專利名稱：：Trk受體調(diào)節(jié)劑的使用方法TRK受體調(diào)節(jié)劑的使用方法相關(guān)申請本申請要求對于2006年12月5日提交的美國申請第60/873,042號的優(yōu)先權(quán)。本文引入上述申請的完整記載作為參考。政府支持本發(fā)明部分地受到美國國立衛(wèi)生研究院(NationalInstituteofHealth)的基金CA82642、NS38569和CA74289的支持，部分地受到加拿大衛(wèi)生研究所(CanadianInstitutesofHealthResearch)的基金MTD265、MOP57690和CI-CFA-41478的支持。政府擁有本發(fā)明的一定權(quán)利。
背景技術(shù)：
：由青光眼導(dǎo)致的視力損傷影響著世界范圍的數(shù)以百萬計的人們，每年在美國診斷出數(shù)十萬的青光眼新病例。在該疾病的最常見形式一開角型青光眼中，進(jìn)行性視神經(jīng)纖維損失伴隨眼壓(IOP)升高導(dǎo)致視野損失。由于房水累積導(dǎo)致的高IOP是青光眼的主要的致病因素，并認(rèn)為其誘導(dǎo)慢性和進(jìn)行性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡。據(jù)估計，在持續(xù)暴露于高眼壓的過程中，RGC由于細(xì)胞凋亡以大約每周4%的恒定速度死亡，導(dǎo)致神經(jīng)損傷。盡管治療在使高IPO正?；矫娼?jīng)常是成功的，但進(jìn)行性RGC死亡和視野損失一般仍繼續(xù)。已經(jīng)表明缺乏被稱為神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(NTF)的生長因子家族的營養(yǎng)支持是青光眼中的RGC死亡的一個因素。NTF調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)育、生長、存活、分化、神經(jīng)元細(xì)胞表型和功能的維持。NTF包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋26白-3(NT-3)和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-4(NT-4),且這些NTF可結(jié)合兩種跨膜受體高親和力受體家族酪氨酸激酶(Trk)(TrkA、TrkB和TrkC)(Kd=10-100pM)和p75受體(Kd=1nM)。盡管Trk家族受體配體具有相當(dāng)?shù)倪x擇性(例如，NGF結(jié)合TrkA,BDNF結(jié)合TrkB,NT-3主要結(jié)合TrkC)，但p75受體被所有NTF非選擇性地結(jié)合，使其活化非常雜亂。據(jù)信，這兩種受體具有相反的作用，Trk家族受體介導(dǎo)與細(xì)胞存活和分化、保持和修復(fù)的"陽性"信號相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。而認(rèn)為p75受體除了在包括視網(wǎng)膜神經(jīng)元的某些細(xì)胞類型中的自身促細(xì)胞凋亡(pro-apoptotic)活性以外，還調(diào)節(jié)配體對于Trk受體的親和力，因而調(diào)節(jié)配體依賴的Trk活化和伴隨的酪氨酸激酶活性。另外，據(jù)信參與青光眼中的RGC細(xì)胞凋亡的受體配體作為治療劑的應(yīng)用似乎受到限制。與結(jié)合Trk和p75受體的配體相關(guān)的復(fù)雜的且通常相反的功能，以及多重、多效性途徑的活化，使得體內(nèi)NTF藥理學(xué)難于預(yù)測。實際上，使用重組NTF多肽治療青光眼的臨床試驗一般是令人失望的。另外，用于醫(yī)學(xué)治療的重組蛋白(例如，NGF和其它受體配體)通常難于制備并且生產(chǎn)費用高。需要的是終止RGC細(xì)胞凋亡，進(jìn)而終止持續(xù)視(野)損失導(dǎo)致的疾病進(jìn)展的青光眼治療。不同于單獨使用眼壓正?；幬锏闹委?，這種治療針對RGC死亡的分子機(jī)制，并且具有足夠有效的特異性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體活性的化合物和/或肽，治療或預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡、尤其是與青光眼相關(guān)的RGC死亡的方法。具體地，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過施用有效量的包含選擇性TrkA受體激動劑和合適的藥物載體的組合物和至少一種眼壓正常化藥物，治療或預(yù)防受試者的RGC死亡或青光眼的方法。在一個實施方案中，TrkA受體激動劑包括具有13-17個碳原子的大環(huán)的|3-轉(zhuǎn)角((3-turn)擬肽(peptidomimetic)環(huán)狀化合物。在另外一個實施方案中，該P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物具有式(I):其中，1^和113選自氫、在天然或非天然氨基酸中發(fā)現(xiàn)的C廣C6烷基或芳基取代基；F"和R"是氫或CrQ烷基；115和116是氫；R1和R2或113和R"與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；Y是氫或1個或2個芳香取代基；X選自O(shè)、N、S、P、Se、C、l-6個碳原子的亞烷基、SO、SC)2或NH;n是0、1、2、3、4或5;且連接體是通過與同型雙官能化合物反應(yīng)有效形成式(I)化合物的二聚體的連接基團(tuán)。合適的連接體基團(tuán)包括，但不限于NH2、OH、SH、COOH、CH3CO和CHO。另一種合適的連接體基團(tuán)是NH-CH2-COOH。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是O、S或NH,R1、R3、R5和W各為氫原子，且大環(huán)具有14、15或16個環(huán)原子。在另一個實施方案中，R1和R3源自選自天然和合成氨基酸的不同氨基酸側(cè)鏈。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是—0—、—S—或—NH—。在一個特別的實施方案中，所述P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物具有下式眼壓正?；幬锟梢允沁x自擬副交感神經(jīng)藥、膽石咸能藥、擬交感神經(jīng)藥、抗交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物、類二十二烷酸(docosanoid)和滲透劑的藥物。在另外一個實施方案中，本方法進(jìn)一步包括施用有效量的含有p75受體拮抗劑的組合物；或者，在另一個實施方案中，本方法進(jìn)一步包括施用有效量的調(diào)節(jié)一種或多種眼壓調(diào)節(jié)早期基因(IPREG)的表達(dá)或活性的組合物。本發(fā)明也涉及通過向受試者施用有效量的包含選擇性TrkA受體激動劑(包括具有13-17個碳原子的大環(huán)的P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物)和合適的藥物載體的組合物，治療或預(yù)防受試者的RGC死亡或青光眼的方法。在一個特別的實施方案中，這種(3-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物具有下式R6連接體Y其中，W和I^選自氫、在天然或非天然氨基酸中發(fā)現(xiàn)的C廣C6烷基或芳基取代基；112和R"是氫或CrC6烷基；115和116是氫；R1和R2或RS和R"與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；Y是氫或1個或2個芳香取代基；X選自O(shè)、N、S、P、Se、C、l-6個碳原子的亞烷基、SO、SC)2或NH;n是0、1、2、3、4或5;且連接體是通過與同型雙官能化合物反應(yīng)有效形成式U)化合物的二聚體的連接基團(tuán)。合適的連接體基團(tuán)包括，但不限于NH2、OH、SH、COOH、CH3CO和CHO。另一種合適的連接體基團(tuán)是NH-CH2-COOH。最優(yōu)選地，該化合物是具有下式的D3:H02C在一個實施方案中，本方法進(jìn)一步包括施用眼壓正?；幬?。在另一個實施方案中，本方法進(jìn)一步包括施用有效量的包含p75受體拮抗劑的組合物或調(diào)節(jié)一種或多種IPREG的表達(dá)或活性的組合物。本發(fā)明也提供了一種用于治療受試者的RGC死亡或青光眼的方法，該方法包括向受試者施用有效量的包含TrkC受體激動劑和合適的藥物載體的組合物。在一個實施方案中，也與TrkC受體激動劑一起施用眼壓正?；幬?。在另外一個實施方案中，TrkC受體激動劑也是選自下組的(3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>3AcH2I本發(fā)明也涉及通過向受試者施用有效量的包含作為TrkA受體激動劑、TrkC受體激動劑、p75受體拮抗劑的至少一種分子或作為上述組合的化合物(例如，兩種或多種神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的激動劑或拮抗劑(例如，一種TrkA和TrkC的激動劑))和合適的藥物載體的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)組合物，治療或預(yù)防受試者的RGC死亡和/或青光眼的方法。在特別的實施方案中，TrkA受體激動劑、TrkC受體激動劑和p75受體拮抗劑是上述的(3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物。