專利名稱：取代的羥吲哚衍生物、以及它們用作加壓素受體配體的用途的制作方法
專利說明取代的羥吲哚衍生物、以及它們用作加壓素受體配體的用途 本發(fā)明涉及新的取代的羥吲哚衍生物，包含它們的藥物以及它們治療疾病的用途。
加壓素是一種內(nèi)源性激素，其對器官和組織具有廣泛地不同的作用。人們懷疑，加壓素體系涉及多種病理狀態(tài)，例如，心力衰竭和高血壓。目前已知三種受體(V1a、V1b或V3和V2)，通過這些受體加壓素調(diào)節(jié)它的許多作用。因此，研究這些受體的拮抗劑，以便盡可能地提供治療疾病的新治療方法(M.Thibonnier，Exp.Opin.Invest.Drugs1998，7(5)，729-740)。
本申請描述了在1位具有芳基磺?；男碌娜〈u吲哚。1-苯磺?；?1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮之前已經(jīng)被描述為加壓素受體的配體。在WO 93/15051、WO 95/18105、WO 98/25901、WO 01/55130、WO01/55134、WO 01/64668和WO 01/98295中描述了衍生物，所述衍生物源自于羥吲哚骨架并且在1位具有芳基磺?；?。這些化合物在3位的取代顯著不同。
特別地，WO 93/15051和WO 98/25901描述了1-苯磺?；?1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮作為加壓素受體的配體，其中該羥吲哚結(jié)構(gòu)在3位被兩個烷基取代，所述烷基還可以一起形式環(huán)烷基(螺連接)?；蛘?，所述螺環(huán)可以包含雜原子如氧和氮(任選具有取代基)。
WO 95/18105描述了1-苯磺?；?1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮作為加壓素受體的配體，其在3位具有氮原子。另外，選自烷基、環(huán)烷基、苯基和芐基(在每種情況下任選具有取代基)的基團在3位連接。
WO 03/008407描述了1-苯基磺?；u吲哚類化合物，其中在3位吡啶基哌嗪通過氧羰基連接到羥吲哚上。
WO 2005/030755的實施例108描述了氨基甲酸酯化合物4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基酯(根據(jù)IUPAC命名5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯)。
WO 06/005609描述了所述2-乙氧基苯基脲類化合物N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺(作為實施例119)和N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺(作為實施例128)。
除對加壓素V1b受體的結(jié)合親和力外，其它性質(zhì)對治療和/或預(yù)防加壓素-依賴性疾病也可能是有利的，例如 1.)相對于加壓素V1a受體來說，對加壓素V1b受體具有選擇性，即對V1a受體的結(jié)合親和力(Ki(V1a)(以單位″納摩爾(nM)″測定)和對V1b受體的結(jié)合親和力(Ki(V1b))(以單位″納摩爾(nM)″測定)的商。商Ki(V1a)/Ki(V1b)越大，V1b選擇性越大； 2.)相對于加壓素V2受體來說，對加壓素V1b受體具有選擇性，即對V2受體的結(jié)合親和力(Ki(V2)(以單位″納摩爾(nM)″測定)和對V1b受體的結(jié)合親和力(Ki(V1b))(以單位″納摩爾(nM)″測定)的商。商Ki(V2)/Ki(V1b)越大，V1b選擇性越大； 3.)相對于催產(chǎn)素OT受體來說，對加壓素V1b受體具有選擇性，即對OT受體的結(jié)合親和力(Ki(OT)(以單位″納摩爾(nM)″測定)和對V1b受體的結(jié)合親和力(Ki(V1b))(以單位″納摩爾(nM)″測定)的商。商Ki(OT)/Ki(V1b)越大，V1b選擇性越大； 4.)代謝穩(wěn)定性，例如使用在各物種(例如大鼠或人)的肝臟微粒體中體外測得的半衰期進行確定； 5.)即使有，也是較少的，細胞色素P450(CYP)酶的抑制細胞色素P450(CYP)是具有酶(氧化酶)活性的血紅素蛋白的超家族的名稱。它們對哺乳動物有機體內(nèi)外來物質(zhì)，例如藥物或生物異源物質(zhì)的降解(代謝)也是特別重要的。人有機體中CYP型和亞型的最重要代表是CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6和CYP 3A4。當同時給予CYP 3A4抑制劑(例如葡萄柚汁、甲腈咪胍、紅霉素)和通過這種酶系統(tǒng)降解并由此競爭該酶處相同結(jié)合位點的藥物時，它們的降解可能被延遲，并且所給予的藥物的作用和副作用可能以一種不希望的方式增加； 6.)在水中合適的溶解度(以mg/ml表示)； 7.)適宜的藥物動力學(xué)(在血漿或組織如腦中的本發(fā)明化合物濃度的時間曲線)。藥物動力學(xué)可以通過下列參數(shù)進行表述半衰期、分布體積、血漿清除率、AUC(″曲線下面積″，在濃度-時間曲線下的面積)、口服生物利用度、腦/血漿比例； 8.)存在附著于血漿蛋白質(zhì)的某一比例的活性物質(zhì)(藥物/血漿蛋白結(jié)合(PPB)值)； 9.)沒有或僅有少量的hERG通道阻滯阻滯hERG通道的化合物可能延長QT時間間隔，由此導(dǎo)致嚴重的節(jié)律不齊(例如″扭轉(zhuǎn)型室性心動過速″)。使用在文獻中所述的置換試驗，使用放射活性標記的多菲菜德(G.J.Diaz等，Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods，50(2004)，187-199)，有可能測定阻滯hERG通道的化合物的潛力。在此“多菲菜德試驗″中的IC50越低，hERG阻滯越有效。此外，hERG通道的阻滯可以通過電物理實驗，使用被hERG通道轉(zhuǎn)染的細胞通過″全細胞膜片鉗″進行測定(G.J.Diaz等，Journal ofPharmacological and Toxicological Methods，50(2004)，187-199)。
本發(fā)明的一個目的是提供一種具有高活性和選擇性活性的化合物，優(yōu)選特別是對于加壓素v1b受體具有高活性和選擇性活性，用于治療或預(yù)防各種加壓素-依賴性疾病。此外，本發(fā)明的物質(zhì)將具有上述1.)-9.)中的一個或多個優(yōu)點，特別是相對于V1a受體對V1b受體具有適宜的選擇性。
本發(fā)明的目的通過通式(I)的化合物實現(xiàn)
其中 R1是乙氧基； R2是氫； R3是氰基； R4是氫； R5是氫、甲氧基或乙氧基； R6是氫或甲氧基； R7是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基； X1是-NH-； X2是N或CH； X3是N或CH； 其中X2和X3不能同時是N(也就是說最多只有一個是氮原子)；及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物(下文也稱為″化合物(I)″)，包括其互變異構(gòu)體形式，以及化合物(I)的藥學(xué)上可接受的鹽和化合物(I)的前藥。
本發(fā)明的一個優(yōu)選主題是通式(I)的化合物， 其中 R1是乙氧基； R2是氫； R3是氰基； R4是氫； R5是氫或甲氧基，特別是甲氧基； R6是氫或甲氧基，特別是甲氧基； R7是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基； X1是-NH-； X2是N或CH； X3是N或CH； 其中X2和X3不能同時是氮原子； 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
本發(fā)明的一個特別優(yōu)選主題是通式(I)的化合物， 其中 R1是乙氧基； R2是氫； R3是氰基； R4是氫； R5是氫或甲氧基，特別是甲氧基； R6是氫或甲氧基，特別是甲氧基，特別是甲基或乙基； R7是氫、甲基或乙基； X1是-NH-； X2是N； X3是CH； 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選主題是通式(I)的化合物， 其中 R1是乙氧基； R2是氫； R3是氰基； R4是氫； R5是氫或甲氧基，特別是甲氧基； R6是氫或甲氧基，特別是甲氧基； R7是氫、甲基或乙基，特別是甲基或乙基； X1是-NH-； X2是CH； X3是N； 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選主題是通式(I)的化合物， 其中 R1是乙氧基； R2是氫； R3是氰基； R4是氫； R5是氫或甲氧基，特別是甲氧基； R6是氫或甲氧基，特別是甲氧基； R7是氫、甲基或乙基，特別是甲基或乙基； X1是-NH-； X2是CH； X3是CH； 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選主題是通式(I)的化合物， 其中 R1是乙氧基； R2是氫； R3是氰基； R4是氫； R5是甲氧基； R6是甲氧基； R7是甲基或乙基； X1是-NH-； X2是CH和X3是N；或 X2是N和X3是CH； 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的實例是通式(I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥，其中 R1是乙氧基， R2是氫， R3是氰基， R4是氫， X1是NH， 以及其中基團X2、X3、R5、R6和R7在每種情況下具有下表1每列中所列的含義。
表1 特別地，本發(fā)明涉及下列式Ia的化合物(其相當于表1的實施例1化合物)
及Ia的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
特別地，本發(fā)明還涉及表1實施例7的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
特別地，本發(fā)明還涉及表1實施例31的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
特別地，本發(fā)明還涉及表1實施例37的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
本發(fā)明的化合物(I)或(Ia)在2-羥吲哚環(huán)的3位具有手性中心。因此，本發(fā)明的通式(I)或(Ia)化合物可以以對映異構(gòu)體(外消旋體)的1∶1混合物的形式存在，或可以以對映異構(gòu)體的非外消旋混合物形式存在(其中兩個對映異構(gòu)體之一被富集，即或者是(左旋)對映異構(gòu)體，其使線偏振光的偏振平面轉(zhuǎn)向左(下稱(-)-對映異構(gòu)體)，或是(右旋)對映異構(gòu)體，其使線偏振光的偏振平面轉(zhuǎn)向右(下稱(+)-對映異構(gòu)體))，或是以基本上對映異構(gòu)體純的化合物(對映異構(gòu)體過量ee＞90％)的形式存在，即以基本上對映異構(gòu)體純的(-)-對映異構(gòu)體或(+)-對映異構(gòu)體的形式存在。優(yōu)選地，所述化合物以基本上對映異構(gòu)體純的化合物的形式存在。特別優(yōu)選的是基本上對映異構(gòu)體純的(ee＞90％)化合物。
因此，本發(fā)明不僅提供純的對映異構(gòu)體以及它們的混合物，例如，一種對映異構(gòu)體以富集形式存在的混合物，而且提供所述的外消旋體。本發(fā)明還提供(I)或(Ia)的純的對映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和前藥，以及以(I)或(Ia)的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和前藥的形式存在的對映異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物，其特征在于它們以旋光體存在，并且在每種情況下，它們都是游離堿形式的所述通式(I)化合物的對映異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式或前藥，該對映異構(gòu)體使偏振光的偏振平面向左旋(即左旋的對映異構(gòu)體)。下文中，化合物(I)或(Ia)的左旋對映異構(gòu)體也被稱為(-)-對映異構(gòu)體。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物，其特征在于它們以旋光體形式存在，其中這些化合物的手性C-3環(huán)碳原子的絕對構(gòu)型相當于游離堿形式的式(Ia)化合物的(-)-對映異構(gòu)體的C-3處的絕對構(gòu)型。這種構(gòu)型在下文中也被稱為″優(yōu)選的構(gòu)型″。X-射線結(jié)構(gòu)分析表明，相對于羥吲哚環(huán)3位碳原子處的不對稱性中心，式(Ia)化合物的(-)-對映異構(gòu)體具有S構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物、其互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽和其前藥，其中相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體以光學(xué)純度(對映異構(gòu)體過量，ee)大于50％存在。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物、其互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽和其前藥，其中在C-3環(huán)碳原子處具有優(yōu)選絕對構(gòu)型的對映異構(gòu)體以大于50％的光學(xué)純度(對映異構(gòu)體過量，ee)存在。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物、其互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽和其前藥，其中相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體以光學(xué)純度(對映異構(gòu)體過量，ee)大于90％存在。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物、其互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽和其前藥，其中在C-3環(huán)碳原子處具有優(yōu)選絕對構(gòu)型的對映異構(gòu)體以大于90％的光學(xué)純度(對映異構(gòu)體過量，ee)存在。
