專利名稱：Comt抑制劑的劑量給藥方案的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的被取代的硝基兒茶酚以及它們根據特定的劑量給藥方案在治療中樞及 周圍神經系統(tǒng)紊亂中的用途。
背景技術：
使用COMT抑制劑作為L-DOPA/AADC療法輔助藥物的基本原理是基于它們具有減少 代謝的左旋多巴氧位甲基化成3-Q-甲基-左旋多^ (3-OMD)的能力。誘導的左旋多巴的持 續(xù)時間臨床性改善簡略地表現(xiàn)為L-OOPA較短的體內半衰期，其與3-OMD較長的半衰期形 成對照。另外，3-OMD與L-DQPA競爭性地轉運穿過血腦屏障(BBB)，這意味著僅有極 少量的口服給藥劑量的L-DQPA實際到達作用位點，即腦。 一般地，在用普通劑量的狀況下 開始L-DOPA治療的僅幾年之內，誘導的L-DOPA臨床改善會在每個周期劑量的末尾下 降，導致所謂的"劑末現(xiàn)象"模式的運動波動。人們已經對"劑末現(xiàn)象"和3-OMD累積之 間的密切關系進行了描述(Tohgi, H., et al., N,sci. Utters, 132:19 - 22, 1992)。據推測， 這可能是由因3-OMD穿過BBB的轉運系統(tǒng)的競爭所致降低的L-DQPA腦部穿透性而引起 的(Reches，A, etal., Neurology, 32: 887-888,1982)，或者更簡單地講，這是由可利用的到達 腦部的L-DOPA較少所引起的(N加，J.G,, Fellman， J.H., Clin. Neuropharmacol.， 7: 35-49, 1984)。從效果上講，COMT的抑制保護了 L-DOPA避免在外周組織外中通過氧位甲基化 而發(fā)生代謝損耗，如此便具有再現(xiàn)劑量的"DQPA,平均血漿L-DOPA濃度會有提高。除了 轉運進入腦部的競爭性下降之外，顯著更大百分比的該口服給藥劑量的L-DOPA能到達作用 位點。這樣，COMT抑制性起著提高L-DOPA生物利用度的作用和使用單劑量的L-DOPA 延長了抗帕金森氏病作用的持續(xù)時間(Nutt,J.G., Lancet， 351 : 1221-1222, 1998)。傳遞傳遞
迄今報道的最有效的COMT抑制劑是3,4 -二羥基-4 '-甲基-5 -硝基苯基苯甲酮(托卡 朋，Tolcapone，澳大利亞專利Au - B - 69764 / 87) 、 (E)陽2-氰基^，^二乙基-3陽(3，4 -二羥 基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德國專利DE 3740383 Al)。盡管具有 實質上相同的藥效基團(pharmacophore)，但托卡朋不同于恩他卡朋，因為其較易進入中 樞神經系統(tǒng)(CNS)、并且能抑制大腦的COMT以及外圍的COMT。然而，在托卡朋投入使用后不久，在包括由致命的暴發(fā)型肝炎導致的三例不幸死亡病例的一些肝臟毒性病例被報 道后，托卡朋就退出了市場。今天，托卡朋僅用于對其他治療無反應的帕金森氏病人，并且 其嚴格要求定期監(jiān)控肝功能，而這對病人來說是價格昂貴的并且是麻煩的。雖然人們對與托 卡朋相關的肝臟毒性的實際產生機理不是非常清楚，但體外試驗已經表明，托卡朋會代謝性 地被還原為活性中間體，于是人們推定，其會與肝臟蛋白質形成共價的加合物，從而導致肝 細胞損害(Sm他，K.S.等，Chem.Res.Toxicol., 16: 123-128,2003)。另一方面，雖然恩他卡朋與托卡朋具有相同的硝基兒茶酚藥效基團，但其沒有肝臟毒 性，并且通常被認為是安全的藥物。然而，不幸的是，與托卡朋相比，恩他卡朋是藥效明顯 更低的COMT抑制劑，并且具有更短的體內半衰期。這意味著恩他卡朋具有非常有限的有 效時間，于是，病人在服用每劑量的L-DOPA時，均必須以非常高的劑量給藥該藥物。因 此，恩他卡朋的臨床效力令人懷疑-實際上，近來的研究(Parashos, S.A.等，Clin. Neuropharmacol.， 27 (3) : 119-123， 2004)表明，對患帕金森氏病的病人停止恩他卡朋治 療的主要原因是發(fā)現(xiàn)缺少藥效。此外，已知的COMT抑制劑相對較短的體內半衰期通常要求采用連續(xù)治療方式，包括 每天多次劑量的給藥，而這對許多病人來說是難以承受的。例如，托卡朋必須每天給藥3 次。因此，該因素會影響病人的服從性和生活品質。于是，始終需要在生物活性、生物利用率及安全性方面顯示出平衡性能的COMT抑制 劑。特別地，需要具有較長體內半衰期的COMT抑制劑，于是對COMT延長的作用使得只 需較少的劑量就能獲得預期的治療效果。發(fā)明內容現(xiàn)在，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物是非常有效的COMT抑制劑，其與現(xiàn)有技術中 的COMT抑制劑相比具有格外長的持續(xù)作用時間。我們還驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物明顯地提高了 L-DOPA的生物利用率，并且提高了 L-DOPA到大腦的傳遞。該化合物顯著地提高了大腦中的多巴胺的水平。甚至更令人驚奇地，提高的L-DOPA水平在24小時以上時仍保持穩(wěn)定。在給藥通式I 的化合物后24小時處的對COMT活性和L-DOPA生物利用率的這些效果明顯地大于使用托 卡朋時所觀察到的效果，而托卡朋是迄今所知唯一的具有相當長的持續(xù)作用時間的COMT 抑制劑。與在24h處觀察的結果類似，在更短的時間點(2h和7h)處，通式I的化合物增 加了 L-DOPA到大腦的傳遞，這與使用托卡朋觀察的結果相反。在給藥通式I的化合物后， 其導致L-DOPA到大腦的更穩(wěn)定的傳遞，而托卡朋趨于在L-DOPA的腦部傳遞中誘發(fā)顯著的波動。因此，由于L-DOPA水平持久恒定的提高，通式I的化合物很可能具有治療優(yōu)勢，而使用托卡朋則可能誘發(fā)不良副作用比如由于L-DOPA水平的突然增加及降低而導致的運動功能障礙。通式I的化合物是具有如下結構式的化合物；其中R!和R2各自獨立地為氫、或者在生理條件下可水解的基團、任選的被取代的低級烷酰 基或芳酰基X代表亞甲基；Y代表氧原子、氮原子或硫原子；n代表數(shù)值0、 1、 2或3并 且m代表數(shù)值0或l; R3代表根據結構式A、 B或C的吡啶N-氧化物基團，其通過下述所 示的無標記的鍵進行連結；其中R4、 R5、 R6和R7是相同的或不同的，并且代表氫、低級烷基、低級硫代烷基、低級 垸氧基、芳氧基或硫代芳基、低級烷?；蚍减；?