在其它實施方案中，本方法進(jìn)一步包括施用至少一種眼壓正常化藥物和/或IPREG調(diào)節(jié)組合物與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)組合物。本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有的青光眼治療的缺點，因為本發(fā)明所述藥物是特異性、選擇性地針對Trk受體和/或p75受體，因此更加有效。另外，用于治療RGC死亡和/或青光眼的化合物和/或分子是相對穩(wěn)定的，且易于施用。附圖簡述圖1A顯示編號為1、2和3的TrkC受體激動劑的f3-轉(zhuǎn)角骨架代碼。圖1B顯示用字母A、B、C和D表示的TrkC受體激動劑的骨架的X取代基代碼。圖1C顯示TrkC受體激動劑的骨架的二肽R1和R2取代基代碼。圖1D顯示了包括骨架(1、2或3)、X取代基(A、B、C或D)和二肽氨基酸(R/和R2)的TrkC受體激動劑化合物的全字母代碼。圖2是顯示倍他洛爾(betaxolol)降低高眼壓(IOP)的效果的圖。圖3顯示了用來測試各種藥物處理對于RGC死亡的有效性的實驗程序。圖4是在誘導(dǎo)高IOP之后，用倍他洛爾和/或TrkA激動劑D3處理的視網(wǎng)膜RGC的一系列顯微照片。發(fā)明詳述本發(fā)明的方法涉及神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體(例如，TrkA、TrkC、p75)的調(diào)節(jié)劑(例如，激動劑、拮抗劑)用來治療和/或預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡和/或青光眼的的應(yīng)用。正是這種RGC死亡造成了青光眼的進(jìn)展和相關(guān)的視覺損失。Trk受體(如，TrkA、TrkC)激動劑可以發(fā)揮為RGC提供必需的營養(yǎng)支持并防止其死亡的作用。另外，p75受體的拮抗作用(經(jīng)過例如p75受體本身或TrkC的拮抗作用)抑制青光眼中推測的p75受體介導(dǎo)的RGC死亡。在請求保護(hù)的方法中使用的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)劑可以是選擇性誘導(dǎo)特定神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的一種或多種活性(例如，激動劑)或抑制其一種或多種活性的任何分子和/或藥物。這些受體活性包括，例如，配體(例如，NGF、NT-3或BDNF)介導(dǎo)的受體應(yīng)答、受體酪氨酸磷酸化、受體信號傳導(dǎo)和/或神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用/下游信號分子的活化/磷酸化的增強、細(xì)胞生長和存活(營養(yǎng)活性)或分化(神經(jīng)突發(fā)生活性)的促進(jìn)。本方法中使用的化合物/分子(例如，化合物、肽)優(yōu)選地是有效治療人/哺乳動物(例如，能夠越過血腦屏障到達(dá)CNS靶標(biāo)并易于遞送)、具有最小的副作用(例如，非免疫原性的、非多效性的、可接受的藥物代謝動力學(xué))、并具有合理的穩(wěn)定性和/或半衰期的化合物/分子。因此，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)劑可以是抗體、肽、蛋白質(zhì)、基因、分子、化合物、抗體模擬物、模擬肽和/或擬肽。在一個特別的實施方案中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)劑是模擬肽或擬肽化合物，特別是特意模擬神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體配體(例如，NGF或NT-3)的P-轉(zhuǎn)角區(qū)域的環(huán)狀化合物。有利的是，這些環(huán)狀(3-轉(zhuǎn)角分子是小且穩(wěn)定的(例如，耐受蛋白水解)，因而它們易于遞送且能夠容易地接近所針對的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，其信號傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞存活的TrkA受體的選擇性活化，有效地阻止RGC細(xì)胞凋亡，尤其與使用眼壓正?；幬飬f(xié)同。TrkA受體激動劑可以保護(hù)RGC免于由包括視神經(jīng)損傷和青光眼在內(nèi)的各種視覺損傷引起的細(xì)胞凋亡。因此，本發(fā)明涉及通過向受試者施用有效量的包含TrkA受體激動劑和合適的藥物載體的組合物以及(另外)至少一種眼壓正?；幬铮委熁蝾A(yù)防受試者的RGC死亡或青光眼的方法。如本文所使用的，向其施用用于這些方法中的組合物的"受試者"是任何已經(jīng)患有RGC死亡和/或青光眼或具有患RGC死亡和/或青光眼的可能性的動物。受試者優(yōu)選地是哺乳動物，最優(yōu)選地是人類。在一個實施方案中，TrkA受體激動劑是抑制NGF與受體結(jié)合的抗體(例如，單克隆抗體(mAb)5C3(參見，LaSauteurL.等人，/A^"msc/e"ce16:1308-1316,1996))。在一個特別的實施方案中，環(huán)狀化合物是具有大約13-17個原子的大環(huán)的P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物。在進(jìn)一步的實施方案中，大環(huán)主要由碳和氮骨架形成，并具有一個或多個從這個骨架伸出的氨基酸側(cè)鏈。這些側(cè)鏈給予f3-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物模擬NGF的能力，因為它們對應(yīng)于天然存在于NGF的(3-轉(zhuǎn)角中的殘基。有許多作為TrkA受體的激動劑(例如，D3、D53b-d、D21、P23和P58)有效作用的卩-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物，且這些激動劑在美國專利第6,881,719號中詳細(xì)描述，本文引入該專利作為參考。在本發(fā)明的一個特別的實施方案中，化合物是式(I)的P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物其中，Ri和R"選自氬、在天然或非天然氨基酸中發(fā)現(xiàn)的CrQ烷基或芳基取代基；F"和R"是氫或烷基；115和116是氫；W和I^或R3和R"與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；Y是氫或1個或2個芳香取代基；X選自O(shè)、N、S、P、Se、C、l-6個碳原子的亞烷基、SO、S02或NH;n是0、1、2、3、4或5;且連接體是通過與同型雙官能化合物反應(yīng)有效形成式(I)化合物的二聚體的連接基團(tuán)。合適的連接體基團(tuán)包括，但不限于NH2、OH、SH、COOH、CH3CO和CHO。另一種合適的連接體基團(tuán)是NH-CH2-COOH。R640其被稱為"D3"(參見，Maliartchouk等人，Mo/P/mrmco/57(2):385-3912000和US6,881,719),或D3的衍生物。許多D3的衍生物預(yù)期可用于本發(fā)明的方法中，并且包括如生物素化的形式等簡單修飾和其中兩個這樣的單元通過二聚體連接的分子。D3的其它衍生物包括具有在天然和非天然氨基酸中發(fā)現(xiàn)的任何烷基或芳基取代基的側(cè)鏈R!-R6。蛋白質(zhì)氨基酸(例如，Arg、Trp、His)的典型的側(cè)鏈允許形成/設(shè)計易于產(chǎn)生D3衍生物的多種多樣的結(jié)構(gòu)，并且它們可包括許多類型的官能團(tuán)。組成氨基酸可以是N-烷基、N-芳基、a，a-二烷基和例如可以由環(huán)丙烷氨基酸形成的環(huán)狀衍生物。取代基Y可以是氫或一個或兩個芳香族取代基，例如，竭基、氨基、鹵素、烷基(例如1-6個碳原子的烷基、優(yōu)選l-4個碳原子的烷基)，和芳香基，例如苯基或萘基。烷基和芳基取代基Y可以是在另一個實施方案中，X是O、S或NH,R1、R3、R5和R6各為氫原子，且大環(huán)具有14、15或16個環(huán)原子。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1和R3源自選自天然和合成氨基酸的不同氨基酸側(cè)鏈。在本發(fā)明的另外一個實施方案中，X是O、S或NH。在一個優(yōu)選的實施方案中，TrkA受體激動劑是下式的(3-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物取代或未取代的，合適的取代基是硝基和l-6個碳原子的烷基。Y也可以用例如生物素的官能團(tuán)衍生化。基團(tuán)X可以是任何親核原子，如O、N、S、P、Se,也可以是其它原子，如C,或者可以是典型地具有1-6個碳原子的亞烷基，如亞甲基；或NH。連接點可以是相對于苯曱酰羰基的鄰位或間位。"n"的允許值是0、1、2、3、4和5。加入X的連接側(cè)鏈可以是如結(jié)構(gòu)(I)所示的脂肪族、芳香族或雜芳香族。側(cè)鏈烷基R1、R2、R3、R4、115和W可以以多種方式變化，以提高這些物質(zhì)的生物學(xué)活性。典型地，R1、R2、R"和R"是在20種蛋白質(zhì)-氨基酸中發(fā)現(xiàn)的氨基酸側(cè)鏈取代基，或者非常類似于它們的側(cè)鏈，例如，任一種光學(xué)異構(gòu)構(gòu)型的谷氨酸、賴氨酸、鳥氨酸和蘇氨酸的側(cè)鏈。如果Ri取代基是氨基酸側(cè)鏈，則該碳上的另一個取代基R"典型地是氫，但也可以是曱基、乙基或芐基?；蛘?，R^和R"可以作為殘基連接在環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷中。