶抑制劑，例如笨乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺等。優(yōu)選一種或多種式1或式2化合物與一種或多種選自以下的化合物聯(lián)合給予興奮劑，包括但不限于哌曱酯、苯丙胺和莫達(dá)非尼；強(qiáng)安定劑，例如嗎茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪；弱安定劑，包括苯并二氮草類；抗抑郁藥，包括但不限于三環(huán)類，例如丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去曱替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平；四環(huán)類，例如馬普替林；非環(huán)類，例如諾米芬辛；三唑吡啶類，例如曲唑酮；5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明；5-羥色胺受體拮抗劑，例如奈法唑酮；5-羥色胺-去甲腎上腺素能聯(lián)合再攝取抑制劑，例如文拉法辛、米那普侖；去甲腎上腺素能和特殊的5-羥色胺能藥物，例如米氮平等；去曱腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀；非典型抗抑郁藥，例如安非他酮；天然產(chǎn)物，例如Kava-Kava、St.John'sWort;食品添加物，例如S-腺苷曱硫氨酸等；單胺氧化酶抑制劑，例如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺.更優(yōu)選一種或多種式1或式2化合物與一種或多種選自以下的化合物聯(lián)合給予興奮劑、強(qiáng)安定劑、單氨基氧化酶抑制劑、三環(huán)類和5-羥色胺再攝取抑制劑。最優(yōu)選一種或多種式1或式2化合物與一種或多種選自興奮劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物聯(lián)合給予。除非另外指明，否則本文所用"卣素"意指氯、溴、氟和碘。除非另外指明，否則本文所用術(shù)語"烷基"無論是單獨使用或作為取代基的部分使用，包括直鏈和支鏈烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，否則當(dāng)對烷基使用"低級"時意指l-4個碳原子的碳鏈組成。除非另外指明，否則本文所用"烷氧基"表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。除非另外指明，否則本文所用"烷氧基"表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。本文所用符號"*"表示存在立體中心。當(dāng)特定基團(tuán)被"取代"(例如烷基、芳基等)時，該基團(tuán)可能具有獨立選自所列舉的取代基中的一個或多個取代基，優(yōu)選1-5個取代基，更優(yōu)選1-3個取代基，最優(yōu)選1-2個取代基。就取代基而言，術(shù)語"獨立地"意指當(dāng)可能有超過一個這樣的取代基時，這樣的取代基可彼此相同或不同。按照本公開內(nèi)容通篇所用的標(biāo)準(zhǔn)命名法，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，接著是鄰近該連接點的官能團(tuán)(fiinctionality)。因此，例如"苯基-烷基-氨基-羰基-烷基"取代基指下式基團(tuán)當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，其可由此作為對映異構(gòu)體存在。當(dāng)化合物具有2個或多個手性中心時，其可另外作為非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)該理解所有這樣的異構(gòu)體和其混合物涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，可作為多晶型存在的化合物的某些晶型，同樣地意欲包括在本發(fā)明中。另外，某些化合物可與水形成溶劑合物(即水合物)或與常見有機(jī)溶劑形成溶劑合物，這樣的溶劑合物也意欲涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。為了在醫(yī)藥中使用，本發(fā)明化合物鹽指無毒"可藥用鹽"。然而，其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。所述化合物合適的可藥用鹽包括酸加成鹽，其可以例如通過使化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸溶液混合來形成，藥學(xué)上可接受的酸例如有鹽酸、硫酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、笨曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物具有酸性部分時，其合適的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；和與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的可藥用鹽包括下列鹽乙酸鹽、笨磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二氪氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基氨苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、輕萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、曱基溴化物(methylbromide)、甲基硝酸鹽(methylnitrate)、曱基硫酸鹽(methylsulfate)、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氬鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸鹽?？捎糜谥苽淇伤幱名}的代表性酸和堿包括以下酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(IS)-樟腦-lO-磺酸、羊蠟酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、l-羥基-2-萘?xí)跛?、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、樸酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對曱笨石黃酸和十一烯酸；而堿包括氨、L-精氨酸、苯乙千胺(benethamine)、benzathine,氫氧化鈣、膽堿、二曱氨乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌。