專利名稱：藥物組合物以及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含神經(jīng)元煙堿樣(nicotinic)受體配體和α4β2別構(gòu)(allosteric)調(diào)節(jié)劑的組合物，使用該組合物的方法以及相關(guān)的制造的制品。
相關(guān)技術(shù)的描述 神經(jīng)元煙堿樣受體，尤其是α4β2神經(jīng)元煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChRs)已經(jīng)被作為疼痛和各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶標(biāo)。α4亞單元的反義敲除被發(fā)現(xiàn)可以減少激動(dòng)劑的止痛效果(Bitner RS，Nikkel AL，Curzon P，Donnelly-Roberts DL，Puttfarcken PS，Namovic M，Jacobs IC，Meyer MD，and Decker MW(2000)Brain Res.87166-74)。在α4基因敲除動(dòng)物中也看到對(duì)尼古丁抗感受傷害反應(yīng)的降低(Marubio LM，Arroyo-Jimenez MD，Cordero-Erausquin M，Lena C，Le Novere N，d′Exaerde AD，Huchet M，Damaj MI，and Changeux JP(1999)Nature398805-810)。α4和β2 nAChRs在脊椎上反應(yīng)和脊髓部位處都負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)煙堿樣痛覺缺失(Decker，MW，Rueter，LE and Bitner，RS(2004)Nicotinicacetylcholine receptor agonistsa potential new class of analgesics，CurrTop Med Chem.，4369-384)。通過α4β2 nAChRs的抗感受傷害作用通常歸因于刺激腦干單胺能傳遞，特別在脊中(Cucchiaro G，Chaijale N，andCommons KG(2005)J Pharmacol Exp Ther.313389-394)。但是，脊髓中g(shù)ama-氨基丁酸能的和甘氨酸能抑制性傳遞的α4β2刺激也可能有貢獻(xiàn)(Rashid MH，F(xiàn)urue H，Yoshimura M，and Ueda H(2006)Pain 125125-135)。
中樞性α3*nAChRs可能促進(jìn)煙堿樣痛覺缺失(Khan IM，Wennerholm M，Singletary E，Polston K，Zhang L，Deerinck T，Yaksh TL，and Taylor P(2004)J Neurocytol.33543-556)，但α3β4配體不太令人感興趣，因?yàn)榛蛟S是自發(fā)的副作用。的確，所述目的不得不避免α3*神經(jīng)元煙堿樣受體(NNR)，因?yàn)榉沁x擇性化合物的劑量受限的催吐傾向被認(rèn)為是含α3的nAChRs的激活。α3*nAChRs在腸神經(jīng)系統(tǒng)中以及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它部分中表達(dá)。極后區(qū)和孤束核是被認(rèn)為涉及惡心和嘔吐的腦干核。在迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)原背核和孤束核中的α3*nAChRs已經(jīng)涉及尼古丁局部輸注后的胃和血壓反應(yīng)(Ferreira M，Singh A，Dretchen KL，Kellar KJ，and Gillis RA(2000)J.Pharmacol.Exp.Ther.294230-238)。
最近幾年發(fā)現(xiàn)，對(duì)α4β2nAChRs相對(duì)于其它煙堿樣亞型(含α3，α7，α1-)具有不同程度選擇性的化合物。例如，ABT-594(在本申請(qǐng)中被稱為化合物A)在一些傷害感受的嚙齒動(dòng)物模型包括急性熱、化學(xué)成因、神經(jīng)性和內(nèi)臟疼痛中都是有效的(Decker MW，Meyer MD，and SullivanJP(2001)Expert Opinion on Investigational Drugs 101819-1830)。可獲得的數(shù)據(jù)表明，對(duì)α4β2nAChRs相對(duì)于α3β4效力具有選擇性的配體優(yōu)選具有低的不良事件分布。理論上，通過(a)減少α3β4活性或(b)增加α4β2效力而沒有增加α3β4活性，可以擴(kuò)大治療指數(shù)。后者可單獨(dú)通過α4β2選擇性陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM)或PAM與外源性α4β2激動(dòng)劑結(jié)合來實(shí)現(xiàn)。通過提高激動(dòng)劑的功效和/或效力，陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以增強(qiáng)效果。因此，在優(yōu)選的α4β2nAChRs處，相對(duì)于其它nAChR亞型，α4β2選擇性陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以選擇性地提高效果。
最初已知的α4β2nAChRs的陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑是非選擇性的并且不是非常有效的。例如，據(jù)報(bào)道奈非西坦增強(qiáng)α4β2nAChR反應(yīng)(NarahashiT，Moriguchi S，Zhao X，Marszalec W，and Yeh JZ(2004)Biol.Pharm.Bull.271701-1706.)。新近，公開了亞型選擇性PAMs?，F(xiàn)已描述了化合物如3-(3-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈等具有穩(wěn)固的α4β2PAM作用，并對(duì)其它亞型如α3β4沒有什么調(diào)節(jié)活性(例如參見WO 2006/114400，2006年11月2日公開)。
疼痛是一種未滿足的醫(yī)學(xué)需要，這些適應(yīng)癥的治療方法和可能性是不夠的。雖然仍在繼續(xù)努力使用nAChR激動(dòng)劑治療疼痛，雖然在程度上有所不同，但是疼痛的穩(wěn)定功效可能受與它們的用途有關(guān)的副作用的范圍限制?？紤]到慢性痛的重要性和在它們治療中的局限性，確定這些疾病的新的治療方法將是有益的，特別是以減少不利的神經(jīng)節(jié)作用例如在胃腸系統(tǒng)處(例如嘔吐)的方式。這將特別有利的是確定化合物和組合物，其提供這樣一種擴(kuò)大在疼痛中煙堿樣(nAChR)激動(dòng)劑的治療窗口的機(jī)會(huì)。還希望用nAChR配體治療其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如認(rèn)知和注意力缺乏具有提高的效力。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了組合物，其可用于治療與煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)相關(guān)的疾病或障礙，并且比單獨(dú)的煙堿樣試劑具有提高的功效和更少的副作用。在某種程度上，本發(fā)明涉及一種組合物，其中煙堿樣(nAChR)試劑的功效通過共同給予煙堿樣配體和nAChR亞型α4β2的陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM)得到提高。本發(fā)明涉及組合物，其用于治療患有nAChR-介導(dǎo)的疾病或障礙的個(gè)體，特別是用于治療疼痛或CNS疾病，所述組合物包括煙堿樣配體和α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的組合。本發(fā)明提供煙堿樣激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑與α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的協(xié)同組合。本發(fā)明進(jìn)一步提供在哺乳動(dòng)物特別是人中治療或預(yù)防nAChR-介導(dǎo)的疾病和障礙，特別是疼痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這種組合提高了α4β2配體的功效并且可以對(duì)當(dāng)前治療提供有益的可供選擇的方式。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含(i)煙堿樣乙酰膽堿受體配體；和(ii)煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2選擇性陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，它們與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合。優(yōu)選的煙堿樣乙酰膽堿受體配體是煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2配體。本發(fā)明最大的益處在于(i)和(ii)一起的數(shù)量在治療nAChR-介導(dǎo)的疾病狀態(tài)如疼痛中是有效的。涉及α4β2nAChRs的其它CNS疾病，例如認(rèn)知和注意力疾病也可以是有益處的。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于在患者中治療或預(yù)防疼痛包括神經(jīng)性疼痛和認(rèn)知障礙的方法，該方法包含(i)給予所述患者一定量的煙堿樣乙酰膽堿受體配體；和(ii)給予所述患者一定量的煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2別構(gòu)調(diào)節(jié)劑；其中(i)和(ii)一起的數(shù)量在治療疼痛或認(rèn)知障礙中更有效。優(yōu)選的煙堿樣乙酰膽堿受體配體是神經(jīng)元煙堿樣受體亞型α4β2配體。本發(fā)明還涉及煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2別構(gòu)調(diào)節(jié)劑結(jié)合改善膽堿能功能的藥物活性劑用于治療注意力或認(rèn)知機(jī)能障礙的用途。本發(fā)明還描述了煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2別構(gòu)調(diào)節(jié)劑結(jié)合所用藥物活性劑用于治療神經(jīng)心理(neuropsychological)機(jī)能障礙的用途。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種制造的制品，包含(i)包含至少一種煙堿樣乙酰膽堿受體配體的第一藥物劑型；(ii)包含至少一種煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的第二藥物劑型，其中該制品含有第一和第二藥物劑型。
在本文中還描述了放射性標(biāo)記的化合物，其可用于評(píng)價(jià)煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合親和力。本發(fā)明還披露了放射性標(biāo)記的α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的實(shí)施方案如何制備它們以及如何使用它們將在下面進(jìn)行進(jìn)一步地描述。
附圖的簡(jiǎn)要說明

圖1A和1B描述代表性的煙堿樣乙酰膽堿受體配體，5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)在不存在和存在煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(PAM，化合物1)的情況下，對(duì)在HEK-293細(xì)胞中表達(dá)的人α4β2或α3β4煙堿樣乙酰膽堿受體亞型的反應(yīng)。該數(shù)據(jù)證明，在α4β2而不是α3β4，nAChRs處發(fā)生效力(EC50值)左移。
圖2A和2B描述另一代表性的煙堿樣乙酰膽堿受體配體，(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺(化合物B)，在不存在和存在α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(PAM，化合物1)的情況下，對(duì)在HEK-293細(xì)胞中表達(dá)的人α4β2或α3β4煙堿樣受體亞型的反應(yīng)。此外，該數(shù)據(jù)證明，nAChR激動(dòng)劑對(duì)α4β2而不是α3β4nAChRs發(fā)生效力(EC50值)左移。
圖3A和3B圖解表示α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑在增強(qiáng)nAChR部分激動(dòng)劑作用方面的作用，所述nAChR部分激動(dòng)劑例如是2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶(化合物C，亦稱ABT-089；Reuter，L.E.，Anderson，D.J.，Briggs，C.A.，Donnelly-Roberts et al.，CNS Drug Rev.，10(2)，167-182，2004)。化合物C單獨(dú)并未引起鈣應(yīng)答，但當(dāng)與PAM，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1))共同給藥時(shí)，對(duì)α4β2nAChRs(圖3A)引起穩(wěn)固的反應(yīng)，但是對(duì)α3β4nAChRs(圖3B)卻不會(huì)?；衔顲是其它煙堿樣部分激動(dòng)劑的代表。
圖4A和4B圖解表示α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑在提高另一種nAChR部分激動(dòng)劑(1S，5S)-3-(3，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-喹啉(化合物D；α4β2[3H]野靛堿Ki＝6nM))中的作用?；衔顳單獨(dú)并不引起應(yīng)答，但是當(dāng)與PAM，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)一起使用時(shí)，對(duì)α4β2nAChRs引起穩(wěn)固的反應(yīng)(圖4A)，但對(duì)α3β4nAChRs不會(huì)引起穩(wěn)固的反應(yīng)(圖4B)?；衔顳是其它煙堿樣部分激動(dòng)劑的代表。
圖5表示由各種煙堿樣乙酰膽堿受體配體在存在和不存在α4β2PAM，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)的情況下對(duì)α4β2nAChRs激活效力的相關(guān)性。通常，在α4β2PAM(化合物1)存在下，這些煙堿樣配體被發(fā)現(xiàn)在激活α4β2nAChRs方面更有效。
圖6A圖解表示α4β2PAM，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)在增強(qiáng)在反轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛中5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)的功效的效果。
圖6B圖解表示α4β2PAM，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)在增強(qiáng)5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)的神經(jīng)性疼痛功效的劑量依賴性效果。當(dāng)與各種劑量的α4β2PAM(化合物1)相結(jié)合時(shí)，化合物A(1nmol/kg)的無效劑量被證明是有效的。
圖7A表示5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)單獨(dú)、α4β2PAM，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)單獨(dú)以及化合物1(3.5μmol/kg)與各種劑量的化合物A的組合在神經(jīng)性疼痛中的劑量依賴性效果。單獨(dú)使用α4β2PAM(化合物1)是無效果的。但是，在化合物1存在下，在神經(jīng)性疼痛的Chung模型中，化合物A的劑量響應(yīng)曲線向左移動(dòng)。
圖7B表示白鼬中對(duì)嘔吐的影響。表示了單獨(dú)的5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)、單獨(dú)的α4β2PAM，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)以及化合物1(3.5μmol/kg)與各種劑量的化合物A的結(jié)合的效果。在白鼬嘔吐模型中，單獨(dú)的α4β2PAM(化合物1)沒有引起嘔吐，以及沒有移動(dòng)化合物A的劑量響應(yīng)曲線。
圖8A和8B表示神經(jīng)性疼痛和嘔吐模型中的血漿水平分析。如圖8A所示，化合物A的功效移向左邊，但如圖8B所示，對(duì)嘔吐的效果沒有移動(dòng)?；衔顰的最大功效可以在沒有出現(xiàn)嘔吐的神經(jīng)性疼痛中在存在α4β2PAM，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)中實(shí)現(xiàn)。數(shù)據(jù)表明，α4β2nAChR激動(dòng)劑的治療窗口在α4β2PAM存在下變得更寬了。
圖9表示部分激動(dòng)劑，化合物D，在存在和不存在α4β2PAM，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)下的功效。在一個(gè)示范性例子中，當(dāng)單獨(dú)給予化合物D時(shí)，其在減輕疼痛中是無效的。當(dāng)與α4β2PAM(化合物1)共同給藥時(shí)，化合物D被證明是有效果的，并且數(shù)據(jù)表明，化合物D提供了顯著明顯減輕大鼠中的神經(jīng)性疼痛。
圖10是圖解表示人腦膜中的受體部位的特異性結(jié)合(fmoles每mg蛋白)是放射性配體[3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈([3H]-POB，nM)濃度的函數(shù)。
發(fā)明的詳細(xì)說明 適合于本發(fā)明的組合物、方法和制造的制品的化合物可以是被鑒定具有α4β2煙堿樣受體活性的任何化合物。
雖然通常認(rèn)為，使用星號(hào)來表示受體的準(zhǔn)確亞單元組合物是不確定的，例如α4β2*表示含有α4和β2亞單元蛋白與其它亞單元結(jié)合的受體。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，令人吃驚地，通過將煙堿樣乙酰膽堿受體配體特別是α4β2受體配體(激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑)與煙堿樣乙酰膽堿受體α4β2亞型選擇性陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM)結(jié)合，可以改善煙堿樣受體配體的功效。與單獨(dú)給予α4β2受體配體相比，在治療疼痛以及其它疾病適應(yīng)癥例如認(rèn)知缺乏的過程中，這些組合可以非常有效地改善α4β2配體的功效。
煙堿樣乙酰膽堿亞型α4β2受體配體 煙堿樣乙酰膽堿亞型α4β2受體配體通過改變受體活性來調(diào)節(jié)功能。適宜的化合物還可以是部分激動(dòng)劑，其部分阻滯或部分激活α4β2受體，或者激活受體的激動(dòng)劑。適合于本發(fā)明的煙堿樣乙酰膽堿受體α4β2受體配體可以包括全部激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。調(diào)節(jié)煙堿樣乙酰膽堿受體α4β2亞型活性的化合物都適合于本發(fā)明，而不管它們與受體間相互作用的方式。
表征α4β2受體配體的一種方式是通過結(jié)合試驗(yàn)。本發(fā)明化合物的[3H]-野靛堿結(jié)合值(“Ki Cyt”)在約.001納摩爾至大于100微摩爾的范圍內(nèi)。對(duì)于該組合物優(yōu)選的化合物證明結(jié)合值在約.001納摩爾到10微摩爾。所述[3H]-野靛堿結(jié)合試驗(yàn)已經(jīng)被充分報(bào)道；然而，進(jìn)行該試驗(yàn)的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)可以在國際公開號(hào)WO 99/32480；美國專利號(hào)5,948,793和5,914,328；WO 2004/018607；美國專利號(hào)6,809,105；WO 00/71534和美國專利號(hào)6,833,370中獲得。
因此，適合于本發(fā)明的α4β2受體配體可以是各種化學(xué)類型的化合物。特別地，適合于本發(fā)明的α4β2受體配體的某些例子包括，但不局限于雜環(huán)基醚衍生物，例如如1999年7月1日公開的國際公開號(hào)WO99/32480中所述并進(jìn)一步在1999年9月7日公布的美國專利號(hào)5,948,793以及1999年6月22日公布的5,914,328中進(jìn)行描述和保護(hù)；N-取代的二氮雜雙環(huán)衍生物，例如如2004年9月23日公開的國際公開號(hào)WO2004/0186107中所述，以及在2004年10月26日公布的美國專利號(hào)6,809,105中進(jìn)一步描述和要求保護(hù)；雜環(huán)基取代的氨基氮雜環(huán)類，例如如2000年11月30日公開的國際公開號(hào)WO 00/71534中所述，并且在2004年12月21日公布的美國專利號(hào)6,833,370中進(jìn)一步描述和要求保護(hù)；所有這些參考文獻(xiàn)以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。關(guān)于該化合物的進(jìn)一步描述和制備方法已經(jīng)報(bào)道在所引用的專利、專利出版物和國際專利出版物中。
適合于本發(fā)明的α4β2受體配體的其它例子包括，但不限于芳基-稠合的氮雜多環(huán)化合物，例如如2001年8月30日公開的國際公開號(hào)WO2001062736中所述；芳基-取代的烯胺化合物，例如如1999年12月23日公開的國際公開號(hào)WO 9965876和2000年12月14日公開的國際公開號(hào)WO 00/75110中所述；吡啶并吡喃并氮雜

衍生物，例如如2003年3月25日公開的美國專利號(hào)6,538,003中所述；亞芐基-和亞肉桂基-anabaseines，例如如1999年3月4日公開的國際公開號(hào)WO 99/10338中所述；以及3-吡哆基(pyridoxy)烷基雜環(huán)醚化合物，例如如1996年12月19日公開的國際公開號(hào)WO 96/040682中所述；所有這些參考文獻(xiàn)以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。關(guān)于該化合物的進(jìn)一步描述和制備方法已經(jīng)報(bào)道在所引用的專利和國際專利出版物中。
作為證明α4β2配體報(bào)道的其它化合物包括，但不局限于，TC-1734(ispronicline)，GTS-21，4-羥基-GTS-21，TC-5619，TC-2696，dianicline和varenicline，其全部描述在公眾可獲得的文獻(xiàn)中。
對(duì)于α4β2受體配體所考慮化合物的具體實(shí)例包括，但不局限于 5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶； (3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺； 2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶； 3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷； (R，R)-1-(吡啶-3-基)八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯； 6，10-亞甲基(methano)-6H-吡嗪并[2，3-h][3]苯并氮雜
7，8，9，10-四氫-(2S，4E)-N-甲基-5-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺； (2S，4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺； (2S，4E)-N-甲基-5-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺； (2S，4E)-N-甲基-3-嘧啶-4-戊烯-2-胺； (5aS，8S，10aR)-5a，6，9，10-四氫-7H，11H-8，10a-亞甲基吡啶并[2′，3′5，6]吡喃并[2，3-d]氮雜
3-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基(ylidene)]-3，4，5，6-四氫-[2，3′]聯(lián)吡啶；和 3-[1-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-甲-(E)-亞基]-3，4，5，6-四氫-[2，3′]聯(lián)吡啶； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
煙堿樣乙酰膽堿亞型α4β2受體陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑 陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑是增強(qiáng)受體對(duì)乙酰膽堿的響應(yīng)但本身不會(huì)引起受體激活或脫敏，或不會(huì)同時(shí)引起受體激活或脫敏(or either，of the receptor)的化合物。
表征α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑活性的一種方式是通過在人HEK細(xì)胞中表征，所述人HEK細(xì)胞表達(dá)人煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2，特別是通過使用熒光成像讀板儀技術(shù)。此試驗(yàn)已經(jīng)被報(bào)道并且關(guān)于進(jìn)行該試驗(yàn)的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)可以從2006年11月2日公開的國際專利公開號(hào)WO2006/114400中獲得。鑒定和表征別構(gòu)調(diào)節(jié)劑活性的另一方法是通過在非洲蟾蜍卵細(xì)胞或細(xì)胞系中表達(dá)α4β2亞單元，接著如前所述(Curtis L，Buisson B，Bertrand S and Bertrand，D.，2002；Molecular Pharmacology，61127-135)通過測(cè)定對(duì)配體引起的電流反應(yīng)的影響。
甾體激素代表一族對(duì)nAChRs具有改變調(diào)節(jié)作用的分子以及LGIC超家族的其它成員。例如，用17β-雌二醇報(bào)道了在非洲蟾蜍卵細(xì)胞或人胚腎細(xì)胞中表達(dá)的人α4β2nAChRs的陽極變構(gòu)調(diào)節(jié)(Curtis L，BuissonB，Bertrand S.and Bertrand D，2002；Molecular Pharmacology，61127-135)。作為選擇性α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑報(bào)道的化合物的例子是噁二唑衍生物，例如如WO 2006/114400中所述。
另一適宜的α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑是3，5-二苯基異噁唑，其商購自Sigma Aldrich，St.Louis，Missouri，USA。
α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的其它適宜例子包括，但不局限于，噁二唑衍生物。適宜的噁二唑衍生物可以包括1，2，4-噁二唑衍生物和1，3，4-噁二唑衍生物。1，3，4-噁二唑衍生物的例子描述在2007年4月12日提交的共同待審的美國專利申請(qǐng)?zhí)?1/000,295中，其所披露的制備方法引入本文作為參考。這些化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中 X是一條鍵、O、NR1、S或C1-C3亞烷基； Y代表單環(huán)芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)或雜芳基； Ar1表示單環(huán)芳基或雜芳基；和 R1是氫、烷基、鹵代烷基或芳基烷基。
X選自一條鍵、O、NR1、S或C1-C3亞烷基，其中R1選自氫、烷基、鹵代烷基和芳基烷基。優(yōu)選地，X是一條鍵。優(yōu)選地，R1是氫或烷基。
Y表示單環(huán)芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)或雜芳基，其可以是未取代的或被取代基取代。適宜的雜環(huán)基團(tuán)的例子可以包括，但不局限于，吡咯烷、哌啶等。適宜的雜芳基的例子可以包括，但不局限于，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基等。優(yōu)選的單環(huán)芳基是取代或未取代的苯基。對(duì)于單環(huán)芳基、雜環(huán)或雜芳基的適宜取代基是，例如，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基和氰基。