113和114以與上述的w和le的連接方式相同的方式相關(guān)聯(lián)。即，其中的一個是氨基酸側(cè)鏈或非常類似的基團(tuán)。在大多數(shù)情況下，這兩個取代基中的另一個是氫，但也可以是甲基、乙基、丙基、芐基或如上所述的某些簡單的烷基系統(tǒng)。Rs和W有很大的變化范圍，這些位置上最常見的取代基是氫。也可以將那些取代基設(shè)計為對應(yīng)于20種蛋白質(zhì)-氨基酸的側(cè)鏈之一，尤其是甲基?；衔?I)更具體地是由20種蛋白質(zhì)-氨基酸或其簡單的類似物制備的化合物，包括其對映異構(gòu)體、N-烷基、N-芳基、a,a-二烷基和環(huán)狀氨基酸。發(fā)現(xiàn)尤其有助于生物活性的側(cè)鏈?zhǔn)荝1和R3為賴氨酸、谷氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、天冬酰胺和蘇氨酸的側(cè)鏈，R2、R4、115和116為氬。尤其選擇一個或多個側(cè)鏈對應(yīng)于NGF的轉(zhuǎn)角區(qū)域中的側(cè)鏈。一般地，大環(huán)化合物具有13-16元環(huán)，其中，X取代基是O、N、s、SO或so2。本發(fā)明也涉及用上述的TrkA激動劑化合物治療或預(yù)防RGC死亡或青光眼的方法。因此，本方法包括通過向受試者施用有效量的TrkA受體激動劑(包括具有13-17個碳原子的大環(huán)的(3-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物)和合適的藥物載體，治療RGC死亡或青光眼。如上所述，大環(huán)可以具有一個或多個從骨架環(huán)原子上伸出的側(cè)鏈，在一個實施方案中，其對應(yīng)于NGF的(3-轉(zhuǎn)角。在一個特別的實施方案中，(3-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物具有下式其中，W和RS選自氫、在天然或非天然氨基酸中發(fā)現(xiàn)的C廣Q烷基或芳基取代基；112和114是氫或烷基；115和116是氫；W和ie或R3和R"與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；Y是氫或1個或2個芳香取代基；X選自O(shè)、N、S、P、Se、C、l-6個碳原子的亞烷基、SO、S02或NH;n是0、1、2、3、4或5;且連接體是通過與同型雙官能化合物反應(yīng)有效形成式(I)化合物的二聚體的連接基團(tuán)。合適的連接體基團(tuán)包括，但不限于NH2、OH、SH、COOH、CH3CO和CHO。另一種合適的連接體基團(tuán)是NH-CH2-COOH。更進(jìn)一步地，X可以是O、S或NH,R1、R3、R5和R"各為氬原子，且大環(huán)具有14、15或16個環(huán)原子，1^和113可以源自選自天然和合成氨基酸的不同氨基酸側(cè)鏈，更特別地，X是O、S或NH。在一個優(yōu)選的實施方案中，用于本方法的TrkA受體激動劑是具有下式的化合物D3及其衍生物:HOCTrkC是另外一個與青光眼和RGC死亡相關(guān)的Trk受體家族成員。在高眼壓的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(Miiller細(xì)胞)中，TrkC表達(dá)、尤其是TrkC的截短同種型(truncatedisoform)的表達(dá)有早期和持續(xù)的增加(參見，Rudinski等人，,A^/ro^o/58:341-354，2004)。這些Miiller細(xì)胞的足突(endfeetprocesses)感覺到玻璃體(vitreal)環(huán)境，并以旁分泌的方式作用以支持RGC。通過選擇性剪接產(chǎn)生的TrkC的截短同種型缺乏TrkC激酶結(jié)構(gòu)域，因而缺乏全長TrkC受體的激酶活性和伴隨的催化活性(參見，例如，TsoulfasP等人，A^wrow10:975-990,1993和ValenzuelaDM等人，iVewra"10:963-974，1993)。據(jù)信，非催化性的、截短的TrkC受體螯合神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，并且進(jìn)一步抑制活性催化TrkC受體的信號傳導(dǎo)(參見，例如，PalkoME等人,JiVew簡"'e證19:775-782,1999)。因此，TrkC激動劑和拮抗劑可以在治療或預(yù)防青光眼和RGC死亡的方法中使用。TrkC激動劑可以用來活化全長TrkC受體，并誘導(dǎo)可以保護(hù)RGC免于由眼壓過高誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的存活和/或保護(hù)因子。相反地，Miiller細(xì)胞中的缺乏激酶結(jié)構(gòu)域的截短的TrkC的上調(diào)可能是促使RGC死亡的因素。這些仍然能夠結(jié)合NT-3的無催化活性的TrkC受體，可以降低NT-3對于RGC的可用性，這對于由于缺乏的生長因子的逆向轉(zhuǎn)運而已經(jīng)耗竭營養(yǎng)支持的RGC是有害的。因此，TrkC拮抗劑可以用于本方法中以抑制神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(例如，NT-3)與截短型TrkC受體的結(jié)合，增加神經(jīng)營養(yǎng)蛋白對于RGC的可用性。另外，TrkC也可以調(diào)節(jié)p75的功能(HapnerSJ等人，"evA'o/201:90-100，1998)，并且在眼壓過高的條件下，全長TrkC可以提高和/或活化p75受體介導(dǎo)的RGC細(xì)胞凋亡。TrkC拮抗劑可以用來抑制這種TrkC介導(dǎo)的p75受體的細(xì)胞凋亡活化。因此，本發(fā)明也涉及通過向受試者施用有效量的包含TrkC受體激動劑或TrkC受體拮抗劑和合適的藥物載體的組合物，治療或預(yù)防受試者的RGC死亡和/或青光眼的方法。在一個特別的實施方案中，TrkC受體激動劑能夠刺激全長TrkC的一種或多種活性，和/或提高神經(jīng)營養(yǎng)蛋白與全長TrkC的相互作用，而TrkC受體拮抗劑能夠抑制全長和/或截短的TrkC的一種或多種活性，或防止神經(jīng)營養(yǎng)蛋白與全長TrkC和/或截短的TrkC的相互作用。在本方法中使用的TrkC受體激動劑或拮抗劑可以是上述的基因、蛋白質(zhì)、多肽、抗體、擬肽等。在一個實施方案中，TrkC受體激動劑是抗體(例如，mAb2B7(參見，PattarawarapanM等人，C&m45:4387-4390,2002))。在另一個實施方案中，TrkC受體激動劑是P-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物。在另外一個實施方案中，TrkC受體激動劑是包含環(huán)狀氨基、醚或硫醚支架(參見圖1A)、具有各種取代基(例如，氨基、胍或MeS02NH)(參見圖1B)和包含二肽氨基酸片段的W和R^基團(tuán)(參見圖1C)的化合物(也參見圖1D)。根據(jù)本方法的一個特別的方面，TrkC受體激動劑是選自下組的P-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>3Ac根據(jù)本發(fā)明的方法，有效量的包含TrkA受體激動劑和/或TrkC受體激動劑或TrkC受體拮抗劑的組合物通過合適的途徑向受試者施用，而且可以單獨施用或與另一種藥物(例如，眼壓正?；幬?或其它合適的分子/化合物聯(lián)合施用。組合物的有效量是在給藥條件下足以實現(xiàn)希望的治療或預(yù)防效果的量。例如，施用的組合物的量是使得RGC細(xì)胞凋亡減輕和/或停止，因而青光眼進(jìn)展減輕和/或停止的量。對于人類受試者的治療，這種量可以是，例如，大約0.1-100mg/kg患者體重的(3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物(例如，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)化合物)。以這種濃度施用化合物一般需要組合物中存在大約100-200毫克的P-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物。組合物可以濃縮并稀釋使用，適于稀釋的組合物典型地含有大約90%重量或更多的化合物。這些包含Trk受體調(diào)節(jié)劑(例如，擬肽、基因、抗體)的組合物進(jìn)一步包含合適的藥物載體，劑型根據(jù)選擇的給藥途徑而不同，這種給藥途徑受以下因素影響或根據(jù)以下因素來選擇化合物的溶解性、穩(wěn)定性和半衰期。合適的藥物載體也可以包含不與組合物中的調(diào)節(jié)性物質(zhì)/活性物質(zhì)相互作用的惰性成分?？梢圆捎脴?biāo)準(zhǔn)的藥物酉己制才支術(shù)，如Remington'sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCompany,Easton,PA中所述的技術(shù)。用于腸胃外給藥的合適的藥物載體包括，例如，無菌水、生理鹽水、抑菌鹽水(含有大約0.9%mg/ml苯曱醇的鹽水)、磷酸鹽緩沖液、Hank's溶液、乳酸鹽林格溶液(Ringer'slactate)、右旋糖、乙醇、如甘油的表面活性劑或賦形劑。優(yōu)選地以任何有效或方便的方式施用在適當(dāng)?shù)乃幬镙d體中的組合物，包括眼內(nèi)注射、局部結(jié)膜施用、局部角膜施用或通過使用機(jī)械遞送裝置?？梢砸詥我粍┝炕蚨鄤┝渴┯迷摻M合物，以確?；颊咴谥委煼桨钙陂g維持治療顯著的組合物水平。劑量可以由熟練的醫(yī)師使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的方法確定，且取決于為組合物選擇的具體化合物、受試者的年齡、體重、環(huán)境、遺傳因素、對藥物的敏感性和耐受性和總體健康情況。