秦、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-p比咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨基丁三醇和氫氧化鋅。例如，體，例如與光學(xué)活性酸(例如(-)-二-對-曱苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對-曱苯酰-L-酒石酸)形成鹽來形成非對映異構(gòu)體對，接著分步結(jié)晶并再生為游離堿。還可通過形成非對映異構(gòu)體酯或酰胺，接著色譜分離除去手性助劑，來拆分化合物?；蛘?，可用手性HPLC柱來拆分化合物。本發(fā)明進(jìn)一步包含含有一種或多種式(I)化合物與可藥用載體的藥物組合物?？赏ㄟ^將所述一種或多種化合物與藥用載體按照常規(guī)藥物混合技術(shù)混合均勻，來制備含有作為活性成分的一種或多種本文所述的本發(fā)明化合物的藥物組合物?？梢曀杞o藥途徑(例如口服、胃腸外給藥)而定，采用多種形式的載體。因此，對于液態(tài)口服制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固態(tài)口服制劑，例如散劑、膠嚢劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固態(tài)口服制劑還可用諸如糖等物質(zhì)來包衣，或可包有腸溶衣以調(diào)整主要吸收位點。對于胃腸外給藥，載體通常將由無菌水組成，可加入其它成分以增加溶解性或用以保存。還可用水性載體連同適當(dāng)?shù)奶砑觿┲苽渥⑸溆没鞈覄┗蛉芤簞?。為了制備本發(fā)明藥物組合物，使作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物與藥用載體按照常規(guī)藥物混合技術(shù)來充分混合，可根據(jù)用于給藥(例如口服或胃腸外(例如肌內(nèi))給藥)所需的制劑形式采用多種形式的載體。在制備口服劑型的組合物中，可采用任何常用的藥物媒介。因此，對于液態(tài)口服制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)而言，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固態(tài)口服制劑(例如散劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑、軟膠嚢和片劑)而言，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為其方便給藥，片劑和膠嚢劑代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然應(yīng)采用固態(tài)藥物載體。若需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對片劑進(jìn)行糖包衣或腸溶衣包衣。對于胃腸外給藥，載體通常包括無菌水，但例如為了幫助溶解或用于保存，可包括其它成分。還可制備注射用混懸劑，在這種情況下可采用適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)載體、助懸劑等等。每劑量單位(例如片劑、膠嚢、散劑、注射劑、一茶匙量等)的本文藥物組合物包含必須能遞送上述有效劑量的量的活性成分。每劑量單位(例如片劑、膠嚢、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙量等)的本文藥物組合物包含約0.1-1000mg的活性成分，所述藥物組合物可按約0.01-200.0mg/kg/天、優(yōu)選約0.1-100mg/kg/天、更優(yōu)選約0.5-50mg/kg/天、更優(yōu)選約1.0-25.0mg/kg/天或其中的任何范圍的劑量來給予。然而，給藥劑量可視患者需要、待治療病癥的嚴(yán)重程度和所用化合物而變化。可采用每日給藥或周期給藥。優(yōu)選這些組合物呈單位劑型，例如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、定量氣霧劑或液態(tài)噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射器裝置或栓劑；用于口服、胃腸外給藥、鼻內(nèi)給藥、舌下給藥或直腸給藥，或用于吸入或吹入給藥?；蛘?，組合物可呈適于每周一次或每月一次給藥的形式；例如，可采用活性化合物的不溶性鹽(例如癸酸鹽)以提供用于肌肉注射的貯庫制劑。為了制備諸如片劑等固態(tài)組合物，使主要活性成分與藥用載體(例如常規(guī)制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)和其它藥用稀釋劑(例如水)混合，以形成含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均一混合物的固態(tài)處方前組合物。當(dāng)把這些處方前組合物描述成均一的時，意指活性成分均勻分散在整個組合物中，以使該組合物可易于再分為相等的有效劑型，例如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后將該固態(tài)處方前組合物再分為含有0.1-約1000mg本發(fā)明活性成分的上述形式的單位劑型。可對該新的組合物片劑或丸劑進(jìn)行包衣，或?qū)ζ溥M(jìn)行另外組合以制備提供延長作用優(yōu)勢的劑型。例如，所述片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量纟且分(innerdosagecomponent)和夕卜部劑量纟且分(outerdosagecomponent),后者作為覆蓋前者的包封(envdope)形式。這兩種組分可由腸溶衣層分開，腸溶衣層起著抗胃分解作用，并使得內(nèi)部組分可完好地遞送至十二指腸，或延遲釋放。多種材料可用作這樣的腸溶衣層或包衣，這樣的材料包括許多聚合酸和例如蟲漆、十六醇和乙酸纖維素的材料。本發(fā)明新型組合物可摻入到其中以用于口服或注射給藥的液態(tài)形式包括水性溶液劑、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味的乳劑以及酏劑和類似的藥用溶媒。用于水性混懸劑的合適的分散劑或助懸劑包括合成樹膠和天然樹膠(例如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠)、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。也可用包含本文所定義的任何化合物和可藥用載體的藥物組合物來實施本發(fā)明闡述的治療廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，廣泛性發(fā)育障礙(PDD)包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)。所述藥物組合物可含有約0.1mg-1000mg、優(yōu)選約50-700mg之間的所述化合物，并且可構(gòu)成適用于所選擇的給藥方式的任何形式。