本發(fā)明的同樣優(yōu)選實施方案是如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物，其特征在于它們以非旋光體形式存在，也就是以外消旋體的形式存在，或者以該外消旋體的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式或前藥的形式存在。
本發(fā)明的另一主題涉及包含至少一種如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的藥物。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥用作藥物。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥用于治療或預(yù)防疾病，所述疾病特別是加壓素依賴性疾病或在本文中提及的疾病。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療和/或預(yù)防至少一種加壓素依賴性疾病和/或用于制備用于治療和/或預(yù)防至少一種加壓素依賴性疾病的藥物。加壓素-依賴性疾病是那些，其中疾病的發(fā)展至少在某種程度上取決于加壓素，即這樣的疾病，其中加壓素水平升高，加壓素可以直接或間接地促成疾病像(disease picture)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物(I)或(Ia)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，其中所述疾病的發(fā)展至少在某種程度上取決于加壓素，即這樣的疾病，其中加壓素水平升高，加壓素可以直接或間接地促成疾病像。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物(I)或(Ia)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防這樣的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明特別涉及至少一種如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥用于治療和/或預(yù)防至少一種疾病的用途，所述疾病選自糖尿病，特別是尿崩癥、胰島素抗性、夜遺尿、失禁、出現(xiàn)凝血障礙的疾病和/或延遲排尿的疾病，以及在制備用于治療和/或預(yù)防至少一種所述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明特別涉及至少一種如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥用于治療和/或預(yù)防至少一種疾病的用途，所述疾病選自高血壓、肺動脈高血壓、心力衰竭、心肌梗死、冠狀動脈痙攣、不穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù))、心臟缺血、腎臟體系紊亂、浮腫、腎血管痙攣、腎皮質(zhì)壞死、低鈉血癥、低鉀血癥、Schwartz-Bartter綜合征、胃腸道紊亂、胃炎性血管痙攣(gestritic vasospasm)、肝硬化、胃腸潰瘍、嘔吐、化療期間的嘔吐和/或旅行病(travel sickness)，以及在制備用于治療和/或預(yù)防至少一種所述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的化合物(I)或(Ia)、它們的鹽、它們的互變異構(gòu)體和它們的前藥還能夠用于治療各種加壓素-依賴性疾病，其表現(xiàn)出中樞性神經(jīng)病因或HPA軸(下丘腦腦垂體腎上腺軸)改變，例如用于治療情感障礙如抑郁癥和雙相性精神障礙。這些包括例如精神抑郁癥(dythymicdisorders)、恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性(精神)障礙、一般焦慮癥、驚恐性障礙、季節(jié)性抑郁癥和睡眠障礙。
本發(fā)明的化合物(I)或(Ia)、它們的鹽、它們的互變異構(gòu)體和它們的前藥同樣能夠用于治療焦慮癥和與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的焦慮癥，例如，一般焦慮癥、恐怖癥、外傷后的焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫性焦慮癥、與急性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的焦慮癥和社交恐怖癥。本發(fā)明的化合物還能夠用于治療記憶缺陷、阿爾茨海默氏病、精神病、精神障礙、睡眠障礙和/或庫興綜合征以及所有與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的疾病。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療情感障礙和/或用于制備用于治療情感障礙的藥物。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療焦慮癥和/或與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的焦慮癥和/或用于制備用于治療焦慮癥和/或與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的焦慮癥的藥物。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療記憶缺陷和/或阿爾茨海默氏病和/或用于制備用于治療記憶缺陷和/或阿爾茨海默氏病的藥物。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療精神病和/或精神障礙和/或用于制備用于治療精神病和/或精神障礙的藥物。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療庫興綜合征或其它與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病和/或用于制備用于治療庫興綜合征或其它與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病的藥物。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療睡眠障礙和/或用于制備用于治療睡眠障礙的藥物。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療抑郁癥和/或用于制備用于治療抑郁癥的藥物。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療兒童期起病的心境障礙和/或用于制備用于治療兒童期起病的心境障礙的藥物。術(shù)語″兒童期起病的心境障礙″被理解為是指早在兒童期就開始的心境障礙和抑郁癥。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療血管舒縮癥狀和/或體溫調(diào)節(jié)功能障礙，例如，″熱潮紅″癥狀。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療和/或預(yù)防精神作用物質(zhì)依賴(drug dependencies)、藥物依賴(medicamentdependencies)，和/或由其它因素介導(dǎo)的依賴性，用于治療和/或預(yù)防由調(diào)節(jié)依賴性的一種或多種因素的戒除所引起的應(yīng)激反應(yīng)，和/或用于治療和/或預(yù)防應(yīng)激反應(yīng)引起的精神作用物質(zhì)依賴、藥物依賴和/或由其它因素介導(dǎo)的依賴性的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的用途，用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥和/或精神病。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療和/或預(yù)防下面至少一種疾病的方法，所述疾病選自糖尿病，特別是尿崩癥(diabetes insipidus)、胰島素抗性、夜遺尿、失禁、出現(xiàn)凝血障礙的疾病和延遲排尿，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療和/或預(yù)防下面至少一種疾病的方法，所述疾病選自高血壓、肺動脈高血壓、心力衰竭、心肌梗死、冠狀動脈痙攣、不穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù))、心臟缺血、腎臟體系紊亂、浮腫、腎血管痙攣、腎皮質(zhì)壞死、低鈉血癥、低鉀血癥、Schwartz-Bartter綜合征、胃腸道紊亂、胃炎性血管痙攣、肝硬化、胃腸潰瘍、嘔吐、化療期間的嘔吐和旅行病，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療和/或預(yù)防情感障礙的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療和/或預(yù)防焦慮癥和/或與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的焦慮癥的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療和/或預(yù)防記憶缺陷和/或阿爾茨海默氏病的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療和/或預(yù)防精神病和/或精神障礙的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療庫興綜合征的方法，其特征在于給予該患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療睡眠障礙的方法，其特征在于給予該患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療抑郁癥的方法，其特征在于給予該患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療和/或預(yù)防血管舒縮癥狀和/或溫度調(diào)節(jié)功能障礙例如″熱潮紅″癥狀的方法，其特征在于給予該患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療和/或預(yù)防精神作用物質(zhì)依賴、藥物依賴和/或由其它因素介導(dǎo)的依賴性的方法，用于治療和/或預(yù)防由調(diào)節(jié)依賴性的一種或多種因素的戒除所引起應(yīng)激反應(yīng)的方法，和/或用于治療和/或預(yù)防在精神作用物質(zhì)依賴、藥物依賴和/或由其它因素介導(dǎo)的依賴性中由應(yīng)激反應(yīng)引起的復(fù)發(fā)的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及在患者中治療和/或預(yù)防精神分裂癥和/或精神病的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種通式(I)或(Ia)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一主題涉及如上所定義的方法，其特征在于所述患者是哺乳動物，優(yōu)選是人或非人類哺乳動物或非人類轉(zhuǎn)基因哺乳動物。
如上所定義的通式(I)或(Ia)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)教導(dǎo)在本身已知的方法步驟的設(shè)備和/或類似設(shè)備中進行制備。
另一優(yōu)選實施方案涉及如上所述的通式(I)或(Ia)的化合物、它們的互變異構(gòu)體、它們的前藥和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于它們對加壓素受體亞型V1b相對于至少一種密切相關(guān)的加壓素/催產(chǎn)素受體亞型(例如加壓素V1a，加壓素V2和/或催產(chǎn)素)是選擇性的。
另一優(yōu)選實施方案涉及如上所述的通式(I)或(Ia)的化合物、它們的互變異構(gòu)體、它們的前藥和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于它們具有改善的代謝穩(wěn)定性。
化合物的代謝穩(wěn)定性可以被測定，例如，將此化合物的溶液與特定物種(例如大鼠、狗或人類)的肝微粒體一起培養(yǎng)，然后在這些條件下測定所述化合物的半衰期(RS Obach，Curr Opin Drug Discov Devel.2001，4，36-44)。觀察到較長的半衰期有可能得出該化合物的代謝穩(wěn)定性得到改善的結(jié)論。在人肝微粒體存在下的穩(wěn)定性是特別使人感興趣的，因為它能夠預(yù)測在人肝臟中該化合物的代謝分解。因此，具有增加代謝穩(wěn)定性的化合物(在肝微粒體測試中進行測定)或許在肝臟中也會更慢地分解。在肝臟中的緩慢代謝分解可以導(dǎo)致化合物在體內(nèi)的較高和/或更長時間保持的濃度(有效水平)，由此提高本發(fā)明化合物的消除半衰期(elimination half-life)。提高的和/或更長時間持續(xù)的有效水平可以導(dǎo)致該化合物在治療或預(yù)防各種與加壓素相關(guān)的疾病中的更好效果。此外，改善的代謝穩(wěn)定性還可以導(dǎo)致在口服給藥后生物利用度提高，這是因為所述化合物在腸內(nèi)吸收后在肝臟中發(fā)生較低的代謝分解(所謂的首過效應(yīng))。因為該化合物的濃度(有效水平)提高了，提高的口服生物利用度可以導(dǎo)致口服給藥后該化合物的效果更好。