、任選的被取代的芳基、氨基、低級烷氨 基、低級二烷基氨基、環(huán)烷基氨基或雜環(huán)垸基氨基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；Ⅺu素、 鹵代垸基、三氟代甲基、氰基、硝基或雜芳基、或者結合在一起代表脂肪族的或雜脂肪族的 環(huán)或者芳族的或雜芳族的環(huán)；術語"烷基"是指包含1 6個碳原子的直鏈碳鏈或支鏈碳 鏈；術語"芳基"是指任選地被垸氧基或鹵素取代的苯基或萘基；術語"雜環(huán)垸基"代表任 選地結合了其他氧原子、硫原子或氮原子的4元環(huán) 8元環(huán)；術語"雜芳基"代表結合了硫 原子、氧原子或氮原子的五元環(huán)或六元環(huán)；術語"鹵素"代表氟、氯、溴或碘。在上述結構式中，優(yōu)選R4、 R5、 R6和R7各自獨立地代表氫、CVC6烷基、d-C6硫代烷基、C,-C6烷氧基、CVC,2芳氧基或C6-d2硫代芳基、C,-C6垸酰基或CVd3芳?；?基、Ci陽C6院氛基、Ci-C6二院基氣基、C3-C12環(huán)院基氛基、C3匿C12雜環(huán)焼基氣基、Cl-C6焼基磺?；?、CVd2芳基磺?；Ⅺu素、d-Q鹵代烷基、三氟代甲基、氰基、硝基或雜芳基， 或者殘基R4、 R5、 R6和R7中的兩個以上結合在一起代表脂肪族的或雜脂肪族的環(huán)、或者 芳族的或雜芳族的環(huán)。優(yōu)選C,-C6垸基殘基代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、庚 基或己基。優(yōu)選d-C6硫代烷基殘基代表硫代甲基、硫代乙基、硫代正丙基和硫代異丙基以 及硫代正丁基。優(yōu)選Q-C6烷氧基殘基代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選C6-d2芳氧基殘棊代表可任選地被取代的苯氧基或萘氧基。 優(yōu)選C6-d2硫代芳基殘基代表可任選地被取代的硫代苯基和硫代萘基。優(yōu)選C,-C6烷酰基殘 基代表甲酰氧、乙酰基、丙酰基或丁?；?yōu)選C7-d3芳?；鶜埢肀郊柞；洼良柞；?。優(yōu)選Q-C6烷氨基殘基代表甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基和正丁氨基。優(yōu)選 Q-C6二垸基氨基殘基代表二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二正丁氨基、二異丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基和乙基丙基氨基。優(yōu)選C3-d2環(huán)烷基氨基殘基代表吡咯基、哌啶基、環(huán)己基氨基和二環(huán)己基氨基。優(yōu)選C3-C12雜環(huán)烷基氨基殘基代表嗎啉基、2，6-二甲基 嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和N-乙基哌嗪基。優(yōu)選d-Q烷基磺酰基或C6-d2芳基磺?；鶜埢砑谆酋；?、乙基磺?；⒈交酋；?、和甲苯磺酰基。優(yōu)選鹵素殘基代表氯、溴、碘和氟。優(yōu)選Q-C6鹵代烷基代表氯代甲基、氟代甲基、二氯代甲基、二氟代甲基、三氯代甲基和三氟代甲基。優(yōu)選雜芳基殘基代表吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基、異噁二唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基。在其中殘基R4、 R5、 R6和R7中 的兩個以上結合起來代表脂肪族的或雜脂肪族的環(huán)、或者芳族的或雜芳族的環(huán)的情況中，優(yōu) 選組合殘基為中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、二氮萘基、異喹啉 基和喹啉基。優(yōu)選n和m各自代表數(shù)值O或l，或者兩者均代表0或1。在用于包含本發(fā)明的通式I的化合物的藥物組合物的醫(yī)學說明、治療及劑量給藥方案的 如下說明中，根據通式I的化合物的最優(yōu)選例子為5-[3- (2,5-二氯代-4，6-二甲基-1-氧代-吡 啶-3-基)-[1,2,4]氧雜二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇(此后稱為化合物A)、以及其藥理學可 接受的鹽及酯。在隨后的醫(yī)學說明、治療以及劑量給藥方案中的其他優(yōu)選的上述通式(I)的化合物包 括3- (5- (3,4-二羥基-5-硝基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟代甲基)吡啶-l-氧化物、2-氯代-3- (5- (3，4-二羥基-5-硝基苯基)-1,2，4-噁二唑-3-基)-4,6- 二甲基吡啶-1 -氧化物、3-(5- (3，4-二羥基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-6-(三氟代甲基)吡啶1-氧化 物、5- (5- (3,4-二羥基-5-硝基苯棊)-1，2，4-嗎二唑-3-基)-2-(三氟代甲基)吡啶1-氧化 物、5- (5- (3,4-二羥基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-4-(三氟代甲基)吡啶-l-氧化物、3- (5- (3,4-二羥基-5-硝基苯基)-1,2，4-噁二唑-3-基)曙2,6-二甲基曙4-(三氟代甲 基)吡啶-l-氧化物、3,5-二氯代-4- (5- (3,4-二羥基-5-硝基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基)吡啶-l-氧化物、3- (5- (3,4-二羥基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-2-苯基-4-(三氟代 甲基)吡啶-l-氧化物、2-溴代-3- (5- (3，4-二羥基-5-硝基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-4,5,6-三甲基吡啶-l-氧化物、2-氯代-3- (5- (3,4-二羥基-5-硝基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-4，5，6-三甲基吡啶-l-氧化物、3- (5- (3,4- 二羥基-5-硝基苯基)-1,2，4-噁二唑-3-基)-2-(三氟代甲 基)吡啶-l-氧化物、2-氯代-3- (5- (3，4-二羥基-5-硝基苯基)-1,2，4-噁二唑-3-基)-6-甲基吡 