載體包括必不可少的惰性藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、助懸劑、潤滑劑、矯味劑、甜^^木劑、防腐劑、染料和包衣。適用于口服給予的組合物包括固態(tài)形式，例如丸劑、片劑、膠嚢形片劑、膠嚢劑(每一種都包括即時釋放、定時釋放和緩釋的制劑)、顆粒劑和散劑；和液態(tài)形式，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給予的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。有利情況為，本發(fā)明化合物可按單個日劑量給予，或總?cè)談┝靠砂疵咳?次、3次或4次的分開的劑量給予。此外，本發(fā)明化合物可按鼻內(nèi)形式經(jīng)由局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒或經(jīng)由透皮貼劑給予，它們?yōu)楸绢I(lǐng)域一般技術(shù)人員所熟知。對于以透皮遞送系統(tǒng)形式給藥而言，無疑是在整個給藥方案中連續(xù)給藥而不是間歇給藥。例如，為了以片劑或膠嚢劑形式口服給予，可使活性藥物組分與口服無毒的可藥用惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)混合。此外，當(dāng)需要或必要時，還可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或(3-乳糖)、玉米甜味劑、天然樹膠和合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、皂土、西黃蓍膠等。在適當(dāng)矯味的助懸劑或分散劑(例如合成樹膠和天然樹膠(例如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠)、曱基纖維素等)中形成液體。對于胃腸外給藥，需要無菌混懸劑和溶液劑。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時，采用通常含有合適的防腐劑的等滲制劑。只要需要治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)，就可以以任何前述組合物并按照本領(lǐng)域確定的給藥方案來給予本發(fā)明化合物。制品的日劑量可在每個成年人每天0.01-200mg/kg的大范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，優(yōu)選以含有25.0、50.0、100、150、200、250、400、500、600、750和000毫克活性成分的片劑形式提供所述組合物，以根據(jù)癥狀調(diào)整給予待治療的患者的劑量。藥物的有效量通常以每天約0.1mg/kg-約200mg/kg體重的劑量水平來供給。優(yōu)選地，該范圍為每天約1.0-約20.0mg/kg體重，更優(yōu)選地為約2.0mg/kg-約15mg/kg,更優(yōu)選為每天約4.0-約12.0mg/kg體重?？?姿每天1-4次的方案來給予化合物。待給予的最佳劑量可容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，其將視所使用的具體化合物、給藥方式、制劑含量、給藥方式和疾病狀態(tài)的*而變化。另外，與待治療的具體患者有關(guān)的因素(包括患者年齡、體重、々欠食和給藥時間)將導(dǎo)致調(diào)整劑量的需要。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，用已知且普遍^H人的合適的細(xì)胞和/或動物才莫型在體內(nèi)和體外進(jìn)行的試-瞼，可預(yù)知測試化合物治療或預(yù)防特定病癥的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識到，可按照臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法來完成對包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)適應(yīng)癥的人類臨床試驗，所述臨床試驗包括在健康患者和/或罹患特定病癥的患者中進(jìn)行的的人體首次使用實驗、劑量范圍實驗和功效試驗。實施例提出以下實施例是為了幫助理解本發(fā)明，并非意欲而且不應(yīng)該理用一種本發(fā)明化合物。該化合物以上面的式7來表示，在以下實施例中稱為化合物#7。化合物#7的結(jié)構(gòu)如下所示ClOH實施例1支配-從屬大鼠體內(nèi)測定化合物#7在支配-從屬反應(yīng)中的作用，躁狂和抑郁動物模型(DD02313)在本研究中，檢查了化合物釘對竟?fàn)幨澄锏呐鋵Υ笫蟮闹浠驈膶傩袨榈淖饔谩I(yè)已證明抗躁狂藥物(包括抗驚厥藥)降低支配性，抗抑郁藥物降低從屬性。該模型用支配行為作為躁狂模型，從屬行為作為抑郁癥模型。支配性和從屬性在竟?fàn)幵囼炛卸x，通過兩只食物受限大鼠獲得給食器的相對成功來測量。將大鼠隨機(jī)配對，置于使其為食物報酬而竟?fàn)幍难b置中。經(jīng)2周時間支配-從屬關(guān)系得到發(fā)展。用化合物#7以3或30mg/kg每周2次(b.i.d.)口服5周來處理經(jīng)2周訓(xùn)練后所選的配對從屬或支配動物。用溶i某來處理經(jīng)藥物處理配對動物中的另一員。30mg/kg劑量的化合物#7同時提高了支配大鼠和從屬大鼠二者的竟?fàn)幮?。然而，化合?7對從屬大鼠的作用更廣泛，發(fā)揮作用更快。這種作用在第一周治療后的從屬大鼠中表現(xiàn)顯著，而對于支配大鼠在第2周治療后表現(xiàn)顯著。3mg/kg的化合物#7在支配和從屬大鼠中產(chǎn)生不同的作用。其降低支配大鼠的竟?fàn)幮?，而對從屬大鼠沒有效果。本研究的結(jié)論為，化合物#7在高劑量時可起抗抑郁藥的作用，在低劑量時該藥物可在急性躁狂中表現(xiàn)出穩(wěn)定情緒的特性。本研究的目的是確定化合物弁7是否在抑郁癥的降低從屬行為模型(RSBM)和躁狂的降低支配行為模型(RDBM)中有活性。在以兩種劑量(3和30mg/kg)每天兩次(b.i.d.)口服給藥后進(jìn)行測量。將藥物在RSBM中的作用與氟西汀(IOmg/kg)和溶媒(0.5。/。甲基纖維素)的作用進(jìn)行比較。將藥物在RDBM中的作用與鋰(IOOmg/kg)和溶媒(0.5。/。曱基纖維素)的作用進(jìn)行比較。測量終點(endpointmeasured)是從屬或支配行為顯著降低得到發(fā)展和藥物發(fā)揮作用的時間。業(yè)已證明支配行為可作為躁狂模型，從屬行為可作為抑郁癥模型。(MalatynskaE,等，Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降低大鼠的從JM亍為抗抑郁藥活性測試).Pharmacology2002;64:8.禾口MalatynskaE,等,Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作為3喿狂才莫型的竟?fàn)幵囼炛袦y量支配行為).