在治療或預(yù)防中，活性劑可以作為可注射的組合物向受試者施用，例如，作為無菌水分散液，優(yōu)選等滲的，或"包裝"為脂質(zhì)體或微球體。因此，當(dāng)需要可注射的組合物時，Trk受體調(diào)節(jié)劑可以通過將其在水性或非水性溶劑(如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸的酯或丙二醇)中溶解、懸浮或乳化而制成(例如)注射制劑；如果需要，采用如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的常規(guī)添加劑?；钚猿煞忠部梢詾榉勰┬问?，在施用前用合適的載體重配。如在一個實施方案中，如果組合物用于局部眼睛使用，制劑可以適合那種給藥類型(例如，無菌、無刺激性/無毒性)。組合物也可以制成用于局部施用，例如，為軟膏、乳膏、洗劑、眼膏的形式，且最優(yōu)選地為滴眼劑或眼凝膠劑的形式，且可以包含合適的常規(guī)添加劑，包括如防腐劑、有助于藥物滲透的溶劑和軟膏和乳膏中的軟化劑。這樣的局部制劑也可以包含相容的常規(guī)載體，例如，乳膏基質(zhì)或軟膏基質(zhì)，和用于洗劑的乙醇或油醇?；蛘?，如果可以使用一種適當(dāng)?shù)倪f送方法，如果需要，可以使用包括乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、硬脂酸等的藥學(xué)上可接受的片劑賦形劑將包含TrkA受體激動劑的組合物制成用于口服給藥的劑型。口服給藥也可以包括在水、二元醇、油、醇等中制成的液體組合物。本文公開的發(fā)現(xiàn)表明，將選擇性Trk受體調(diào)節(jié)劑(例如，TrkA激動劑、TrkC激動劑)與降低眼壓的藥物組合，在防止RGC損失方面是非常有效的。因此，本發(fā)明的方法也包括施用許多眼壓正常化藥物中的至少一種。眼壓正常化藥物包括擬副交感神經(jīng)藥/膽堿能藥物(例如，毛果蕓香石咸(pilocarpine)、醋克利定(aceclidine)、卡巴膽堿(carbachol))、擬交感神經(jīng)藥物(例如，腎上腺素、地匹福林(dipivefrin)、a-選擇性腎上腺素能激動劑)、抗交感神經(jīng)藥(例如，(3-阻斷劑(例如，噻嗎咯爾(timolol)、倍他洛爾、左布諾洛爾(levobunolol)、卡替洛爾(carteolol)、美替洛爾(metipranolol)))、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、雙氯非那胺(dichlorfenamide)、多佐胺(dorzolamide)、布片木佐胺(brinzolamide))、前歹'JA泉素類會乂對勿(<列^口，4立i旦前歹iJ素(latanoprost)、曲1"犬前歹U素(travoprost)、t匕馬前歹'J素(bimatoprost))、類二十二步克酸(，H口，烏i若前歹寸酉同(unoprostone))和滲透劑。在本發(fā)明的方法中，可以施用至少一種眼壓正常化藥物(單一治療)，而且，如果需要/必需的話，可以給予超過一種藥物。在使用超過一種眼壓正常化藥物的情況中，一般施用各種類型的藥物的組合(例如，p塞嗎咯爾和多佐胺，或瘞嗎咯爾和拉坦前列素)。眼壓正?；幬锏氖┯昧侩S受試者(例如，人或其它動物)的大小、生物半衰期、眼壓過高的嚴(yán)重水平和所用/需要的|3-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物的量而變化。對確定的劑量范圍的調(diào)整和控制在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)，且優(yōu)選地該劑量使副作用和毒性最小化。例如，在一個特別的實施方案中，眼壓正?；幬锸强梢栽?.25%的眼科用懸浮液(例如，鹽酸倍他洛爾)中向人類受試者施用的倍他洛爾。可以根據(jù)包括青光眼的程度和/或階段的幾個因素以一定的間隔施用眼壓正?；幬锖蚑rk受體調(diào)節(jié)組合物，且由本領(lǐng)域的技術(shù)人員針對特定的患者對這種給藥方案進(jìn)行評價。在一個實施方案中，每日(即，在24小時的周期內(nèi))一次或兩次施用有效量的眼壓正常化藥物。取決于用于所用的化合物或分子的藥物載體以及給藥途徑，可能希望和/或必須作為單獨的藥物賦形劑或作為一種結(jié)合的組合物，同時(即，并行地)施用化合物。例如，可以局部施用或眼內(nèi)注射(例如，向非人類的動物)藥物和化合物?；蛘?，可以相繼地施用選擇的眼壓正?；幬锖蚑rk受體調(diào)節(jié)化合物，即，作為單獨的組合物依次施用。每種組合物的施用之間的時間間隔隨患者對于化合物的耐受性和治療需要而不同。一般地，向患者定期(例如，每天)施用眼壓正?；幬?，且根據(jù)為最佳治療響應(yīng)/結(jié)果(例如，基于化合物的半衰期和患者癥狀的嚴(yán)重性程度)而設(shè)計的時間表施用神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)化合物。熟練的醫(yī)師可以調(diào)整和/或改變給藥順序或時間表，以最有效地治療患者。本發(fā)明的治療或預(yù)防RGC死亡和/或青光眼的方法也可以進(jìn)一步包括施用有效量的p75受體拮抗劑。據(jù)信，p75受體在RGC細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用(參見，例如，Khursigara等人，/Ao/C/iem274:2597-2600)。盡管本文發(fā)現(xiàn)單獨的選擇性p75受體拮抗劑對于RGC細(xì)胞凋亡沒有影響，但Trk受體的特異性活化與p75受體的抑制可能在防止RGC死亡和/或治療青光眼方面是組合或協(xié)同的。用于本方法的p75受體拮抗劑可以是如前對于神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)劑(例如，化合物、分子、蛋白質(zhì)、肽或擬肽)所述的特異性抑制p75受體信號傳導(dǎo)/活性的任意組成物，包括例如抗體(例如，mAbNGF30)(參見，Saragovi等人，/祝o/C7^m273:34933-34940，1998)。在一個特別的實施方案中，由于其效力和總體上易于施用，施用的p75受體拮抗劑也是一種或多種表1所示的(3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物。表1.|3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀p75受體拮抗齊<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>這些p75受體拮抗劑模擬NGF的A-A"環(huán)。該肽中的半胱氨酸(Cys)殘基的氧化導(dǎo)致Cys-Cys二硫鍵的形成，導(dǎo)致分子環(huán)化(參見，LeSauteur等人，/AWC7^m270(12):6564-6569,1995)?？梢栽谏鲜龅暮线m的藥物載體(例如，無菌水、生理鹽水、抑菌鹽水、磷酸鹽緩沖液、Hank's溶液、乳酸鹽林格溶液、右旋糖、乙醇、表面活性劑或賦形劑)中施用p75受體拮抗劑，而且，取決于藥物載體的組成，在合適的施用途徑中，可以局部施用、口服施用、靜脈施用、腹膜內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、皮下施用、鼻內(nèi)施用、經(jīng)皮施用或皮內(nèi)施用。優(yōu)選地，向眼睛局部施用p75受體拮抗劑，最優(yōu)選通過^f吏用滴眼劑、眼凝膠劑或眼膏。根據(jù)患者對于拮抗劑/激動劑的耐受性和治療需要，可以以與其它Trk受體調(diào)節(jié)劑(例如，TrkA和TrkC)相同或類似的時間表，按照熟練的醫(yī)師確定的最佳量/劑量施用p75受體拮抗劑，而且，進(jìn)一步，化合物/分子可以作為單獨的藥物賦形劑單獨(例如，連續(xù)地)施用或者可以作為一種結(jié)合的組合物聯(lián)合(例如，并^f亍地或同時)施用。在涉及一種或多種Trk受體調(diào)節(jié)劑(例如，TrkA受體激動劑、TrkC受體激動劑、TrkC受體拮抗劑)和一種或多種眼壓正?；幬?例如，倍他洛爾)的治療方案期間，可以施用p75受體拮抗劑。本發(fā)明也提供了一種使用一種或多種上述的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)組合物，治療或預(yù)防受試者的RGC死亡或青光眼的方法。因此，本方法包括向受試者施用有效量的包含一種或多種選自TrkA受體激動劑、TrkC受體激動劑、TrkC受體拮抗劑、p75受體拮抗劑和/或上述組合的化合物(例如，同時作為TrkA激動劑和TrkC激動劑起作用的一種化合物)的化合物/分子和合適的藥物載體的組合物。包含激動劑和/或拮抗劑的組合物如前所述，在作為用于特定給藥途徑的可接受和有效的制劑的藥物載體中。此外，如果在本方法中使用超過一種分子，組合物可以通過一種或多種途徑相繼施用(例如，TrkA激動劑、接著是TrkC激動劑、然后是p75拮抗劑)、同時施用(例如，在包含TrkA激動劑、TrkC激動劑和p75拮抗劑的一種組合物中)或使用兩種途徑的組合施用(例如，TrkA激動劑、接著是包含TrkC拮抗劑和p75拮抗劑的一種組合物)。如同上述方法，本方法可以進(jìn)一步包括施用至少一種前述的眼壓正?；幬铩rkA受體激動劑、TrkC受體激動劑和p75受體拮抗劑如上所述，且在一個特別的實施方案中，它們是上述的P-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物。在本方法的一方面，用于本方法的同時作為TrkA和TrkC受體激動劑發(fā)揮作用的化合物可以包括(3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物3Ac、3Ae、3Ak、3Ca、1Aa、1Ad。