啶-l-氧化物、2-溴代-3- (5- (3,4-二羥基-5-硝基苯基)陽1,2，4-噁二唑-3-基)-6-甲基吡啶-1-氧化物、2-溴代-5-氯代-3- (5- (3，4-二羥基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-) -4，6- 二甲基吡啶-l-氧化物、5-[3- (2-氯代-l-氧代吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇、5-[3-(2_嗎琳_4_基_1_氧代吡啶_4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇、5-[3- (4-溴代-l-氧 代吡啶-3-基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]-3 -硝基苯-1,2-二醇、5-[3- (2-嗎琳-4-基-1-氧代吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇、5-[3- (2-甲基-l-氧代-6-苯基-4-三氟代甲基-吡 啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇和5-[3- (2-溴代-4，6-二甲基-l-氧代-P比啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇以及它們的藥理學可接受的鹽和酯。本發(fā)明涉及通式I的化合物、它們的藥理學可接受的鹽或酯用于預防或治療尤其是人類 (例如中樞及周圍神經系統(tǒng)紊亂)的某些病理狀態(tài)的用途、以及包含它們的藥物組合物的制 備。優(yōu)選被治療的病理狀態(tài)是人類的中樞及周圍神經系統(tǒng)相關紊亂。優(yōu)選該紊亂包括運動障 礙及情感性精神分裂障礙。運動障礙以缺乏運動或過量運動為特征。優(yōu)選用通式I的化合物 治療的運動障礙包括帕金森氏病、肌張力障礙、運動障礙、椎體外綜合癥、步態(tài)異常、顫 動、舞蹈病、顫搐、靜坐不能、指痙病、運動徐緩、僵硬、僵化、姿勢不穩(wěn)定、肌陣攣、以 及痙攣或妥瑞氏(Tourette)癥。最優(yōu)選紊亂為帕金森氏病。此處使用的術語治療及改變比如"處理"或"治療"是指能有助于人類或非人類的動物 的任何方案。治療可以是有關現(xiàn)存條件或者可以是預防劑(預防性治療)。治療可以包括治愈、減輕或預防效果。治療可以防止或推遲發(fā)作，延遲疾病的發(fā)展或改善疾病或狀況的癥 狀。通式I的化合物優(yōu)選用于藥劑的制備，用于根據特定的劑量給藥方案預防或治療中樞及 周圍神經系統(tǒng)相關紊亂。合適的劑量給藥方案包括每天兩次至約每隔一天一次的給藥周期的方案。 此處使用的術語"給藥周期"是指以特定的時間間隔給藥有效劑量的通式I的化合物。 優(yōu)選給藥周期選自于每天兩次、每天一次以及每隔一天一次。在每天兩次的給藥周期的情況中，通過每12個小時給藥一次可以獲得本發(fā)明的效果， 即使給藥之間的時間(或者給藥間隔)不是12小時也是如此。優(yōu)選以8 16小時的給藥間 隔、更優(yōu)選以12小時的給藥間隔來給藥劑量，其中兩次給藥間隔優(yōu)選累加為約24小時。合 適的用于給藥間隔的非限定性起始點包括上午、正午、中午、下午、晚上、以及午夜。例 如，根據本發(fā)明的每天兩次的劑量給藥方案要求在早上8:00給藥劑量、以及在下午17:00給 藥另一劑量(在該情況中，給藥間隔是11小時和13小時，合計為約24小時)。優(yōu)選在兩 次劑量之間的時間間隔為約12 h。在每天一次的給藥周期的情況中，通過每24小時給藥一次可以獲得本發(fā)明的效果，即 使當給藥之間的時間不是24小時也是如此。優(yōu)選以約24小時的給藥間隔給藥劑量。合適的 用于給藥間隔的非限定性起始點包括上午、正午、中午、下午、晚上、以及午夜。例如，根 據本發(fā)明的每天一次的劑量給藥方案要求在早上8:00給藥劑量、以及在隔天早上的8:00給 藥另一劑量(在該情況中，給藥間隔是約24h)。在每隔一天一次的給藥周期的情況中，通過每48小時給藥一次可以獲得本發(fā)明的效 果，即使在給藥之間的時間不是48小時也是如此。優(yōu)選以36 60小時的給藥間隔給藥劑 量，其中給藥間隔優(yōu)選為平均約48小時。合適的用于給藥間隔的非限定性起始點包括上 午、正午、中午、下午、晚上、以及午夜。例如，根據本發(fā)明的每隔一天一次的劑量給藥方 案要求在第一天的早上8:00給藥劑量、以及在第三天的下午13:00給藥另一劑量(在該情況 中，給藥間隔是約53h)。優(yōu)選在每次給藥之間的時間為約48h。在本發(fā)明中，通式I的化合物的有效日劑量為1 1000 mg/天，進一步優(yōu)選為2 500 mg/天，更進一步優(yōu)選為3 250mg/天，最優(yōu)選為5 100 mg/天。優(yōu)選通式I的化合物的單次劑量單元為1 500 mg/天，進一步優(yōu)選為2 300 mg/天，更 進一步優(yōu)選為3 100mg/天，最優(yōu)選為5 50mg/天，其中日劑量根據給藥時間而不同。例如，在每日兩次的劑量給藥方案中，可以在早上8:00給藥占通式I的化合物的日劑量的 11/24的劑量、并且在下午17:00給藥占通式I的化合物的日劑量的13/24的另一劑量。此處使用的術語"劑量單位"是指在給藥方案的時刻待給藥于病人的包含通式I的化合 物的單次藥物劑型，比如藥片。優(yōu)選將用通式I的化合物治療的主體也將接受左旋多巴和/或芳族L-氨基酸脫羧酶抑制 劑(AADC)治療。合適的AADC包括卡比多巴(carbidopa)和羥下絲肼(benserazide)。通式I的化合物、左旋多巴和AADC可以分別給藥或以任何組合地給藥。它們可以伴隨 地(例如，同時地)或順序給藥，并且具有相同的或不同的給藥周期。例如，通式I的化合 物可以與左旋多巴一起伴隨地或順序地給藥。在伴隨給藥的情況中，也可以將兩種活性成分 組合在一種藥物劑型中。根據本發(fā)明的另一方面，提供一種治療需要其的病人的至少一種狀況或疾病的方法，包 括每天兩次至約每隔一天一次將如上所述的通式I的化合物的藥理學的有效劑量給藥于病 人。優(yōu)選本發(fā)明的所有實施方式均為每天一次給藥。優(yōu)選在本發(fā)明的所有方法中，將用通式I的化合物治療的主體也將接受左旋多巴和/或芳 族L-氨基酸脫羧酶抑制劑(AADC)的治療。根據本發(fā)明的另一種方面，提供一種用于在24 48小時以上降低主體的COMT抑制作 用的方法，包括約每天兩次至約每隔一天一次將如上所述的通式I的化合物的有效劑量給藥 給主體。根據本發(fā)明的另一方面，提供一種用于在24 48小時以上提高主體大腦中的左旋多巴 的水平的方法，包括約每天兩次至約每隔一天一次將如上所述的通式I的化合物的有效劑量 給藥給主體。