Ar1表示單環(huán)芳基，例如取代或未取代的苯基，或雜芳基。適宜的雜芳基的例子包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基，其每個(gè)可以是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基和氨基。
在一種實(shí)施方案中，適宜的2，5-二取代-1，3，4-噁二唑衍生物可以具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中X是一條鍵；Y是芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)或雜芳基；以及Ar1是單環(huán)芳基或雜芳基。
在另一種實(shí)施方案中，適宜的2，5-二取代-1，3，4-噁二唑衍生物可以具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中X是一條鍵；Y是任選被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基和氰基的取代基取代的單環(huán)環(huán)烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、吡咯烷基或哌啶基；以及Ar1是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，所述取代基選自烷基、烷基羰基、烷基磺?；⑼榱蚧?、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基和NZ1Z2，其中Z1和Z2是氫、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基。
在另一種實(shí)施方案中，適宜的2，5-二取代-1，3，4-噁二唑衍生物可以具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中X是一條鍵；Y是吡啶基；以及Ar1是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，所述取代基選自烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基和NZ1Z2，其中Z1和Z2是氫、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基。
以α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑報(bào)道的化合物的其它適宜例子是噁二唑衍生物，例如如2006年11月2日公開的WO 2006/114400中所述。適宜作為α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的噁二唑化合物的其它例子還在2002年12月19日公開的WO 02/100826中提供。α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的還有其它適宜的例子包括，但不局限于，式(II)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Ar2是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是取代或未取代的，并且，當(dāng)取代時(shí)，所述芳基或雜芳基被1、2、3或4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C4-C10雜環(huán)、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基羰基、氨基、羥基、鹵代烷基-C(O)-、鹵代烷基-SO2-、烷基-SO2-、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、氰基、硝基、C1-C6?；被1-C6烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)O-(C1-C6烷基)和羧基；和 Ar3是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是取代或未取代的，并且，當(dāng)取代時(shí)，所述芳基或雜芳基被選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、氨基、羥基、鹵代烷基-SO2-、氰基、硝基、C1-C6酰基氨基、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2和羧基的取代基取代。
在一種實(shí)施方案中，適宜的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑衍生物可以具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中Ar2是取代的單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基，其可以是取代或未取代的，以及Ar3是取代單環(huán)芳基或雜芳基，其可以是取代或未取代的。當(dāng)對(duì)于Ar2的所述芳基或雜芳基被取代時(shí)，所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C4-C10雜環(huán)、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基羰基、氨基、羥基、鹵代烷基-C(O)-、鹵代烷基-SO2-、烷基-SO2-、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、氰基、硝基、C1-C6?；被?、C1-C6烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)O-(C1-C6烷基)和羧基。當(dāng)對(duì)于Ar3的所述芳基或雜芳基被取代時(shí)，所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、氨基、羥基、鹵代烷基-SO2-、氰基、硝基、C1-C6?；被?、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2和羧基。優(yōu)選的單環(huán)雜芳基是吡啶-3-基、吡啶-4-基和吡啶-2(1H)-酮。
在另一種實(shí)施方案中，適宜的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑衍生物可以具有式(I)的結(jié)構(gòu)，其中Ar2是吡啶基，其可以是取代或未取代的，或取代苯基；以及Ar3是吡啶基，其可以是取代或未取代的，或取代苯基。所述吡啶基，當(dāng)被取代時(shí)，是被氟取代。所述苯基被氰基或鹵代取代。優(yōu)選地，對(duì)于Ar2或Ar3的吡啶基是吡啶-3-基。優(yōu)選的苯基被氟、磺酰胺或氰基取代，優(yōu)選被氰基取代。
α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的具體實(shí)例是，例如，3，5-二取代-1，2，4-噁二唑衍生物，例如 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈； 3，5-二(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈； 3-(5-(6-氟吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈； 5-(5-溴吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 3-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基磺?；?苯基)-1，2，4-噁二唑； 3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈； 5-(5-(吡咯-1-基)吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-醇； 5-(3，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(2，3-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(3，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(2，3，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(2，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(4-氯-2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈； 2，3，6-三氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚； 2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚； 2-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚； 5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 2-硝基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚； 5-(2，3，6-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 2，2，2-三氟-1-(4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)乙酮； 5-(3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 3-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈； 3-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 3-(3，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(2，6-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺； 5-(2，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(2，3，4-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(3，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(3-(甲基磺?；?苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺； 4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮； 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸叔丁酯； 2-氨基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚； N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺； 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸； 5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； N，N-二乙基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺； 2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈； 3-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(6-氯吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮； 5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮； N-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺； 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺； (3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺(methanamine)； 5-(2-氯吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮； 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基氨基甲酸叔丁酯； 5-(3-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-酮； 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯； N，N-二甲基-1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺； 5-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)乙酮； 3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑； 3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑； (R)-3-(吡啶-3-基)-5-(3-(吡咯烷-2-基)苯基)-1，2，4-噁二唑； 5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)乙醇； 3-(3-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈； 3-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 3-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈； 3-(5-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈；和 3-氟-5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的其它具體實(shí)例是，例如，2，5-二取代-1，3，4-噁二唑衍生物，例如 2，5-二(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(5-溴吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基)-5-o-甲苯基-1，3，4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基)-5-m-甲苯基-1，3，4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基)-5-p-甲苯基-1，3，4-噁二唑； 2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚； 3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚； 4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚； 2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)芐腈； 4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)芐腈； N，N-二甲基-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺； N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺； 2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-(芐氧基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，5-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 5-甲基-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚； 2-甲基-5-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚； 2-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酮； 2-(4-異丙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-乙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(萘-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 4-氯-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚； 2-(4-叔丁基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； N-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酰胺； 2-(4-丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-異丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-氟萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； N，N-二乙基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺； 2-(4-丁氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-(甲基磺?；?苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-氯-5-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-苯乙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(5-溴-2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(3-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(4-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-(乙硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-(甲硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 5-氯-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-醇； 2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，5-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2，6-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑； 2-(2-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；和 2-(吡啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-1，3，4-噁二唑； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
化合物名稱通過使用Struct＝名稱命名規(guī)則系統(tǒng)進(jìn)行命名，其是

ULTRA v.9.0.7套裝軟件的一部分。
術(shù)語的定義 如在本說明書和所附權(quán)利要求書中通篇使用那樣，名稱(designation)Cx-Cy，其中x和y是1-10的整數(shù)，是指它所修飾的所述基團(tuán)的烴部分中碳原子的范圍，例如，名稱“C1-C6鹵代烷基”是指至少一種鹵素，其通過具有1-6個(gè)碳原子的烷基附著于母體分子部分。下列術(shù)語具有下列含義 在此所使用的術(shù)語“?；ｋ隆笔侵?C(O)NHNH2基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“鏈烯基”是指含有2-10個(gè)碳并且含有至少一個(gè)通過除去兩個(gè)氫形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
在此所使用的術(shù)語“烷氧基”是指如在此所定義的烷基，其通過氧原子附著于母體分子部分。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在此所使用的術(shù)語“烷氧基烷氧基”是指如在此所定義的烷氧基，其通過在此所定義的另一個(gè)烷氧基附著于母體分子部分。烷氧基烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
在此所使用的術(shù)語“烷氧基烷氧基烷基”是指如在此所定義的烷氧基烷氧基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。烷氧基烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
在此所使用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指如在此所定義的烷氧基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
在此所使用的術(shù)語“烷氧羰基”是指如在此所定義的烷氧基，其通過在此所定義的羰基附著于母體分子部分。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
在此所使用的術(shù)語“烷氧羰基烷基”是指如在此所定義的烷氧羰基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。烷氧羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
在此所使用的術(shù)語“烷氧基磺?；笔侵溉缭诖怂x的烷氧基，其通過在此所定義的磺?；街谀阁w分子部分。烷氧基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基磺?；?、乙氧基磺酰基和丙氧基磺?；?br> 在此所使用的術(shù)語“烷基”是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲戊基、2，3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
在此所使用的術(shù)語“烷基羰基”是指如在此所定義的烷基，其通過在此所定義的羰基附著于母體分子部分。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙?；?-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
在此所使用的術(shù)語“烷基羰基烷基”是指如在此所定義的烷基羰基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。烷基羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
在此所使用的術(shù)語“烷基羰基氧基”是指如在此所定義的烷基羰基，其通過氧原子附著于母體分子部分。烷基羰基氧基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
在此所使用的術(shù)語“烷基羰基氧基烷基”是指如在此所定義的烷基羰基氧基，其通過烷基附著于母體分子部分。
在此所使用的術(shù)語“亞烷基”是指衍生自1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性例子包括，但不局限于，-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
在此所使用的術(shù)語“烷基亞磺酰基”是指如在此所定義的烷基，其通過在此所定義的亞磺酰基附著于母體分子部分。烷基亞磺?；拇硇岳影ǎ痪窒抻?，甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?。
在此所使用的術(shù)語“烷基亞磺酰基烷基”是指如在此所定義的烷基亞磺?；?，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。烷基亞磺?；榛拇硇岳影ǎ痪窒抻?，甲基亞磺酰基甲基和乙基亞磺?；谆?。
在此所使用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵溉缭诖怂x的烷基，其通過在此所定義的磺酰基附著于母體分子部分。烷基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，甲基磺?；鸵一酋；?。
在此所使用的術(shù)語“烷基磺?；榛笔侵溉缭诖怂x的烷基磺?；?，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。烷基磺?；榛拇硇岳影?，但不局限于，甲基磺?；谆鸵一酋；谆?。
在此所使用的術(shù)語“烷硫基”是指如在此所定義的烷基，其通過硫原子附著于母體分子部分。烷硫基的代表性例子包括，但不限于，甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
在此所使用的術(shù)語“烷硫基烷基”是指如在此所定義的烷硫基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。烷硫基烷基的代表性例子包括，但不限于，甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。
在此所使用的術(shù)語“炔基”是指含有2-10個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
在此所使用的術(shù)語“氨基”是指-NH2基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“芳基”是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。所述雙環(huán)芳基是萘基，或與環(huán)烷基稠合的苯基，或與環(huán)烯基稠合的苯基。所述雙環(huán)芳基的代表性例子包括，但不局限于，二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和四氫萘基。所述三環(huán)芳基是蒽或菲，或與環(huán)烷基稠合的雙環(huán)芳基，或與環(huán)烯基稠合的雙環(huán)芳基，或與苯基稠合的雙環(huán)芳基。三環(huán)芳環(huán)的代表性例子包括，但不局限于，薁基、二氫蒽基、芴基和四氫菲基。
本發(fā)明的芳基可以被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；?、烷基磺?；榛⑼榱蚧?、烷硫基烷基、炔基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲?；榛Ⅺu素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
在此所使用的術(shù)語“芳基烷氧基”是指如在此所定義的芳基，其通過在此所定義的烷氧基附著于母體分子部分。芳基烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊基氧基。
在此所使用的術(shù)語“芳基烷基”是指如在此所定義的芳基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。芳基烷基的代表性例子包括，但不局限于，芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
在此所使用的術(shù)語“芳氧基”是指如在此所定義的芳基，其通過氧原子附著于母體分子部分。芳氧基的代表性例子包括，但不局限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
在此所使用的術(shù)語“羰基”是指-C(O)-基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“羧基”是指-CO2H基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“羧基烷基”是指如在此所定義的羧基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。羧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，羧甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
在此所使用的術(shù)語“氰基”是指-CN基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“氰基烷基”是指如在此所定義的氰基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。氰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
在此所使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有3-8個(gè)碳并且含有至少一個(gè)通過除去兩個(gè)氫形成的碳-碳雙鍵的環(huán)烴。環(huán)烯基的代表性例子包括，但不局限于，2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基和3-環(huán)戊烯-1-基。