另一優(yōu)選實施方案涉及如上所述的通式(I)的化合物，其特征在于，與由現(xiàn)有技術(shù)已知的羥吲哚類化合物相比，所述化合物在患者中或者能夠?qū)χ委煈?yīng)用預(yù)測性報告的相關(guān)動物模型中，具有改善的藥理學(xué)活性。
所述這些變量的優(yōu)選定義的每一個可與任何其它變量的定義組合。
本發(fā)明特別涉及選自下列實施例的通式(I)的化合物，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89和90，以及它們的互變異構(gòu)體形式、它們的前藥，特別是它們的生理學(xué)上可接受的鹽和它們的非鹽形式如水合物和/或溶劑合物。特別優(yōu)選游離堿形式或酸加成鹽形式的上述化合物。
本發(fā)明還特別涉及通式(I)的選自下列的實施例1-90化合物的(-)-對映異構(gòu)體，1B、2B、3B、4B、5B、6B、7B、8B、9B、10B、11B、12B、13B、14B、15B、16B、17B、18B、19B、20B、21B、22B、23B、24B、25B、26B、27B、28B、29B、30B、31B、32B、33B、34B、35B、36B、37B、38B、39B、40B、41B、42B、43B、44B、45B、46B、47B、48B、49B、50B、51B、52B、53B、54B、55B、56B、57B、58B、59B、60B、61B、62B、63B、64B、65B、66B、67B、68B、69B、70B、71B、72B、73B、74B、75B、76B、77B、78B、79B、80B、81B、82B、83B、84B、85B、86B、87B、88B、89B和90B，以及式(I)化合物的互變異構(gòu)體形式、前藥，特別是它們的生理學(xué)上可接受的鹽和非鹽形式如水合物和/或溶劑合物。特別優(yōu)選游離堿形式或酸加成鹽形式的上述化合物。
術(shù)語″前藥″被理解為是指那些化合物，其在體內(nèi)被代謝為本發(fā)明的化合物。前藥的典型例子描述在C.G.Wermeth(Ed.)The Practice ofMedicinal Chemistry，Academic Press，San Diego，1996，第671-715頁中。它們包括，例如，磷酸酯、氨基甲酸酯或氨基酸、酯等。在本發(fā)明中，式I化合物的適宜前藥是式I的化合物，其中攜帶R7的氮原子是酰胺/肽基團的一部分，即所述氮攜帶?；鏑1-C4-烷基羰基如乙酰基、丙?；⒄□；?正丙基羰基)、異丁?；?、正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊?；?、苯甲酰基、來源于氨基酸的CO結(jié)合基團例如來源于甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸等的CO結(jié)合基團。適宜的前藥還包括烷基羰氧基烷基氨基甲酸酯，其中式I中的基團R7是式-C(＝O)-O-CHRa-O-C(＝O)-Rb部分，其中Ra和Rb互相獨立地選自C1-C4-烷基。這些氨基甲酸酯已經(jīng)由J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam，J.Medicinal Chem.1988，31(2)，318-322作了概括性描述。這些基團在代謝條件下被裂解，得到式I的化合物，其中R7是氫。
此外，本發(fā)明涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其也被稱為生理學(xué)上可接受的鹽。所述鹽通?？捎杀景l(fā)明化合物(I)的游離堿與適宜的酸反應(yīng)獲得。適宜的酸例如列在Fortschritte derArzneimittelforschung″[Advances in Drug Research]，1966，

Verlag，Vol.10，pp.224-285中。它們包括，例如，鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、馬來酸和富馬酸。
本發(fā)明的化合物通過各種途徑給藥后都是有效的。所述給藥途徑例如可以是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、陰道、直腸、舌下、口腔或口服，并且通?？梢允庆o脈內(nèi)、肌內(nèi)或特別是口服。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物(I)和/或其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其前藥以及適宜的制藥載體(藥物載體)?；衔颕在藥物組合物中的數(shù)量可以取決于該組合物的劑型并且例如可以在0.0001mg/g-1g/g該組合物的范圍，特別是可以在范圍0.001mg/g-0.5g/g該組合物。
這些藥物載體根據(jù)藥物形式和所期望的給藥方式進行選擇。
本發(fā)明的通式(I)化合物或，如果合適的話，這些化合物的適宜的鹽能夠用于制備口服、舌下、口腔、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、陰道或直腸給藥的藥物組合物，所述藥物組合物可以以單位劑型的形式與常規(guī)藥物載體混合給予動物或人，用于預(yù)防或治療上述障礙或疾病。
適宜的一貫的給藥形式(單位劑型)包括用于口服給藥的形式，例如片劑、膠囊、粉劑、粒劑、口服攝取的溶液或懸浮液，用于舌下、口腔、氣管內(nèi)或鼻內(nèi)給藥的形式，氣霧劑，植入物，皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的形式以及直腸給藥的形式。
對于局部給藥，本發(fā)明的化合物能夠以乳劑、膏劑或洗劑的形式使用。
為了達到所需的預(yù)防或治療效果，該活性化合物的劑量可以在0.01至50mg/kg體重/日的范圍內(nèi)變化。
每單位劑量可以包含0.05至5000mg，優(yōu)選1-1000mg的活性化合物和藥物載體。此單位劑量可以每日給藥1-5次，這樣給予0.5-25000mg，優(yōu)選1-5000mg的日劑量。
如果制備的是片劑形式的固體組合物，那么將該活性化合物與藥物載體如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅等混合。
所述片劑可以用蔗糖、纖維素衍生物或其它合適物質(zhì)包衣或者進行其它處理，以使其具有持久或延遲的活性，并使得連續(xù)釋放出預(yù)定量的活性化合物。
膠囊形式制劑通過將活性化合物與增量劑混合并將所得混合物容納在軟或硬膠囊中獲得。
糖漿或酏劑形式的制劑或者以滴劑形式給藥的制劑可以含有活性化合物以及甜味劑，優(yōu)選不含卡路里的甜味劑、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、調(diào)味劑和適宜的著色劑。
水可分散性粉劑或粒劑可以包含與分散劑、潤濕劑或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味劑或矯味劑混合的活性化合物。
直腸或陰道給藥通過使用栓劑實現(xiàn)，栓劑使用在肛溫融化的粘合劑進行制備，所述粘合劑例如是可可脂或聚乙二醇。腸胃外給藥通過使用含水懸浮液、等滲鹽溶液或無菌和可注射溶液起作用，其包含藥理學(xué)適宜的分散劑和/或潤濕劑，例如丙二醇或聚乙二醇。
所述活性化合物還能夠配制成微膠囊或中心體(centrosomes)的形式，如果適宜的話，與一種或多種載體或添加劑一起進行配制。
除通式(I)的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥外，本發(fā)明的組合物可以包含其它活性化合物，所述其它活性化合物對治療如上所述的損害或疾病是有益的。
因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含多種活性化合物，其中這些活性化合物中的至少一種是本發(fā)明的化合物(I)或其互變異構(gòu)體、鹽或前藥。
本發(fā)明化合物的制備 制備本發(fā)明的羥吲哚衍生物的合成路線的例子描述如下。
本發(fā)明的羥吲哚的制備能夠通過如合成方案1和2中所示的不同途徑進行。在這些合成方案中，所述變量具有如通式(I)中相同的含義。
所述3-羥基-1，3-二氫吲哚-2-酮IV可以通過將金屬化的雜環(huán)III加入到靛紅(isatins)II的3-酮基中得到。該金屬化的雜環(huán)，例如，相應(yīng)的格利雅(Mg)化合物或有機鋰化合物，可以以常規(guī)方式由鹵素或烴化合物獲得。示范性的方法可以在Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[Methods of organic chemistry]，Vol.13，1-2，Chap.Mg和Li化合物中找到。所述靛紅II或者是市場上可買到的或者以類似于文獻(Advances in Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Academic Press，New York，1975，18，2-58；J.Brazil.Chem.Soc.12，273-324，2001)中所述的方法制備。
使用KCN或Zn(CN)2以及Pd(O)催化劑在溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，如果合適的話還加入堿例如K2CO3或其它碳酸鹽和胺，在高溫下，有可能將在6-元芳族環(huán)中含有碘取代基，例如基團R3或R4的3-羥基羥吲哚IV轉(zhuǎn)化為類似的含氰基-的3-羥基-羥吲哚IV。適合作為Pd(O)鹽使用的是，例如，由PdCl2或PdOAc2通過加入膦，例如三(鄰甲苯基)膦，原位制得的過渡金屬配合物。還可能使用商業(yè)的鈀配合物，例如，催化劑四(三苯基膦)鈀(O)和/或附加的膦配體。
所述3-羥基羥吲哚IV能夠轉(zhuǎn)化為在3位攜帶離去基團LG’的化合物V，其中所述離去基團LG’可以是常規(guī)離去基團，例如，鹵化物、甲磺酸酯基(mesylate)或甲苯磺酸酯基(tosylate)。所述中間體V其中，例如，LG’＝氯，能夠通過醇IV用亞硫酰氯在堿如吡啶存在下處理進行制備?；蛘撸褂眉谆酋Ｂ仍趬A如三乙胺存在下通過轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯，可能獲得醇IV。隨后，化合物V與胺如氨水反應(yīng)，在取代反應(yīng)后，得到類似的胺VI。然后，通過用磺酰氯VII處理，化合物如VI在用強堿如叔丁醇鉀或氫化鈉在DMF中脫質(zhì)子化反應(yīng)后，被轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物VIII。所使用的磺酰氯VII或者是市場上可買到的，或者能夠以與已知方法類似的方式進行制備(參見，例如，J.Med.Chem.40，1149(1997))。
通過與衍生氨基的試劑如氯甲酸酯、異氰酸酯或氨基甲酰氯通過常規(guī)方法進行反應(yīng)，化合物VIII被轉(zhuǎn)化為化合物IX(參見J.March，Advanced Organic Chemistry，1992，4th版，Wiley，New York，p.417-421；499；903)。例如，作為離去基團的LG在化合物IX中可以是O苯基，其通過VIII與氯甲酸苯酯在堿如吡啶存在下反應(yīng)獲得。
隨后與胺X反應(yīng)，如果合適的話在高溫下并加入輔助的堿如三乙胺或二異丙基乙胺，得到本發(fā)明通式(I)的化合物。該胺X或者是市場上可買到的或者可以通過參考文獻中已知的方法制備。
制備胺X的另一種方法是胺與醛或酮在還原劑如氰基硼氫化鈉或乙酰氧基硼氫化鈉存在下反應(yīng)，即進行還原性胺化反應(yīng)(J.March，AdvancedOrganic Chemistry，1992，4th版，Wiley，New York，第411；898頁)。
合成方案1
如合成方案2中所述，類似于上面的合成方案1，制備本發(fā)明的化合物I的合成步驟的順序可以重新安排。因此，首先，化合物VI中的氨基例如使用氯甲酸苯酯進行衍生化反應(yīng)，得到化合物XIa和/或XIb。在過量胺X存在下或借助于輔助堿，可以制得脲衍生物XII，該脲衍生物XII在隨后的反應(yīng)中，在常規(guī)條件下通過使用強堿如氫化鈉或叔丁醇鉀使化合物XII脫質(zhì)子化，并隨后用在DMF中的磺酰氯VII處理，可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物I。
合成方案2
下面，本發(fā)明使用實施例進行更詳細地說明，所述實施例不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
本發(fā)明的化合物能夠通過多種合成途徑制備。因此，在合成方案1和2中所述的方法，僅基于所提及的實施例進行更詳細地舉例說明，而不受合成途徑1或2或所提及的類似方法的限制。
實驗部分 實施例1 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺 1a)3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-羥基-5-碘-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 在冰浴冷卻下，將20.86g(76.40mmol)5-碘靛紅在400ml無水四氫呋喃(THF)中進行攪拌，接著加入3.22g(80.50mmol，60％w/w)氫化鈉，每次加入少許，將溫度保持在0-10℃之間。在冰浴冷卻下，將所述懸浮液攪拌1小時，在此期間，制得吡啶格氏試劑。在室溫下，20g(80.30mmol)2-乙氧基-3-碘吡啶溶于400ml無水THF中，接著用5-10分鐘的時間，冷卻下，在22至15℃之間將95.6ml(在THF中的1M溶液，95.60mmol)溴化乙基鎂加入到此溶液中。將所述溶液攪拌20分鐘，在此期間，溶液顏色從無色變?yōu)檩p微淺黃色。