根據本發(fā)明的另一方面，提供一種用于在24 48小時以上提高主體血漿中的左旋多巴 的水平的方法，包括約每天兩次至約每隔一天一次將如上所述的通式I的化合物的有效劑量 給藥給主體。根據本發(fā)明的另一方面，提供一種用于在24 48小時以上降低主體大腦中的3-0-甲基-左旋多巴(3-OMD)的水平的方法，包括約每天兩次至約每隔一天一次將如上所述的通式I 的化合物的有效劑量給藥給主體。根據本發(fā)明的另一方面，提供一種用于在24 48小時以上降低主體血槳中的3-OMD的 水平的方法，包括約每天兩次至約每隔一天一次將如上所述的通式I的化合物的有效劑量給 藥給主體。根據本發(fā)明的另一方面，提供一種用于在24 48小時以上提高主體大腦中的左旋多巴 的生物利用率的方法，包括約每天兩次至約每隔一天一次將如上所述的通式I的化合物的有 效劑量給藥給主體。根據本發(fā)明的另一方面，提供一種用于在24 48小時以上提高主體血漿中的左旋多巴 的生物利用率的方法，包括約每天兩次至約每隔一天一次將如上所述的通式I的化合物的有 效劑量給藥給主體。根據本發(fā)明的另一方面，提供適于約每天兩次至約每隔一天一次給藥通式I的化合物的 藥物組合物。本發(fā)明還涉及與說明書組合使用的包括通式I的化合物的藥物組合物的藥物包，從而使 用具有每天兩次至約每隔一天一次的給藥周期的劑量給藥方案來給藥所述劑型。在一個實施方式中，通式I的化合物可通過如下步驟制備其中在適于制備結構式 IVA、 IVAB或IVC的噁二唑衍生物的條件下，使通式IIA、 IIB或IIC的化合物與通式III的 化合物發(fā)生包括縮合及脫水的環(huán)化反應，接著視需要通過除去羥基保護基團以提供通式I的 化合物，在通式IIA、 IIB及IIC中，R4、 R5、 R6及R7如通式I中所定義的那樣，R8。v^<^C02HN02 (HI)在通式(III)中，R8和R9各自獨立地代表氫或用于芳族羥基的合適的保護基團，<formula>formula see original document page 16</formula>在另一實施方式中，通式I的化合物可通過如下步驟制備其中在適于制備VIA、 VIB 或VIC的噁二唑衍生物的條件下，使通式VA、 VB或VC的化合物與通式III的化合物發(fā)生 包括縮合和脫水的環(huán)化反應，接著氧化吡啶基氮原子以獲得根據如上所示的通式IVA、 IVB 或IVC的化合物，并且視需要除去羥基保護基以提供通式I的化合物，<formula>formula see original document page 16</formula>合適的用于芳族羥基的保護基團為本領域技術人員所熟知。合適的用于芳族羥基的保護 基團的例子包括甲基、乙基、異丙基、苯基、4-甲氧芐基、甲氧甲基、苯氧甲基、甲氧乙氧 甲基、四氫吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐氧 羰基、叔丁氧羰基、酯、磺酸酯、氨基甲酸酯、亞膦酸酯、縮醛和縮酮衍生物。在優(yōu)選的實施方式中，基團Rs和R9中的一個為氫并且另一個為甲基。在特別優(yōu)選的實 施方式中，Rs代表甲基并且R9代表氫。在可選的優(yōu)選實施方式中，保護基Rs和R9被替換為氫或在生理條件下可水解的基團。保護基Rs和R9可以在單獨的反應階段中彼此獨立地被除去、或者它們可以在相同的反應階 段中被除去。同樣地，在生理條件下可水解的基團的插入可在相同的反應階段或隨后的反應 階段中發(fā)生。在本發(fā)明中，適于制備噁二唑衍生物的條件包括以高產率及高純度獲得噁二唑衍生物的 條件。優(yōu)選預期的噁二唑衍生物的產率為至少70%，進一步優(yōu)選為75 99%，更進一步優(yōu) 選為80 97%，最優(yōu)選為85 95%。優(yōu)選預期的噪二唑衍生物的純度為至少90%，進一步 優(yōu)選為至少95%，更進一步優(yōu)選為至少99%，最優(yōu)選為99.5%。根據本發(fā)明的如下教導， 為了優(yōu)化噁二唑的產率和純度，本領域技術人員可按常規(guī)確定最適合的反應條件。本領域技術人員將考慮的參量包括，但不限于，引起縮合和脫水的試劑、保護基R8和R9的選擇、溶劑體系、反應溫度和反應時間、以及試劑溶解性。通式III的化合物在與通式IIA-IIC或VA-VC的化合物發(fā)生縮合反應之前需要活化。用 于活化通式III的化合物的合適的試劑包括1,1-羰基二咪唑、亞硫酰氯、磺酰氯、N,N，-雙環(huán) 己基羰基二酰亞胺、1-羥基苯并三唑和N- (3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基羰基二酰亞胺、碳 酰氯、PC13、 P0C13、 PC15、酸酐、三氯代三嗪以及氯代二甲氧基三嗪等。特別優(yōu)選為l，l-羰 基二咪唑。在一些情況中，可以使用同樣的試劑以引起包括縮合及脫水的環(huán)化步驟。引起縮 合和/或脫水的可選試劑包括吡啶和氟化四丁基銨。優(yōu)選通過加熱反應混合物以及結合使用 上述試劑而引起脫水。通式III的化合物可以在合適的溶劑中或無需溶劑用過量的試劑比如亞硫酰氯活化。優(yōu) 選然后例如通過蒸餾除去過量的試劑，并且用溶劑和另一試劑比如吡啶代替從而影響縮合及 脫水步驟。優(yōu)選用于活化通式III的化合物以及與通式IIA-IIC或VA-VC的化合物進行環(huán)化 的溶劑體系是偶極非質子溶劑，包括二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基乙酰胺和N-甲基吡 咯垸酮。特別地優(yōu)選為二甲亞砜和二甲基乙酰胺。合適的反應溫度和反應時間取決于用于引起縮合及脫水的所用試劑的反應性。優(yōu)選反應 溫度為0。C至所用溶劑體系的沸點，進一步優(yōu)選為20 150°C，最優(yōu)選為25 120°C。優(yōu)選 反應時間為30分鐘 24小時，進一步優(yōu)選為1小時 18小時，最優(yōu)選為2 6小時。在可選的優(yōu)選實施方式中，縮合及脫水反應在有機堿或無機堿存在下進行。合適的優(yōu)選 堿包括三乙胺、三丁胺、2，6-二甲基吡啶、N-甲基嗎啉、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑和4-二甲 氨基吡啶。特別優(yōu)選的堿包括吡啶、N-甲基咪唑和4-二甲氨基吡啶。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，縮合和脫水在兩個單獨的反應階段中進行。在該特定的實 施方式中，可以使用不同的縮合及脫水試劑以及溶劑體系以優(yōu)化所獲產品的產率和純度。