這些化合物的結(jié)構(gòu)也如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>如果需要或必需，患有青光眼和/或RGC死亡的受試者也可以進(jìn)一步用治療或預(yù)防RGC細(xì)胞凋亡和青光眼的其它藥物、分子或化合物來治療。例如，已確認(rèn)了幾種被稱為眼壓調(diào)節(jié)基因(IPREG)的基因，它們由于高眼壓(IOP)而具有明顯和特異性改變的(增加的、減少的)表達(dá)，且被認(rèn)為參與和/或與細(xì)胞信號傳導(dǎo)和細(xì)胞死亡相關(guān)(參見，2006年11月22日提交的國際申請PCT/US2006/045169(代理人案巻號No.3966.1000-003)，于2007年5月31日作為WO2007/062101公開，本文引入作為參考)。使用大鼠高眼壓模型確認(rèn)了這些基因，使用基因微陣列闡明了改變的基因表達(dá)。確定為IPREG的基因(例如，那些可能參與眼睛退化的基因)滿足一種或多種特定的標(biāo)準(zhǔn)(例如，高IOP的特異性和早期誘導(dǎo)，在誘導(dǎo)之后持續(xù)表達(dá)，和/或高IOP的正?；?，和那些被認(rèn)為在細(xì)胞死亡、存活或相關(guān)的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮作用的基因)。被確認(rèn)的已知基因包括a2巨球蛋白、PSD-95/SAP90相關(guān)蛋白-4、Reggiel-l、RBCK、Gza、蛋白質(zhì)磷酸酶lY、核糖體蛋白L23相關(guān)的產(chǎn)物、膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白(gialfibrillaryacidicprotein)、環(huán)狀核苦酸門控的陽離子通道、SPARC、B-2芳基胺N-乙?；D(zhuǎn)移酶、淀粉狀蛋白前體樣蛋白2、雙載蛋白1、Crybb2、Ras相關(guān)的p23、解旋酶Rap30、蛋白體rPA28亞單位(3、ATP酶a-l亞單位、PA3/A1晶體蛋白、(3A4晶體蛋白、S-腺苷甲石危氨酸合酶、天冬酰胺合酶。因此，例如，發(fā)現(xiàn)IPREGa2巨球蛋白的表達(dá)響應(yīng)于高IOP而上調(diào)，a2巨球蛋白的中和抗體導(dǎo)致明顯減少的RGC細(xì)胞凋亡。因此，可以與本發(fā)明方法使用的神經(jīng)營養(yǎng)受體調(diào)節(jié)劑一起施用抑制一種或多種由高IOP上調(diào)的IPREG(例如，a2巨J求蛋白、PSD-95/SAP90相關(guān)蛋白-4、Reggiel-l、RBCK、Gza、蛋白質(zhì)磷酸酶lY、核糖體蛋白L23相關(guān)的產(chǎn)物、膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白、環(huán)狀核苷酸門控的陽離子通道、SPARC和B-2芳基胺N-乙?；D(zhuǎn)移酶)的活性和/或表達(dá)的組合物、和/或提高一種或多種由高IOP下調(diào)的IPREG(例如，淀粉狀蛋白前體樣蛋白2、雙載蛋白1、Crybb2、Ras相關(guān)的p23、解旋酶Rap30、蛋白體rPA28亞單位P、ATP酶a-l亞單位、PA3/A1晶體蛋白、(3A4晶體蛋白、S-腺苷曱硫氨酸合酶和天冬酰胺合酶)的表達(dá)和/或活性的組合物。IPREG調(diào)節(jié)組合物可以包含抑制性的化合物/分子(例如，小干擾RNA(siRNA)、反義寡核苷酸、中和抗體、小分子、重組基因表達(dá)載體、重組基因病毒載體、合成的肽、重組多肽、擬肽和上調(diào)的IPREG的調(diào)節(jié)區(qū)的抑制劑(例如，肽、基因、載體))和/或活化或誘導(dǎo)表達(dá)的化合物/分子(例如，siRNA、反義寡核苦酸和下調(diào)的IPREG的負(fù)性調(diào)節(jié)劑的中和抗體、小分子、重組基因表達(dá)載體、重組基因病毒載體、合成的肽、重組多肽、擬肽和下調(diào)的IPREG的調(diào)節(jié)區(qū)的活化劑)。為了向受試者施用，包含IPREG調(diào)節(jié)物質(zhì)(例如，化合物、分子)的組合物也可以包含合適的藥物載體，如前述的那些載體?？赡馨凑毡绢I(lǐng)域的技術(shù)人員確定的劑量和時間表施用IPREG調(diào)節(jié)組合物，以補充(聯(lián)合或協(xié)同)用神經(jīng)營養(yǎng)受體調(diào)節(jié)組合物和眼壓正常化藥物對患者的治療?？梢酝ㄟ^各種上述的途徑(例如，眼內(nèi)注射、局部結(jié)膜應(yīng)用、局部角膜應(yīng)用、機(jī)械遞送裝置)施用IPREG調(diào)節(jié)組合物，并且也優(yōu)選向眼睛局部施用(例如，通過滴眼劑、軟膏、凝膠或乳膏)。如熟練的醫(yī)師認(rèn)為是必需的，為了完全/有效地治療青光眼或RGC死亡，可以使用前述組分的任意組合。因此，可以向需要的受試者(例如，患有RGC細(xì)胞凋亡和/或青光眼的受試者)施用眼壓正?；幬锖?或p75受體拮抗劑和/或IPREG調(diào)節(jié)組合物，以及Trk受體調(diào)節(jié)劑。對于特定的患者，應(yīng)該量身定制具體的治療方案，例如，這取決于疾病階段、嚴(yán)重性、任何已知的疾病機(jī)制和患者對于使用兩種或多種上述組合物的耐受性。實施例實施例1:眼壓過高的實驗?zāi)Ｐ蚟濃在^滲爭和源，通過經(jīng)鞏膜上靜脈燒灼減少房水流出，在大鼠眼睛中誘導(dǎo)高IOP，而對側(cè)的眼睛經(jīng)過假手術(shù)用作對照(圖2)。在靜脈燒灼后，燒灼過的眼睛的IOP明顯高于對側(cè)的對照眼睛(p〇0.01)。患有青光眼的眼睛的平均IOP是21mmHg,與之相比，正常眼睛的平均IOP是12.6mmHg。在燒灼后第4天，開始用倍他洛爾每日局部處理，減少房水的產(chǎn)生，并在3天內(nèi)使高IOP降至正常水平，但對沒有燒灼的對側(cè)眼睛的正常IOP沒有明顯的影響。用倍他洛爾處理的燒灼過的眼睛的IOP相比用或未用倍他洛爾處理的對照正常IOP的眼睛沒有明顯的區(qū)別。由專/op謬爭^度'/iwgcz^和/opji#化之^^舉#使用逆向示蹤劑，在細(xì)胞體標(biāo)記存活的RGC,并分析:f見網(wǎng)膜平鋪片(flatretinalspread)的RGC數(shù)(表2)。燒灼大鼠眼睛，并且，或者不予處理，或者通過從第4天開始直至第42天終點每日用倍他洛爾處理〃使其高IOP正?；?。眼壓過高的RGC損失是時間依賴性的。如果燒灼過的眼睛沒有用倍他洛爾處理，在燒灼后的第21天和第42天，分別有~16%和~35。/。的平均RGC損失。相反地，如果每日用倍他洛爾處理眼睛，在燒灼后的第21天和第42天，分別有7%和20%的平均RGC損失，如表2所示。表2.降低高眼壓只是部分防止青光眼中的RCG死亡每個數(shù)據(jù)點代表3-4個視網(wǎng)膜/實驗組的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(sd)。在燒灼后的指定的天數(shù)，每日局部施用倍他洛爾。為了清晰起見，沒有顯示平均IOP,但接受倍他洛爾的大鼠到第7天具有正常的IOP,而未處理的大鼠具有升高1.7倍的IOP。計數(shù)平鋪的視網(wǎng)膜中逆向標(biāo)記的存活的RGC。從第21天起，相對于未處理組，在每日倍他洛爾處理組中可見RGC死亡的統(tǒng)計學(xué)減少(p^0.01)。在>3個獨立實驗中重復(fù)了數(shù)據(jù)。灼燒后RGC損失(正常IOP的％)的天數(shù)未處理的+每日倍他洛爾<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>這一在其IOP用倍他洛爾正?；难劬χ械腲f皮減緩的RGC損失速度在統(tǒng)計上不同于未處理的眼睛(p^0.005)。但是，IOP正?；瘻p少了RGC的損失，但沒有避免。相比正常的眼睛，用倍他洛爾處理的燒灼過的眼睛中的RGC的絕對損失在第35天和第42天是非常明顯的(p0.001)。因此，在誘導(dǎo)高IOP后不久眼壓的完全正常化僅僅為如果IOP不正?；瘎t將會死亡的RGC中的大約一半提供了保護(hù)。但是慢性RGC損失更緩慢地持續(xù)。實際上，臨床實驗已顯示，盡管IOP成功地正?；?，但是在人體中，RGC死亡和隨后的浮見力損失也通常持續(xù)。實施例2:眼壓過高的TrkA受體激動劑治療選擇性TrkA激動劑的體內(nèi)RGC保護(hù)為了測試TrkA介導(dǎo)的針對RGC細(xì)胞凋亡的保護(hù)，目艮內(nèi)注射被稱為D3的小分子選擇性TrkA激動劑。以前在CNS中評估了D3,其中，D3顯示長期活性，結(jié)合并活化TrkA，并在空間記憶測試中保護(hù)膽堿能神經(jīng)元的數(shù)量、表型和功能。被稱為C59的具有類似結(jié)構(gòu)的無活性擬肽用作對照。設(shè)計實驗方案以逼真地模擬青光眼的進(jìn)展，以治療預(yù)先存在的疾病和正在發(fā)生的RGC損傷(參見圖3的實驗流程圖)。進(jìn)行燒灼以誘導(dǎo)高IOP14天，在這一時間點發(fā)生8%的RGC損失。在該時間點，注射TrkA激動劑D3、NGF或?qū)φ?即，無活性的擬肽、鹽水載體)(在燒灼后第14天和第21天，進(jìn)行兩次獨立的眼內(nèi)注射，每次lng化合物)。這些處理也結(jié)合或不結(jié)合每日倍他洛爾處理(從第14天到第42天終止)，以使IOP正?；＿@種情況更好地反映了用降低眼壓藥物治療青光眼患者的臨床情況。在手術(shù)后的第42天計數(shù)由逆向標(biāo)記確認(rèn)的存活的RGC。在這種方案中，在第21天和第42天之間沒有給予TrkA激動劑或?qū)φ眨栽u估任何保護(hù)是否可以長期存在。數(shù)據(jù)在表3中顯示。表3.