載于InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri,Italy,2002,第26頁)。用丙米。秦、地昔帕明或氟西汀對從屬對象進(jìn)行的3周治療，顯著并劑量依賴地(氟西汀)降低從屬行為。在停止用地昔帕明治療后該效果減弱。用抗焦慮藥安定(diazepam)(參見MalatynskaE，GoldenbergR，ShuckL,HaqueA,ZameckiP,CritesG,SchindlerN,KnappRJ.Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降低大鼠的從屬行為抗抑郁藥活性測試).Pharmacology2002;64:8)或精神興奮藥苯丙胺(amphetamine)(未公開的觀察結(jié)果)治療乂人屬大鼠無效。Gardner提出支配行為與躁狂有關(guān)(關(guān)于支配-從屬行為與躁狂和抑郁癥的關(guān)系綜述參見GardnerRJr.Mechanismsinmanic-depressiveDisorder:anevolutionarymodel(3喿肩卩癥才幾玉里進(jìn)J匕才莫型).ArchGenPsychiatry1982;39:1436)。我們已證明在臨床上常用的減輕躁狂藥物(例如氯化鋰、丙戊酸鈉、卡馬西平和可樂定(clonidine))在給予支配大鼠時顯著降低竟?fàn)幮袨?參見MalatynskaE,RappR，CritesG.Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作為3喿狂才莫型的竟?fàn)巌式一險中測量支配4亍為).載于InternationalBehavioralNem'oscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri,Italy,2002，第26頁)。所有測試藥物這些作用的發(fā)揮都和它們在患者中治療作用的發(fā)揮相似。因此，從屬行為對抗抑郁藥敏感并由抗抑郁藥選擇性削弱。支配行為對用于治療人躁狂的大范圍的藥物敏感。支配-從屬關(guān)系(DSR)的形成用圖1中的裝置來發(fā)展兩只大鼠竟?fàn)幨澄锏腄SR。在若干出版物中闡述了該方法和裝置；(參見MalatynskaE,GoldenbergR,ShuckL,HaqueA,ZameckiP、CritesG,SchindlerN,KnappRJ.Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降4氐大鼠的,人屬4亍為抗抑郁藥活性測試).Pharmacology2002;64:8;MalatynskaE、RappR、CritesG.Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作為躁狂模型的竟?fàn)幵囼炛袦y量支配行為).載于InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri，Italy,2002，第26頁；BonnetU.Moclobemide:therapeuticuseandclinicalstudies(嗎氯貝胺治療應(yīng)用和臨床研究).CNSDrugRev2003;9:97;DanyszW,PlaznikA，KostowskiW，MalatynskaE,JarbeTU,HiltunenAJ,ArcherT.Comparisonofdesipramine,amitriptyline,zimeldineandalaproclateinsixanimalmodelsusedtoinvestigateantidepressantdrugs(地昔巾白明、阿米替林、齊美定和阿拉丙酯在用于研究抗抑郁藥的6個動物模型中的比較).PharmacolToxicol1988;62:42;KnappRJ,GoldenbergR,ShuckC、CecilA，WatkinsJ,MillerC、CritesG，MalatynskaE.Antidepressantactivityofmemory-enhancingdrugsinthereductionofsubmissivebehaviormodel(提高記憶力的藥物在降低從屬行為模型中的抗抑郁癥活寸生).EurJPharmacol2002;440:27;KostowskiW,MalatynskaE,PlaznikA,DyrW，DanyszW.Comparativestudiesonantidepressantactionofalprazolamindifferentanimalmodels(阿普哇侖在不同動物模型中的抗抑郁癥作用的比較研究).PolJPharmacolPharm1986;38,471;MalatynskaE,DeLeonI,AllenD,YamamuraHI.EffectsofamitriptylineonGABA-stimulated36Cruptakeinrelationtoabehavioralmodelofdepression(與抑郁癥行為模型有關(guān)的阿米替林對GABA-刺激的36CT吸收的作用).BrainResBull1995;37:53;MalatynskaE，KostowskiW.Theeffectofantidepressantdrugsondominancebehaviorinratscompetingforfood(在大鼠竟?fàn)幨澄镏锌挂钟羲幬飳χ湫袨榈淖饔?.PolJPharmacolPharm1984;36:531和MalatynskaE,KostowskiW.Desipramineantagonizesclonidine-inducedsuppressionofdominanceinrats:possibleinvolvementofamygdaloidnuclei(在大鼠中地昔帕明拮抗可樂定引起的對支配的抑制可能涉及杏仁核).PolJPharmacolPharm1988;40:357)。在本報告所述實驗中，使用重160-180g的Sprague-Dawley大鼠。將大鼠隨機(jī)分配成對，開始進(jìn)行配對大鼠之間DSR發(fā)展試驗。在測試之間的間隔時以4只為1組^使配對大鼠分開并與其它動物關(guān)養(yǎng)。動物整晚禁食但自由飲水。試驗內(nèi)容包括將配對中的其中一員置于試驗裝置內(nèi)相對的小'室中。這些小室通過狹窄通道相連，在通道中央放有小容器裝著的甜牛奶。取食時只有一只動物能有舒適地接近給食器的機(jī)會。每天經(jīng)5分鐘進(jìn)行本試驗一次，記錄每只動物耗費在給食器上的時間。在5分鐘的試驗時間結(jié)束時，分開動物，爿使其回到各自關(guān)養(yǎng)的籠中，在有限時間內(nèi)(l小時)提供自由攝食的機(jī)會(常規(guī)小實驗動物食物)。在周末暫停試驗，在這期間動物有自由攝食的機(jī)會。在第1周測試期間(5天)，動物習(xí)慣了新環(huán)境。在該第1周試驗期間(5天)，飲食分?jǐn)?shù)變化相當(dāng)大，這些數(shù)據(jù)只能用來檢測配對測試大鼠中的任何明顯反轉(zhuǎn)。在第2周測試期間，如果達(dá)到三個標(biāo)準(zhǔn)，則將分?jǐn)?shù)最高的動物指定為支配。