在本發(fā)明的可選的優(yōu)選實施方式中，縮合與脫水順序在相同的容器中進行，無需分離 O-酰化中間體。在該特定的實施方式中，引起縮合及脫水的試劑可以是相同的或不同的，但 優(yōu)選是相同的。引起縮合及脫水的試劑的含量沒有限定。引起縮合及脫水的試劑的典型含量包括每摩爾 吡啶衍生物至少lmol，優(yōu)選為2.1 mo1 5 mol,更優(yōu)選2.2 4mo1,最優(yōu)選2.3 3mo1。在 其中引起縮合及脫水的試劑還用作溶劑或共溶劑的情況中，其過量的含量可以更高。如上所述，本發(fā)明的優(yōu)選實施方式包括該步驟其中在環(huán)化反應后，吡啶基部分VIA、 VIB或VIC中的氮原子在合適的條件下被氧化為對應的吡啶基-N-氧化物衍生物IVA、 IVB或rvc。在本發(fā)明中，用以制備吡啶棊-N-氧化物的合適的氧化條件包括產生高產率及高純度的 吡啶基-N-氧化物衍生物。優(yōu)選預期的P比啶基-N-氧化物衍生物的產率為至少90%，進一步優(yōu) 選為92 99%，更進一步優(yōu)選為94 98%，最優(yōu)選為95 97%。優(yōu)選預期的吡啶基-N-氧化 物衍生物的純度為至少90%，進一步優(yōu)選為至少95%,更進一步優(yōu)選為至少99%，最優(yōu)選 為至少99.5%。根據本發(fā)明的如下教導，為優(yōu)化吡啶基-N-氧化物的產率和純度，本領域技 術人員可按常規(guī)確定最適合的反應條件。本領域技術人員將考慮的參量包括，但不限于，氧 化劑、氧化劑的含量、保護基的選擇、溶劑體系、反應溫度和反應時間以及試劑的溶解度。優(yōu)選氧化劑包括過氧化氫、Mn02、過乙酸、三氟過乙酸、叔丁基過氧化氫、間氯過氧 苯甲酸、過硫酸、過硫酸氫鉀(D (Oxone )、脲-過氧化氫絡合物和三氟醋酐、氯鉻酸吡啶 以及高錳酸鹽離子。特別優(yōu)選為脲-過氧化氫絡合物和三氟醋酑。氧化劑的優(yōu)選含量為相對于吡啶衍生物過量等摩爾的量至20倍的量。優(yōu)選氧化劑的含 量為L2倍至10倍過量，進一步優(yōu)選為1.5倍至8倍過量，最優(yōu)選為2倍至5倍過量。優(yōu)選用于進行氧化的溶劑體系為對氧化劑惰性的溶劑。尤其優(yōu)選鹵化溶劑比如二氯甲 烷、氯仿、氯苯和四氯化碳，芳族溶劑比如苯和甲苯，垸烴比如環(huán)己垸和正己烷，以及醚比 如四氫呋喃(THF) 、 1，4-二噁烷和叔丁基甲基醚。合適的反應溫度和反應時間取決于所用氧化劑的反應性。優(yōu)選反應溫度為0。C至所用溶 劑體系的沸點，進一步優(yōu)選為20 100 。C，最優(yōu)選為40 80°C。優(yōu)選反應時間為30分鐘 24小時，進一步優(yōu)選為I小時 18小時，最優(yōu)選為2 6小時。吡啶基氮原子的氧化可在制備根據通式I的化合物的工藝的任何階段進行。優(yōu)選氧化在 形成通式IIA-IIC的化合物之前進行，或者可選地在形成作為通式VIA-VIC的化合物的噁二 唑環(huán)之后進行。在本發(fā)明的另一方面，通過使通式VIIA、 VIIB或vnc的化合物在存在螯合劑時、在合 適的反應條件下與羥胺反應來制備通式IIA、 IIB或nc的化合物。<formula>formula see original document page 19</formula>在本發(fā)明的另一方面，通過使通式VIIA、 VIIB或VIIC的化合物在存在螯合劑時、在合 適的反應條件下與羥胺反應來制備通式VA、 VB或VC的化合物。<formula>formula see original document page 19</formula>
在本發(fā)明中，上述反應的合適的反應條件包括以高產率及高純度獲得偕氨肟(amidoxime)衍生物的條件。優(yōu)選預期的偕氨肟衍生物的產率為至少70%,進一步優(yōu)選為 72 95%，更進一步優(yōu)選為75 90%，最優(yōu)選為78 85%。優(yōu)選預期的偕氨肟衍生物的純 度為至少90%,進一步優(yōu)選為至少95%，更進一步優(yōu)選為至少96%，最優(yōu)選為97%。根據 本發(fā)明的如下教導，為優(yōu)化偕氨肟的產率和純度，本領域技術人員可按常規(guī)確定最適合的反 應條件。本領域技術人員將考慮的參量包括，但不限于，羥胺的含量、催化劑的選擇、取代 基R4-R7的性質、溶劑體系、反應溫度和反應時間以及試劑的溶解度。羥胺的優(yōu)選含量為相對于吡啶衍生物過量等摩爾的量至50倍的量。優(yōu)選羥胺的含量為 1.2倍至20倍過量，進一步優(yōu)選為1.5倍至10倍過量，最優(yōu)選為3倍至5倍過量。優(yōu)選螯合劑包括8-羥基喹啉、鄰菲咯啉及其水合物和衍生物。螯合劑的優(yōu)選含量為0.1-10摩爾％，進一步優(yōu)選為0.5-5摩爾％，更進一步優(yōu)選為0.75-3摩爾％和最優(yōu)選1-1.5摩爾 %。溶劑體系沒有特別限定，包括水，醇類比如甲醇、乙醇或異丙醇，醚比如THF或 1，4-二噁烷，以及偶極非質子溶劑比如二甲基亞砜等或這些溶劑的混合物。優(yōu)選反應溫度為0°C至所用溶劑體系的沸點，進一步優(yōu)選為20 100°C,最優(yōu)選40 80°C。優(yōu)選反應時間為30分鐘 24小時，進一步優(yōu)選為1小時 18小時，最優(yōu)選為2 8 小時?；诒景l(fā)明的教導，為獲得預期的各種性能的平衡，本領域技術人員可常規(guī)地通過改變上述通式I中的取代基RrR7來優(yōu)化通式I的化合物的生物利用率、生物活性、安全性以及 其他本技術領域已知的相關性能(例如，血腦屏障滲透性)。通式I的化合物還可以以其藥理學可接受的鹽存在。合適的藥理學可接受的反荷離子為技 術領域所已知。為改變活性化合物的治療方法，還可以使用通式I的化合物的前體藥物。


圖1所示為在給藥COMT抑制劑0.5、 1、 3、 6、 9、 24及48 h后化合物A和Tolcapone (托卡朋)(3 mg/kg)對肝臟COMT活性的效果。符號表示是指每組5個試驗的士SEM。 顯著地不同于相應的對照值(*P<0.05)。圖2所示為在給藥COMT抑制劑2、 7及24 h后化合物A及托卡朋(3 mg/kg)對經左 旋多巴(12 mg/kg)加羥下絲肼(3 mg/kg)治療的大鼠中的l-dopa (左旋多巴)和3-OMD (3-0-甲基左旋多巴)的血漿水平的效果。柱狀表示是指每組5個實驗的士SEM。顯著地不 同于相應的對照值(*P<0.05)。圖3所示為在給藥COMT抑制劑2、 7及24 h后化合物A及托卡朋(3 mg/kg)對經左 旋多巴(12 mg/kg)加羥下絲肼(3 mg/kg)治療的大鼠體內l-dopa (左旋多巴)和3-omd (3-0-甲基左旋多巴)、da (多巴胺)、dopac (DOPAC)和hva (HVA)的大腦水平的效 果。柱狀表示是指每組5個試驗的士SEM。顯著地不同于相應的對照值(*P<0.05)。