然后，用5-10分鐘時間，將所述吡啶格氏試劑的溶液加入到在冰浴中冷卻的該5-碘靛紅鈉鹽的溶液中，所述溫度在5至18℃之間波動。所述格氏試劑加畢后，除去冰浴，接著再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。加入過量飽和氯化銨溶液，隨后加入乙酸乙酯，將該混合物再攪拌5分鐘。移出水相并用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機相用水(2x)洗滌，接著在減壓下除去溶劑。首先，未反應(yīng)的5-碘靛紅從稀溶液中沉淀析出并被除去，進一步濃縮后，產(chǎn)物也結(jié)晶析出。將該懸浮液儲存在5℃冰箱中2小時，然后濾出略淺黃色的固體并用少量乙酸乙酯洗滌。在40℃干燥后，分離得到所需的3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-羥基-5-碘-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(17.1g，43.16mmol，57％)。
ESI-MS[M+H+]＝397.05 計算值C15H13IN2O3＝396.19 1b)5-氰基-3-羥基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮 在氮氣氛中，將7.1g(17.92mmol)3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-羥基-5-碘-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在100ml無水THF中在室溫下進行攪拌。加入2.1g(17.92mmol)氰化鋅，接著加入0.51g(0.45mmol)四(三苯基膦)鈀(O)。將所述反應(yīng)混合物直接轉(zhuǎn)移到在100℃預(yù)熱的油浴中。將所述混合物在100℃(油浴溫度)攪拌30分鐘后，加入另外0.51g(0.45mmol)的催化劑。將所述混合物總共攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入過量的水。所述混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，將合并的有機相用水(3x)洗滌。在減壓下將溶劑蒸發(fā)至干，接著用少量的乙酸乙酯使殘余物變成淤漿。過濾出略淺黃色的固體，用乙酸乙酯洗滌并在真空烘箱中干燥。能分離得到3.7g(12.44mmol，69.4％)所需產(chǎn)物5-氰基-3-羥基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮。
ESI-MS[M+H+]＝296.05 計算值C16H13N3O3＝295.30 1c)3-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈 在氮氣氛中，將6.00g(20.32mmol)5-氰基-3-羥基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮懸浮在60ml無水二氯甲烷(分子篩干燥過)中。然后，加入2.30ml(28.45mmol)吡啶。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后滴加2.06ml(28.45mmol)純的亞硫酰氯(放熱反應(yīng))。將所述混合物在室溫下攪拌1小時。觀察到生成一種黃色懸浮液。反應(yīng)進程通過薄層層析(TLC)監(jiān)測(硅膠，95∶5的二氯甲烷/甲醇)。將所述反應(yīng)混合物小心地傾倒到冰-水中。攪拌15分鐘后，移出有機相。水相用二氯甲烷(2x)萃取。合并所有的有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。得到無定形固體形式的5.70g(18.17mmol，89％)產(chǎn)物3-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈，其在沒有進一步提純的情況下就用于下一步反應(yīng)中。
ESI-MS[M+H+]＝314.1 計算值C16H12ClN3O2＝313.75 1d)3-氨基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈 將5.70g(18.17mmol)3-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈溶于50ml二氯甲烷中。在氮氣氛中，將14ml(98.11mmol)7N甲醇氨溶液緩慢滴加到冷卻的反應(yīng)溶液中。溶液的顏色變?yōu)榈S色，接著將所述溶液在室溫下攪拌過夜，在此期間產(chǎn)物緩慢地結(jié)晶出來。反應(yīng)進程通過TLC監(jiān)測(硅膠，9∶1的二氯甲烷/甲醇)。在減壓下除去溶劑，將殘余物再一次導(dǎo)出并溶于二氯甲烷中。然后，混合物用水萃取。分離相，接著將在相之間生成的油脂相加入到水相中。水相用乙酸乙酯萃取，直到油脂相溶解為止。合并獲得的所有有機相，接著在減壓下除去溶劑。所述殘余物用乙醚研制，形成一種固態(tài)物質(zhì)，將該固態(tài)物質(zhì)濾出并在真空烘箱中在中等溫度(35℃)進行干燥。得到4.54g(15.43mmol，85％)固體形式的3-氨基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈。
ESI-MS[M+H+]＝295.3 計算值C16H14N4O2＝294.32 1e)3-氨基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈 將3.54g(12.03mmol)3-氨基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈溶于80ml無水二甲基甲酰胺(分子篩干燥過)中。在氮氣氛中并使用冰浴冷卻下，每次少量地加入1.49g(13.23mmol)叔丁醇鉀。反應(yīng)混合物的顏色發(fā)生變化，將該棕色溶液在0℃下再攪拌1小時以確保脫質(zhì)子化反應(yīng)完全。在低溫下，加入3.16g(13.23mmol)2，4-二甲氧基苯磺酰氯，將該混合物在0℃下再攪拌2小時。反應(yīng)進程通過TLC監(jiān)測(硅膠，9∶1的二氯甲烷/甲醇)。將所述反應(yīng)混合物傾倒到冰-水中，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。將殘余物懸浮在乙醚中，攪拌直到析出固體形式的產(chǎn)物為止，并可通過過濾移出。除去溶劑后，母液再次用乙醚(2x)處理直到最終為止，干燥后，得到4.67g(9.44mmol，79％)所需的固體形式的3-氨基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈。
ESI-MS[M+H+]＝495.15 計算值C24H22N4O6S＝494.53 1f)[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯酯 將4.67g(9.44mmol)3-氨基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈溶于120ml吡啶中并使用冰浴冷卻至0℃。加入1.30ml(10.39mmol)純的氯甲酸苯酯，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時。反應(yīng)進程通過TLC監(jiān)測(硅膠，95∶5的二氯甲烷/甲醇)。在減壓下除去溶劑，尤其是吡啶，將殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯(3x)萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，接著在減壓下除去溶劑。通過反復(fù)加入甲苯并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，除去痕量的吡啶。將乙醚加入到分離的殘余物中，固體結(jié)晶過夜，得到5.62g(9.14mmol，97％)所需產(chǎn)物[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯酯。
ESI-MS[M+H+]＝615.15 計算值C31H26N4O8S＝614.64 1g)N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺 將1.00g(1.63mmol)[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯酯，596mg(3.25mmol)1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和8ml干燥THF混合，并將該混合物在室溫下攪拌24小時。借助于分析HPLC(RP，洗脫液乙腈/水，0.01％TFA)檢測反應(yīng)是否結(jié)束。除去溶劑，殘余物用制備性HPLC在Chromolith柱(正相，來自默克)上提純，使用二氯甲烷和6％甲醇作為洗脫液。重復(fù)柱色譜后，可以分離230mg(0.33mmol，21％)N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺。
或者，反應(yīng)結(jié)束后，可以如下進行后處理和提純除去溶劑。將粗物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，并用1N HCl萃取。在有機相中檢測出雜質(zhì)，產(chǎn)物在酸性水相中。因此，水相用2N NaOH溶液中和并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥后，過濾并在減壓下除去乙酸乙酯，所述產(chǎn)物可以用乙醚結(jié)晶。獲得收率＞50％的N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝704.2 計算值C35H41N7O7S＝703.82 1H-NMR([D6]-DMSO，400MHz)δ[ppm]＝8.12(d，1H，J＝4.8Hz)，7.88(d，1H，J＝8.8Hz)，7.87(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz)，7.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.67(s，1H)，7.64(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝7.5Hz)，6.69(d，1H，J＝8.9Hz)，6.65(s，1H)，4.15(m，2H)，3.85(s，3H)，3.44(s，3H)，3.20(m，4H)，2.76(m，2H，J＝11.1Hz)，2.34(m，4H)，2.11(m，4H)，1.81(m，2H，J＝11.3Hz)，1.64(m，2H，J＝10.7Hz)，1.37(m，2H)，1.06(t，1H，J＝7.0Hz)。
實施例5 N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基}-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺 5a)5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-3-[(苯氧羰基)氨基]二氫吲哚-2-羧酸苯酯 將2.78g(9.43mmol)3-氨基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氫吲哚-5-腈(根據(jù)實施例1，方法步驟1a)-1c)制備)懸浮在25ml二氯甲烷中，并用冰浴冷卻至0℃。加入7.63ml(94.34mmol)吡啶，然后緩慢滴加2.37ml(18.87mmol)氯甲酸苯酯，以便溫度不超過5-10℃。在冰浴融化的情況下，將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，然后沉淀析出略帶顏色的固體。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，加入水后，固體返回到溶液中。分離相，水相再次用二氯甲烷(1x)萃取。合并的有機相首先用水(3x)洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液(1x)洗滌。用硫酸鎂干燥后，過濾并在減壓下蒸除溶劑，將殘余物溶解在乙醚中，加入10倍數(shù)量的戊烷。生成一種白色沉淀，將該沉淀抽吸濾出，用戊烷洗滌，并在真空烘箱中在40℃干燥。分級結(jié)晶后，總共分離得到4.46g(8.35mmol，89％)5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-3-[(苯氧羰基)氨基]二氫吲哚-1-羧酸苯酯。