在此所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)的例子是含有3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)。單環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)的例子是橋連的單環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，其中單環(huán)的兩個(gè)相鄰或非相鄰碳原子通過在一個(gè)和三個(gè)其它碳原子之間的亞烷基橋連接。雙環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)的代表性例子包括，但不局限于，二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷、二環(huán)[3.3.1]壬烷和二環(huán)[4.2.1]壬烷。三環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)的例子是雙環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，其中雙環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子通過一條鍵或在一個(gè)和三個(gè)碳原子之間的亞烷基橋連接。三環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)的代表性例子包括，但不局限于，三環(huán)[3.3.1.03，7]壬烷和三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷(金剛烷)。
本發(fā)明的環(huán)烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、氧代、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
在此所使用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指如在此所定義的環(huán)烷基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。環(huán)烷基烷基的代表性例子包括，但不限于，環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和4-環(huán)庚基丁基。
在此所使用的術(shù)語“甲?；笔侵?C(O)H基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“甲?；榛笔侵溉缭诖怂x的甲酰基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。甲?；榛拇硇岳影ǎ痪窒抻?，甲?；谆?-甲酰基乙基。
在此所使用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
在此所使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指如在此所定義的至少一種鹵素，其通過在此所定義的烷氧基附著于母體分子部分。鹵代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
在此所使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指如在此所定義的至少一種鹵素，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。鹵代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
在此所使用的術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。所述單環(huán)雜芳基是含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元環(huán)。所述5元環(huán)含有兩個(gè)雙鍵以及所述6元環(huán)含有三個(gè)雙鍵。所述5或6元雜芳基通過包含在該雜芳基內(nèi)的任何碳原子或任何可取代的氮原子與母體分子部分連接，條件是保持適當(dāng)?shù)幕蟽r(jià)。單環(huán)雜芳基的代表性例子包括，但不局限于，呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。所述雙環(huán)雜芳基由與苯基稠合的單環(huán)雜芳基，或與環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基，或與環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基，或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜芳基組成。所述雙環(huán)雜芳基通過包含在該雙環(huán)雜芳基內(nèi)的任何碳原子或任何可取代的氮原子與母體分子部分連接，條件是保持適當(dāng)?shù)幕蟽r(jià)。雙環(huán)雜芳基的代表性例子包括，但不局限于，吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并異噁唑基、苯丙異噻唑基、苯并噁唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶、喹啉基、喹喔啉基和噻吩并吡啶基。
本發(fā)明的雜芳基任選被1、2、3或4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。本申請(qǐng)的被羥基取代的雜芳基可以以互變異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明的雜芳基包括所有互變異構(gòu)體，包括非芳香族互變異構(gòu)體。
在此所使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”(heterocyclic)是指單環(huán)雜環(huán)，雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。所述單環(huán)雜環(huán)是含有至少一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的3、4、5、6或7元環(huán)。所述3或4元環(huán)含有一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。所述5元環(huán)含有零個(gè)或一個(gè)雙鍵以及一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。所述6或7元環(huán)含有零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)雙鍵以及一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。所述單環(huán)雜環(huán)通過該單環(huán)雜環(huán)內(nèi)的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分相連接。單環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括，但不局限于，氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二硫戊環(huán)基(dithiolanyl)、1，3-二噻烷基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1，1-二氧橋(oxido)硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。所述雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)，或與環(huán)烷基稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)，或與環(huán)烯基稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜環(huán)稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)。所述雙環(huán)雜環(huán)通過含在該雙環(huán)雜環(huán)內(nèi)的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分相連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括，但不局限于，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-benzodithiolyl、2，3-二氫-1，4-二苯并環(huán)己烯基(dioxinyl)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫-1-苯并呋喃基、2，3-二氫-1-苯并噻吩基、色烯基和1，2，3，4-四氫喹啉基。所述三環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或與環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或與環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán)。所述三環(huán)雜環(huán)通過含在該三環(huán)雜環(huán)內(nèi)的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分相連接。三環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括，但不局限于，2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-咔唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氫二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a-六氫二苯并[b，d]噻吩基。
本發(fā)明的雜環(huán)任選被1、2、3或4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、巰基、氧代、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
在此所使用的術(shù)語“羥基”是指-OH基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“羥烷基”是指如在此所定義的至少一個(gè)羥基，其通過在此所定義的烷基附著于母體分子部分。羥烷基的代表性例子包括，但不局限于，羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
術(shù)語“羥基-保護(hù)基”或“O-保護(hù)基”是指一種取代基，其在合成步驟期間保護(hù)羥基不發(fā)生不希望的反應(yīng)。羥基-保護(hù)基的例子包括，但不局限于，取代的甲基醚，例如，甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、芐基和三苯甲基；四氫吡喃基醚；取代的乙基醚，例如，2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；環(huán)狀縮醛和縮酮，例如，亞甲基縮醛，丙酮化合物和亞芐基縮醛；環(huán)狀原酸酯，例如，甲氧基亞甲基；環(huán)狀碳酸酯；和環(huán)狀硼酸酯。通常使用的羥基-保護(hù)基在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd版，John Wiley&Sons，New York(1999)中公開。
在此所使用的術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”是在此所定義的鏈烯基的子集，并且是指含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基。低級(jí)鏈烯基的例子是乙烯基、丙烯基和丁烯基。
在此所使用的術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是在此所定義的烷氧基的子集，并且是指在此所定義的低級(jí)烷基，其通過在此所定義的氧原子與母體分子部分相連。低級(jí)烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
在此所使用的術(shù)語“低級(jí)烷基”是在此所定義的烷基的子集，并且是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級(jí)烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
在此所使用的術(shù)語“低級(jí)鹵代烷氧基”是在此所定義的鹵代烷氧基的子集，并且是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基。低級(jí)鹵代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基和五氟乙氧基。
在此所使用的術(shù)語“低級(jí)鹵代烷基”是在此所定義的鹵代烷基的子集，并且是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基。低級(jí)鹵代烷基的代表性例子包括，但不局限于，三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和五氟乙基。
在此所使用的術(shù)語“亞甲基二氧基”是指-OCH2O-基團(tuán)，其中該亞甲基二氧基的氧原子通過兩個(gè)相鄰碳原子附著于母體分子部分。
在此所使用的術(shù)語“氮保護(hù)基”是指那些基團(tuán)，其在合成步驟期間保護(hù)氨基不發(fā)生不希望的反應(yīng)。優(yōu)選的氮保護(hù)基是乙?；?、苯甲酰基、芐基、芐氧羰基(Cbz)、甲?；?、苯磺酰基、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙?；腿郊谆?三苯甲游基)。
在此所使用的術(shù)語“巰基”是指-SH基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“硝基”是指-NO2基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“NZ1Z2”是指兩個(gè)基團(tuán)，Z1和Z2，其通過氮原子附著于母體分子部分。Z1和Z2每個(gè)獨(dú)立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、芳基烷基和甲?；?。在本發(fā)明內(nèi)的某些情況中，Z1和Z2與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)。NZ1Z2的代表性例子包括，但不局限于，氨基、甲基氨基、乙酰氨基、乙?；谆被?、苯基氨基、芐基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
在此所使用的術(shù)語“NZ3Z4”是指兩個(gè)基團(tuán)，Z3和Z4，其通過氮原子附著于母體分子部分。Z3和Z4每個(gè)獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳基烷基。NZ3Z4的代表性例子包括，但不局限于，氨基、甲基氨基、苯基氨基和芐基氨基。
在此所使用的術(shù)語“氧代”是指＝O部分。
在此所使用的術(shù)語“亞磺?；笔侵?S(O)-基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“磺?；笔侵?SO2-基團(tuán)。
在此所使用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指質(zhì)子從化合物的一個(gè)原子移動(dòng)到該相同化合物的另一個(gè)原子上，其中兩個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)不同的化合物彼此處于平衡之中。
術(shù)語“放射性標(biāo)記的”是指一種化合物，其中至少一個(gè)原子是放射性原子或放射性同位素，其中所述放射性原子或同位素自發(fā)地發(fā)射γ射線或高能粒子，例如α-粒子或β粒子或正電子。這些放射性原子的例子包括，但不局限于，3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I和125I。
化合物的制備 適合于本發(fā)明組合物的化合物的制備可以通過下列合成方案和實(shí)施例進(jìn)行理解，其用于舉例說明可以由其制備化合物的一種方法。制備適宜的煙堿樣乙酰膽堿受體配體和適宜的煙堿樣乙酰膽堿亞型α4β2別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的方法容易地在文獻(xiàn)中獲得。適宜的化合物可以通過化學(xué)合成的常規(guī)方法用容易得到的起始物質(zhì)制備。煙堿樣乙酰膽堿受體配體和煙堿樣乙酰膽堿亞型α4β2別構(gòu)調(diào)節(jié)劑還可以商購得到。
適合于本發(fā)明組合物的噁二唑衍生物可以根據(jù)常規(guī)方法制備。這些噁二唑衍生物的一些適宜的制備方法提供在下面的方案和實(shí)施例中。然而，這種進(jìn)一步的舉例說明僅僅是參考性的，而不是以任何方式用于限制本發(fā)明的范圍。
方案1
如方案1所示，式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3，如上面式(II)中所定義，可以如方案1中所述制備。通式(1)的芳基或雜芳基化合物，可以用式(2)在加熱下在溶劑包括，但不限于吡啶中處理，得到通式(II)的化合物。
方案2
如方案2所示，式(4)的化合物可以與式(5)的化合物在POCl3中在40-100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)1-24小時(shí)，得到式(6)的化合物；其中R3是Ar1和R4是Y，或R3是Y和R4是Ar1。或者，式(4)的化合物可以與式(5)的化合物在三苯基膦(其可任選與聚合物結(jié)合)和三氯乙腈存在下在乙腈中反應(yīng)。所得混合物如Wang，Y.；Sauer，D.R.；Djuric，S.W.Tetrahedron.Lett.2006，47，105-108所述在微波爐中在100-175℃下加熱5-30分鐘。另一可選方式包括如Isobe，T.；Ishikawa，T.J.Org.Chem.1999，64，6989-6992所述將式(4)的化合物和式(5)的化合物在溶劑例如二氯甲烷中在2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物和堿例如三乙胺存在下在15-35℃下化合10-120小時(shí)。
方案3
如方案3所示，如Sobol，E.；Bialer，M.；Yagen，B.J.Med.Chem.2004，47，4316-4326中所述，式(1)的化合物可以與脲(7)在溶劑例如二氯甲烷中在堿例如三乙胺存在下在25-40℃反應(yīng)1-12小時(shí)，得到式(8)的化合物。或者，式(1)和(7)的化合物可以在吡啶中在20-110℃下化合1-24小時(shí)，得到式(8)的化合物。式(8)的化合物可以在25-100℃下用POCl3處理1-24小時(shí)，得到式(9)的化合物。式(9)的化合物可以與H-X-Y在堿例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、或碳酸銫存在下在溶劑例如四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜或乙腈的存在下在-20℃至150℃的溫度下反應(yīng)1-48小時(shí)，得到式(I)的化合物。
方案4
如方案4所示，式(II)的化合物，其中Ar2和Ar3，如上面式(II)中所定義，可以如方案4中所述制備。通式(10)的芳基或雜芳基化合物，可以用式(2)的化合物在偶合劑例如N-(3-甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑存在下在加熱下在溶劑包括，但不限于二甲基甲酰胺中處理，得到通式(II)的化合物。
本發(fā)明的化合物和中間體可以用有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員所公知的方法進(jìn)行分離和提純。分離和提純化合物的常規(guī)方法的例子可以包括，但不局限于，如Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，5th版(1989)，by Furniss，Hannaford，Smith，and Tatchell，pub.LongmanScientific&Technical，Essex CM20 2JE，England中所述那樣，在固體載體如硅膠、氧化鋁或用烷基硅烷基團(tuán)衍生的二氧化硅上的色譜，通過在高或低溫度下在用活性炭任選預(yù)處理下進(jìn)行重結(jié)晶，薄層層析，在各種壓力下蒸餾，在真空中升華，以及研磨。
化合物和適合于制備用于本發(fā)明組合物的化合物的方法通過下列實(shí)施例進(jìn)行更好地理解，這些實(shí)施例僅僅是示范性的，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。

具體實(shí)施例方式 2，5-二取代-1，3，4-噁二唑衍生物的制備 適宜的2，5-二取代-1，3，4-噁二唑衍生物使用容易得到的起始物質(zhì)進(jìn)行制備。例如，2002年12月19日公開的國際公開號(hào)WO 02/100826描述了某些噁二唑衍生物的制備。然而，式(I)的化合物也可以根據(jù)下列一般方法進(jìn)行制備。
方法A將羧酸(0.5mmol)和?；ｋ?0.5mmol)在POCl3(2mL)中化合，并在80-90℃下攪拌2-4小時(shí)。然后，將所述反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，傾倒到冰水(10-20g)中并用飽和碳酸鈉水溶液堿化至pH＝8-9。將所得沉淀過濾，干燥并用硅膠色譜提純，得到相應(yīng)的2，5-二取代-1，3，4-噁二唑。然后，將該游離堿溶于EtOAc(5-10mL)中并用HCl(Aldrich，4M在二噁烷中，2-3eq.)在環(huán)境溫度下處理5-10小時(shí)。濾出沉淀并干燥，得到相應(yīng)的2，5-二取代-1，3，4-噁二唑鹽酸鹽。
方法B在Smith Process瓶(0.5-2ml)中裝入攪拌棒。向該容器中加入羧酸(0.1mmol)、煙堿樣酰肼(Aldrich，13.7mg，0.1mmol)、PS-PPh3(Fluka，2.2mmol/g，136mg，0.3mmol)和MeCN(無水，Aldrich，2mL)，接著加入CCl3CN(Aldrich，28.8mg，0.20mmol)。將反應(yīng)容器密封并使用EmrysTM Optimizer微波爐(Personal Chemistry，www.personalchemistry.com)加熱到150℃達(dá)15分鐘。冷卻后，將該反應(yīng)容器打開蓋，接著過濾除去樹脂。所述混合物用制備性HPLC提純[Waters，柱Nova-

HR C18 6μm

Prep-

(25mm×100mm)，溶劑MeCN/水(v.1％TFA)，5/95至95/5，流速40mL/min?；赨V信號(hào)閾收集級(jí)分，隨后通過流動(dòng)注射分析質(zhì)譜使用陽極APCI電離在FinniganLCQ上使用70∶30MeOH∶10mM NH4OH(aq)以0.8mL/min的流速分析所選級(jí)分。某些混合物用可供選擇的制備性HPLC方法提純[Waters，柱Sunfire OBD C8 5μm(30mmx75mm)；溶劑MeCN/10mM乙酸銨水溶液，10/90至100/0；流速50mL/min?；谀繕?biāo)物質(zhì)信號(hào)閾收集級(jí)分，隨后通過流動(dòng)注射分析質(zhì)譜使用之前所述的方法分析所選級(jí)分。
3，5-二取代-1，2，4-噁二唑衍生物的制備 適宜的噁二唑衍生物的制備是特別令人感興趣的。對(duì)于組合物而言，許多噁二唑衍生物是適宜的煙堿樣乙酰膽堿亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。噁二唑衍生物的制備已經(jīng)描述在文獻(xiàn)中。例如，2006年11月2日公開的WO 2006/114400披露了可以容易地制備噁二唑衍生物。2002年12月19日公開的國際公開號(hào)WO 02/100826也描述了其它噁二唑衍生物的制備。
實(shí)施例1 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈 將3-吡啶基酰胺肟(amideoxime)(Aldrich，5.5g，40mmol)溶于60mL吡啶中，接著加入3-氰基苯甲酰氯(Aldrich，6.6g，40mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所述溶液傾倒到水(500mL)中，過濾，接著收集所述固體并在真空中干燥。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 7.87(td，J＝8.0，0.7Hz，1H)，8.10(dt，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.23(ddd，J＝8.1，5.6，0.8Hz，1H)，8.56(ddd，J＝8.0，1.7，1.2Hz，1H)，8.64(td，J＝1.7，0.7Hz，1H)，9.04(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，9.23(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，9.57(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(+ESI)m/z 249(M+H)+. 實(shí)施例2 3，5-二(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 將3-吡啶基酰胺肟(5.5g，40mmol)溶于60mL吡啶中，接著加入煙酰氯鹽酸鹽(7.2g，40mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫。將所述溶液傾倒到水(500mL)中，堿化，過濾，接著收集所述固體并在真空中干燥。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.65(m，2H)，8.49-8.45(m，1H)，8.60-8.57(m，1H)，8.84-8.82(dd，J＝1.7Hz，1H)，8.92-8.90(dd，J＝1.7Hz，1H)，9.28(m，1H)，9.37(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+. 實(shí)施例3 3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 實(shí)施例3A 3-氰基-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺(benzimidamide) 將在乙醇(100mL)中的羥胺(Aldrich，7.65g，100mmol)用10N氫氧化鈉(10mL，100mmol)處理。向此溶液中加入在100mL乙醇中的異酞腈(isophthalonitrile)(Aldrich，12.8g，100mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。在真空中除去溶劑，殘余物進(jìn)行快速色譜提純(5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.98(bs，2H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，8.06-8.0(m，2H)，9.89(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 162(M+H)+. 實(shí)施例3B 3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 將3-氰基-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺(0.322g，1mmol)溶于吡啶(10mL)中，接著加入煙酰氯(Aldrich，0.141g，1mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。冷卻后的反應(yīng)混合物用水(25mL)淬滅，接著過濾。所述固體進(jìn)一步用快速色譜提純(5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.71(dd，J＝5.7，4.1Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，8.15-8.12(d，J＝7.8Hz，1H)8.44-8.42(m，1H)，8.50(m，1H)，8.60-8.56(m，1H)，8.93-8.91(dd，J＝1.7Hz，1H)，9.37-9.38(d，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+. 實(shí)施例4 3-(5-(6-氟吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 實(shí)施例4A 3-氰基-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺 將在乙醇(100mL)中的羥胺(Aldrich，7.65g，100mmol)用10NNaOH(10mL，100mmol)處理。向此溶液中加入在100mL乙醇中的異酞腈(Aldrich，12.8g，100mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。在真空中除去溶劑，殘余物進(jìn)行快速色譜提純(5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.98(bs，2H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，8.06-8.0(m，2H)，9.89(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 162(M+H)+. 實(shí)施例4B 3-(5-(6-氟吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 將3-氰基-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺(0.322g，1mmol)溶于吡啶(10mL)中，接著加入6-氟煙酰氯(Frontier Scientific，0.160g，1mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。冷卻后的反應(yīng)混合物用水(25mL)淬滅，接著過濾。所述固體進(jìn)一步用快速色譜提純(5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.52(m，1H)，7.85(t，J＝7.9Hz，1H)，8.15-8.12(m，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.49(m，1H)，8.8-8.74(m，1H)，9.11-9.0(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+. 實(shí)施例5 5-(5-溴吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(nicotinimidamide)(Aldrich)和5-溴煙酰氯(Alfa)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.69(m，1H)，8.45-8.49(m，1H)，8.79(t，J＝1.7Hz，1H)，8.84(dd，J＝1.7，2.0Hz，1H)，9.07(d，J＝2Hz，1H)，9.28-9.29(m，1H)，9.34(d，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z303(M+H)+. 實(shí)施例6 3-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基磺?；?苯基)-1，2，4-噁二唑 實(shí)施例6A 3-(三氟甲基磺?；?苯甲酸 將3-(三氟甲基硫基)苯甲酸(222mg，1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液與氧化鉻(VI)(Aldrich，2.0mmol)一起在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。通過將該反應(yīng)混合物直接裝載到硅膠柱上并用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.8(s，1H)，8.28(m，1H)，8.05(m，1H)，7.9(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+. 實(shí)施例6B 3-(三氟甲基磺?；?苯甲酰氯 將實(shí)施例6A的產(chǎn)物(198mg，0.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液與草酰二氯(Aldrich，2.0mmol)和1滴二甲基甲酰胺在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在真空中除去溶劑，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(250mg)，接著將該化合物直接用于下一步。