首先，在兩個動物的平均每日飲食分?jǐn)?shù)之間必須有顯著差異(雙尾t檢驗，P0.05)。其次，支配動物分?jǐn)?shù)必須至少高于從屬動物分?jǐn)?shù)的40%。第三，在2周觀察過程中應(yīng)該沒有反轉(zhuǎn)行為。初始動物對中約25%達(dá)到這些標(biāo)準(zhǔn)。只有這些配對動物被選擇用于繼續(xù)進(jìn)行接下來的3-6周研究。表l顯示完成一個實驗單元(用于研究一個劑量的一種藥物或研究一個動物品系)所需的必要時間和動物數(shù)量，以獲得足以用于有效統(tǒng)計分析的結(jié)果。表中動物數(shù)量對于手工記分具有代表性。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在抑郁癥大鼠降低從屬行為模型(RSBM)中(Malatynska,E.，Rapp,R"Harrawood,D.禾口Tunnicliff,G"NeuroscienceandBiobehaviomlReview,82(2005)306-313;Malatynska,E.和Knapp,R丄，NeuroscienceandBiobehavioralReview,29(2005)715-737)評估化合物#7。在本報告所述實驗中，用化合物#7以3mg/kg治療(l日2次(b丄d.)，口服(p.o.))5只從屬大鼠5周，另5只從屬大鼠用化合物#7以30mg/kg治療5周。用溶媒(0.5o/。曱基纖維素)治療(b.i.d.,p.o.)所有這些配對中的支配大鼠。將數(shù)據(jù)與我們先前實驗組的結(jié)果比較，所述先前實驗組中用氟西汀(10mg/kg)每天一次腹膜內(nèi)(i.p.)治療從屬大鼠，用溶媒(水)治療這些配對的支配大鼠，n=6。在另一組實驗中，用3或30mg/kg化合物#7對5只來自兩組配對動物的支配大鼠治療(b.i.d.，p.o.)5周。用溶媒(0.5%曱基纖維素)治療(b丄d.,p.o.)這些配對的從屬大鼠。將數(shù)據(jù)與我們先前實驗組的結(jié)果比較，所述先前實驗中用氯化鋰(100mg/kg)腹膜內(nèi)(i.p.)治療支配大鼠，用溶媒(水)治療從屬大鼠，n=4。為了顯示DSR的穩(wěn)定性，在用化合物#7的這兩組實驗中都有對照組，其中來自配對的支配和從屬兩種大鼠都用0.5%曱基纖維素治療，n=8。數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學(xué)分析這些實驗中測量終點是來自配對的單只大鼠在每天5分鐘期間耗費在給食器上的時間。然后，計算每周的平均值(圖2和4)。治療效果通常作為配對大鼠的支配水平來更好地獲得，因為溶媒治療的配對大鼠的行為某種程度上取決于藥物治療的大鼠行為。支配水平定義為一周5天平均每天飲食分?jǐn)?shù)的差異，反映了配對的兩只動物的行為。不同對的支配和從屬大鼠的行為水平可在本研究的第二周開始變化，因此所有大鼠的數(shù)據(jù)都標(biāo)準(zhǔn)化為該初始周的水平(圖3和5)。因此，根據(jù)以下公式計算支配水平％:%DL=(TD-Ts)第n周x100/(TD-Ts)第2周，且DL-支配水平，TD-支配大鼠花費的時間，Ts^^v屬大鼠的時間，第n周=第n個試驗周，第2周(圖2和4)或第0周(圖3和5)=初始(選擇)周。用雙尾t檢驗(MicrosoftExcd)計算配對大鼠花費在給食器上的時間的顯著差異。通過方差分析(ANOV八)，接著用GraphPadPrism軟件(GraphPadPrismSoftware,Inc.,SanDiego,CA)進(jìn)行Bonferroni多項比著差異。1j和4顯示代表在食物竟?fàn)幵囈或炛信鋵Φ闹浜蛷膶俅笫笮袨榈臄?shù)據(jù)。用3或30mg/kg的化合物#7治療圖2八和2B所述實驗中的從屬大鼠和圖4A和4B中的支配大鼠。相應(yīng)所配對的大鼠均用溶媒治療。陽性和陰性對照數(shù)據(jù)示于圖2和4的C和D分圖中。由5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀(10mg/kg，圖2C)提供從屬大鼠治療的陽性對照，支配大鼠治療則用抗躁狂藥物鋰(100mg/kg,圖4C)。對于兩個實驗組均用溶媒治療來提供配對的支配和從屬大鼠的陰性對照〖圖2D和4D)。這些實驗中的因變量為以秒表示的花在給食器上的時間(y軸)，自變量為實驗持續(xù)周數(shù)(x軸)。忽略適應(yīng)周的數(shù)據(jù)。作圖用的數(shù)據(jù)從第2周開始，該周稱為初始周或選擇周。在該周所有支配和從屬大鼠的行為都有顯著差異。如果治療有效，這種顯著性消失，如果治療無效，則顯著性穩(wěn)定保留。從圖2和4中應(yīng)該注意到，根據(jù)抗抑郁藥治療的從屬大鼠竟?fàn)幮蕴岣?，或抗躁狂藥物治療支配大鼠竟?fàn)幮越档偷挠^察結(jié)果，藥物大多對所治療的動物產(chǎn)生作用。在方法部分(3.3)所述的變換數(shù)據(jù)在圖3和5中出示。治療周之前的初始周的支配水平記為第0周100%。在治療周后接下來的第1-5周(x軸)支配水平值以根據(jù)上面討論的公式(方法部分，3.3)變換的數(shù)據(jù)來提供。圖3中的數(shù)據(jù)與配對中的從屬大鼠的治.療相對應(yīng)，里j中的凝:據(jù)與配對中的支配大鼠的治療相對應(yīng)。這種比較既確證了原始數(shù)據(jù)中觀察到的效果又有助于比較治療效果?；衔?7對從屬大鼠的作用3mg/kg的化合物#7對從屬大鼠行為沒有任何作用，與用溶媒治療的從屬大鼠相似(圖2A和2D)。然而，與用溶々某治療的從屬大鼠在對應(yīng)周的水平上(圖2D和3)相比，高劑量(30mg/kg)的化合物存7(圖2B和l)顯著提高從屬大鼠的竟?fàn)幮?。這與氟西汀所治療的從屬大鼠相似?；衔?7(圖2C和3)。因此，化合物弁7具有與氟西汀一樣的功效，但這種作用發(fā)揮得更快一些?；衔?7(30mg/kg)在治療1周后提高從屬大鼠的竟?fàn)幮?，而氟西汀的作用僅在治療3周后才顯著?；衔?7對支配大鼠的作用3mg/kg的化合物#7削弱支配大鼠的行為(圖4A和5)。這種效果在治療3周后表現(xiàn)顯著。與鋰的作用(圖4C和5)相比,在程度和發(fā)揮作用時間上都沒有顯著差異。與用水治療的支配大鼠(圖4D和5)比較，高劑量(30mg/kg)的化合物弁7顯著~^是高支配大鼠的竟?fàn)幮?圖4B)。這種作用與鋰的作用和化合物#7在3mg/kg劑量水平的作用相反。這種作用在治療2周后開始發(fā)揮。本研究的主要發(fā)現(xiàn)在于化合物#7同時影響支配和從屬兩種大鼠的竟?fàn)幮袨?。不同劑量的化合?7出現(xiàn)降低從屬大鼠的支配行為和提高從屬大鼠的竟?fàn)幮缘淖饔谩ｋm然在3-mg/kg劑量時降低支配行為，但在30mg/kg時降低從屬行為最顯著。30-mg/kg劑量提高支配和從屬兩種大鼠的竟?fàn)幮?。然而，化合?7對從屬大鼠的作用更廣泛，發(fā)揮作用更快。這種作用在治療第1周后在從屬大鼠中顯著，但對支配大鼠在治療第4周后才顯著。因為竟?fàn)幹械拇笫蟮闹湫袨楸硎緸樵昕衲Ｐ?，從屬行為表示為抑郁癥模型(參見MalatynskaE,GoldenbergR,ShuckL,HaqueA，ZameckiP,CritesG，SchindlerN,KnappRJ.Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降低大鼠的從屬行為抗抑郁藥活性測試).Pharmacology2002;64:8;和MalatynskaE,RappR,CritesG.Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作為3喿狂才莫型的竟?fàn)幵囼炛袦y量支配行為).載于InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri,Italy,2002，第26頁)，可能化合物#7在雙相情感性障礙的抑郁癥和躁狂兩個階段中都可具有穩(wěn)定情緒的活性。動物之間的支配-從屬行為可模擬人心境障礙。從屬行為具有人抑郁癥的特征，可用稱作RSBM行為范例中的大鼠或小鼠來作為模型，在該模型中通過抗抑郁藥降低從屬行為。稱作RDBM的類似方法對用于治療躁狂的藥物受用。無論是RDBM或RSBM模型都不是完美的雙相情感性障礙模型，但可將它們一起使用來模擬雙相癥狀的單相。這時RSBM比RDBM建立得更好。應(yīng)該對確證RDBM4莫型有效性的研究進(jìn)行擴(kuò)展。本研究明確顯示，具不同行為特性的大鼠對相同的抗驚厥藥物反應(yīng)不同。這是重要發(fā)現(xiàn)，因為對治療的不同反應(yīng)也在臨床上出現(xiàn)。只有約40-70%的躁狂或抑郁癥患者對給定的抗躁狂或抗抑郁藥有反應(yīng)，這種局限性的原因尚不清楚。對于該模型的進(jìn)一步研究能揭示抗治療的^L理。我們斷定化合物#7劑量依賴地提高從屬大鼠的竟?fàn)幮?，因此可作為抗抑郁藥。低劑量的化合?7降低支配大鼠行為。因此，這種藥物在低劑量時在急性躁狂中可展現(xiàn)穩(wěn)定情緒的特性。上述實施例1的參考文獻(xiàn)1.MalatynskaE,GoldenbergR,ShuckL,HaqueA，ZameckiP,CritesG,SchindlerN，KnappRJ.Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降j氐大鼠的,人屬4亍為抗4中肩卩藥活性測試).Pharmacology2002;64:8.2.MalatynskaE,RappR,CritesG.Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作為躁狂才莫型的竟?fàn)幵囼炛袦y量支酉己4亍為).載于InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri,Italy,2002，第26頁.3.GardnerRJr.Mechanismsinmanic-depressiveDisorder:anevolutionarymodd(躁郁癥機(jī)理:進(jìn)化才莫型).ArchGenPsychiatry1982;39:1436.4.ErnstCL,GoldbergJF.Antidepressantpropertiesofanticonvulsantdrugsforbipolardisorder(抗驚厥藥物對雙相情感性障礙的抗抑郁癥特性).JClinPsychopharmacol2003;23:182.5.CarpenterLL,LeonZ,YasminS,PriceLH.DoobesedepressedpatientsrespondtotopiramateAretrospectivechartreview(月巴月半抑郁癥患者對托吡酯有應(yīng)答嗎？回顧性圖表綜述).JAffectDisord2002;69:251.6.McElroySL，ZarateCA,CooksonJ,SuppesT，HuffmanRF，GreeneP,AscherJ.A52-week，open-labelcontinuationstudyoflamotrigineinthetreatmentofbipolardepression(4立莫三口泰在雙相抑郁癥治療中的52周的開放性連續(xù)研究).JClinPsychiatry2004;65:204.7.BonnetU.Moclobemide:therapeuticuseandclinicalstudies(嗎氯貝胺治療應(yīng)用和臨床研究).CNSDrugRev2003;9:97.8.DanyszW,PlaznikA,KostowskiW，MalatynskaE，JarbeTU,HiltunenAJ,ArcherT.Comparisonofdesipramine，amitriptyline,zimeldineandalaproclateinsixanimalmodelsusedtoinvestigateantidepressantdrugs(地昔帕明、阿米替林、齊美定和阿拉丙酯在用于研究抗抑郁藥的6個動物模型中的比較).PharmacolToxicol1988;62:42.9.KnappRJ,GoldenbergR,ShuckC，CecilA,WatkinsJ,MillerC、CritesG,MalatynskaE.Antidepressantactivityofmemory-enhancingdrugsinthereductionofsubmissivebehaviormodel(4是高i己憶力的藥物在降低從屬行為模型中的抗抑郁癥活性).EurJPharmacol2002;440:27.10.KostowskiW，MalatynskaE，PlaznikA,DyrW,DanyszW.Comparativestudiesonantidepressantactionofalprazolamindifferentanimalmodels(阿普唑侖在不同動物模型中的抗抑郁癥作用的比較研究).PolJPharmacolPharm1986;38,471.11.MalatynskaE，DeLeonI,AllenD,YamamuraHI.EffectsofamitriptylineonGABA-stimulatedCTuptakeinrelationtoabehavioralmodelofdepression(與抑郁癥行為模型有關(guān)的阿米替林對GABA-刺激的36CT吸收的作用).BrainResBull1995;37:53，12.MalatynskaE,KostowskiW.Theeffectofantidepressantdrugsondominancebehaviorinratscompetingforfood(^t承卩省卩藥^j"竟?fàn)幨?勿大鼠中的支配行為的作用).PolJPharmacolPharm1984;36:531.13.MalatynskaE,KostowskiW.Desipramineantagonizesclonidine-inducedsuppressionofdominanceinrats:possibleinvolvementofamygdaloidnuclei(在大鼠中地昔帕明拮抗可樂定引起的對支配的抑制可能涉及杏仁核).PolJPharmacolPharm1988;40:357.實施例2化合物#7在隔離攻擊模型中的作用在該報告中使用的測試化合物與在實施例1中使用的一樣，在實施例1中稱為化合物#7,其以式#7示于本專利申請說明書中。