用TrkA受體激動劑保護(hù)青光眼中的RGC每個數(shù)據(jù)點代表至少6個視網(wǎng)膜/實驗組的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。為了清晰起見，沒有顯示平均IOP。眼內(nèi)注射擬肽D3(TrkA激動劑)或?qū)φ瘴?，每次注?|ig/l)al。"一"表示沒有處理。眼壓沒有受眼內(nèi)注射的影響(青光眼仍是青光眼，正常的仍是正常)。燒灼后第42天，在平鋪的視網(wǎng)膜中計數(shù)逆向標(biāo)記的存活的RGC(除了在第14天和第28天終止的第3行和第4行)。兩個研究人員計數(shù)RGC,每個人不知道分組情況。在3個于第42天終止的獨立實驗和在1個于第49天終止的獨立實驗中獲得類似的數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>標(biāo)記的RGC的代表性照片如圖4所示。高IOP42天之后，相比正常IOP的眼睛，有36。/。RGC的明顯損失(表3，第1行相比第5行；p^0.001)。高IOP中的RGC損失是進(jìn)行性的和時間依賴性的。在第28天的高IOP有19%RGC損失，在第14天的高IOP有8。/。RGC損失(表3，第3行和第4行)。每日施用倍他洛爾使IOP正?；?從第14天到第42天)明顯將RGC的損失從36%降低到21%(表3,第5行相比第8行；p^0.005)。但是，在高IOP17天和正常IOP25天(第42天終點時)之后發(fā)現(xiàn)的21Q/。RGC損失明顯高于在高IOP14天和第14天的終點之后可見的8Q/。RGC損失(表3，第8行相比第3行；p^0.005)。兩個單一的TrkA激動劑D3的眼內(nèi)注射(在青光眼的第14天和第21天)將RGC損失平均從36%減少到29%(表2，第7行相比第5行；p〇0.1)。這代表了對于25%的RGC的保護(hù)(使用公式(檢測損失-第14天損失)/(第42天損失-第14天損失)*100)，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義。用TrkA激動劑D3聯(lián)合倍他洛爾的處理明顯將RGC損失減少到11%(表3，第IO行)。這種組合明顯好于每一種單獨處理，并代表〉90%的保護(hù)。實際上，D3+倍他洛爾聯(lián)合處理中的RGC計數(shù)與經(jīng)受14天高IOP和第14天終點的眼睛中的RGC計數(shù)在統(tǒng)計學(xué)上沒有差異(表3，第10行相比第3行)。另外，無論是否與倍他洛爾組合，NGF都沒有保護(hù)RGC免于死亡(表3,第ll行和第12行)。無活性化合物或鹽水的對照眼內(nèi)注射也沒有改變正常視網(wǎng)膜或42天青光眼的視網(wǎng)膜中的RGC計數(shù)(表3，第2行和第6行)，且沒有改變正?；疘OP的保護(hù)效果(表3,第8行和第9行)。將這種青光眼模型中的結(jié)果和公開的視神經(jīng)軸突切開術(shù)(opticnerveaxotomy)(其中，切開或碾碎一見神經(jīng)，并損傷RGC軸突)中的結(jié)果進(jìn)行對比是重要的。這兩者是非常不同的RGC損傷的模型，其中，青光眼是慢性、進(jìn)行性的且是眼內(nèi)疾病，而軸突切開術(shù)是急性的且是眼外疾病。因此，已經(jīng)在視神經(jīng)軸突切開術(shù)中成功地應(yīng)用了NTF。NGF、BDNF、NT-4、CNTF以及bFGF和GDNF可促進(jìn)軸突切開的視神經(jīng)的存活。與這些以前的研究一致，D3模擬物也顯示出對于軸突切開的RGC的強的促進(jìn)存活效應(yīng)。實施例3:眼壓過高的p75受體拮抗劑處理/75f雄^"在W不^娛^,^狹哞^AGCNGF不能保護(hù)青光眼中的RGC可能是由于多效信號的活化，包括由p75受體自身介導(dǎo)的信號。因此，類似的實驗方案用來研究p75受體拮抗劑C(28-35)以測試內(nèi)源性的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白對于p75受體活化的潛在效應(yīng)(表4)。將該方案略微改變?yōu)榻K點為49天，且包括TrkA激動劑D3作為陽性對照。表4.p75受體拮抗劑不能保護(hù)青光眼中的RGC每個數(shù)據(jù)點代表4個視網(wǎng)膜/實驗組的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。為了清晰起見，沒有顯示平均IOP。眼內(nèi)注射測試肽和擬肽或?qū)φ瘴铩?一"表示沒有注射。燒灼后第49天，在平鋪的視網(wǎng)膜中計數(shù)逆向標(biāo)記的存活的RGC。<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>p75受體拮抗劑C(28-35)沒有提高RGC的存活。高IOP49天之后，相比正常IOP的眼睛，有41%RGC的明顯損失(表4，第l行相比第2行；p^0.001)。每日施用倍他洛爾(從第14天到第49天)使IOP正?；黠@將RGC的損失從41%降低到27%(表4,第2行相比第3行；p0.01)。另外，兩次單一的p75受體拮抗劑C(28-35)的眼內(nèi)注射(在青光眼的第14天和第21天)沒有明顯阻止RGC損失(表4，第8行)。當(dāng)單獨應(yīng)用C(28-35)時，在每個實驗中，RGC的存活有高變化性，但是當(dāng)C(28-35)聯(lián)合倍他洛爾處理(表4，第9行)時，一直沒有提高的保護(hù)，且RGC計數(shù)與單獨的倍他洛爾處理(表4，第3行)沒有不同。作為陽性對照，TrkA激動劑D3處理(單獨或聯(lián)合倍他洛爾)顯著降低了RGC細(xì)胞凋亡(表4,第6行和第7行)；且C(28-35)的無關(guān)肽陰性對照沒有效應(yīng)(表4，第4行和第5行)?？傊?，在實驗的期限內(nèi)，p75的肽C(28-35)拮抗劑沒有阻止或降低青光眼中的RGC死亡。但是，p75可以被外源性加入的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白活化，這可以解釋NGF為何不能保護(hù)RGC(表2)。此外，通過在較早的時間點拮抗p75可能有可檢測到的RGC保護(hù)。以前的體內(nèi)研究表明C(28-35)在CNS中具有體內(nèi)穩(wěn)定性和有效性。其它研究表明C(28-35)在視神經(jīng)軸突切開術(shù)中提供了短期的體內(nèi)RGC保護(hù)。因此，p75受體活性的抑制(例如，使用C(28-35))在治療眼壓過高、RGC死亡和青光眼中可能是有效的，尤其是與TrkA受體激動劑聯(lián)合。實施例4:材沖牛和方法專/OPW謬爭所有動物實,驗程序經(jīng)McGill動物保護(hù)委員會(McGillAnimalWelfareCommittee)批準(zhǔn)。在麻醉下對雌性、8周鼠齡的Wistar大鼠進(jìn)行鞏膜外燒灼(Episcleralcauterization)。結(jié)膜切開后，分離眼外肌，根據(jù)位置、相對固定性、較大的口徑和分支模式來確認(rèn)主緣引流靜脈(majorlimbaldrainingvein)。用30"燒灼頭(cauterytip)對右眼中的3個鞏膜外血管(episcleralvessel)進(jìn)行燒灼。每只動物的68左眼在假手術(shù)(結(jié)膜切開，沒有燒灼)后用作正常IOP的對照。無論是左眼還是燒灼的右眼，IOP沒有差別；因此出于記錄和管理的目的，選擇右側(cè)。利用平面檢眼鏡檢查法(Planarophthalmoscopy)證實IOP升高時視網(wǎng)膜的正常灌注。燒灼導(dǎo)致在90%的大鼠中IOP升高1.7倍(10%由于超過1.9倍的極高IOP或者因為發(fā)生白內(nèi)障而被放棄且不再用于實驗)。比起與壓力升高>2倍且通常導(dǎo)致局部缺血的其它模型的相關(guān)性，1.7倍的升高與人的開角型青光眼更相關(guān)。在輕度麻醉(肌內(nèi)注射4mg/kg的氯胺酮(ketamine)、0.32mg/kg的賽拉。秦(xylazine)和0.4mg/kg的乙酰丙口秦(acepromazine))下使用TonopenXL眼壓計測量IOP。開始時，每日測量IOP(每次記錄3個連續(xù)讀數(shù))，然后每周測量，直至終止。已確定了甚至在麻醉下，與其它儀器相比，Ton叩en的讀數(shù)具有精確性。大鼠在麻醉下的平均正常IOP是12mmHg(10-14mmHg的范圍)，在燒灼過的眼睛中IOP升高至穩(wěn)定的平均值21mmHg(18-24mmHg的范圍)，超過4個月。這些值與以前公開的數(shù)據(jù)一致。z^/(9尸^秀參箏/庶每日應(yīng)用作為滴眼劑的選擇性P-阻斷劑(0.5%的倍他洛爾，Alcon)。如所示出的那樣(例如，燒灼后4天)開始局部倍他洛爾施用，導(dǎo)致3天后IOP完全正?；?。只要應(yīng)用倍他洛爾，IOP持續(xù)保持正常。倍他洛爾對于正常眼睛的IOP沒有明顯的影響。在眼的顳上象限(superiortemporalquadrant)處進(jìn)行結(jié)膜切開。用30G針在眼壁進(jìn)行穿刺，以在眼眶中放置插管。以45。角經(jīng)過鞏膜將針尖插入玻璃體。這種給藥途徑避免了損傷眼結(jié)構(gòu)。玻璃插管(10|um厚度，用直立微電極拉出器(microlectrodepuller)(Narishige)制備)經(jīng)過塑料管連接至Hamilton注射器以分配測試物質(zhì)或?qū)φ瘴镔|(zhì)的溶液。在手術(shù)后第14天和第21天，在具有正常IOP的假手術(shù)的對照眼睛和具有高IOP的燒灼眼睛中進(jìn)行眼內(nèi)注射。眼內(nèi)注射含有總共1ILlg化合物的1pl體積。在眼內(nèi)注射之后不能立即測量IOP。但是，在眼內(nèi)注射之后的2天之內(nèi)，高IOP的眼睛保持高IOP,而正常IOP的眼睛保持正常IOP(數(shù)據(jù)未顯示)。因此，長期的眼壓似乎不受眼內(nèi)注射的影響。