具體實施方式
材料及方法COMT活性的分析來自6Q天大的體重為240-260g的雄性Wistar大鼠(Harlan-Interfauna Ib6rica，巴塞羅那，西班牙)的肝臟被用于所有試驗，這些大鼠在所控環(huán)境條件(12 h明亮/黑暗循環(huán)以及常溫24°C)下每籠兩只地豢養(yǎng)。在斷頭后，立即移除器官并且用pH 7.8的5 mM磷酸鹽緩沖液均質化。通過腎上腺素甲基化成3-甲氧基腎上腺素的能力來評估COMT活性。用0.4ml的磷酸鹽緩沖液(5mM)預培養(yǎng)0.5 ml等份的肝臟勻漿液20分鐘；之后，在存在飽和濃度的甲基供體S-腺苷-L-甲硫氨酸(500 pM)時，用腎上腺素(20000.1 ml)培養(yǎng)反應混合物15分鐘；培養(yǎng)基還包括巴吉林(100 ^M) 、 MgCl2 (100 nM)禾口 EGTA (1 mM)。預培養(yǎng)和培養(yǎng)在光保護的條件下，在37。C下連續(xù)振動地且未氧化地進行。在用于評估試驗物質的口服生物利用率的試驗中，化合物通過胃管被給藥于整夜禁食的 大鼠。之后，在確定的間歇處，如上所述通過斷頭殺死動物并移除肝臟，用以確定COMT 活性。在培養(yǎng)期(5分鐘)的末尾，將胃管移向冰中，并且通過添加200 pl的2M高氯酸來 停止反應。然后離心試樣(200xg， 4分鐘，4°C)，并且在0.22 pm孔徑的Spin-X濾管 (Costar)上過濾的500等份的上層清液用于3-甲氧基腎上腺素的測定。3-甲氧基腎上腺素 的測定通過高壓液相色譜法用電化學檢測進行。3-甲氧基腎上腺素的檢測下限為350 500 finol (0.5 1.0pmol/mg蛋白質/h)。左旋多巴及其衍生物在整個大腦和血漿中的水平禁食整夜的大鼠用托卡朋和通式I的化合物(3 mg/kg)或載體(0.5%羧甲基纖維素，4 ml/kg) 口服給藥。在1、 6或23 h后，大鼠用左旋多巴加羥下絲肼(3 mg/kg)或用載體 (0.5%羧甲基纖維素，4 ml/kg) 口服給藥。1個小時后，用戊巴比通鈉(60 mg/kg,腹內注 射)麻醉大鼠，此時血液經由腔靜脈收集，并且迅速地移除整個大腦。將大腦貯藏在0.2 M 高氯酸中，用于隨后的左旋多巴、3-0-甲基左旋多巴、多巴胺、DOPAC和HVA的測定。在 3,000 g (4。C)處離心血樣15分鐘，接著血槳試樣在-80。C下儲存直至進行左旋多巴和3-0-甲基左旋多巴的測定。根據歐洲指導號(European Directive number) No. 86/609、以及"用 于照料及使用實驗室動物的準則"(7th版，用于實驗室動物研究的協(xié)會(EAR)，華盛 頓，DC)中的條例進行所有動物的參與。左旋多巴及兒茶酚衍生物的測定滲析液試樣中的左旋多巴、3-Q-甲基左旋多巴、多巴胺和代謝物(DOPAC和HVA)如 先前所述的那樣(Soares-da-Silva等，Brain Res.， 2000; 863:293-297)通過HPLC (高壓液 相色譜)用電化學檢測測定。簡言之，將20 pi的等份注入色譜儀中。色譜系統(tǒng)包括泵(Gilson 307)和25cm長、4.6 mm直徑的不銹鋼5 nmODS2柱(生物相；生物分析體系， West Lafayette, IN);試樣通過連結到Gilson稀釋器(Gilson 401)的自動化進樣器(Gilson231)被注入。流動相是用PCA2M調整到pH 3.5并以1.0 ml min"速率抽氣的如下 物質的脫氣溶液0.1 mM檸檬酸、0.5 mM辛基硫酸鈉、0.1 M醋酸鈉、0.17 mM的 Na2EDTA、 1 mM 二丁胺以及甲醇(10% V/V)。檢測使用玻璃化炭電極、Ag/AgCl參比電 極和電流計的探測器(Gilson 142)電化學地進行；檢測器電池在0.75 V下工作。產生的電 流使用Gilson Unipoint HPLC軟件監(jiān)控。多巴胺、DOPAC以及HVA的檢測下限為350 1000 fmol。結果結果發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物，例如化合物A是肝臟COMT的有效抑制劑，在口服后60 分鐘內獲得最大的抑制效果(圖l)。在給藥后30min內觀察到托卡朋的最大抑制效果(圖 1)。給藥9小時后，托卡朋產生最小的抑制效果，而通式I的化合物，比如化合物A，則 繼續(xù)以90%的對照水平抑制COMT (圖l)。如圖1所示，甚至在給藥后24小時處，通式I 的化合物，比如化合物A也能以60%的對照水平抑制肝臟COMT，而托卡朋再次幾乎失去 COMT抑制性能。圖2所示為在給藥托卡朋及通式I的化合物比如化合物A (3 mg/kg)后的2、 7及24 h 處，經左旋多巴加羥下絲肼治療的大鼠的血漿中的左旋多巴和3-0-甲基左旋多巴的水平。左 旋多巴加羥下絲肼在收集血樣之前1 h被給藥。選擇該時間點是因為其代表左旋多巴的Tmax (最大時間點)。可觀察到，通式I的化合物，比如化合物A,產生了明顯增加的血漿左旋 多巴，同時伴隨著循環(huán)中的3-0-甲基左旋多巴的明顯下降，這在使用通式I的化合物，比如 化合物A在所有預治療時間(1、 7及24h)處是相同的。當預先24h給藥托卡朋時，血漿 中的左旋多巴及3-0-甲基左旋多巴的水平不受影響。血槳中的左旋多巴及3-0-甲基左旋多 巴水平因托卡朋而顯著改變，僅在給藥該化合物后較短的時間點2和7h處觀察到。圖3所示為在給藥托卡朋及通式I的化合物比如化合物A (3 mg/kg)后的2、 7及24 h 處，經左旋多巴加羥下絲肼治療的大鼠的大腦中的左旋多巴、3-0-甲基左旋多巴、 DOPAC、多巴胺及HVA的水平。左旋多巴加羥下絲肼在收集大腦試樣之前1 h被給藥。選 擇該時間點是因為其代表左旋多巴的Tmax (最大時間)?？捎^察到，通式I的化合物，比如 化合物A，產生了明顯增加的腦部左旋多巴、多巴胺和DOPAC，同時伴隨著腦中的3-Q-甲 基左旋多巴的明顯下降，這在使用通式I的化合物，比如化合物A在所有預治療時間(1、 7 及24h)處是相同的。當預先24h給藥托卡朋時，大腦中的左旋多巴、多巴胺、DOPAC及 3-0-甲基左旋多巴的水平不受影響。大腦中的左旋多巴、多巴胺、DOPAC及3-0-甲基左旋 多巴的水平因托卡朋而顯著改變，僅在給藥該化合物后的2及7 h處觀察到?，F(xiàn)在結合如下制備的實施例對本發(fā)明進行描述，但本發(fā)明并不限于這些實施例。實施例1-化合物A的制備(5-[3- (2,5-二氯代-4，6-二甲基小氧代-吡啶-3-基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇)a)在室溫下，將一份l,l-羰基二咪唑(0.24 g， 1.48mmo1)添加到3，4-二苯甲氧基-5-硝 基苯甲酸(0.50 g， 1.318 mmol)的二甲基甲酰胺(5 mL)的攪拌溶液中。