如以下所詳述，來自本實驗的數(shù)據(jù)顯示，以40-mg/kg的劑量口服(p.o.)給予測試化合物#7，在給藥后1小時抑制配對試驗小鼠中的隔離攻擊行為(isolation-inducedaggressivebehavior)。測"i式"f匕合物的這牙中^t-支擊4乍用與鎮(zhèn)靜作用無關(guān)。測試化合物在該動物模型中抑制隔離攻擊所顯示的藥理學(xué)作用，提示該化合物對人類攻擊具有有益作用，可提高對沖動的控制，因此，很可能適用于治療人的包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)。用隔離攻擊行為范例評估測試化合物對CrI:CD-l(ICR)BR白鼠的攻擊行為的作用。40-mg/kg口服(p.o.)的測試化合物在給藥后1小時在統(tǒng)計學(xué)上顯著抑制配對測試小鼠中的隔離攻擊行為(p<0.05)。在給藥后4小時，與相應(yīng)的溶媒治療組比較，20-mg/kg口服(p.o.)的測試化合物也顯著縮短治療組開始發(fā)動攻擊的時間。通過外部觀察用行為清單評估測試化合物對一般行為的作用。在以達(dá)到100mg/kg的劑量口服(p.o.)給予測試化合物的小鼠中未觀察到行為或體征，以300mg/kg口服(p.o.)給予的測試化合物產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。結(jié)果表示40-mg/kg口服(p.o.)的測試化合物的抗攻擊活性與鎮(zhèn)靜作用無關(guān)。讓過夜禁食的雄性Crl:CD-l(ICR)BR白鼠在木屑墊底的塑料籠中單獨關(guān)養(yǎng)5周。隨后，每天將一只單獨關(guān)養(yǎng)的小鼠(入侵者)置于另一只單獨關(guān)養(yǎng)小鼠(原住者)的居住籠中進(jìn)行1分鐘配對，持續(xù)若干天。入侵小鼠和原住小鼠的l分鐘配對引起攻擊行為。選擇在若干天內(nèi)當(dāng)配對1分鐘時顯示一致的攻擊行為的小鼠對作為藥物測試的對象。將測試化合物(10-40mg/kg口服(p.o.))或溶媒(曱基纖維素(methocel);0.5%w/v羥丙基曱基纖維素水溶液)給予(IOmL/kg)原住小鼠和入侵小鼠。在給藥后1和4小時將小鼠配對，記錄攻擊開始的時間。分開在1分鐘內(nèi)不相互攻擊的配對小鼠。記錄l分鐘測試期內(nèi)攻擊的持續(xù)時間。若干天后繼續(xù)以該程序使用小鼠1周，以使測試化合物代謝和排除。進(jìn)行測試時小鼠重32-49g,在給藥前禁食過夜。如果病了或受傷了，用C02對小鼠實施安樂死。在溶々某和藥物治療組中，以攻擊開始時間中值和攻擊持續(xù)時間中值來表示結(jié)果。使用非參數(shù)Wilcoxon測試，來測定給藥后1和4小時經(jīng)給予測試化合物或其溶媒的小鼠對中攻擊開始時間中值增加或攻擊持續(xù)時間中值減少的統(tǒng)計顯著性(p<0.05，單尾)。以40-mg/kg口服(p.o.)給予的測試化合物在給藥后1小時抑制測試小鼠對中的隔離攻擊行為，這通過以下來表明當(dāng)給藥后4小時重復(fù)進(jìn)行測試時，與對應(yīng)的溶媒治療組相比，攻擊持續(xù)時間中值統(tǒng)計學(xué)上顯著減少(pO.05;Wilcoxon秩和，單尾)(參見表1A)，以20mg/kg口服(p.o.)給予測試化合物的組的攻擊開始時間統(tǒng)計學(xué)上顯著比相應(yīng)的用溶媒治療的組更短(參見表1B)。這種縮短攻擊開始時間的生物學(xué)意義尚未清楚，因為與相應(yīng)的溶媒治療組比較，在給予測試化合物并于給藥后4小時進(jìn)行測試的任何組中攻擊持續(xù)時間中值不受影響(參見表以下1A和1B)?？傊?，以40-mg/kgp.o.的測試化合物的抗攻擊活性與鎮(zhèn)靜作用無關(guān)，因為在以40或100-mg/kgp.o.給予測試化合物后長達(dá)4小時于其它小鼠中未觀察到CNS相關(guān)作用，盡管300-mg/kgp.o.測試化合物在所用的測試條件下于小鼠中產(chǎn)生CNS相關(guān)作用(參見表2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表IB測試化合物對小鼠對的隔離攻擊開始時間和持續(xù)時間中值的作用給藥后4小時<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>a配對小鼠數(shù)。b與溶媒治療相比，在同一天，實驗化合物使隔離的配對小鼠的攻擊開始時間在統(tǒng)計學(xué)上顯著增加，攻擊持續(xù)時間在統(tǒng)計學(xué)上顯著減少(pO.05;Will匿on秩和，單尾)。表2口服給予測試化合物對雄性小鼠一般行為的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>測試化合物懸浮于由0.5%w/v的水性羥丙基甲基纖維素組成的溶媒中，大約4000cps;GFI-90000-000-E-0CKX，批號9"8N。盡管前面的說明書通過提供用作闡明目的的實施例教導(dǎo)了本發(fā)明原理，但應(yīng)該理解，本發(fā)明實踐涵蓋落入上面的權(quán)利要求及其等同內(nèi)容的范圍內(nèi)的所有一般的變化、改編和/或修改。權(quán)利要求1.用于治療廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，廣泛性發(fā)育障礙包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)，所述方法包括將治療有效量的式1或式2化合物或其可藥用鹽或酯形式給予需要治療的對象式1式2上式中R1、R2、R3和R4獨立為氫或C1-C4烷基；其中C1-C4烷基被苯基取代或不被取代；而其中苯基被至多5個獨立選自以下的取代基取代或不被取代鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基和氨基；其中氨基任選被C1-C4烷基單取代或二取代；而X1、X2、X3、X4和X5獨立為氫、氟、氯、溴或碘。2.權(quán)利要求1的方法，其中X為在所述苯環(huán)鄰位取代的氯，其中R,、R2、R3、R4、115和116選自氫。3.用于治療廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括將治療有效量的選自式(I)和式(II)的對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物或其可藥用鹽或酯給予需要治療的患者，其中選自式(I)和式(II)的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢式(i)式(n)上式中苯基在X處被選自氟、氯、溴和碘的1-5個鹵素原子取代；而R,、R2、R3、R4、Rs和R6獨立選自氬和C,-C4烷基；其中d-C4烷基任選被苯基取代(其中所述苯基任選被獨立選自以下的取代基取代卣素、d-Q烷基、C廣C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。4.權(quán)利要求3的方法，其中X為在所述苯環(huán)鄰位取代的氯，其中R)、R2、R3、R4、Rs和R6選自氫。5.