實(shí)施例6C 3-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基磺?；?苯基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和實(shí)施例6B的化合物進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(dd，J＝4，5.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.43(m，1H)8.5(m，1H)，8.6(m，1H)，8.92(m，1H)，9.37(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+. 實(shí)施例7 3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈 實(shí)施例7A N′-羥基-6-甲基煙堿酰亞胺酰胺 在乙醇(10mL)中的羥胺(Aldrich，0.765g，10mmol)用6-甲基煙堿腈(nicotinonitrile)(Aldrich，12.8g，100mmol)在乙醇(10mL)中的溶液處理。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。在真空中除去溶劑，殘余物進(jìn)行快速色譜提純(5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.2(s，3H)，6.02(bs，2H)，7.59(m，1H)，8.06-8.0(m，2H)，10.2(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 152(M+H)+. 實(shí)施例7B 3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(實(shí)施例7A)和3-氰基苯甲酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(t，J＝8.5Hz，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.36-8.32(m，1H)，8.53-8.49(m，1H)，8.64(m，1H)，9.14(m，1H)，ppm；MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+. 實(shí)施例8 5-(5-(吡咯-1-基)吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 向5-(1H-吡咯-1-基)煙酸(Maybridge，188mg，1.00mmol)在二甲基甲酰胺(無水，5mL)中的溶液中加入N-(3-甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(Aldrich，192mg，1.00mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBT)水合物(Fluka，153mg，1.00mmol)。將所述混合物在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。加入N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(137mg，1.0mmol)，接著將該混合物攪拌6-10小時(shí)，然后溫?zé)嶂?40℃達(dá)2-4小時(shí)。該反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并用水(10mL)研制。濾出沉淀并在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.34-6.44(m，2H)，7.60-7.82(m，3H)，8.50(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.71(dd，J＝2.5，1.9Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，9.21(d，J＝1.7Hz，1H)，9.26(d，J＝2.4Hz，1H)，9.31(d，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+. 實(shí)施例9 5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-醇 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和5-羥基煙酸(Matrix Scientific)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，8.31-8.55(m，2H)，8.83(s，2H)，9.26(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+. 實(shí)施例10 5-(3，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3，4-二氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.52-7.67(m，2H)，8.12(ddd，J＝8.7，4.3，1.5Hz，1H)，8.19(ddd，J＝10.8，7.5，2.0Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z260(M+H)+. 實(shí)施例11 5-(2，3-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2，3-二氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51-7.67(m，2H)，8.08-8.14(m，1H)，8.18(ddd，J＝10.7，7.5，2.0Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+. 實(shí)施例12 5-(吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和吡嗪-2-甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.66(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，8.60(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.77(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，8.86-8.89(m，1H)，8.89-8.91(m，1H)，9.34(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，9.56(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+. 實(shí)施例13 5-(3，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3，5-二氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.37(tt，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.65(ddd，J＝7.9，5.0，1.0Hz，1H)，7.82-7.91(m，2H)，8.56(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+. 實(shí)施例14 5-(2，3，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2，3，5-三氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55-7.68(m，2H)，7.83-7.90(m，1H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+. 實(shí)施例15 5-(2，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2，4，5-三氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(td，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，8.23(ddd，J＝10.3，8.6，6.4Hz，1H)，8.56(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.29(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+. 實(shí)施例16 5-(2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2，5-二氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41-7.56(m，2H)，7.65(ddd，J＝7.9，5.0，1.0Hz，1H)，7.98-8.04(m，1H)，8.57(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z260(M+H)+. 實(shí)施例17 5-(4-氯-2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和4-氯-2，5-二氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+. 實(shí)施例18 5-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和5-甲基吡嗪-2-甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.71(s，3H)，7.66(ddd，J＝8.0，5.1，0.8Hz，1H)，8.59(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.74-8.78(m，2H)，9.33(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，9.40(d，J＝1.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 240(M+H)+. 實(shí)施例19 4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和4-氰基苯甲酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，8.42(d，J＝8.8Hz，2H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+. 實(shí)施例20 2，3，6-三氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.63-7.76(m，2H)，8.44(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.25(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+. 實(shí)施例21 2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和4-氟-3-羥基苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(dd，J＝11.1，8.7Hz，1H)，7.62-7.71(m，2H)，7.78(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，8.43(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.82(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.24(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 258(M+H)+. 實(shí)施例22 2-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-氟-4-羥基苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(t，J＝8.7Hz，1H)，7.63(ddd，J＝7.9，5.2，0.8Hz，1H)，7.86-7.93(m，2H)，8.53(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 258(M+H)+. 實(shí)施例23 5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-氯-4-氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，8.24(ddd，J＝8.6，4.6，2.0Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.55(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+. 實(shí)施例24 5-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3，4-二氯苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(ddd，J＝8.0，5.1，0.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14-8.19(m，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+. 實(shí)施例25 2-硝基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-羥基-4-硝基苯甲酸(Maybridge)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.51(d，J＝9.1Hz，1H)，6.92-7.31(s(broad)，1H)，7.61(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，8.40(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.20(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z285(M+H)+. 實(shí)施例26 5-(2，3，6-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2，3，6-三氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.26-7.35(m，J＝9.4，9.4，3.8，2.0Hz，1H)，7.62-7.77(m，2H)，8.57(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+. 實(shí)施例27 2，2，2-三氟-1-(4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)乙酮三氟乙酸鹽 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和4-(2，2，2-三氟乙?；?苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(ddd，J＝7.9，5.2，0.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，8.28(d，J＝8.7Hz，2H)，8.76(dt，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.82(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.38(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+. 實(shí)施例28 5-(3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43-7.51(m，J＝8.5，8.5，2.6，1.0Hz，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.98(ddd，J＝9.1，2.6，1.4Hz，1H)，8.08(ddd，J＝8.0，1.3，1.0Hz，1H)，8.56(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+. 實(shí)施例29 5-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和4-氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.39(t，J＝8.9Hz，2H)，7.64(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，8.27-8.35(m，2H)，8.55(ddd，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+. 實(shí)施例30 5-(2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2-氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38-7.49(m，2H)，7.64(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.70-7.79(m，1H)，8.28(td，J＝7.5，1.9Hz，1H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+. 實(shí)施例31 3-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-氰基-5-氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝8.0，5.1，0.8Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.1，2.6，1.6Hz，1H)，8.32(ddd，J＝8.7，2.6，1.4Hz，1H)，8.46(t，J＝1.4Hz，1H)，8.58(ddd，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.76(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+. 實(shí)施例32 3-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑鹽酸 實(shí)施例32A 3-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用2，3-二氟-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺(Tyger Scientific)和煙酰氯鹽酸鹽(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.61(m，1H)，7.67-7.85(m，2H)，7.91-8.04(m，1H)，8.57(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.92(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.36(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+. 實(shí)施例32B 3-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑鹽酸 將實(shí)施例32A的產(chǎn)物(320mg，1.23mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液與鹽酸(Aldrich，4M在二噁烷中，0.5mL，2.0mmol)一起在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。過濾收集標(biāo)題化合物，然后在真空中干燥。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.35-7.46(m，1H)，7.49-7.63(m，1H)，7.93-8.07(m，1H)，8.24(dd，J＝8.1，5.8Hz，1H)，9.10(dd，J＝5.8，1.4Hz，1H)，9.23(dt，J＝8.0，1.8Hz，1H)，9.66(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+. 實(shí)施例33 3-(3，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑鹽酸 實(shí)施例33A 3-(3，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用3，4-二氟-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺(Tyger Scientific)和煙酰氯鹽酸鹽(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝7.5，4.4Hz，1H)，8.60(dt，J＝7.8，2.1Hz，1H)，8.93(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.38(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)，9.44-9.48(m，3H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+. 實(shí)施例33B 3-(3，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑鹽酸 將實(shí)施例32A的產(chǎn)物(280mg，1.08mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液與鹽酸(Aldrich，4M在二噁烷中，0.5mL，2.0mmol)一起在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。過濾收集標(biāo)題化合物，然后在真空中干燥。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.52(td，J＝10.5，8.3Hz，1H)，8.00-8.17(m，2H)，8.26(ddd，J＝8.1，5.8，0.7Hz，1H)，9.08-9.14(m，1H)，9.22-9.30(m，1H)，9.66(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/N H3)m/z 260(M+H)+. 實(shí)施例34 5-(2，6-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2，6-二氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.29(t，J＝8.6Hz，2H)，7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.77(tt，J＝8.6，6.1Hz，1H)，8.57(ddd，J＝8.3，1.9，1.7Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+. 實(shí)施例35 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-氨磺?；郊姿?Oakwood)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，8.21(ddd，J＝7.9，1.8，1.0Hz，1H)，8.45(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.58(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.73-8.77(m，2H)，9.31(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+. 實(shí)施例36 5-(2，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2，4-二氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.23-7.36(m，2H)，7.64(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，8.35(td，J＝8.5，6.4Hz，1H)，8.56(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 260(M+H)+. 實(shí)施例37 5-(2，3，4-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2，3，4-三氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.37-7.48(m，J＝9.3，9.3，7.1，2.4Hz，1H)，7.64(ddd，J＝7.9，5.0，1.0Hz，1H)，8.08-8.18(m，1H)，8.56(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+. 