在攪拌九十分鐘 后，添加一份2,5-二氯代-N'-羥基-4，6-二甲基煙酰胺(0.40 g， 1.71 mmol)。在135。C下攪 拌獲得的混合物5小時，然后在室溫下放置過夜。將反應混合物傾注在冰-2N HCI (100mL)上，接著濾出產生的沉淀物，用水清洗并在空氣中干燥。在異丙醇中再結晶，產生淺 黃色的固體(0.55 g， 72%)。1 )將一份脲-過氧化氫加成絡合物(0.41 g, 4.36 mmol)添加到上述獲得的固體(0.50 g， 0.866 mmol)的二氯甲垸(20 mL)的攪拌溶液中?；旌衔镌诒?水浴中冷卻，并且逐滴 添加三氟醋酐(0.73 g, 3.48 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，從而濾出不溶性物 質。濾液用水和鹽水清洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾及脫水。殘余物在異丙醇中結晶，產生 淺黃色的固體(0.35 g， 68%)。c)在-78。C處，在氬氣保護下，將三溴化硼(0.38 g， 1.5 mmol)逐滴添加到上述獲得 的固體(0.30 g, 0.5mmo1)的二氯甲垸(10mL)的攪拌溶液中。產生的紫色懸浮液允許在 在室溫下攪拌1小時，然后再次冷卻到-78 。C，并通過添加水小心地終止反應。在室溫下攪 拌1小時后，濾出沉淀物，用水清洗并在50 。C、真空下干燥，以獲得預期化合物黃色晶體 (0.18 g, 86%)，熔點為237-240°C。 實施例2-藥物劑型合適的例舉的藥物劑型根據如下配方制備 膠囊化合物A 15.0% 乳糖一水化物 43.0% 微晶纖維素 30.0% 聚乙烯吡咯垸酮 4.0% 交聯(lián)羧甲基纖維素(Croscarmellose)鈉 5.0% 滑石粉 2.0%硬脂酸鎂 膠囊1.0%化合物A微晶纖維素乙基纖維素淀粉羥基乙酸鈉膠體二氧化硅硬脂酸鎂15.0% 72.5% 5,0%6.0%0.5%1.0%藥片:化合物A20.0%微晶纖維素25.0%磷酸轉，二元二水合物40.0%聚乙烯吡咯烷酮6.0%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0%滑石粉2,0%硬脂酸鎂1.0%實施例3-劑量給藥方案用包含50 mg的通式I的化合物的藥片治療遭受運動障礙并進行左旋多巴治療的病人。 結果證明了在臨床現(xiàn)象上的顯著改進。
權利要求
1.通式1的化合物或其藥理學可接受鹽的用途，用于制備用以預防或治療中樞及周圍神經系統(tǒng)相關紊亂的藥劑，其中所述藥劑是根據約每天兩次至約每隔一天一次的給藥周期的劑量給藥方案來進行給藥，其中R1和R2是相同的或不同的，并且代表氫或在生理條件下可水解的基團、任選的被取代的低級烷?；蚍减；?；X代表亞甲基；Y代表氧原子、氮原子或硫原子；n代表數(shù)值0、1、2或3并且m代表數(shù)值0或1；R3代表根據下述通式A、B、或C的吡啶N-氧化物基團，其通過所示的無標記的鍵進行連結其中R4、R5、R6和R7是相同的或不同的，并且代表氫、低級烷基、低級硫代烷基、低級烷氧基、芳氧基或硫代芳基、低級烷?；蚍减；?、任選的被取代的芳基、氨基、低級烷氨基、低級二烷基氨基、環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基氨基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；Ⅺu素、鹵代烷基、三氟代甲基、氰基、硝基或雜芳基、或者結合在一起代表脂肪族或雜脂肪族的環(huán)或者芳族或雜芳族的環(huán)；術語“烷基”是指包含1～6個碳原子的直鏈碳鏈或支鏈碳鏈；術語“芳基”是指任選地被烷氧基或鹵素取代的苯基或萘基；術語“雜環(huán)烷基”代表任選地結合了其他氧原子、硫原子或氮原子的4元環(huán)～8元環(huán)；術語“雜芳基”代表結合了硫原子、氧原子或氮原子的五元環(huán)或六元環(huán)；術語“鹵素”代表氟、氯、溴或碘。
2.通式1的化合物或其藥理學可接受鹽的用途，用于預防或治療中樞及周圍神經系統(tǒng)的 相關紊亂，其中所述化合物是根據約每天兩次至約每隔一天一次的給藥周期的劑量給藥方案 進行給藥，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,和R2是相同的或不同的，并且代表氫或在生理條件下可水解的基團、任選的被取代 的低級垸?；蚍减；?；X代表亞甲基；Y代表氧原子、氮原子或硫原子；n代表數(shù)值0、 1、 2或3并且m代表數(shù)值0或1; R3代表根據下述通式A、 B、或C的吡啶N-氧化物基 團，其通過所示的無標記的鍵進行連結其中R4、 R5、 R6和R7是相同的或不同的，并且代表氫、低級垸基、低級硫代烷基、低級 烷氧基、芳氧基或硫代芳基、低級烷?；蚍减；?，任選的被取代的芳基、氨基、低級垸氨 基、低級二烷基氨基環(huán)垸基氨基或雜環(huán)烷基氨基、低級烷基磺酸基或芳基磺酸基、鹵素、鹵 代烷基、三氟代甲基、氰基、硝基或雜芳基、或結合起來代表脂肪族或雜脂肪族的環(huán)或者芳 族或雜芳族的環(huán)；術語"垸基"是指包含1 6個碳原子的直鏈碳鏈或支鏈碳鏈；術語"芳 基"是指任選地被垸氧基或鹵素取代的苯基或萘基；術語"雜環(huán)烷基"代表任選地結合了其他氧原子、硫原子或氮原子的4元環(huán) 8元環(huán)；術語"雜芳基"代表結合了硫原子、氧原子 或氮原子的五元環(huán)或六元環(huán)；術語"鹵素"代表氟、氯、溴或碘。
3. 如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述劑量給藥方案為每天一次。
4. 如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述劑量給藥方案為每天兩次。
5. 如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述劑量給藥方案為每隔一天一次。
6. 如權利要求1 5中任一項所述的用途，其特征在于，所述中樞及周圍神經系統(tǒng)相關 紊亂可通過左旋多巴和/或AADC療法進行治療。
7. 如權利要求1 6中任一項所述的用途，其特征在于，所述中樞及周圍神經系統(tǒng)的相 關紊亂為運動障礙或情感性精神分裂障礙。
8. 如權利要求7所述的用途，其特征在于，所述運動障礙為帕金森氏病。