權(quán)利要求3的方法，其中所述選自式(I)和式(II)的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢達(dá)約90%或更高的程度。6.權(quán)利要求3的方法，其中所述選自式(I)和式(II)的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢達(dá)約98%或更高的程度。7.權(quán)利要求3的方法，其中所述選自式(I)和式(II)的對映異構(gòu)體為選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上式中苯基在X處被選自氟、氯、溴和碘的l-5個卣素原子取代；而R,、R2、R3、R4、R5和Ro獨立選自氫和C,-C4烷基；其中Q-C4烷基任選被苯基取代，其中所述苯基任選被獨立選自以下的取代基取代卣素、d-C4烷基、C,-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基。8.權(quán)利要求7的方法，其中X為在所述苯環(huán)鄰位取代的氯，其中R。R2、R3、R4、Rs和R6選自氫。9.權(quán)利要求7的方法，其中所述選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢達(dá)約90%或更高的程度。10.權(quán)利要求7的方法，其中所述選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢達(dá)約98%或更高的程度。11.權(quán)利要求3的方法，其中所述選自式(I)和式(II)的對映異構(gòu)體為選自式(Ib)和式(IIb)的對映異構(gòu)體或其可藥用鹽或酯形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(Ib)式(IIb)12.權(quán)利要求11的方法，其中所述選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢達(dá)90%或更高的程度。13.權(quán)利要求11的方法，其中所述選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映異構(gòu)體占優(yōu)勢達(dá)98%或更高的程度。14.權(quán)利要求11的方法，其中所述對映異構(gòu)體為式(Ib)并占優(yōu)勢達(dá)98%或更高的程度。15.權(quán)利要求1的方法，其中所述廣泛性發(fā)育障礙(PDD)為孤獨性障礙。16.權(quán)利要求l的方法，其中所述廣泛性發(fā)育障礙(PDD)為阿斯伯格綜合癥。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述廣泛性發(fā)育障礙(PDD)為兒童瓦解性精神病(CDD)。18.權(quán)利要求1的方法，其中所述廣泛性發(fā)育障礙(PDD)為雷特氏綜合癥。19.權(quán)利要求1的方法，其中所述廣泛性發(fā)育障礙(PDD)為未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)。20.治療廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括將治療有效量的選自式(Ib)和式(IIb)的占優(yōu)勢達(dá)約98%或更高程度的對映異構(gòu)體給予需要治療的對象。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式lib21.用于治療廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括將治療有效量的式Ib化合物或其可藥用鹽給予需要治療的對象。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式Ib22.權(quán)利要求21的方法，其中所述廣泛性發(fā)育障礙(PDD)為孤獨癥'23.用于治療廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括將治療有效量的至少一種另外的精神活性藥物和式lb和式lib化合物給予需要聯(lián)合治療的對象<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式lib24.權(quán)利要求23的方法，其中所述另外的精神活性藥物選自興奮劑，包括哌曱酯、苯丙胺和莫達(dá)非尼；強(qiáng)安定劑，例如嗎茚酮、氟p底啶醇和氯丙嗪；弱安定劑，包括苯并二氮草類；抗抑郁藥，包括但不限于三環(huán)類，例如丙米溱、阿米替林、地昔帕明、去曱替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等；四環(huán)類，例如馬普替林等；非環(huán)類，例如諾米芬辛等；三唑吡啶類，例如曲唑酮等；5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明等；5-羥色胺受體拮抗劑，例如奈法唑酮等；5-羥色胺-去甲腎上腺素能聯(lián)合再攝取抑制劑，例如文拉法辛、米那普侖等；去曱腎上腺素能和特殊的5-羥色胺能藥物，例如米氮平等；去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀等；非典型抗抑郁藥，例如安非他酮等；天然產(chǎn)物，例如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物，例如S-腺苷曱硫氨酸等；單胺氧化酶抑制劑，例如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺。25.用于治療廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括將治療有效量的至少一種另外的精神活性藥物與式Ib化合物或其可藥用鹽給予需要聯(lián)合治療的對象。全文摘要本發(fā)明為用于治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括將治療有效量的本文所定義并示于下面的一種或多種式1和/或式2的氨基甲酸酯化合物給予需要治療的對象。本發(fā)明涉及用于治療包括孤獨性障礙、阿斯伯格綜合癥、兒童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏綜合癥和未分類的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)的方法，該方法包括單一療法和作為選擇與至少一種另外的精神活性藥物的聯(lián)合療法。文檔編號A61P25/00GK101568333SQ200780048205公開日2009年10月28日申請日期2007年10月15日優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日發(fā)明者M(jìn)·哈斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司