實(shí)施例38 5-(3，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3，4，5-三氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，8.01-8.13(m，2H)，8.56(ddd，J＝8.1，1.8，1.6Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+. 實(shí)施例39 5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和4-氯-3-氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(ddd，J＝7.9，5.0，1.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3，7.5Hz，1H)，8.07(ddd，J＝8.3，2.0，0.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，8.55(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.28-9.30(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+. 實(shí)施例40 5-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-硝基苯甲酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.55(m，1H)，7.82(t，J＝8.3Hz，1H)，8.43-8.60(m，3H)，8.80(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.07-9.13(m，1H)，9.42(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 269(M+H)+. 實(shí)施例41 5-(3-(甲基磺?；?苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-(甲基磺?；?苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.24(s，3H)，7.65(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.89-7.96(m，1H)，8.28(ddd，J＝8.0，1.9，1.0Hz，1H)，8.55-8.61(m，2H)，8.75(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，8.78(t，J＝1.5Hz，1H)，9.32(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z302(M+H)+. 實(shí)施例42 3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 實(shí)施例42A 2-氯-N′-羥基異煙堿酰亞胺酰胺 2-氯異煙堿腈(nicotinonitrile)(Aldrich，0.73g，5.27mmol)和羥胺(Aldrich，50wt％，0.348g，5.27mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加熱回流并攪拌1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.09(s，2H)，7.67(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，10.22(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 172(M+H)+，174(M+H)+. 實(shí)施例42B 3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用實(shí)施例42A的產(chǎn)物和煙酰氯鹽酸鹽(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，8.04-8.13(m，2H)，8.59(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.71(d，J＝5.2Hz，1H)，8.92(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.38(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/N H3)m/z 259(M+H)+，261(M+H)+. 實(shí)施例43 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺 實(shí)施例1的產(chǎn)物(248mg，1mmol)在THF(10ml)中的溶液與三甲基硅烷醇鉀(257mg，2.000mmol)一起在65℃攪拌10小時(shí)。然后，用水(20mL)淬滅并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。濾出沉淀并在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H)，8.23(dt，J＝8.1，1.4，1.2Hz，1H)，8.30[s(broad，2H]，8.36(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.48(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.68-8.73(m，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.28(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+. 實(shí)施例44 4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸 實(shí)施例42的產(chǎn)物(100mg，0.39mmol)在濃鹽酸(Aldrich，36.5％，3.0mL)中的溶液在EmryTM Creator微波爐中以300瓦加熱至150℃達(dá)60分鐘。然后濃縮。所述殘余物在乙醇/乙酸乙酯(v.1/1，5mL)中在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。過濾收集標(biāo)題化合物，然后干燥。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

6.75(dd，J＝6.7，1.6Hz，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝5.9Hz，1H)，7.67-7.81(m，1H)，8.56(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.91(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.31-9.40(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+. 實(shí)施例45 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸叔丁酯 N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(274mg，2.00mmol)與3-(叔丁氧羰基)苯甲酸(Aldrich)根據(jù)實(shí)施例8所述步驟進(jìn)行偶合。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.65(s，9H)，7.65(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.71-7.77(m，1H)，8.26(ddd，J＝7.7，1.8，1.6Hz，1H)，8.42-8.46(m，1H)，8.57(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.73-8.78(m，2H)，9.31(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+. 實(shí)施例46 2-氨基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚 將實(shí)施例25的產(chǎn)物(284mg，1mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液與阮內(nèi)鎳(

nickel)(Aldrich，100mg)一起在氫氣中在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。然后，過濾除去催化劑，將有機(jī)溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.67(s，2H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.62(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，8.39(dt，J＝8.2，1.9，1.7Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.20(d，J＝1.7Hz，1H)，9.74(s(寬)，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+. 實(shí)施例47 N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺 將實(shí)施例42的產(chǎn)物(100mg，0.39mmol)在二甲基甲酰胺(2.0mL)和氫氧化銨(0.5mL)中的溶液密封并在EmryTM Creator微波爐中以300瓦加熱到150℃達(dá)60分鐘。然后，將它濃縮。將殘余物在水(5mL)中在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。過濾收集標(biāo)題化合物，然后干燥。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

3.12(s，6H)，7.18(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝1.2Hz，1H)，7.66-7.78(m，1H)，8.31(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，8.57(ddd，J＝8.3，2.0，1.6Hz，1H)，8.91(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.35(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 268(M+H)+. 實(shí)施例48 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸 實(shí)施例45的產(chǎn)物(180mg，0.56mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液與三氟乙酸(1mL)一起在室溫下攪拌4小時(shí)。然后，將它濃縮，殘余物在水(15mL)中攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀并干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，8.28(ddd，J＝8.0，1.5，1.2Hz，1H)，8.42-8.51(m，2H)，8.70(t，J＝1.6Hz，1H)，8.83(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.28(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 268(M+H)+. 實(shí)施例49 5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑鹽酸 實(shí)施例1的產(chǎn)物(248mg，1.0mmol)在甲苯(無水，10mL)中的溶液與疊氮基三丁基錫烷(Aldrich，498mg，1.50mmol)一起在110℃攪拌15小時(shí)。然后，將其冷卻至環(huán)境溫度并與5mL氫氧化鈉(1N)一起在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將有機(jī)溶液分開，含水混合物用鹽酸(10wt.％)酸化至pH＝2-3并攪拌2小時(shí)。過濾收集沉淀并干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.76(m，1H)，7.86-7.98(m，1H)，8.23(ddd，J＝7.8，1.7，1.0Hz，0.2H)，8.38-8.46(m，1.6H)，8.49-8.53(m，0.2H)，8.56(ddd，J＝8.1，1.9Hz，0.8H)，8.65(ddd，J＝1.7，0.7Hz，0.2H)，8.83-8.92(m，2H)，9.30(dd，J＝2.2，0.8Hz，0.2H)，9.33(dd，J＝2.2，0.8Hz，0.8H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+. 實(shí)施例50 N，N-二乙基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺 實(shí)施例50A 3-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯甲酸 在0℃，將二乙胺(Aldrich，2.5mL，24mmol)加入到3-(氯磺?；?苯甲酸(Aldrich，2.0g，9.1mmol)在無水二氯甲烷(20mL)中的溶液中。然后，所述混合物在0℃攪拌2小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物。殘余物用硫酸氫鉀水溶液(1M，10mL)處理，然后用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的萃取液在硫酸鎂中干燥，過濾，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.13(t，J＝7.1Hz，6H)，3.22-3.30(m，4H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，8.03(ddd，J＝7.9，1.9，1.4Hz，1H)，8.25(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.40(t，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 275(M+NH4)+. 實(shí)施例50B N，N-二乙基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和實(shí)施例50A的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.17(t，J＝7.1Hz，6H)，3.29-3.37(m，4H)，7.65(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，8.14(ddd，J＝7.9，1.8，1.2Hz，1H)，8.48(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.58(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.62(t，J＝1.5Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+. 實(shí)施例51 2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-氰基-4-氟苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.62-7.71(m，2H)，8.54-8.63(m，2H)，8.69(dd，J＝5.9，2.2Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+. 實(shí)施例52 3-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑鹽酸 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例49的方法使用實(shí)施例3的產(chǎn)物和疊氮基三丁基錫烷(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，J＝7.3，5.4Hz，1H)，7.87(t，J＝7.7Hz，1H)，8.25-8.43(m，2H)，8.53-8.70(m，1H)，8.75-8.85(m，1H)，8.88-9.00(m，1H)，9.32-9.58(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+. 實(shí)施例53 3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 實(shí)施例53A 6-氯-N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺 2-氯異煙堿腈(Aldrich，5.0g，36.1mmol)和羥胺(Aldrich，50wt％，2.38g，36.0mmol)在甲醇(100ml)中的溶液加熱回流并攪拌1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.03(s，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，8.67(d，J＝2.8Hz，1H)，9.94(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 172(M+H)+，189(M+H)+. 實(shí)施例53B 3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用實(shí)施例53A的產(chǎn)物和煙酰氯鹽酸鹽(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.62-7.75(m，2H)，8.53(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，8.60-8.67(m，1H)，8.85(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.14(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，9.39(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+，261(M+H)+. 實(shí)施例54 5-(6-氯吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Tyger)和6-氯煙酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝7.6，5.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40-8.48(m，2H)，8.80(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.24(d，J＝2.4Hz，1H)，9.40(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+，261(M+H)+. 實(shí)施例55 5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮 實(shí)施例53B的產(chǎn)物(0.10g，0.39mmol)在濃鹽酸(1.0mL)中的溶液在微波中以300瓦加熱至150℃達(dá)60分鐘。然后，在減壓下濃縮，殘余物用色譜提純[硅膠，CHCl3/甲醇(含10％v/v氫氧化銨)，v.90/10]，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.28-6.73(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.98(dd，J＝9.5，2.7Hz，1H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49-8.56(m，1H)，8.89(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.32(d，J＝1.4Hz，1H)，12.17(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+，258(M+NH4)+. 實(shí)施例56 5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例55的方法使用實(shí)施例54的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6，5.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，8.31-8.47(m，2H)，8.80(d，J＝3.4Hz，1H)，9.22(s，1H)，12.41(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+，258(M+NH4)+. 實(shí)施例57 N-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺 實(shí)施例57A 3-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酸 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例50A的方法使用3-(氯磺?；?苯甲酸(Aldrich)和甲胺(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.54(s，3H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.02-8.07(m，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.45(t，J＝1.9Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 233(M+NH4)+. 實(shí)施例57B N-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和實(shí)施例57A的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.60(s，3H)，7.65(ddd，J＝8.1，5.0，0.8Hz，1H)，7.87(t，J＝8.1Hz，1H)，8.15(ddd，J＝8.0，1.9，1.0Hz，1H)，8.48(ddd，J＝7.8，1.7，1.0Hz，1H)，8.58(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.67(t，J＝1.5Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.31(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+. 實(shí)施例58 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺二鹽酸鹽 實(shí)施例58A 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例46的方法使用實(shí)施例40的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.60(s，2H)，6.84-6.93(m，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.41(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.67(m，1H)，8.38-8.45(m，1H)，8.81(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.23(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+，256(M+NH4)+. 實(shí)施例58B 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺二鹽酸鹽 將實(shí)施例58A的產(chǎn)物(60mg，0.25mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液與鹽酸(Aldrich，4M在二噁烷中，0.14mL，0.55mmol)一起在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。過濾收集標(biāo)題化合物，然后在真空中干燥。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，5.2Hz，1H)，7.85-7.96(m，2H)，8.60(d，J＝7.9Hz，1H)，8.90(d，J＝4.8Hz，1H)，9.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+，256(M+NH4)+. 實(shí)施例59 (3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺二(鹽酸) 將實(shí)施例62的產(chǎn)物(120mg，0.34mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液與鹽酸(Aldrich，4M在二噁烷中，0.5mL，2.0mmol)一起在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。過濾收集沉淀并在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.21(q，J＝5.9Hz，2H)，7.65-7.79(m，2H)，7.86(dt，J＝8.0，1.3Hz，1H)，8.24(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.35-8.45(m，3H)，8.48(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，9.28(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 253(M+H)+. 實(shí)施例60 5-(2-氯吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和2-氯異煙酰氯(Maybridge)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，8.42-8.54(m，1H)，8.77(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.28(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z259(M+H)+，261(M+H)+. 實(shí)施例61 4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例44的方法使用實(shí)施例60的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.81(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.67-7.76(m，2H)，8.51(dt，J＝8.0，1.9，1.7Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.28(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+. 實(shí)施例62 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基氨基甲酸叔丁酯 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯甲酸(Fluka)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，4.27(d，J＝6.1Hz，2H)，7.51-7.72(m，4H)，8.01-8.17(m，2H)，8.45(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.82(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.26(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+. 實(shí)施例63 5-(3-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-溴苯甲酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.71(m，2H)，7.98(ddd，J＝8.1，2.0，1.0Hz，1H)，8.22(ddd，J＝7.4，1.6，1.3Hz，1H)，8.35(t，J＝1.8Hz，1H)，8.46(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.27(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+，304(M+H)+. 