9. 如權利要求1 8中任一項所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物為5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
10. 與使用說明書組合使用的包括含有通式I的化合物或其藥理學可接受鹽的藥物組合 物的藥物包，用以使用具有約每天兩次至約每隔一天一次的給藥周期的劑量給藥方案來給藥 所述組合物，<formula>formula see original document page 4</formula>其中R,和R2是相同的或不同的，并且代表氫或在生理條件下可水解的基團、任選的被取代 的低級垸?；蚍减；?；X代表亞甲基；Y代表氧原子、氮原子或硫原子；n代表數(shù)值0、 1、 2或3并且m代表數(shù)值0或1; R3代表根據下述通式A、 B、或C的吡啶N-氧化物基 團，其通過所示的無標記的鍵進行連結其中R4、 R5、 R6和R7是相同的或不同的，并且代表氫、低級垸基、低級硫代垸基、低級 烷氧基、芳氧基或硫代芳基、低級烷?；蚍减；芜x的被取代的芳基、氨基、低級烷氨 基、低級二烷基氨基、環(huán)垸基氨基或雜環(huán)垸基氨基、低級烷基磺酸基或芳基磺酸基、鹵素、 鹵代垸基、三氟代甲基、氰基、硝基或雜芳基、或結合起來代表脂肪族或雜脂肪族的環(huán)或者 芳族或雜芳族的環(huán)；術語"垸基"是指包含1 6個碳原子的直鏈碳鏈或支鏈碳鏈；術語 "芳基"是指任選地被垸氧基或鹵素取代的苯基或萘基；術語"雜環(huán)烷基"代表任選地結合 了其他氧原子、硫原子或氮原子的4元環(huán) 8元環(huán)；術語"雜芳基"代表結合了硫原子、氧 原子或氮原子的五元環(huán)或六元環(huán)；術語"鹵素"代表氟、氯、溴或碘。
11. 如權利要求10所述的藥物包，其特征在于，所述劑量給藥方案為每天一次。
12. 如權利要求10所述的藥物包，其特征在于，所述劑量給藥方案為每天兩次。
13. 如權利要求10所述的藥物包，其特征在于，所述劑量給藥方案為每隔一天一次。
14. 如權利要求10 13中任一項所述的藥物包，其特征在于，所述組合物用于治療可用 左旋多巴和/或AADC療法治療的中樞及周圍神經系統(tǒng)相關紊亂。
15. 如權利要求10 14中任一項所述的藥物包，其特征在于，所述組合物用于治療中樞 及周圍神經系統(tǒng)相關紊亂，所述中樞及周圍神經系統(tǒng)相關紊亂為運動障礙或情感性精神分裂 障礙。
16. 如權利要求15所述的藥物包，其特征在于，所述運動障礙為帕金森氏病。
17. 如權利要求10 16中任一項所述的藥物包，其特征在于，所述通式I的化合物為5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1 -氧-吡啶-3-基)-[1 ，2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2- 二醇。
18. 如權利要求10 17中任一項所述的藥物包，其特征在于，所述藥物包還包括左旋多 巴和/或AADC，所述使用說明書進一步包括對左旋多巴和/或AADC給藥的說明。
19. 一種治療有需要的病人的至少一種狀況或疾病的方法，包括約每天兩次至約每隔一 天一次將通式I的化合物或其藥理學可接受的鹽的藥理學的有效劑量給藥給病人，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,和R2是相同的或不同的，并且代表氫或在生理條件下可水解的基團、任選的被取代的低級烷?；蚍减；?；X代表亞甲基；Y代表氧原子、氮原子或硫原子；n代表數(shù)值0、 1、 2或3并且m代表數(shù)值0或1; R3代表根據下述通式A、 B、或C的吡啶N-氧化物基 團，其通過所示的無標記的鍵進行連結<formula>formula see original document page 6</formula>其中R4、 R5、 R6和R7是相同的或不同的，并且代表氫、低級垸基、低級硫代烷基、低級 烷氧基、芳氧基或硫代芳基、低級烷?；蚍减；?，任選的被取代的芳基、氨基、低級垸氨 基、低級二垸基氨基、環(huán)垸基氨基或雜環(huán)垸基氨基、低級烷基磺酸基或芳基磺酸基、鹵素、 鹵代烷基、三氟代甲基、氰基、硝基或雜芳基、或結合起來代表脂肪族或雜脂肪族的環(huán)或者 芳族或雜芳族的環(huán)；術語"垸基"是指包含1 6個碳原子的直鏈碳鏈或支鏈碳鏈；術語 "芳基"是指任選地被垸氧基或鹵素取代的苯基或萘基；術語"雜環(huán)垸基"代表任選地結合 了其他氧原子、硫原子或氮原子的4元環(huán) 8元環(huán)；術語"雜芳基"代表結合了硫原子、氧 原子或氮原子的五元環(huán)或六元環(huán)；術語"鹵素"代表氟、氯、溴或碘。
20. 如權利要求19所述的方法，其特征在于，所述給藥為每天一次。
21. 如權利要求19所述的方法，其特征在于，所述給藥為每天兩次。
22. 如權利要求19所述的方法，其特征在于，所述給藥為每隔一天一次。
23. 如權利要求19 22中任一項所述的方法，其特征在于，所述狀況或疾病可用左旋多 巴和/或AADC療法治療。
24. 如權利要求19 23中任一項所述的方法，其特征在于，所述狀況或疾病為中樞及周 圍神經系統(tǒng)相關紊亂。
25. 如權利要求19 24中任一項所述的方法，其特征在于，所述狀況或疾病為運動障礙 或情感性精神分裂障礙。
26. 如權利要求25所述的方法，其特征在于，所述運動障礙為帕金森氏病。
27. 如權利要求19 26中任一項所述的方法，其特征在于，所述通式I的化合物為5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
28. 如權利要求19 27中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將左旋多巴 給藥于病人的步驟。
29. 如權利要求19~28中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將AADC 給藥于病人的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及所示噁二唑化合物的用途，用于制備用以預防或治療中樞及周圍神經系統(tǒng)相關紊亂的藥劑，其中所述藥劑根據具有約每天兩次至約每隔一天一次的給藥周期的劑量給藥方案進行給藥。
文檔編號A61K31/4427GK101631548SQ200780050737
公開日2010年1月20日 申請日期2007年10月10日 優(yōu)先權日2007年1月31日
發(fā)明者D·A·利爾蒙斯, H·D·S·費雷拉, L·E·基什, P·M·V·A·S·D·西爾瓦, P·N·L·帕爾馬 申請人:比艾爾-坡特拉有限公司