ESI-MS[M+H+]＝535.15 計算值C30H22N4O6＝534.53 5b)N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺 在室溫下，首先將760mg(1.42mmol)5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-3-[(苯氧羰基)氨基]二氫吲哚-1-羧酸苯酯加入到5ml THF中，并在未稀釋下加入1.42g(5.69mmol)1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，反應(yīng)通過TLC檢測(硅膠，二氯甲烷/甲醇15∶5)以確定反應(yīng)進程。該反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并用水(1x)和飽和氯化鈉溶液(1x)洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并過濾，并在減壓下除去溶劑。將殘余物導(dǎo)入少量乙醚中，加入6倍數(shù)量的環(huán)己烷。沉淀析出一種無色固體，其包含615mg(1.22mmol，86％)純的N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝504.25 計算值C27H33N7O3＝503.61 5c)N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺 80.0mg(0.16mmol)N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺溶于二甲基甲酰胺中，并在0℃下加入7.63mg(0.19mmol，60％w/w)氫化鈉。為使1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮衍生物脫質(zhì)子化，將混合物攪拌10分鐘，然后加入39.4mg(0.19mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。然后，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。反應(yīng)進程通過TLC監(jiān)測(硅膠，二氯甲烷/甲醇1∶1)。將飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯加入到該反應(yīng)混合物中，然后分離相。水相再用乙酸乙酯(1x)萃取。合并的有機相用水(1x)和飽和氯化鈉溶液(1x)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。殘余物用制備性MPLC(ISCO Companion，4g NP柱)使用移動相二氯甲烷/甲醇(5-20％)提純。分離得到27.3mg(0.04mmol，23％收率，90％純度)的N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝674.2 計算值C34H39N7O6S＝673.80 粗混合物結(jié)晶的可供選擇的提純方法包括正相常規(guī)柱色譜(NP-SiO2柱，Chromabond)使用流動相二氯甲烷/甲醇進行提純，或者通過制備性HPLC(RP，流動相乙腈/水，0.01％TFA或0.01％乙酸)進行提純。
實施例2-4和6-30 實施例2-4和6-30的化合物能夠以與實施例1和/或?qū)嵤├?類似的制備方式使用適宜的起始原料進行制備。
實施例2 N-{5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基}-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝674.05 計算值C34H39N7O6S＝673.80 實施例3 N-[5-氰基-1-[(2-乙氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺三氟乙酸鹽 ESI-MS[M+H+]＝688.3 計算值C35H41N7O6S＝687.82 實施例4 N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1-(苯磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝644.2 計算值C33H37N7O5S＝643.77 實施例31 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 首先將100mg(0.16mmol)[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯酯(根據(jù)實施例1，方法步驟1a)-1f)制備)加入到8ml無水四氫呋喃(分子篩干燥過)中，并加入44.7mg(0.24mmo1)1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)進程通過TLC(硅膠，9∶1的二氯甲烷/甲醇)和LCMS(RP，乙腈/水作為洗脫液和0.01％TFA)監(jiān)測。在減壓下除去溶劑，將殘余物導(dǎo)入到二氯甲烷中并用2N氫氧化鈉溶液(1x)萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥并過濾，并在減壓下除去溶劑。所述粗混合物用柱色譜(5g NP-SiO2柱體Chromabond)提純兩次，使用99∶1-80∶20的二氯甲烷/甲醇作為洗脫液。分離得到53.8mg(0.08mmol，47％)純的N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝704.25 計算值C35H41N7O7S＝703.82 1H-NMR([D6]-DMSO，400MHz)δ[ppm]＝8.13(dd，1H，J＝1.4Hz，J＝4.8Hz)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝8.6Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.4Hz，J＝7.6Hz)，7.68(d，1H，J＝1.3Hz)，7.65(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.6Hz)，6.68(d，1H，J＝8.9Hz)，6.65(s，1H)，4.17(m，2H)，3.85(s，3H)，3.80(m，2H)，3.44(s，3H)，2.62(m，2H)，2.41-2.12(m，9H)，2.12(s，3H)，1.61(m，2H)，1.16(m，2H)，1.09(t，3H，J＝7.0Hz). 實施例32-36 實施例32-36的化合物能夠以與實施例1、5和/或31類似的制備方式使用適宜的起始原料進行制備。
實施例32 N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝674.8 計算值C34H39N7O6S＝673.80 實施例33 N-[5-氰基-1-[(2-乙氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺三氟乙酸鹽 ESI-MS[M+H+]＝688.2 計算值C35H41N7O6S＝687.82 實施例34 N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1-(苯磺酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝644.7 計算值C33H37N7O5S＝643.77 實施例35 N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺三氟乙酸鹽 ESI-MS[M+H+]＝674.2 計算值C34H39N7O6S＝673.80 實施例37 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 首先加入溶于8ml無水四氫呋喃(分子篩干燥過)中的100mg(0.16mmol)[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯酯(根據(jù)實施例1，方法步驟1a)-1f)制備)。將74.9mg(0.24mmol)1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪和0.07ml三乙胺一起加入到反應(yīng)混合物中，然后將其在室溫下攪拌過夜。為了加速反應(yīng)和實現(xiàn)完全的轉(zhuǎn)化，將所述混合物再次加熱到50℃。反應(yīng)進程通過TLC(硅膠，9∶1的二氯甲烷/甲醇)和LCMS(RP，乙腈/水作為洗脫液和0.01％TFA)監(jiān)測。在減壓下除去溶劑，將殘余物導(dǎo)入到二氯甲烷中并用2N氫氧化鈉溶液(1x)萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥并過濾，并在減壓下除去溶劑。粗混合物首先用硅膠柱色譜提純(柱子20x200mm)，使用二氯甲烷和2％甲醇作為洗脫液。將合并的、稍微有點雜質(zhì)的產(chǎn)物餾分用制備性HPLC在Chromolith柱(正相，來自Merck)上進行再次提純，使用二氯甲烷和甲醇(用15min甲醇的梯度0-10％體積)洗脫。得到20mg(0.03mmol，17％)所需的N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝718.25 計算值C36H43N7O7S＝717.85 1H-NMR([D6]-DMSO，400MHz)δ[ppm]＝8.13(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝4.6Hz)，7.88(d，1H，J＝8.2Hz)，7.87(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.4Hz，J＝8.6Hz)，7.72(dd，1H，J＝1.3Hz，J＝7.6Hz)，7.68(d，1H，J＝1.1Hz)，7.66(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.6Hz)，6.68(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz)，6.65(d，1H，J＝2.2Hz)，4.17(m，2H)，3.85(s，3H)，3.81(m，2H)，3.44(s，3H)，2.62(m，2H)，2.43-2.29(m，11H)，1.61(m，2H)，1.15(m，2H)，1.09(t，3H，J＝7.0Hz)，0.97(t，3H，J＝7.1Hz). 實施例38-90 實施例38-90的化合物能夠以與實施例1、5、31、37、55、61和/或67類似的制備方式使用適宜的起始原料進行制備。
實施例40 N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1-(苯磺酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝658.25 計算值C34H39N7O5S＝657.79 實施例43 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺ESI-MS[M+H+]＝732.3 計算值C37H45N7O7S＝731.88 實施例55 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-哌嗪-1-基哌啶-1-羧酰胺 55a)4-[1-({[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 首先將100mg(0.16mmol)[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基甲酸苯酯(根據(jù)實施例1，方法步驟1a)-1f)制備)加入到8ml無水四氫呋喃(分子篩干燥過)中，并加入65.8mg(0.24mmol)4-哌啶-4-基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。然后，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)進程通過TLC(硅膠，CH2Cl2/MeOH 9∶1)和LCMS(RP，移動相乙腈/水和0.01％TFA)監(jiān)測。在減壓下除去溶劑，將殘余物導(dǎo)入到二氯甲烷中并用2N氫氧化鈉溶液(1x)萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥并過濾，并在減壓下除去溶劑。粗混合物用柱色譜提純(5g NP-SiO2柱，Chromabond)使用98∶2的二氯甲烷/甲醇作為流動相。得到55.3mg(0.07mmol，43％)所需產(chǎn)物，其直接用于下一步反應(yīng)中進行Boc脫保護。
ESI-MS[M+H+]＝790.30 計算值C39H47N7O9S＝789.91 55b)N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-哌嗪-1-基哌啶-1-羧酰胺 首先，將55.3mg(0.07mmol)4-[1-({[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入到4ml甲醇中，并加入1.0ml5-6M在異丙醇中的鹽酸。將所述混合物在室溫下攪拌。反應(yīng)進程通過TLC監(jiān)測(硅膠，CH2Cl2/MeOH 9∶1)。完全轉(zhuǎn)化后，除去醇溶劑，接著將殘余物導(dǎo)入到二氯甲烷中，使用1N氫氧化鈉水溶液通過萃取將pH值調(diào)節(jié)到9。有機相與水相分離，水相用二氯甲烷再萃取(2x)。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。將殘余物用乙醚結(jié)晶。或者，該殘余物還可以通過正相常規(guī)柱色譜(NP-SiO2柱，Chromabond)使用二氯甲烷/甲醇作為移動相進行提純，或者通過制備性HPLC(RP，移動相乙腈/水，0.01％TFA)進行提純。結(jié)晶后，分離得到15.9mg(0.023mmol，33％)N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-哌嗪-1-基哌啶-1-羧酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝690.45 計算值C34H39N7O7S＝689.80 實施例25-30和56-60和85-90 實施例25-30和56-60和85-90的化合物還能夠以與實施例1、5、31、37和/或55制備方法類似的方式使用適宜的起始原料進行制備。