實(shí)施例64 1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-酮 實(shí)施例63的產(chǎn)物(200mg，0.66mmol)和吡咯烷-2-酮(Aldrich，85mg，0.99mmol)在甲苯(無水10mL)中的溶液脫氣和用氮?dú)獯祾呷?，加入碳酸銫(Aldrich，324mg，0.993mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Aldrich，12.1mg，0.013mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(xanthene)(Aldrich，23.0mg，0.040mmol，xantphos)，接著脫氣和用氮?dú)獯祾呷巍Ｈ缓?，將所述混合物加熱?00℃并在氮?dú)庵袛嚢?5小時(shí)。然后，將它冷卻至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水(2x5mL)洗滌，濃縮，用色譜提純(乙酸乙酯/己烷＝1/1，Rf＝0.1)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.04-2.19(m，2H)，2.57(t，J＝7.9Hz，2H)，3.95(t，J＝6.9Hz，2H)，7.60-7.75(m，2H)，7.84-8.10(m，2H)，8.46(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.64(t，J＝2.0Hz，1H)，8.82(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.26(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+. 實(shí)施例65 3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(s，9H)，6.71(s，1H)，7.39-7.58(m，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.45(d，J＝7.9Hz，1H)，8.77(d，J＝4.8Hz，1H)，9.40(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+，356(M+NH4)+. 實(shí)施例66 N，N-二甲基-1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺，二鹽酸鹽 該標(biāo)題化合物的游離堿根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-((二甲氨基)甲基)苯甲酸(Aldrich)進(jìn)行制備。將此游離堿在乙酸乙酯(5mL)中的溶液用鹽酸(Aldrich，0.5mL，4M在二噁烷中)在環(huán)境溫度下處理2小時(shí)。過濾收集標(biāo)題化合物，然后在真空中干燥。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.93(s，6H)，4.51(s，2H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.0，5.9Hz，1H)，8.42(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.49(t，J＝1.5Hz，1H)，9.04(d，J＝5.1Hz，1H)，9.21(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，9.56(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 281(M+H)+. 實(shí)施例67 5-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑二(鹽酸) 實(shí)施例67A 4-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 實(shí)施例63的產(chǎn)物(200mg，0.66mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich，123mg，0.66mmol)在甲苯(無水10mL)中的溶液脫氣和用氮?dú)獯祾呷?，加入叔丁醇鈉(Aldrich，64mg，0.66mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Aldrich，12.1mg，0.013mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(xanthene)(Aldrich，23.0mg，0.040mmol，xantphos)，接著脫氣和用氮?dú)獯祾呷巍Ｈ缓?，將所述混合物加熱?00℃并在氮?dú)庵袛嚢?5小時(shí)。然后，將它冷卻至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水(2x5mL)洗滌，濃縮，用色譜提純(v.乙酸乙酯/己烷＝1/1，Rf＝0.6)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.49(s，9H)，3.25-3.30(m，4H)，3.56-3.71(m，4H)，7.31(ddd，J＝8.4，2.6，0.8Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.0，4.9，0.7Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.4，1.7Hz，1H)，8.56(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 408(M+H)+. 實(shí)施例67B 5-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑二(鹽酸) 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例59的方法使用實(shí)施例67A的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ3.40-3.48(m，4H)，3.54-3.62(m，4H)，7.42(ddd，J＝8.3，2.8，0.8Hz，1H)，7.58(t，J＝8.1Hz，1H)，7.78-7.94(m，2H)，8.24-8.39(m，1H)，9.08(d，J＝5.9Hz，1H)，9.32(dt，J＝8.3，1.8Hz，1H)，9.59(d，J＝1.6Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 308(M+H)+. 實(shí)施例68 1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)乙酮 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-乙?；郊姿?Aldrich)進(jìn)行制備。
1H N MR(300MHz，CD3OD)δ2.72(s，3H)，7.66(ddd，J＝8.0，4.9，1.0Hz，1H)，7.80(t，J＝8.1Hz，1H)，8.31(ddd，J＝8.1，1.4，1.2Hz，1H)，8.47(ddd，J＝8.1，1.4，1.2Hz，1H)，8.59(ddd，J＝8.1，2.0，1.8Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.81(t，J＝1.4Hz，1H)，9.32(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+. 實(shí)施例69 3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用實(shí)施例53A的產(chǎn)物和2，3-二氟苯甲酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.59(m，1H)，7.76-7.93(m，2H)，8.05(dd，J＝7.8，6.1Hz，1H)，8.48(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，9.08(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+，296(M+H)+. 實(shí)施例70 3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑 標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用實(shí)施例53A的產(chǎn)物和3，4-二氟苯甲酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.70-7.83(m，2H)，8.03-8.15(m，1H)，8.22-8.36(m，1H)，8.48(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，9.08(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+，296(M+H)+. 實(shí)施例71 (R)-3-(吡啶-3-基)-5-(3-(吡咯烷-2-基)苯基)-1，2，4-噁二唑二(鹽酸) 實(shí)施例71A (R)-2-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 在氮?dú)庵?，?78℃下，向吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Aldrich，0.52g，3.00mmol)和(-)-金雀花堿(Aldrich，0.69g，3.0mmol)在叔丁基甲醚(Aldrich，無水，10mL)中的溶液中加入仲丁基鋰(Aldrich，1.4M在環(huán)己烷中，2.2mL，3.1mmol)。加畢后，將反應(yīng)在-78℃攪拌3小時(shí)。然后緩慢加入氯化鋅(Aldrich，1M在乙醚中，2.0mL，2.0mmol)，將所得溶液在-78℃再攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再在室溫下攪拌30分鐘，接著加入實(shí)施例63的產(chǎn)物(0.30g，1.0mmol)在四氫呋喃(無水，5.0mL)中的溶液和二(三-叔丁基膦)鈀(0)(Strem，10.2mg，0.02mmol)。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15小時(shí)，接著用氫氧化銨(5mL)淬滅。該混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合并的萃取液濃縮并用色譜提純(v.己烷/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.5)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.19(s(寬)，6H)，1.48(s(寬)，3H)，1.83-2.00(m，2H)，2.37-2.55(m，J＝8.1，8.1Hz，1H)，3.57-3.72(m，2H)，4.90-5.14(m，1H)，7.47-7.73(m，3H)，8.00-8.25(m，2H)，8.56(dt，J＝8.3，1.8Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+. 實(shí)施例71B (R)-3-(吡啶-3-基)-5-(3-(吡咯烷-2-基)苯基)-1，2，4-噁二唑二(鹽酸) 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例59的方法使用實(shí)施例71A的產(chǎn)物進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.27(m，3H)，2.39-2.50(m，1H)，3.22-3.51(m，2H)，4.55-4.81(m，1H)，7.71-7.82(m，2H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.58(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.89(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，9.21-9.53(m，J＝1.6Hz，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 293(M+H)+. 實(shí)施例72 5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例8的方法使用N′-羥基煙堿酰亞胺酰胺(Aldrich)和3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸(Maybridge)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79-7.92(m，1H)，7.82-7.88(m，1H)，8.10-8.20(m，3H)，8.49(dt，J＝8.2，1.9，1.7Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.83(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.29(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+. 實(shí)施例73 1-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)乙醇 實(shí)施例68的產(chǎn)物(265mg，1.0mmol)在乙醇(5mL)中的溶液與硼氫化鈉(Aldrich，83mg，2.2mmol)一起在室溫下攪拌16小時(shí)。該無機(jī)固體用針筒式濾器濾出，接著將液體混合物用制備性HPLC提純(Gilson，柱子，

5μm，30x100mm.洗脫溶劑，乙腈/水(pH＝10，NH4HCO3-NH3·H2O緩沖液)，v.5/95至95/5在35分鐘內(nèi)，流速，40mL/分鐘，uv，234nm)。收集所需產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮，得到所需產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.51(d，J＝6.7Hz，3H)，4.97(q，J＝6.6Hz，1H)，7.57-7.73(m，3H)，8.13(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.28(t，J＝1.8Hz，1H)，8.57(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，9.30(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z268(M+H)+. 實(shí)施例74 3-(3-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法使用實(shí)施例53A的產(chǎn)物和3-氰基苯甲酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30-8.50(m，2H)，8.54(s，1H)，9.19(d，J＝2.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+，300(M+NH4)+. 實(shí)施例75 3-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 將4-氟-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺(0.154g，1mmol)溶于吡啶(10mL)中，接著加入煙酰氯(Aldrich，0.141g，1mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。冷卻后的反應(yīng)混合物用水(25mL)淬滅，接著過濾。所述固體進(jìn)一步用快速柱色譜提純(5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47(t，J＝6.8Hz，2H)，7.74-7.70(m，1H)，8.20-8.15(m，2H)，8.58-8.54(m，1H)，8.91-8.89(dd，J＝1.7，1.7Hz，1H)，9.35(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+. 實(shí)施例76 3-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例4B的方法使用3-氰基-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺(實(shí)施例4A)和6-氯煙酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(m，2H)，8.17(m，1H)，8.4(m，1H)，8.43(d，J＝1.7Hz，1H)，8.6(m，1H)，9.25(d，J＝1.7Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+. 實(shí)施例77 3-(5-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例4B的方法使用3-氰基-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺(實(shí)施例4A)和2-氟煙酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(m，1H)，7.95(m，1H)，8.17(m，1H)，8.17(m，1H)，8.43(m，1H)，8.6(m，1H)，8.8(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+. 實(shí)施例78 3-氟-5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例4B的方法使用3-氰基-5-氟-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺(由5-氟異酞腈使用實(shí)施例4A中所述的步驟制備)和煙酰氯(Aldrich)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(m，1H)，8.2(m，2H)，8.4(m，1H)，8.6(m，1H)，8.9(m，1H)，9.4(m，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+. 除具體化合物外，本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員將容易地認(rèn)識(shí)到，母體化合物的各種藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺也可以摻入到本發(fā)明的組合物、方法或制造的制品中。
適宜的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括，但不局限于，基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及無毒季銨和胺陽離子包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成堿加成鹽的其它代表性的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
其它可能的化合物包括藥學(xué)上可接受的酰胺和酯?！八帉W(xué)上可接受的酯”是指那些酯，當(dāng)該酯鍵水解時(shí)，其保留該羧酸的生物有效性和性質(zhì)并且不是生物學(xué)上或否則不希望的。對(duì)于作為前藥形式的藥學(xué)上可接受的酯的描述，參見Bundgaard，E.，ed.，(1985)Design of Prodrugs，ElsevierScience Publishers，Amsterdam，其引入本文作為參考。這些酯典型地由相應(yīng)的羧酸和醇形成。一般地，酯形成可以通過常規(guī)合成技術(shù)完成。(參見，例如，March Advanced Organic Chemistry，3rd版，John Wiley&Sons，New York p.1157(1985)及其中所引用的參考文獻(xiàn)，以及Mark等，Encyclopedia of Chemical Technology，John Wiley&Sons，NewYork(1980)，其中兩者都在此引入本文作為參考。該酯的醇組分通常包含(i)C2-C12脂族醇，其可能含有或可能不含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵以及可能含有或可能不含有分枝碳或(ii)C7-C12芳香族或雜芳香族醇。本發(fā)明還考慮那些組合物的用途，其兩個(gè)都是在此所述的酯，并且同時(shí)還是其藥學(xué)上可接受的鹽。
“藥學(xué)上可接受的酰胺”是指那些酰胺，當(dāng)該酰胺鍵水解時(shí)，其保留該羧酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)并且不是生物學(xué)上或否則不希望的。對(duì)于作為前藥形式的藥學(xué)上可接受的酰胺的描述，參見Bundgaard，H.，Ed.，(1985)Design of Prodrugs，Elsevier Science Publishers，Amsterdam。這些酰胺典型地由相應(yīng)的羧酸和胺形成。一般地，酰胺形成可以通過常規(guī)合成技術(shù)完成。(參見，例如，March Advanced Organic Chemistry，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，p.1152(1985)和Mark等Encyclopedia ofChemical Technology，John Wiley&Sons，New York(1980)，其兩者都在此引入本文作為參考。本發(fā)明還考慮那些組合物的用途，其都是在此所述的酰胺，并且同時(shí)是其藥學(xué)上可接受的鹽。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很清楚，通過給予藥物前體，其在給藥后，通過化學(xué)或生理過程在體內(nèi)釋放藥物，可以在體內(nèi)生成所述化合物(例如在帶至生理學(xué)pH下或通過酶作用，可將母體化合物轉(zhuǎn)化為所需的藥物形式)。
給藥 如上所述，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過同時(shí)給予有此需要的患者(例如哺乳動(dòng)物，例如人)α4β2PAM和α4β2受體配體，可以治療疼痛。這種組合尤其可用于擴(kuò)大劑量范圍以獲得治療有益的效果。
如在本申請(qǐng)中所使用的那樣，術(shù)語“同時(shí)給藥”是指在適宜的時(shí)間給予患者α4β2受體配體，該患者已經(jīng)給開處方(或已經(jīng)消費(fèi))至少一種α4β2PAM，以便患者的癥狀可以減弱。這可以是指同時(shí)給予α4β2PAM和α4β2受體配體，或在不同但適宜的時(shí)間給予藥物。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員，例如治療各種疼痛狀態(tài)的醫(yī)生，將可以容易地確定這種適當(dāng)?shù)膭┝糠桨浮?br> 同時(shí)給藥的α4β2PAM和α4β2受體配體的劑量范圍可以在寬范圍內(nèi)改變。具體劑量將由患者的醫(yī)生進(jìn)行選自，考慮所選擇的具體化合物，患者疾病的嚴(yán)重程度，該患者遭受的任何其它醫(yī)學(xué)病癥或疾病，患者所服用的其它藥物以及它們引起相互作用或不利事件的潛在可能性，患者以前對(duì)藥物的反應(yīng)，以及其它因素。α4β2PAM的適宜劑量范圍是約為0.0001mg/kg至100mg/kg的體重。α4β2受體配體的適宜劑量范圍為約0.0001mg/kg至100mg/kg的體重。
α4β2PAM和α4β2受體配體應(yīng)該同時(shí)給藥，所給予的數(shù)量對(duì)治療患者的疼痛、認(rèn)知障礙或相關(guān)病癥是有效的。在更通常的做法中，根據(jù)上面所提供的指南的精神，通過選擇α4β2PAM和α4β2受體配體的劑量將產(chǎn)生本發(fā)明的組合。
本發(fā)明還可以通過以同時(shí)在體內(nèi)提供有效水平的化合物的任何方式給予α4β2PAM以及α4β2受體配體來進(jìn)行。典型地，該組合通過口服給藥。
然而，本發(fā)明不局限于口服給藥。本發(fā)明應(yīng)該被理解為包括任何適合于所涉及的藥物和患者的給藥途徑。例如，對(duì)于那些健忘或不喜歡口服藥物的患者來說，經(jīng)皮給藥是非常理想的。對(duì)于拒絕其藥物的患者來說，注射給藥可能是適合的。在特定情況中，藥物之一可以通過一種途徑如口服給藥，而其它藥物可以經(jīng)皮、透皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸途徑給藥。所述給藥途徑可以以任何方式變化，但受藥物的物理性質(zhì)以及患者和照護(hù)者方便的限制。
基于潛在的慢性疼痛機(jī)理的差異性(例如感受傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛，疼痛強(qiáng)度的程度，各種病因?qū)W等)，目前可獲得的疼痛藥物并不是對(duì)所有患者或在所有的疼痛病癥中都是有效的。止痛藥可以廣泛地分為非阿片樣物質(zhì)止痛劑(撲熱息痛和非甾體抗炎藥物(NSAIDs))，阿片樣物質(zhì)止痛劑(嗎啡)和輔助止痛藥或聯(lián)合止痛藥(抗癲癇藥和抗抑郁藥)。在簡(jiǎn)單的分級(jí)中，非阿片樣物質(zhì)止痛劑主要是用于減緩輕度至中度感受傷害性疼痛，輔助止痛藥(加巴噴丁，普加巴林)用來減輕神經(jīng)性疼痛，以及阿片樣物質(zhì)止痛劑用來治療所有來源的嚴(yán)重疼痛，取決于所開處方的劑量。
煙堿樣乙酰膽堿受體配體在貫穿疼痛途徑的多個(gè)位置處起作用以緩解疼痛。煙堿樣乙酰膽堿受體配體被發(fā)現(xiàn)在第一級(jí)感覺神經(jīng)元(外圍)上，在那里引發(fā)感受傷害性信息，在這些神經(jīng)元的細(xì)胞體區(qū)域中(即脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)或DRG)，其中第一疼痛突觸所位于的背部脊髓，在控制神經(jīng)分布下降的腦干胞體區(qū)域中，以及在集成和察覺感覺信息的高級(jí)腦區(qū)域如丘腦和腦皮層中。由來自多個(gè)來源的證據(jù)所支持的目前的理論(參見Decker等，Curr Topics Med Chem，4369，2004的綜述)是nAChR配體的抗感受傷害作用通過激活腦干核介導(dǎo)，伴隨降低抑制性輸入脊髓。在持續(xù)性疼痛或神經(jīng)性疼痛中，附加途徑也可以介導(dǎo)nAChR激動(dòng)劑的止痛作用。
當(dāng)與α4β2PAM結(jié)合時(shí)，本發(fā)明的另一方面是潛在的增強(qiáng)其它被用來治療疼痛的藥物的功效。如上所述，目前使用的藥物的例子包括阿片樣物質(zhì)、加巴噴丁、普加巴林、度洛西汀及其他。新的機(jī)理如大麻素、香草素(vanilloid)受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑和鈉通道阻滯劑也正被開發(fā)用于治療疼痛。對(duì)于這些機(jī)理中的許多而言，事實(shí)表明，有功效的組分可能是由下行抑制性輸入的激活而驅(qū)動(dòng)。例如，阿片樣物質(zhì)止痛劑可以阻滯疼痛傳遞，在某種程度上通過增加下行抑制性通道來在脊髓水平調(diào)節(jié)疼痛傳遞(Pasternack，G.W.，Clin Neuropaharmcol.161，1993；Lauretti，G.T.，Expert Reviews in Neurotherapeutics，6613-622.2006)。由于這些藥物通過激活下行抑制性輸入來發(fā)揮它們的作用，并這些通道可由α4β2nAChR配體共享或共同激活，因此可以預(yù)料，通過擴(kuò)強(qiáng)下行抑制性控制脊髓激活，共同服用α4β2選擇性PAMs可以導(dǎo)致其它止痛藥的功效增強(qiáng)。因此，與α4β2PAMs結(jié)合能有機(jī)會(huì)生成具有更寬或更優(yōu)功效譜的止痛藥，其將改善慢性痛的治療。
其它nAChR-介導(dǎo)的疾病或障礙也可以從這樣的同時(shí)給藥中受益。α4β2nAChR配體和α4β2選擇性PAMs的結(jié)合可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能系統(tǒng)相關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮相關(guān)的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)變性相關(guān)的疾病或障礙，與炎癥相關(guān)的疾病或障礙，以及由濫用化學(xué)物質(zhì)(例如尼古丁)終止所引起的戒斷癥狀，以及疼痛。在一種具體實(shí)施方案中，該結(jié)合用于與注意力缺乏障礙相關(guān)的病癥和障礙，注意力缺乏的活動(dòng)過強(qiáng)疾病(ADHD)，阿爾茨海默氏病(AD)，精神分裂癥，輕度認(rèn)知損傷，與年齡有關(guān)的記憶損傷(AAMI)，老年性癡呆，AIDS癡呆，皮克病，與萊維體有關(guān)的癡呆，與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆，精神分裂癥，吸煙停止，藥物濫用，肌萎縮性側(cè)索硬化，亨廷頓舞蹈病，與外傷性腦損傷有關(guān)的減弱的CNS功能，急性疼痛，術(shù)后疼痛，慢性疼痛，炎性疼痛，神經(jīng)性疼痛，不育癥，循環(huán)缺乏，對(duì)與創(chuàng)傷愈合有關(guān)的新血管生長的需求，更特別地血管閉塞周圍的循環(huán)，對(duì)與皮膚移植的血管形成有關(guān)的新血管生長的需求，局部缺血，炎癥，膿毒癥，創(chuàng)傷愈合，以及其它與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，以及全身性和神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)活動(dòng)。特別地，該方法可用于與其特征在于神經(jīng)心理和認(rèn)知機(jī)能障礙的病癥和障礙有關(guān)的病癥和障礙，例如阿爾茨海默氏病、雙相性精神障礙、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙(schizoaffective disorder)、以及其特征在于神經(jīng)心理和認(rèn)知機(jī)能障礙的其它相關(guān)障礙。