秀參擬肽D3是TrkA的選擇性部分激動劑。不管p75受體是否表達(dá)，D3結(jié)合并活化TrkA,但它不結(jié)合p75。NGFC(28-35)的肽類似物是p75-NGF相互作用的拮抗劑。在癲癇模型中，C(28-35)已在體內(nèi)用作CNS中的p75受體拮抗劑。用3%DIi(l，l-二(十八烷基)-3,3,3,3-四曱基吲哚羰花青高氯酸鹽)或用3%Fluorogold標(biāo)記RGC。簡單地說，麻醉大鼠，并將它們的頭固定于立體定向儀中。暴露上丘(SC),并以兩個深度將染料注射進(jìn)入每個半球第一個為前囟后5.8mm,側(cè)面1.0mm及4.5mm和3.5mm的深度。f錯^挽辨處和AGC#炎逆向標(biāo)記7天后，通過穿心施用磷酸鹽緩沖液(PB)接著是溶于PB的4。/。PFA灌注大鼠，并立即摘除眼睛。后固定1小時后，穿過鞏膜形成切口，并在視神經(jīng)乳頭處從眼窩(eyecup)上分離視網(wǎng)膜。將視網(wǎng)膜平鋪于載玻片上(玻璃質(zhì)側(cè)向上)、風(fēng)干并使用封固劑(MolecularProbes)以蓋3皮片覆蓋(cover-slipped)。用焚光顯孩丈4竟(Zeiss)觀察視網(wǎng)膜。對于每個視網(wǎng)膜，以20x的放大倍數(shù)采集每個象限(上、下、鼻側(cè)和顳側(cè))共4個數(shù)字圖像。根據(jù)逆向轉(zhuǎn)運的染料的存在及其形態(tài)，在平鋪的視網(wǎng)膜中識別RGC。根據(jù)其形態(tài)，經(jīng)摻入Dil或FluoroGold的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。以RGC/mm2的數(shù)值，平均計算在所有4個象限(16個圖像/視網(wǎng)膜)中計數(shù)的RGC。對于RGC的存活，每組至少研究6只眼睛(即，±燒灼、±倍他洛爾、±眼內(nèi)注射)，并獨立地重復(fù)實驗。對樣品編號，并由不知道編號的實驗人員進(jìn)行RGC計數(shù)。本文所引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和專利申請的相關(guān)記載均通過完整引入作為參考。盡管已經(jīng)參照其優(yōu)選實施方案具體顯示和描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，可以在不背離由所附的權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的范圍的情況下進(jìn)行各種形式和細(xì)節(jié)上的變化。本文提到的和/或引用的所有科學(xué)期刊文章和專利均在此引入作為參考。權(quán)利要求1.一種治療或預(yù)防受試者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡或青光眼的方法，包括向受試者施用有效量的a)包含選擇性TrkA受體激動劑和合適的藥物載體的組合物；和b)至少一種眼壓正常化藥物。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述RGC死亡與青光眼相關(guān)。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述選擇性TrkA受體激動劑包括具有13-17個碳原子的大環(huán)的P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物在所述大環(huán)上具有一個或多個側(cè)鏈，該一個或多個側(cè)鏈從骨架環(huán)原子上伸出。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述一個或多個側(cè)鏈對應(yīng)于在神經(jīng)生長因子(NGF)的(3-轉(zhuǎn)角中發(fā)現(xiàn)的殘基。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物是式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，W和I^選自氫、在天然或非天然氨基酸中發(fā)現(xiàn)的C廣C6烷基或芳基取代基；R"和R"是氫或烷基；115和116是氫；W和R"或R3和R"與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；Y是氫或1個或2個芳香取代基；X選自O(shè)、N、S、P、Se、C、l-6個碳原子的亞烷基、SO、S()2或NH;n是0、1、2、3、4或5;且連接體是通過與同型雙官能化合物反應(yīng)有效形成式(I)化合物的二聚體的連接基團(tuán)。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，X是O、S或NH,R1、R3、115和116各為氬原子，且大環(huán)具有14、15或16個環(huán)原子。8.如權(quán)利要求6所迷的方法，其中，R'和RS源自選自天然和合成氨基酸的不同氨基酸側(cè)鏈。9.如權(quán)利要求6所迷的方法，其中，X是O、S或NH。10.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述至少一種眼壓正常化藥物選自擬副交感神經(jīng)藥、膽石咸能藥、擬交感神經(jīng)藥、抗交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物、類二十二烷酸和滲透劑。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述至少一種眼壓正?；幬锸潜端鍫?。13.如權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的包含p75受體拮抗劑的組合物。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述p75受體拮抗劑選自抗體、化合物、蛋白質(zhì)、肽和擬肽。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述p75受體拮抗劑是選自C(30-35)(SEQIDNO:1)、C(32畫35)(SEQIDNO:2)、C(29-35)△D30A(SEQIDNO:3)、C(31-35)(SEQIDNO:4)和C(28畫35)(SEQIDNO:5)的|3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物。16.如權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的調(diào)節(jié)一種或多種IPREG的表達(dá)或活性的組合物，該IPREG選自a2巨球蛋白、PSD-95/SAP90相關(guān)蛋白-4、Reggiel-l、RBCK、Gza、蛋白質(zhì)磷酸酶ly、核糖體蛋白L23相關(guān)的產(chǎn)物、膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白、環(huán)狀核苷酸門控的陽離子通道、SPARC、B-2芳基胺N-乙?；D(zhuǎn)移酶、淀粉狀蛋白前體樣蛋白2、雙載蛋白1、Crybb2、Ras相關(guān)的p23、解旋酶Rap30、蛋白體rPA28亞單位卩、ATP酶a-l亞單位、(3A3/A1晶體蛋白、(3A4晶體蛋白、S-腺苷甲硫氨酸合酶、天冬酰胺合酶。17.—種治療或預(yù)防受試者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞RGC死亡或青光眼的方法，包括向受試者施用有效量的包含選擇性TrkA受體激動劑和合適的藥物載體的組合物，所述選擇性TrkA受體激動劑包括具有13-17個碳原子的大環(huán)的P-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述RGC死亡與青光眼相關(guān)。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述化合物在所述大環(huán)上具有一個或多個側(cè)鏈，該一個或多個側(cè)鏈從骨架環(huán)原子上伸出。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述一個或多個側(cè)鏈對應(yīng)于在神經(jīng)生長因子(NGF)的|3-轉(zhuǎn)角中發(fā)現(xiàn)的殘基。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述(3-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物是式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，Ri和I^選自氫、在天然或非天然氨基酸中發(fā)現(xiàn)的烷基或芳基取代基；P^和R"是氫或烷基；RS和R"是氫；1^和112或113和114與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；Y是氫或1個或2個芳香取代基；X選自O(shè)、N、S、P、Se、C、1-6個碳原子的亞烷基、SO、SC)2或NH;n是0、1、2、3、4或5;且連接體是通過與同型雙官能化合物反應(yīng)有效形成式(I)化合物的二聚體的連接基團(tuán)。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，X是O、S或NH，R1、R3、115和116各為氫原子，且大環(huán)具有14、23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，合成氨基酸的不同氨基酸側(cè)鏈。