實施例25 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-哌啶-4-基哌嗪-1-羧酰胺二(三氟乙酸鹽) ESI-MS[M+H+]＝690.15 計算值C34H39N7O7S＝689.80 實施例85 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4，4’-聯(lián)哌啶-1-羧酰胺二(三氟乙酸鹽) ESI-MS[M+H+]＝689.25 計算值C35H40N6O7S＝688.81 在本發(fā)明的化合物(I)中，還可以根據(jù)合成方案1或2，隨后通過還原性胺化反應(yīng)引入取代基R7，其以舉例的方式使用實施例61和67進行舉例說明 實施例61 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-1’-甲基-4，4’-聯(lián)哌啶-1-羧酰胺 首先將100mg(0.138mmol)4-[1-({[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]氨基}羰基)哌啶-4-基]氯化哌啶(相當于實施例85的氯化物鹽)(根據(jù)實施例1，方法步驟1a)-1f)和實施例55，方法步驟55a)-55b)制備)加入到10ml二氯甲烷中。加入20μl(0.207mmol)甲醛水溶液(37％濃度)，并將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。該溶液變得稍微混濁。加入98mg(0.69mmol)硫酸鈉和20μl(0.279mmol)冰乙酸，并將該混合物攪拌1.5h。每次少量加入48.7mg(0.207mmol)氫化試劑乙酰氧基硼氫化鈉，15分鐘后，該反應(yīng)混合物變得澄清，然后不久反應(yīng)混合物再次變得混濁。將混合物在室溫下攪拌過夜并溫?zé)嶂?0℃又1小時。反應(yīng)混合物首先用30ml二氯甲烷稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(3x)萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥并過濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。分離得到75mg粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用制備性HPLC在Chromolith柱(RP-18e，來自Merck，移動相乙腈/水，0.01％乙酸)上提純。分離得到5mg(0.007mmol，5％)所需的N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-1′-甲基-4，4′-聯(lián)哌啶-1-羧酰胺(相應(yīng)地以乙酸鹽的形式存在)。
ESI-MS[M+H+]＝703.2 計算值C36H42N6O7S＝702.83 實施例67 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-1’-乙基-4，4’-聯(lián)哌啶-1-羧酰胺三氟乙酸鹽 ESI-MS[M+H+]＝717.30 計算值C37H44N6O7S＝716.86 實施例1-90的外消旋化合物的外消旋體拆分 在一種示范性方式中，使用實施例1，通過在制備性手性柱上分離，所述外消旋體如下述被分離成它的對映異構(gòu)體(實施例1A和1B) A.)實施例1的外消旋化合物的外消旋體拆分 100mg(0.14mmol)外消旋的N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺(實施例1)在手性制備柱上(Chiralcell OD，流速55ml/min)使用正庚烷/乙醇(700∶300)作為洗脫液進行分離。能夠分離得到19mg(0.03mmol，19％)首先洗脫出的對映異構(gòu)體，具有正旋光度(實施例1A)，和隨后的8mg(0.01mmol，8％)具有負旋光度的對映異構(gòu)體(實施例1B)。
實施例1A (+)-N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝704.25 計算值C35H41N7O7S＝703.82 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm x 25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝9.04min 旋光度α(22℃，589nm，CHCl3，1mg/ml)＝右旋 1H-NMR([D6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.13(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝4.9Hz)，7.89(d，1H，J＝8.9Hz)，7.88(d，1H，J＝8.6Hz)，7.82(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝8.6Hz)，7.72(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.68(d，1H，J＝1.6Hz)，7.65(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.6Hz)，6.69(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.9Hz)，6.66(d，1H，J＝2.1Hz)，4.17(m，2H)，3.86(s，3H)，3.45(s，3H)，3.21(m，4H)，2.77(m，2H，J＝11.0Hz)，2.34(m，4H)，2.12(m，4H)，1.82(m，2H，J＝10.9Hz)，1.64(m，2H，J＝10.8Hz)，1.37(m，2H)，1.08(t，3H，J＝7.0Hz). 實施例1B (-)-N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝704.25 計算值C35H41N7O7S＝703.82 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm x 25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝25.73min 旋光度α(22℃，589nm，CHCl3，1mg/ml)＝左旋 1H-NMR([D6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.13(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝4.7Hz)，7.88(d，1H，J＝8.9Hz)，7.87(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝8.5Hz)，7.72(dd，1H，J＝1.1Hz，J＝7.6Hz)，7.68(s，1H)，7.64(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.6Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝9.0Hz)，6.66(d，1H，J＝1.9Hz)，4.16(m，2H)，3.85(s，3H)，3.45(s，3H)，3.20(m，4H)，2.77(m，2H，J＝11.5Hz)，2.34(m，4H)，2.12(m，4H)，1.82(m，2H，J＝11.3Hz)，1.64(m，2H，J＝11.5Hz)，1.37(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.0Hz)。
B.)實施例31的外消旋化合物的外消旋體拆分 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 (實施例31)在手性制備柱上(Chiralcell OD，流速55ml/min)使用正庚烷/乙醇(700∶300)作為洗脫液進行分離。首先洗脫出的對映異構(gòu)體具有正旋光度(實施例31A)，以及隨后洗脫出的對映異構(gòu)體具有負旋光度(實施例31B)。
實施例31A (+)-N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝704.80 計算值C35H41N7O7S＝703.82 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm x 25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝9.60min 旋光度α(22℃，589nm，CHCl3，1mg/ml)＝右旋 1H-NMR([D6]-DMSO，500MHz)δ.[ppm]＝8.12(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝4.8Hz)，7.87(d，1H，J＝8.5Hz)，7.86(d，1H，J＝8.8Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝8.6Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.69(s，1H)，7.67(d，1H，J＝1.5Hz)，7.02(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.6Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.9Hz)，6.65(d，1H，J＝2.1Hz)，4.14(m，2H)，3.83(s，3H)，3.80(m，2H)，3.42(s，3H)，2.60(m，2H)，2.39-2.10(m，9H)，2.10(s，3H)，1.60(m，2H)，1.12(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.0Hz). 實施例31B (-)-N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝704.80 計算值C35H41N7O7S＝703.82 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm x 25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝34.31min 旋光度α(22℃，589nm，CHCl3，1mg/ml)＝左旋 1H-NMR([D6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.12(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝4.9Hz)，7.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.85(d，1H，J＝8.8Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝8.6Hz)，7.72(dd，1H，J＝1.4Hz，J＝7.6Hz)，7.69(s，1H)，7.67(d，1H，J＝1.6Hz)，7.02(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.6Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.9Hz)，6.64(d，1H，J＝2.0Hz)，4.13(m，2H)，3.83(s，3H)，3.80(m，2H)，3.42(s，3H)，2.60(m，2H)，2.42-2.10(m，9H)，2.10(s，3H)，1.60(m，2H)，1.12(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.0Hz). C.)實施例37的外消旋化合物的外消旋體拆分 N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺(實施例37)在手性制備柱上(Chiralcell OD，流速55ml/min)使用正庚烷/乙醇(700∶300)作為洗脫液進行分離。首先洗脫出的對映異構(gòu)體具有正旋光度(實施例37A)，以及隨后洗脫出的對映異構(gòu)體具有負旋光度(實施例37B)。
實施例37A (+)-N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝718.30 計算值C36H43F3N7O7S＝717.85 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm x 25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝7.29min 旋光度α(22℃，589nm，CHCl3，1mg/ml)＝右旋 1H-NMR([D6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.13(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝4.9Hz)，7.89(d，1H，J＝8.6Hz)，7.88(d，1H，J＝8.8Hz)，7.82(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.6Hz)，7.72(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝7.7Hz)，7.69(d，1H，J＝1.7Hz)，7.67(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.7Hz)，6.69(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.9Hz)，6.66(d，1H，J＝2.2Hz)，4.18(m，2H)，3.85(s，3H)，3.81(m，2H)，3.44(s，3H)，2.62(m，2H)，2.42-2.24(m，11H)，1.62(m，2H)，1.15(m，2H)，1.09(t，3H，J＝7.1Hz)，0.96(t，3H，J＝7.2Hz). 實施例37B (-)-N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝718.25 計算值C36H43F3N7O7S＝717.85 HPLC(Chiralcel OD 0.46cm x 25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝12.41min 旋光度α(22℃，589nm，CHCl3，1mg/ml)＝左旋 1H-NMR([D6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.12(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝4.9Hz)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝8.6Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.68(d，1H，J＝1.5Hz)，7.66(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.6Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.9Hz)，6.65(d，1H，J＝2.1Hz)，4.16(m，2H)，3.84(s，3H)，3.80(m，2H)，3.44(s，3H)，2.61(m，2H)，2.41-2.23(m，11H)，1.60(m，2H)，1.14(m，2H)，1.08(t，3H，J＝7.1Hz)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz). D.)