例如，本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防其特征在于注意力或認(rèn)知機(jī)能障礙的病癥或障礙的方法，例如阿爾茨海默氏病和ADHD以及其它病癥和障礙。該方法包含給予有此需要的受試者治療有效量的煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑以及與其結(jié)合的改善膽堿能功能的藥物的步驟。這些藥物的例子是煙堿樣乙酰膽堿受體配體和乙酰膽堿酯酶抑制劑。
另一使用方法涉及治療或預(yù)防其特征在于神經(jīng)心理機(jī)能障礙的病癥或障礙，例如精神分裂癥，其中所述方法包含給予有此需要的受試者治療有效量的煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑以及與其結(jié)合的抗精神病藥。
生物學(xué)活性 實(shí)施例1α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑提高煙堿樣激動(dòng)劑的效果。
使用表達(dá)nAChR亞型的細(xì)胞進(jìn)行鈣流量試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)步驟穩(wěn)定表達(dá)人α4β2或α3β4組合的人胚腎(HEK)293細(xì)胞在162cm2組織培養(yǎng)燒瓶中在補(bǔ)充有10％FBS和25μg/ml zeocin和200μg/ml潮霉素B的DMEM介質(zhì)中生長至融合。IMR-32成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞(ATCC)在162cm2組織培養(yǎng)燒瓶中在補(bǔ)充有10％FBS和1mM丙酮酸鈉、1％非必要的氨基酸和1％抗菌素-抗霉菌素的最低必需培養(yǎng)基中生長至融合。然后，使用細(xì)胞解離緩沖液解離細(xì)胞，以100-150μL每孔的3.5x105細(xì)胞/ml細(xì)胞懸液(～50,000-100,000細(xì)胞/孔)平鋪到具有清晰底部的96孔黑色板(聚-D-賴氨酸預(yù)涂層)中并在組織培養(yǎng)培育箱中在37℃下在5％CO2∶95％空氣的氣氛中保持24-48小時(shí)。表達(dá)內(nèi)源性α4*煙堿樣受體的其它克隆細(xì)胞系或原代細(xì)胞培養(yǎng)物也可以用于本試驗(yàn)。鈣流量使用鈣-3試驗(yàn)試劑盒(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)或fluo-4(Invitrogen)進(jìn)行測(cè)定。將由出售者供應(yīng)的每一瓶溶解在Hank’s平衡鹽溶液緩沖液(HBSS)或含10mM HEPES的150mM NMDG，20mMCaCl2中，制得該染料的儲(chǔ)備液，使用前，該儲(chǔ)備液使用相同的緩沖液以1∶20稀釋。從細(xì)胞中除去生長培養(yǎng)基。將細(xì)胞負(fù)載到100μl染料每孔中并在室溫下對(duì)HEK 293克隆穩(wěn)定細(xì)胞系培養(yǎng)最高達(dá)1小時(shí)或?qū)MR-32細(xì)胞在37℃培養(yǎng)30min-45min，在480nm的激發(fā)波長和520nm的發(fā)射波長處通過熒光成像板分析儀(FLIPR)同時(shí)從所有孔中讀取進(jìn)行熒光測(cè)定。在第一個(gè)6秒測(cè)定基線熒光，此時(shí)將3X濃度的調(diào)節(jié)劑/測(cè)試化合物以50μl加入到細(xì)胞板中并培養(yǎng)5分鐘。在第一分鐘內(nèi)，每秒捕捉熒光強(qiáng)度一次，接著在另外4分鐘內(nèi)，每5秒捕捉熒光強(qiáng)度一次。此步驟后，加入50μl 4X濃度的激動(dòng)劑，并如上所述每3-5分鐘期間讀數(shù)一次。將數(shù)據(jù)歸一化至最大響應(yīng)并作為濃度的函數(shù)繪圖。通過非線性回歸分析(GraphPad Prism，San Diego，CA)，對(duì)變化熒光響應(yīng)的濃度依賴性擬合，以獲得EC50值。
陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)α4β2nAChRs的影響通過3-(3-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)和3，5-二(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(化合物2)進(jìn)行舉例說明，其可在胞內(nèi)鈣中使用熒光測(cè)定板讀數(shù)器通過測(cè)定它們對(duì)熒光變化的增強(qiáng)效果來確定。α4β2調(diào)節(jié)劑對(duì)α4β2受體的增強(qiáng)效果還可以通過在存在固定濃度的PAM的情況下對(duì)α4β2激動(dòng)劑的濃度響應(yīng)來說明，例如5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)和(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺(化合物B)。如圖1A和2A所示，在α4β2PAM(例如，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1)以10μM)存在下，α4β2激動(dòng)劑，例如5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)和(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺(化合物B)，的濃度-響應(yīng)典型地向左移動(dòng)1-2log單位(10-100-倍)，得到對(duì)激動(dòng)劑更有效的EC50值。除化合物A和B外，其它已知的煙堿樣激動(dòng)劑在α4β2PAM如3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1，圖2C)存在下可以左移。當(dāng)這些實(shí)驗(yàn)使用表達(dá)其它nAChR亞單元如α3β4的細(xì)胞進(jìn)行時(shí)(參見圖1B和2B)，PAM不能影響對(duì)激動(dòng)劑的濃度響應(yīng)。這表明，PAM可選擇性地增強(qiáng)在α4β2的化合物的效力，而不是其它(例如α3β4)亞型。在理想的亞型時(shí)，即，α4β2，這可導(dǎo)致該激動(dòng)劑的優(yōu)選效果，而在其它煙堿樣受體亞型下則沒有效果，因此增強(qiáng)了激動(dòng)劑的體內(nèi)選擇性。
表1列出了本發(fā)明化合物的結(jié)果?；钚?變構(gòu)效果-增強(qiáng)熒光響應(yīng))范圍定義如下；“a”表示200-400％的活性范圍，“b”表示150-200％的活性范圍，“c”表示120-150％的活性范圍，和“d”表示90-120％的活性范圍。
表1.所選擇的α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的例子
實(shí)施例2在非常低的固有激動(dòng)劑功效下，α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)煙堿樣配體的效果。
鈣流量試驗(yàn)將穩(wěn)定表達(dá)人α4β2或α3β4的HEK-293細(xì)胞在162cm2組織培養(yǎng)燒瓶中在補(bǔ)充有10％FBS和25μg/ml zeocin和200μg/ml潮霉素B的DMEM介質(zhì)中進(jìn)行融合。IMR-32成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞(ATCC)在162cm2組織培養(yǎng)燒瓶中在補(bǔ)充有10％FBS和1mM丙酮酸鈉、1％非必要的氨基酸和1％抗菌素-抗霉菌素的最低必需培養(yǎng)基中生長至融合。然后，使用細(xì)胞解離緩沖液解離細(xì)胞，以100-150μL每孔的3.5x105細(xì)胞/ml細(xì)胞懸液(～50,000-100,000細(xì)胞/孔)平鋪到具有清晰底部的96孔黑色板(聚-D-賴氨酸預(yù)涂層)中并在組織培養(yǎng)培育箱中在37℃下在5％CO2∶95％空氣的氣氛中保持24-48小時(shí)。在本試驗(yàn)中也可以使用表達(dá)內(nèi)源性α4*煙堿樣受體的其它克隆細(xì)胞系或離解的原發(fā)性皮層神經(jīng)元。鈣流量使用鈣-3試驗(yàn)試劑盒(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)或fluo-4(Invitrogen)進(jìn)行測(cè)定。將由出售者供應(yīng)的每一瓶溶解在Hank′s平衡鹽溶液緩沖液(HBSS)或含10mM HEPES的150mM NMDG，20mMCaCl2中，制得該染料的儲(chǔ)備液。使用前，該儲(chǔ)備液使用相同的緩沖液以1∶20稀釋。從細(xì)胞中除去生長培養(yǎng)基。將細(xì)胞與100μl染料每孔一起裝載并在室溫下對(duì)HEK 293克隆穩(wěn)定細(xì)胞系培養(yǎng)最高達(dá)1小時(shí)，或?qū)MR-32細(xì)胞在37℃培養(yǎng)30min-45min。通過熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR)在480nm的激發(fā)波長和520nm的發(fā)射波長，從所有孔中同時(shí)讀取熒光測(cè)量值。在第一個(gè)6秒測(cè)定基線熒光，此時(shí)將3X濃度的調(diào)節(jié)劑/測(cè)試化合物以50μl加入到細(xì)胞板中并培養(yǎng)5分鐘。在第一分鐘內(nèi)，每秒捕捉熒光強(qiáng)度一次，接著在另外4分鐘內(nèi)，每5秒捕捉熒光強(qiáng)度一次。該步驟后，加入50μl 4X濃度的激動(dòng)劑，并如上所述每3-5分鐘期間讀數(shù)一次。將數(shù)據(jù)歸一化至最大響應(yīng)并作為濃度的函數(shù)繪圖。通過非線性回歸分析(GraphPad Prism，San Diego，CA)，對(duì)變化熒光響應(yīng)的濃度依賴性擬合，以獲得EC50值。
α4β2PAM還可以提高部分激動(dòng)劑的功效(化合物，其結(jié)合，但激活α4β2nAChRs，其具有低的固有功效，導(dǎo)致否則對(duì)鈣響應(yīng)幾乎不可檢測(cè)到的作用)。例如，圖3表示在存在和不存在PAM的情況下對(duì)2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶(化合物C)的響應(yīng)。結(jié)果表明，在α4β2PAM(例如，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1))存在下，對(duì)α4β2受體使用2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶顯著提高了最大熒光鈣信號(hào)(圖3A)，但是對(duì)α3β4受體卻不會(huì)有這樣的現(xiàn)象(圖3B)。另一個(gè)例子是由化合物D提供的，(1S，5S)-3-(3，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-喹啉；化合物與甲苯-4-磺酸，其也與α4β2nAChR([3H]cyt Ki＝6nM)結(jié)合，但單獨(dú)不表現(xiàn)出顯著的鈣響應(yīng)；然而，當(dāng)與α4β2PAM聯(lián)合培養(yǎng)時(shí)，響應(yīng)在α4β2nAChR時(shí)顯著提高(圖4A)，但響應(yīng)在α3β4nAChRs時(shí)卻沒有顯著提高(圖4B)。當(dāng)化合物如2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶和(1S，5S)-3-(3，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-喹啉與PAM聯(lián)合給藥時(shí)更有效，這些觀察提供了對(duì)上述事實(shí)的機(jī)械支持。通過PAM來增強(qiáng)α4β2作用對(duì)于最佳化和增強(qiáng)在適應(yīng)癥如ADHD、認(rèn)知缺乏、阿爾茨海默氏病和疼痛中的功效可具有潛在可能性。
圖5表示來自鈣熒光(FLIPR)試驗(yàn)的EC50值的比較，使用α4β2nAChRs的若干煙堿樣激動(dòng)劑包括varenicline和ispronicline在存在和不存在陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的情況下。在存在陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的情況下增加了煙堿樣激動(dòng)劑的效力(EC50值)。
實(shí)施例3在神經(jīng)性疼痛的體內(nèi)模型中，α4β2PAM提高化合物A的功效。
為了評(píng)價(jià)α4β2PAM是否可以體內(nèi)增加激動(dòng)劑的抗感受傷害反應(yīng)，進(jìn)行下列研究。用于完成該研究的材料和方法如下。
動(dòng)物使用雄性斯普拉-道來大鼠(Charles River，Wilmington，MA)，手術(shù)時(shí)的體重為120-150克。這些動(dòng)物在Abbott實(shí)驗(yàn)室中以組形式圖養(yǎng)在AAALAC批準(zhǔn)的裝置中，這些動(dòng)物圈養(yǎng)在溫度調(diào)節(jié)的環(huán)境中并且在早7點(diǎn)至晚8點(diǎn)之間給予光照。除試驗(yàn)期間外，不限量(ad libitum)供應(yīng)食物和水。所有動(dòng)物的處理和實(shí)驗(yàn)方案都經(jīng)過公共機(jī)構(gòu)的動(dòng)物保護(hù)和使用委員會(huì)(institutional animal care and use committee)(IACUC)批準(zhǔn)。所有實(shí)驗(yàn)都在白天循環(huán)期間進(jìn)行。
化學(xué)試劑使用5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A，1-100nmol/kg)和3-(3-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(α4β2PAM化合物1，1-35μmol/kg，i.p.)。在行為評(píng)價(jià)前30分鐘，將化合物A和D在鹽水制備并以2ml/kg體重的體積以溶液的形式注射。化合物1，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈，在30％羥基β環(huán)糊精中制得并就在化合物A之前以4ml/kg體重的體積以溶液的形式注射。對(duì)于用化合物D進(jìn)行的研究，所試驗(yàn)的劑量在0.3-30μmol/kg i.p.的范圍內(nèi)。
實(shí)驗(yàn)步驟為了產(chǎn)生神經(jīng)性疼痛，對(duì)L5-L6脊神經(jīng)進(jìn)行緊密結(jié)扎。如之前由Kim和Chung所詳細(xì)描述的(Kim SH和Chung JM(1992)，Pain50355)，滅菌步驟后，從背側(cè)到腰骶叢切開1.5cm的切口。從棘突分離脊柱旁肌肉(左側(cè))，分離L5和L6脊神經(jīng)，接著用3-0絲線緊緊結(jié)扎。止血后，縫合傷口并涂以抗菌素藥膏。讓所述大鼠痊愈(recover)，然后放在一個(gè)有軟墊的籠中達(dá)7-14天，接著進(jìn)行機(jī)械性異常性疼痛的行為測(cè)試。
觸覺異常性疼痛使用校準(zhǔn)的(力；g)von Frey細(xì)絲(Stoelting，WoodDale，IL)進(jìn)行測(cè)定。簡(jiǎn)單地說，將大鼠放入各個(gè)有機(jī)玻璃(plexiglass)容器中，在試驗(yàn)前讓其適應(yīng)15-20分鐘。通過增加和減少刺激物強(qiáng)度測(cè)定縮回閾值，并使用Dixon非參數(shù)試驗(yàn)進(jìn)行估算(Chaplan等，1994；ChaplanSR，Bach FW，Pogrel JW，Chung JM and Yaksh TL(1994)J NeurosciMethods 5355-63)。僅僅具有閾值評(píng)分≤4.5g的大鼠被認(rèn)為是異常性疼痛的并在進(jìn)一步的試驗(yàn)中使用。根據(jù)下式計(jì)算測(cè)試化合物的最大可能效果的百分比(％M.P.E.)([服藥后閾值]-[基線閾值])/([最大閾值]-[基線閾值])x100％，其中最大閾值等于15g。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用方差分析進(jìn)行體內(nèi)數(shù)據(jù)的分析。如果合適的話，Bonferroni的多次對(duì)比試驗(yàn)用于事后(post-hoc)分析。顯著性水平設(shè)為p＜0.05。數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M的形式提供。
結(jié)果如圖6A所示，L5-L6脊神經(jīng)的緊密結(jié)扎誘導(dǎo)明顯的機(jī)械性異常性疼痛，其中在賦型劑組中機(jī)械性爪縮回閾值(PWT)減少至2.6±0.4g。化合物1，3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(PAM，10mg/kg，i.p.)沒有產(chǎn)生顯著神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的機(jī)械性異常性疼痛的逆轉(zhuǎn)(PWT3.3±0.4g，P＞0.05對(duì)賦型劑組)?；衔顰(0.03μmol/kg，i.p.)產(chǎn)生弱的但顯著逆轉(zhuǎn)的機(jī)械性異常性疼痛(PWT5.6±0.3g，P＜0.001對(duì)賦型劑組)。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，化合物A+(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈(化合物1，PAM)產(chǎn)生顯著逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的機(jī)械性異常性疼痛(PWT12.1±0.5g)，即顯著不同于賦形劑(P＜0.001)，而且不同于單獨(dú)的化合物A(P＜0.001)和單獨(dú)的3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈，化合物1(P＜0.001)。本研究表明，α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑與α4β2激動(dòng)劑的聯(lián)合給藥增強(qiáng)了該激動(dòng)劑的抗異常性疼痛的效果。由于α4β2配體在神經(jīng)性疼痛中的功效在存在PAM下得到顯著改善，可以想象，使用聯(lián)合方法(激動(dòng)劑與α4β2PAM聯(lián)合)對(duì)于治療疼痛的治療窗口方面得到總體改善。
圖6B表示PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈，化合物1)的作用是劑量依賴的?；衔顰的無效劑量(1nmol/kg)，當(dāng)與各種劑量的PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈，化合物1)聯(lián)合時(shí)，將導(dǎo)致功效的劑量-依賴性增加，該功效接近至少加巴噴丁的功效，所述加巴噴丁是臨床上被用來治療神經(jīng)性疼痛的一種藥物。
圖7A表示5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)單獨(dú)、α4β2PAM(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈，化合物1)單獨(dú)以及化合物1(3.5μmol/kg)與各種劑量的化合物A的結(jié)合在神經(jīng)性疼痛中的劑量依賴性作用。α4β2PAM(化合物1)單獨(dú)是無效的，但是能夠左移化合物A在神經(jīng)性疼痛的Chung模型中的劑量響應(yīng)曲線。
實(shí)施例4化合物對(duì)白鼬(ferrets)嘔吐影響的分析。
體重為1.0至1.7kg的禁食雄性白鼬(Marshall BioResources，NorthRose，NY)用于測(cè)定催吐效果。首先給予α4β2PAM(化合物1)，30分鐘后，給予各種劑量的化合物A。給藥后，在90分鐘期間內(nèi)觀察動(dòng)物的嘔吐和惡心的行為特征。記錄在給定劑量下經(jīng)歷嘔吐的動(dòng)物的百分比。
圖7B表示對(duì)嘔吐的影響。表示5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶(化合物A)單獨(dú)、α4β2PAM(化合物1)單獨(dú)以及化合物1(3.5μmol/kg)與各種劑量的化合物A的結(jié)合的效果。在白鼬嘔吐模型中，α4β2PAM(化合物1)單獨(dú)沒有引起嘔吐，并且沒有移動(dòng)化合物A的劑量響應(yīng)曲線。
圖8A和8B表示神經(jīng)性疼痛和嘔吐模型中的血漿水平分析。如圖8A所示，化合物A的功效向左邊移，但如圖8B所示，對(duì)嘔吐的作用沒有移動(dòng)。換句話說，在α4β2PAM(化合物1)存在下，在神經(jīng)性疼痛中在沒有發(fā)生嘔吐的情況下可以實(shí)現(xiàn)化合物A的最大效力，由此拓寬了α4β2nAChR激動(dòng)劑的治療窗口。
實(shí)施例5在α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑存在下，α4β2部分激動(dòng)劑在反轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛中可以是有效的。
為了進(jìn)一步研究在神經(jīng)性疼痛中的效果，在Chung模型中研究了化合物D的效果，具有低固有功效的另一α4β2配體(部分激動(dòng)劑)。單獨(dú)的化合物D在反轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛中是無效的，但是當(dāng)與PAM(化合物1)聯(lián)合使用時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)顯著的功效。圖9表示部分激動(dòng)劑，化合物D在存在和不存在α4β2PAM(化合物1)的情況下的功效。化合物D當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)在緩解疼痛中是無效的。當(dāng)與α4β2PAM(化合物1)共同給藥時(shí)，化合物D現(xiàn)在是有效的，并表明可明顯減緩大鼠中的神經(jīng)性疼痛。如之前所示的那樣，PAM(化合物1)單獨(dú)是無效的(P+V)。
煙堿樣乙酰膽堿受體配體的表征 除之前所述的評(píng)價(jià)煙堿樣乙酰膽堿受體陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(基于熒光的測(cè)定，使用非洲蟾蜍卵細(xì)胞或細(xì)胞系進(jìn)行電生理學(xué)測(cè)定)的試驗(yàn)外，陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)α4β2nAChRs的受體相互作用還可以根據(jù)[3H]-POB結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其如下所述進(jìn)行。
[[3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈([3H]-POB)結(jié)合 結(jié)合到α4β2nAChR調(diào)節(jié)劑部位的[[3H]-POB([3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈)使用來自人腦皮層(ABS Inc.，Wilmington，DE)的膜富集級(jí)分進(jìn)行測(cè)定。將小丸在4℃解凍，洗滌并用設(shè)定為7的Polytron再懸浮在30體積的BSS-Tris緩沖液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，和50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。對(duì)于飽和結(jié)合恒溫線，將八種濃度的[3H]-POB(10-250nM)一式四份并在含100-200μg蛋白的勻槳中在500μl的最終體積中在4℃培養(yǎng)75分鐘。非特異性結(jié)合在30μM未標(biāo)記的3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈存在下進(jìn)行測(cè)定。在這些條件下，在來自人額皮質(zhì)的膜富集級(jí)分中測(cè)定[3H]-POB結(jié)合的可飽和的結(jié)合(圖10)。Kd和Bmax值分別是60±16nM和2900±500fmol/mg蛋白。來自其它物種(大鼠、小鼠、白鼬)和來自克隆或轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系(其表達(dá)來自各種物種的克隆的α4β2nAChRs)的膜制品也可以在此結(jié)合試驗(yàn)中使用。
為了用于濃度-抑制試驗(yàn)，將含100-200μg蛋白和50nM[3H]-POB(16.4Ci/mmol)的七個(gè)log-稀釋濃度的測(cè)試化合物在500μl最終容積中在4℃一式兩份培養(yǎng)75分鐘。在30μM 3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。在用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)浸漬的Millipore

采集板FB上使用PerkinElmer細(xì)胞收集器采集結(jié)合放射性，用2.5mL冰冷緩沖液洗滌，接著使用PerkinElmer TopCount微板β計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。使用GraphPad Prism(Graphpad Software，SanDiego，CA)測(cè)定來自飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)的解離常數(shù)(Kd)和最大結(jié)合(Bmax)值。在

Excel或Assay Explorer中通過非線性回歸測(cè)定IC50值。Ki值由IC50計(jì)算，使用Cheng-Prusoff方程，其中Ki＝IC50/(1+[配體]/KD])。
[3H]-POB根據(jù)在如下所示的實(shí)施例79中一般所述的制備步驟獲得。
實(shí)施例79 [3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 實(shí)施例79A 3-(5-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈 該標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例4B的方法使用3-氰基-N′-羥基苯并酰亞胺酰胺和5-溴煙酰氯(Alfa)進(jìn)行制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(m，1H)，7.74(m，1H)，8.41(m，1H)，8.49(m，1H)，8.64(s，1H)，8.93(s，1H)，9.4(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+. 實(shí)施例79B [3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈([3H]-POB) 蔣實(shí)施例79A的化合物溶于二氯甲烷、三乙胺和5％鈀/碳的混合物中。然后，該反應(yīng)溶液用氚氣(1.2Ci)飽和。所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)，過濾除去催化劑，濾液濃縮，得到粗的氚化了的產(chǎn)物。該粗物質(zhì)用反相HPLC進(jìn)一步提純，使用40％等濃度(isocratic)乙腈運(yùn)行30分鐘(柱子LunaC18，254nm)，得到總共200mCi(1mL，MeOH)。
[3H]-POB的放射化學(xué)純度發(fā)現(xiàn)是99％以及比活性(specific activity)測(cè)定為16.4Ci/mmol。
當(dāng)用[3H]-POB試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，適合于本發(fā)明的煙堿樣乙酰膽堿受體配體表現(xiàn)出在約1納摩爾至約10微摩爾范圍內(nèi)的Ki值，許多具有小于5微摩爾的Ki值。通過改變受體或信號(hào)活性(signaling)來調(diào)節(jié)α4β2nAChRs功能的化合物適合于所述組合物。更具體地說，作為別構(gòu)調(diào)節(jié)劑發(fā)揮提高乙酰膽堿或煙堿樣激動(dòng)劑的功效和/或效力功能的化合物是所期望的。對(duì)于這些化合物在α4β2nAChRs可以存在多個(gè)結(jié)合部位，其中僅有一個(gè)部位可以被[3H]POB結(jié)合限定。