24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中25.如權(quán)利要求18所述的方法，其中15或16個環(huán)原子。RJ和R源自選自天然和X是O、S或NH。所述化合物具有下式26.如權(quán)利要求18所述的方法，進(jìn)一步包括施用至少一種選自擬副交感神經(jīng)藥、膽石咸能藥、擬交感神經(jīng)藥、抗交感神經(jīng)藥、>碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物、類二十二烷酸和滲透劑的眼壓正?；幬?。27.如權(quán)利要求26所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的包含p75受體拮抗劑的組合物。28.如權(quán)利要求26所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的調(diào)節(jié)一種或多種眼壓調(diào)節(jié)早期基因(IPREG)的表達(dá)或活性的組合物，該IPREG選自a2巨球蛋白、PSD-95/SAP90相關(guān)蛋白-4、Reggiel國l、RBCK、Gza、蛋白質(zhì)磷酸酶ly、核糖體蛋白L23相關(guān)的產(chǎn)物、膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白、環(huán)狀核苷酸門控的陽離子通道、SPARC、B-2芳基胺N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶、淀粉狀蛋白前體樣蛋白2、雙載蛋白1、Crybb2、Ras相關(guān)的p23、解旋酶Rap30、蛋白體rPA28亞單位|3、ATP酶ot-l亞單位、[3A3/A1晶體蛋白、(3A4晶體蛋白、S-腺苷曱硫氨酸合酶、天冬酰胺合酶。29.—種治療或預(yù)防受試者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡或青光眼的方法，包括向所述受試者施用有效量的包含TrkC受體激動劑和合適的藥物載體的組合物。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括施用至少一種眼壓正?；幬铩?1.如權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述RGC死亡與青光眼相關(guān)。32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述選擇性TrkC受體激動劑是選自下組的)3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括施用有效量的包含p75受體拮抗劑的組合物。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述p75受體拮抗劑是選自C(30畫35)(SEQIDNO:1)、C(32-35)(SEQIDNO:2)、C(29-35)AD30A(SEQIDNO:3)、C(31-35)(SEQIDNO:4)和C(28-35)(SEQIDNO:5)的P-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物。35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括施用有效量的調(diào)節(jié)一種或多種眼壓調(diào)節(jié)早期基因(IPREG)的活性或表達(dá)的組合物，該IPREG選自a2巨球蛋白、PSD-95/SAP90相關(guān)蛋白-4、Reggiel-l、RBCK、Gza、蛋白質(zhì)磷酸酶ly、核糖體蛋白L23相關(guān)的產(chǎn)物、膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白、環(huán)狀核苷酸門控的陽離子通道、SPARC、B-2芳基胺N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶、淀粉狀蛋白前體樣蛋白2、雙載蛋白1、Crybb2、Ras相關(guān)的p23、解旋酶Rap30、蛋白體rPA28亞單位P、ATP酶a-l亞單位、(3A3/A1晶體蛋白、卩A4晶體蛋白、S-腺苷曱硫氨酸合酶、天冬酰胺合酶。36.—種治療或預(yù)防受試者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡或青光眼的方法，包括向所述受試者施用有效量的包含至少一種選自下組的分子的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體調(diào)節(jié)組合物a)TrkA受體激動劑，b)TrkC受體激動劑，c)p75受體拮抗劑，和d)作為上述組合的化合物；和合適的藥物載體。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括施用至少一種眼壓正常化藥物。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述TrkA受體激動劑是具有13-17個原子的大環(huán)的P-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述(3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物是式(I)的化合物R6連接體Y其中，！^和RS選自氫、在天然或非天然氨基酸中發(fā)現(xiàn)的d-Q烷基或芳基取代基；112和114是氫或烷基；115和116是氫；Ri和E^或R3和R"與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；Y是氫或1個或2個芳香取代基；X選自O(shè)、N、S、P、Se、C、l-6個碳原子的亞烷基、SO、S02或NH;n是0、1、2、3、4或5;且連接體是通過與同型雙官能化合物反應(yīng)有效形成式(I)化合物的二聚體的連接基團(tuán)。40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中，X是O、S或NH,R1、R3、115和116各為氫原子，且大環(huán)具有14、15或16個環(huán)原子。41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中，R^和R源自選自天然和合成氨基酸的不同氨基酸側(cè)鏈。42.如權(quán)利要求39所述的方法，其中，X是O、S或NH。43.如權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述|3-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>44.如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述TrkC受體激動劑是選自下組的P-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>45.如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述p75受體拮抗劑是選自C(30-35)(SEQIDNO:1)、C(32-35)(SEQIDNO:2)、C(29畫35)△D30A(SEQIDNO:3)、C(31-35)(SEQIDNO:4)和C(28-35)(SEQIDNO:5)的P-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物。46.如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述化合物是TrkA受體激動劑和TrkC激動劑，且其中，所述化合物是選自下組的(3-轉(zhuǎn)角環(huán)狀化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>47.如權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括施用有效量的調(diào)節(jié)一種或多種眼壓調(diào)節(jié)早期基因(IPREG)的活性或表達(dá)的組合物，該IPREG選自oc2巨球蛋白、PSD-95/SAP90相關(guān)蛋白-4、Reggiel-l、RBCK、Gzoc、蛋白質(zhì)磷酸酶ly、核糖體蛋白L23相關(guān)的產(chǎn)物、膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白、環(huán)狀核苷酸門控的陽離子通道、SPARC、B-2芳基胺N-乙?；D(zhuǎn)移酶、淀粉狀蛋白前體樣蛋白`2、雙載蛋白1、Crybb2、Ras相關(guān)的p23、解旋酶Rap30、蛋白體rPA28亞單位p、ATP酶a-l亞單位、卩A3/A1晶體蛋白、卩A4晶體蛋白、S-腺普曱硫氨酸合酶、天冬酰胺合酶。全文摘要本發(fā)明涉及使用包含β-轉(zhuǎn)角擬肽環(huán)狀化合物或其衍生物的神經(jīng)營養(yǎng)受體調(diào)節(jié)劑治療或預(yù)防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡和/或青光眼的方法。神經(jīng)營養(yǎng)受體調(diào)節(jié)劑可以單獨使用、組合使用，和/或與一種或多種治療或預(yù)防眼壓過高、RGC死亡和/或青光眼的其它化合物、分子或藥物聯(lián)合使用。文檔編號A61K38/12GK101657212SQ200780050089公開日2010年2月24日申請日期2007年12月5日優(yōu)先權(quán)日2006年12月5日發(fā)明者H·U·薩拉戈維申請人:皇家學(xué)習(xí)促進(jìn)會/麥吉爾大學(xué)