外消旋化合物2-30、21-36和38-90的外消旋體拆分 以與外消旋化合物1、31和37的外消旋體拆分類似的方式，可以進行外消旋體2-30、32-36和38-90的分離，得到相應(yīng)的(+)-對映異構(gòu)體2A，3A，4A，5A，6A，7A，8A，9A，10A，11A，12A，13A，14A，15A，16A，17A，18A，19A，20A，21A，22A，23A，24A，25A，26A，27A，28A，29A，30A和32A，33A，34A，35A和38A，39A，40A，41A，42A，43A，44A，45A，46A，47A，48A，49A，50A，51A，52A，53A，54A，55A，56A，57A，58A，59A，60A，61A，62A，63A，64A，65A，66A，67A，68A，69A，70A，71A，72A，73A，74A，75A，76A，77A，78A，79A，80A，81A，82A，83A，84A，85A，86A，87A，88A，89A和90A 以及相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體2B，3B，4B，5B，6B，7B，8B，9B，10B，11B，12B，13B，14B，15B，16B，17B，18B，19B，20B，21B，22B，23B，24B，25B，26B，27B，28B，29B，30B和32B，33B，34B，35B和38B，39B，40B，41B，42B，43B，44B，45B，46B，47B，48B，49B，50B，51B，52B，53B，54B，55B，56B，57B，58B，59B，60B，61B，62B，63B，64B，65B，66B，67B，68B，69B，70B，71B，72B，73B，74B，75B，76B，77B，78B，79B，80B，81B，82B，83B，84B，85B，86B，87B，88B，89B和90B。
對映異構(gòu)體A和B也能夠使用對映異構(gòu)體純的前體和中間體進行制備，例如類似于合成方案1或2，優(yōu)選通過合成方案1。外消旋混合物分離成(+)-對映異構(gòu)體和(-)-對映異構(gòu)體可以通過手性制備色譜進行，優(yōu)選通過相應(yīng)的胺結(jié)構(gòu)單元VI。
實施例7B (-)-N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺三氟乙酸鹽 ESI-MS[M+H+]＝718.25 計算值C36H43N7O7S＝717.85 實施例40B (-)-N-[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1-(苯磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酰胺 ESI-MS[M+H+]＝658.25 計算值C34H39N7O5S＝657.79 實施例61B (-)-N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；?-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-1’-甲基-4，4’-聯(lián)哌啶-1-羧酰胺三氟乙酸鹽 ESI-MS[M+H+]＝703.30 計算值C36H42N6O7S＝702.83 1H-NMR([D6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝9.26(1H，TFA的質(zhì)子化，8.12(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝4.9Hz)，7.87(dd，2H，J＝1.3Hz，J＝8.7Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.5Hz)，7.80(m，2H)，7.66(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.6Hz)，6.68(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.9Hz)，6.65(d，1H，J＝2.1Hz)，4.16(m，2H)，3.85(s，6H)，3.44-3.41(m，5H)，2.85(m，2H)，2.73(m，2H)，2.57(m，2H)，1.81(m，2H)，1.55(m，2H)，1.34-1.22(m，4H)，1.08(t，3H，J＝7.0Hz)，0.92(m，2H). 實施例67B (-)-N-[5-氰基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-1′-乙基-4，4′-聯(lián)哌啶-1-羧酰胺三氟乙酸鹽 ESI-MS[M+H+]＝717.35 計算值C37H44N6O7S＝716.86 通式X的胺能夠根據(jù)合成方案1或2通過還原性胺化反應(yīng)進行制備。在下文中，使用胺化合物1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪的制備作為例子進行說明 實施例911-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪 91a)4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在冰冷卻下，首先將29.2g(256mmol)N-乙基哌嗪和50.0g(256mmol)4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(相當于1-Boc-4-哌啶酮)加入到800ml乙醇中，并加入15.4g(256mmol)冰乙酸。然后，每次少量地將16.1g(256mmol)的乙酰氧基硼氫化鈉加入到冷卻的反應(yīng)混合物中。開始，稍微有氣體放出，在加入2/3的還原劑后，可以觀察到泡沫。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。對于后處理，冷卻下將200ml 2N氫氧化鈉水溶液加入到反應(yīng)溶液中，蒸除溶劑乙醇，然后將剩余的反應(yīng)混合物用水稀釋。所述混合物用乙醚(2x)萃取并用飽和氯化鈉溶液洗滌(1x)，合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。獲得黃色油狀的所需產(chǎn)物，其隨后在填充有硅膠的41 Nutsche過濾器上進行色譜分離，使用二氯甲烷和10％甲醇作為洗脫液?？偣驳玫?0g(135mmol，53％)4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
91b)氯化物鹽形式的1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪 為了除去保護基，首先將40g(135mmol)4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯加入到200ml甲醇和1.8L二氯甲烷中，并加入100ml在異丙醇中的5-6M HCl溶液。所述溶液變成一種懸浮液，并觀察到有輕微氣體放出。將反應(yīng)混合物在40℃(水浴溫度)攪拌1小時，接著在室溫下攪拌過周末。為了完成脫保護以獲得所需產(chǎn)物，加入另外50ml的在異丙醇中的5-6M HCl溶液，接著將該混合物在40℃進行攪拌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出二氯甲烷，加入另外200ml甲醇和30ml在異丙醇中的5-6M HCl溶液。在回流下攪拌1小時后，在強氣體放出下生成一種白色懸浮液。隨后，生成一種低粘性的懸浮液，將其冷卻至室溫。抽吸濾出沉淀，用甲醇和乙醚洗滌。干燥后，分離得到氯化物鹽形式的36g(117mmol，87％)1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ[ppm]＝3.74-3.47(m，11H)，3.28(q，2H，J＝7.3Hz)，3.06(dt，2H，J＝2.2Hz，J＝13.2Hz)，2.38(m，2H，J＝13.6Hz)，1.89(dq，2H，J＝4.1Hz，J＝13.3Hz)，1.30(t，3H，J＝7.3Hz). 實施例1-90化合物(外消旋體)和相應(yīng)的右旋(+)-對映異構(gòu)體(實施例號1-90并附有字母″A″例如，1A、2A等)和相應(yīng)的左旋(-)-對映異構(gòu)體(實施例號1-90并附有字母″B″，例如1B、2B等)的化學(xué)結(jié)構(gòu)表示在下表2中






























生物學(xué)活性的測定方法 加壓素V1b受體結(jié)合試驗 物質(zhì) 將試驗物質(zhì)以10-2M的濃度溶于DMSO中，并在DMSO中進一步稀釋到5x10-4M至5x10-9M的濃度。這些DMSO預(yù)稀釋系列用試驗緩沖液以1∶10稀釋。在試驗混合物(2％DMSO在該混合物中)中，將物質(zhì)濃度再次以1∶5稀釋。
膜制備 采集具有穩(wěn)定表達的人加壓素V1b受體(克隆3H2)的CHO-K1細胞，并在50mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制劑(Roche complete Mini#1836170)存在下使用Polytron勻漿器在中間位置勻化2x10秒，隨后以40000xg離心1h。所述膜沉淀再次如上所述進行勻化和離心，然后導(dǎo)入到50mM Tris-HCl，pH 7.4中，勻化并在-190℃等份冷凍保存在液氮中。
結(jié)合試驗 結(jié)合試驗基于Tahara等人(Tahara A等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法進行。該培養(yǎng)緩沖液是50mM Tris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH 7.4。
在該試驗混合物(250μl)中，具有穩(wěn)定表達人V1b受體(細胞系hV1b_3H2_CHO)的CHO-K1細胞的膜(50μg/ml蛋白在培養(yǎng)緩沖液中)與在培養(yǎng)緩沖液(50mMTris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中的1.5nM 3H-AVP(8-Arg-加壓素，PerkinElmer#18479)(完全結(jié)合)一起進行培養(yǎng)，或者另外加入增加濃度的試驗物質(zhì)(頂替實驗)進行培養(yǎng)。非特異性結(jié)合用1μM AVP(Bachem#H1780)測定。全部測定一式三份。培養(yǎng)(在室溫下60分鐘)后，通過真空過濾(Skatron細胞收集器7000)穿過Wathman GF/B玻璃纖維濾紙墊過濾出游離的放射性配體，并將濾紙轉(zhuǎn)移到閃爍管中。液體閃爍測定在Tricarb型2000或2200CA儀(Packard)中進行。借助于標準猝滅系列將測得的cpm轉(zhuǎn)化為dpm。
評價 結(jié)合參數(shù)通過SAS中的非線性回歸分析進行計算。程序算法類似于LIGAND分析程序進行(Munson PJ和Rodbard D，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。對于重組體人V1b受體的3H-AVP的Kd是0.4nM，其用于確定Ki值。
該試驗表明，本發(fā)明的化合物通常對V1b受體具有高的親合力，其以Ki(h-V1b)值表示，并且通常低于150nM，特別是至多50nM，尤其是至多10nM。結(jié)果在表3中給出。
加壓素V1a受體結(jié)合試驗 物質(zhì) 該測試物質(zhì)以10-2M濃度溶于DMSO中。這些DMSO溶液在培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)中進一步稀釋。
膜制備 采集具有穩(wěn)定表達的人加壓素V1a受體(克隆5)的CHO-K1細胞，并在50mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制劑(Roche complete Mini#1836170)存在下使用Polytron勻漿器在中間位置勻化2x10秒，隨后以40000xg離心1h。所述膜沉淀再次如上所述進行勻化和離心，然后導(dǎo)入到50mM Tris-HCl，pH 7.4中，勻化并在-190℃等份冷凍保存在液氮中。
結(jié)合試驗 結(jié)合試驗基于Tahara等人的方法進行(Tahara A等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))。
該培養(yǎng)緩沖液是50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4。
在該試驗混合物(250μl)中，具有穩(wěn)定表達人V1a受體(細胞系hV1a 5CHO)的CHO-K1細胞的膜(20μg/ml蛋白在培養(yǎng)緩沖液中)與在培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中的0.04nM 125I-AVP(8-Arg-加壓素，NEX 128)(完全結(jié)合)一起進行培養(yǎng)，或者另外加入增加濃度的試驗物質(zhì)(頂替實驗)進行培養(yǎng)。非特異性結(jié)合用1μM AVP(Bachem#H1780)進行測定。一式三份進行測定。