還考慮的是下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Ar2是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是取代或未取代的，并且，當(dāng)取代時(shí)，所述芳基或雜芳基被1、2、3或4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C4-C10雜環(huán)、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基羰基、氨基、羥基、鹵代烷基-C(O)-、鹵代烷基-SO2-、烷基-SO2-、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、氰基、硝基、C1-C6?；被1-C6烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)O-(C1-C6烷基)和羧基；和 Ar3是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是取代或未取代的，并且，當(dāng)取代時(shí)，所述芳基或雜芳基被取代基取代，所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、氨基、羥基、鹵代烷基-SO2-、氰基、硝基、C1-C6?；被?、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2和羧基； 其中式(II*)化合物內(nèi)至少一個(gè)可利用的原子用放射性同位素代替。具體的放射性標(biāo)記的式(II*)的化合物是[3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈。這些化合物適用于測(cè)定煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合親和力。
可以理解，上述詳細(xì)說明和伴隨的實(shí)施例僅僅是說明性的，并不是用于限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅僅由所附的權(quán)利要求書以及它們的同等物進(jìn)行限定。所述組合物、方法和制造的制品已經(jīng)根據(jù)各種具體實(shí)施方案和技術(shù)進(jìn)行了描述。然而，包括但不限于關(guān)于化合物、取代基、合成、和/或本發(fā)明的使用方法的那些，可以在不脫離本發(fā)明精神和范圍的基礎(chǔ)上進(jìn)行各種改變和修飾。在此所描述的實(shí)施例僅是用于舉例說明，而不是限制在所附的權(quán)利要求書及其等同物中所限定的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含
(i)煙堿樣乙酰膽堿受體配體，和
(ii)與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑摻合的煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述煙堿樣乙酰膽堿受體配體是煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2配體，證實(shí)其通過[3H]-野靛堿結(jié)合試驗(yàn)(Ki Cyt)測(cè)定的Ki值為約0.001納摩爾至約100微摩爾。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述煙堿樣乙酰膽堿受體配體是煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述煙堿樣乙酰膽堿受體配體是雜環(huán)基醚衍生物、N-取代的二氮雜雙環(huán)衍生物或雜環(huán)基取代的氨基氮雜環(huán)化合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述煙堿樣乙酰膽堿受體配體是一種化合物，其選自
5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶，
(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺，和
2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶；
3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1(S)，5(S)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷；和
(R，R)-1-(吡啶-3-基)八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述煙堿樣乙酰膽堿受體配體選自芳基-稠合的氮雜多環(huán)化合物，芳基-取代的烯胺化合物，吡啶并吡喃并氮雜
衍生物，亞芐基-和亞肉桂基-anabaseines和3-吡哆基(pyridoxyl)烷基雜環(huán)基醚化合物。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述煙堿樣乙酰膽堿受體配體選自
5-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-2-氯吡啶；
(3R)-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-胺；
2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶；
3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷；
(R，R)-1-(吡啶-3-基)八氫-吡咯并[3，4-b]吡咯；
6，10-亞甲基-6H-吡嗪并[2，3-h][3]苯并氮雜
7，8，9，10-四氫-(2S，4E)-N-甲基-5-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺；
(2S，4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺；
(2S，4E)-N-甲基-5-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺；
(2S，4E)-N-甲基-3-嘧啶-4-戊烯-2-胺；
(5aS，8S，10aR)-5a，6，9，10-四氫-7H，11H-8，10a-亞甲基吡啶并[2′，3′5，6]吡喃并[2，3-d]氮雜
3-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-3，4，5，6-四氫-[2，3′]聯(lián)吡啶；和
3-[1-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-甲-(E)-亞基]-3，4，5，6-四氫-[2，3′]聯(lián)吡啶；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有下式結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
X是一條鍵、O、NR1、S或C1-C3亞烷基；
Y代表單環(huán)芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)或雜芳基；
Ar1表示單環(huán)芳基或雜芳基；和
R1是氫、烷基、鹵代烷基或芳基烷基。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中煙堿樣亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有下式結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
Ar2是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是取代或未取代的，并且，當(dāng)取代時(shí)，所述芳基或雜芳基被1、2、3或4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C4-C10雜環(huán)、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基羰基、氨基、羥基、鹵代烷基-C(O)-、鹵代烷基-SO2-、烷基-SO2-、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、氰基、硝基、C1-C6?；被?、C1-C6烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)O-(C1-C6烷基)和羧基；和
Ar3是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是取代或未取代的，并且，當(dāng)取代時(shí)，所述芳基或雜芳基被取代基取代，所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、氨基、羥基、鹵代烷基-SO2-、氰基、硝基、C1-C6?；被?、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2和羧基。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述煙堿樣亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑是下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar2是取代的吡啶基、未取代的吡啶基或取代苯基；和Ar3是取代吡啶基、未取代吡啶基或取代苯基；其中所述吡啶基，當(dāng)取代時(shí)，被氟取代以及所述苯基被氰基、磺酰胺或氟取代。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中Ar2是氰基苯基和Ar3是吡啶-3-基。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的煙堿樣亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑選自
3，5-二苯基異噁唑；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈；
3，5-二(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈；
3-(5-(6-氟吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈；
5-(5-溴吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
3-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1，2，4-噁二唑；
3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈；
5-(5-(吡咯-1-基)吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-醇；
5-(3，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(2，3-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(3，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(2，3，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(2，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(4-氯-2，5-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈；
2，3，6-三氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚；
2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚；
2-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚；
5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
2-硝基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚；
5-(2，3，6-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
2，2，2-三氟-1-(4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)乙酮；
5-(3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
3-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈；
3-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
3-(3，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(2，6-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺；
5-(2，4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(2，3，4-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(3，4，5-三氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(3-(甲基磺?；?苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；
4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸叔丁酯；
2-氨基-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯酚；
N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸；
5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
N，N-二乙基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺；
2-氟-5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈；
3-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(6-氯吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮；
N-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺；
(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺；
5-(2-氯吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
4-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐基氨基甲酸叔丁酯；
5-(3-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-酮；
3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯；
N，N-二甲基-1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺；
5-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)乙酮；
3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑；
3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑；
(R)-3-(吡啶-3-基)-5-(3-(吡咯烷-2-基)苯基)-1，2，4-噁二唑；
5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
1-(3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)乙醇；
3-(3-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)芐腈；
3-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；
3-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈；
3-(5-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈；
3-氟-5-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈；
2，5-二(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(5-溴吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-o-甲苯基-1，3，4-噁二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-m-甲苯基-1，3，4-噁二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-p-甲苯基-1，3，4-噁二唑；
2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；
3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；
4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；
2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-溴苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)芐腈；
4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)芐腈；
N，N-二甲基-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺；
N，N-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺；
2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-(芐氧基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，5-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3，4-二甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，5-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
5-甲基-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；
2-甲基-5-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；
2-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，3-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3，5-二氟苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
1-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酮；
2-(4-異丙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-乙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(萘-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
4-氯-2-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚；
2-(4-叔丁基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
N-(4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-異丙氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-氟萘-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
N，N-二乙基-4-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺；
2-(4-丁氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-(甲基磺?；?苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-氯-5-(甲硫基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-苯乙基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(5-溴-2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(3-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(4-碘苯基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-(乙硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-(甲硫基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
5-氯-3-(5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-2-醇；
2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，5-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2，6-二氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；
2-(2-氯吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑；和
2-(吡啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-1，3，4-噁二唑；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中所述煙堿樣亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑是2，5-二取代-1，3，4-噁二唑衍生物；3，5-二取代-1，2，4-噁二唑衍生物或3，5-二苯基異噁唑。
14.一種用于在患者中治療或預(yù)防疼痛的方法，該方法包含
(i)給予所述患者一定量的煙堿樣亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑；和
(ii)給予一種疼痛藥物，所述疼痛藥物包含選自阿片樣物質(zhì)、加巴噴丁、普加巴林、度洛西汀、大麻素配體、vaniolloid受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑和鈉通道阻滯劑的化合物，其中減少調(diào)節(jié)途徑被激活，所述調(diào)節(jié)途徑通過α4β2煙堿樣受體機(jī)理共享或共同激活。
15.一種用于在患者中治療或預(yù)防疼痛，包括神經(jīng)性疼痛和認(rèn)知障礙的方法，該方法包含
(i)給予所述患者一定量的煙堿樣乙酰膽堿受體配體；和
(ii)給予所述患者一定量的煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑；其中(i)和(ii)一起的數(shù)量在治療疼痛或認(rèn)知障礙中是更有效的。
16.一種用于治療或預(yù)防病癥或疾病的方法，所述病癥或疾病選自注意力缺乏障礙、注意力缺乏的活動(dòng)過強(qiáng)疾病(ADHD)、阿爾茨海默氏病(AD)、藥物濫用包括酒精濫用、雙相性精神障礙、輕度認(rèn)知損傷、與年齡有關(guān)的記憶損傷(AAMI)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、與萊維體有關(guān)的癡呆、與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、吸煙停止、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、與外傷性腦損傷有關(guān)的減弱的CNS功能、不育癥、缺乏循環(huán)、與創(chuàng)傷愈合有關(guān)的新血管生長需求、局部缺血、膿毒癥、炎癥和炎性疾病，該方法包含
(i)給予所述患者一定量的煙堿樣乙酰膽堿受體配體；和
(ii)給予所述患者一定量的煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑；其中(i)和(ii)一起的數(shù)量在治療疾病中是更有效的。
17.一種用于治療或預(yù)防其特征在于注意力或認(rèn)知機(jī)能障礙的病癥或疾病的方法，該方法包含給予有此需要的受試者治療有效量的煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑以及與其結(jié)合的煙堿樣乙酰膽堿受體配體或乙酰膽堿酯酶抑制劑。
18.一種治療或預(yù)防其特征在于神經(jīng)心理機(jī)能障礙的病癥或疾病的方法，該方法包含給予有此需要的受試者治療有效量的煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑以及與其結(jié)合的抗精神病藥。
19.一種制造的制品，其包含
(i)包含至少一種煙堿樣乙酰膽堿受體配體的第一藥物劑型；和
(ii)包含至少煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的第二藥物劑型；其中所述制品含有第一和第二藥物劑型。
20.式(II)的化合物
或其鹽，其中Ar2是取代吡啶基、未取代吡啶基或取代苯基；和Ar3是取代吡啶基、未取代吡啶基或取代苯基；其中所述吡啶基，當(dāng)取代時(shí)，被氟取代以及所述苯基被氰基、磺酰胺或氟取代。
21.權(quán)利要求17的化合物，其中Ar2是氰基苯基和Ar3是吡啶-3-基。
22.式(II*)的化合物
或其鹽，其中
Ar2是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是取代或未取代的，并且，當(dāng)取代時(shí)，所述芳基或雜芳基被1、2、3或4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C4-C10雜環(huán)、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)NHC(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基羰基、氨基、羥基、鹵代烷基-C(O)-、鹵代烷基-SO2-、烷基-SO2-、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、氰基、硝基、C1-C6?；被?、C1-C6烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)O-(C1-C6烷基)和羧基；和
Ar3是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基，其中所述芳基或雜芳基是取代或未取代的，并且，當(dāng)取代時(shí)，所述芳基或雜芳基被取代基取代，所述取代基選自鹵代、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C5-C10雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、氨基、羥基、鹵代烷基-SO2-、氰基、硝基、C1-C6酰基氨基、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2和羧基；
其中式(II*)化合物內(nèi)至少一個(gè)可利用原子用放射性同位素代替。
23.一種化合物，其是[3H]-3-(5-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)芐腈。
24.式(II*)化合物的放射性標(biāo)記形式用于測(cè)定煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合親和力的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含神經(jīng)元煙堿樣受體配體和α4β2陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的組合物，使用該組合物的方法以及相關(guān)的制造的制品。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101605542SQ200780051253
公開日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2007年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月12日
發(fā)明者M·戈帕拉克里什南, M·P·奧諾雷, C·李, J·馬利什, J·紀(jì), T·李, M·R·施林普夫, K·B·西皮, D·J·安德森 申請(qǐng)人:艾博特公司