培養(yǎng)(在室溫下60分鐘)后，通過真空過濾(Skatron細胞收集器7000)穿過Wathman GF/B玻璃纖維濾紙墊過濾出游離的放射性配體，并將濾紙轉(zhuǎn)移到閃爍管中。
液體閃爍測定在Tricarb型2000或2200CA儀(Packard)中進行。借助于標準猝滅系列將測得的cpm轉(zhuǎn)化為dpm。
評價 結(jié)合參數(shù)通過SAS中的非線性回歸分析進行計算。程序算法類似于LIGAND分析程序進行(Munson PJ和Rodbard D，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。針對重組體hV1a受體的125I-AVP的Kd在飽和實驗中進行測定。1.33nM的Kd用來確定Ki值。
該試驗表明，與V1a受體相比，本發(fā)明的化合物對V1b受體通常具有選擇性，其，以Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b)值表示，通常超過10，并且經(jīng)常至少15，特別是至少50，以及尤其是至少100。結(jié)果在表3中給出。
加壓素V2受體結(jié)合試驗 物質(zhì) 該測試物質(zhì)以10-2M濃度溶于DMSO中。這種DMSO溶液在培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)中進一步稀釋。
膜制備 采集具有穩(wěn)定表達的人加壓素V2受體(克隆23)的CHO-K1細胞，并在50mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制劑(Roche complete Mini#1836170)存在下使用Polytron勻漿器在中間位置勻化2x10秒，隨后以40000x g離心1h。所述膜沉淀再次如上所述進行勻化和離心，然后導(dǎo)入到50mM Tris-HCl，pH 7.4中，勻化并在-190℃等份冷凍保存在液氮中。
結(jié)合試驗 結(jié)合試驗基于Tahara等人的方法進行(Tahara A等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))。
該培養(yǎng)緩沖液是50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4。
在該試驗混合物(250μl)中，具有穩(wěn)定表達人V2受體(細胞系hV2_23_CHO)的CHO-K1細胞的膜(50μg/ml蛋白在培養(yǎng)緩沖液中)與在培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中的1-2nM 3H-AVP(8-Arg-加壓素，PerkinElmer#18479)(完全結(jié)合)一起進行培養(yǎng)，或者另外加入增加濃度的試驗物質(zhì)(頂替實驗)進行培養(yǎng)。非特異性結(jié)合用1μM AVP(Bachem#H1780)測定。全部測定一式三份。
培養(yǎng)(在室溫下60分鐘)后，通過真空過濾(Skatron細胞收集器7000)穿過Wathman GF/B玻璃纖維濾紙墊過濾出游離的放射性配體，并將濾紙轉(zhuǎn)移到閃爍管中。
液體閃爍測定在Tricarb型2000或2200CA儀(Packard)中進行。借助于標準猝滅系列將測得的cpm轉(zhuǎn)化為dpm。
評價 結(jié)合參數(shù)通過SAS中的非線性回歸分析進行計算。程序算法類似于LIGAND分析程序進行(Munson PJ和Rodbard D，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。對于重組體hV2受體的3H-AVP的Kd是2.4nM，其用于確定Ki值。
該試驗表明，與V2受體相比，本發(fā)明的化合物對V1b受體通常具有選擇性，其，以Ki(h-V2)/Ki(h-V1b)值表示，通常超過10，并且經(jīng)常至少15，特別是至少25，以及尤其是至少50。
催產(chǎn)素受體結(jié)合試驗 物質(zhì) 將物質(zhì)以10-2M的濃度溶于DMSO中并用培養(yǎng)緩沖液(50mMTris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)稀釋。
細胞制備 具有瞬時表達的重組人催產(chǎn)素受體的融合HEK-293細胞以750xg在室溫下離心5分鐘。將殘余物導(dǎo)出到冰冷的溶胞緩沖液(50mMTris-HCl，10％甘油，pH 7.4和Roche Complete蛋白酶抑制劑)中，并在4℃經(jīng)歷滲透壓休克20分鐘。然后，將溶胞中的細胞以750xg在4℃離心20分鐘，將殘余物導(dǎo)出到培養(yǎng)緩沖液中，制得107細胞/ml的等分試樣。該等分試樣在使用前冷凍于-80℃下。
結(jié)合試驗 在實驗的當天，將細胞解凍，用培養(yǎng)緩沖液稀釋并使用MultipetteCombitip(Eppendorf，Hamburg)勻化。0.250ml的反應(yīng)混合物由2-5x104重組細胞、3-4nM 3H-催產(chǎn)素(PerkinElmer，NET 858)在測試物質(zhì)(抑制圖)存在下或僅僅在培養(yǎng)緩沖液(全部結(jié)合)存在下組成。非特異性結(jié)合用10-6M催產(chǎn)素(Bachem AG，H2510)進行測定。測定一式三份進行。結(jié)合的和游離的放射性配體通過真空過濾使用Skatron細胞收集器7000用Whatman GF/B玻璃纖維濾紙過濾進行分離。結(jié)合放射性通過Tricarbβ計數(shù)器2000型或2200CA(Packard)的液體閃爍測定。
評價 結(jié)合參數(shù)通過非線性回歸分析(SAS)進行計算，類似于Munson和Rodbard的LIGAND程序(Analytical Biochem 1980；107220-239)。對于重組體hOT受體的3H-催產(chǎn)素的Kd是7.6nM，其用于確定Ki值。
該試驗表明，與催產(chǎn)素受體相比，本發(fā)明的化合物對V1b受體通常具有選擇性，其，以Ki(h-OT)/Ki(h-V1b)值表示，通常超過10，并且經(jīng)常至少15，特別是至少25，以及尤其是至少50。結(jié)果在表3中給出。
表3 Ki(h-V1b)Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b) Ki(h-OT)/Ki(h-V1b) + ＞50-150nM 15-5015-25 ++ 10-50nM ＞50-100 ＞25-50 +++＜10nM ＞100＞50 微粒體半衰期的測定 本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性在下面試驗中進行測定。
試驗物質(zhì)以0.5μM濃度如下培養(yǎng) 0.5μM試驗物質(zhì)與各種物種(大鼠、人或其它物種)的肝微粒體(0.25mg微粒體蛋白/ml)在0.05M磷酸鉀緩沖液pH 7.4中在微量滴定板中于37℃一起預(yù)培養(yǎng)5min。通過加入NADPH(1mg/ml)開始反應(yīng)。在0、5、10、15、20和30min之后，取出50μl等分試樣，并立即經(jīng)等體積的乙腈終止反應(yīng)并冷卻。將樣品冷凍直到進行分析為止。使用MSMS，測定未分解試驗物質(zhì)的剩余濃度。由試驗物質(zhì)信號/時間單位曲線的增加測定半衰期(T1/2)，其中假定一級動力學(xué)，由隨時間化合物濃度的減少可以計算試驗物質(zhì)的半衰期。微粒體清除率(mCl)以mCl＝ln2/T1/2/(微粒體蛋白的含量mg/ml)x 1000[ml/min/mg]的形式計算(根據(jù)參考文獻進行修改Di，The Society for BiomoleculaurScreening，2003，453-462；Obach，DMD，1999 vol 27.N 11，1350-1359)。
該試驗表明，本發(fā)明的化合物通常具有高的代謝穩(wěn)定性，其導(dǎo)致人微粒體清除率值通常至多220μlmin-1mg-1，經(jīng)常120μlmin-1mg-1，以及特別是至多60μl min-1mg-1。結(jié)果在表4中給出。
表4 人微粒體清除率 + ＞120-220μl min-1mg-1 ++ 60-120μl min-1mg-1 +++＜60μl min-1mg-1 通過平衡透析法測定血漿蛋白結(jié)合(PPB) 將加入1或10μM試驗物質(zhì)的150μl大鼠或人血漿移入到96孔透析室的一側(cè)，將150μl PPS緩沖液移入到該96孔透析室的另一側(cè)。所述透析室通過6-8000道爾頓截留分子量的透析膜進行分離。
將該96孔透析室蓋上并輕輕地搖動過夜。
第二天早上，移取10μl血漿并用90μl PPS緩沖液稀釋，接著使用200μl乙腈析出蛋白。離心除去該析出的蛋白，100μl上清液用于MSMS分析。從緩沖液一側(cè)移取100μl進行MSMS分析。還參見下列參考文獻Banker，Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.92，5，967-974，2003。
細胞色素P450(CYP)抑制的體外測定方法 2C9和3A4的熒光底物 將0.4mg/ml人肝微粒體與待試驗物質(zhì)(0-20μM)、CYP特異性底物一起在0.05M磷酸鉀緩沖液pH 7.4中在37℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘。CYP2C9的Cyp-特異性底物是熒光素H，CYP 3A4的Cyp-特異性底物是熒光素BE。通過加入NADPH開始反應(yīng)。于RT培養(yǎng)30min后，加入熒光素檢測試劑，并測定所得熒光信號(根據(jù)參考文獻進行修改Promega，Technical Bulletin P450-GLO TM Assays)。
咪達唑侖CYP 3A4與時間有關(guān)的抑制 該試驗由兩部分組成。在第一部分中，該試驗物質(zhì)與肝微粒體(含NADPH)一起進行預(yù)培養(yǎng)＝預(yù)培養(yǎng)，接著加入所述底物；在第二部分中，底物和試驗物質(zhì)同時加入＝共培養(yǎng)。
預(yù)培養(yǎng) 將0.05mg/ml微粒體蛋白(人肝微粒體)與0-10μM(或50μM)試驗物質(zhì)一起在50mM磷酸鉀緩沖液中預(yù)培養(yǎng)5min。使用NADPH開始反應(yīng)。30min后，加入4μM咪達唑侖(最終濃度)，將該混合物再培養(yǎng)10min。10min后，移取75μl反應(yīng)溶液并用150μl乙腈溶液淬滅。
共培養(yǎng) 將0.05mg/ml微粒體蛋白(人肝微粒體)、4μM咪達唑侖(最終濃度)和0-10μM(或50μM)試驗物質(zhì)在50mM磷酸鉀緩沖液中預(yù)培養(yǎng)5min。使用NADPH開始反應(yīng)。10min后，移取75μl反應(yīng)溶液并用150μl乙腈溶液淬滅。用MSMS分析前將樣品一直冷凍(根據(jù)參考文獻改變 Obdach，Journal of Pharmacology&Experimental Therapeutics，Vol316，1，336-348，2006；Walsky，Drug Metabolism and Disposition Vol 32，6，647-660，2004)。
水溶解度(mg/ml)的測定方法 本發(fā)明化合物的水溶解度例如可以根據(jù)所謂的″shake flask″方法(根據(jù)ASTM InternationalE 1148-02，Standard test methods formeasurement of aqueous solubility，Book of Standards Volume 11.05.)進行測定。在此，將過量固體化合物加入到具有某一pH值(例如磷酸鹽緩沖液pH 7.4)的緩沖溶液中，并將所得混合物搖動或攪拌直到達到穩(wěn)定狀態(tài)為止(典型地24或48小時，有時甚至直至7天)。然后，過濾或離心除去不溶固體，通過UV光譜或高壓液相色譜分析(HPLC)使用適宜的校準曲線測定溶解化合物的濃度。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物
其中
R1是乙氧基；
R2是氫；
R3是氰基；
R4是氫；
R5是氫、甲氧基或乙氧基；
R6是氫或甲氧基；
R7是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；
X1是-NH-；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X2和X3不能同時是N；
及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫或甲氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是氫、甲基或乙基。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中
R5是氫或甲氧基；
R7是氫、甲基或乙基；
X1是-NH-；
X2是N；和
X3是CH。
5.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中
R5是氫或甲氧基；
R7是氫、甲基或乙基；
X1是-NH-；
X2是CH；和
X3是N。
6.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中
R5是甲氧基；
R6是甲氧基；
R7是甲基或乙基；
X1是-NH-；
X2是CH和X3是N；或
X2是N和X3是CH。
7.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中
R5是甲氧基；
R6是甲氧基；
R7是甲基；
X1是-NH-；
X2是N；和
X3是CH。
8.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中
R5是甲氧基；
R6是甲氧基；
R7是甲基；
X1是-NH-；
X2是CH；和
X3是N。
9.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中
R5是甲氧基；
R6是甲氧基；
R7是乙基；
X1是-NH-；
X2是CH；和
X3是N。
10.權(quán)利要求1-9任一項的通式(I)的化合物，其特征在于它們以旋光體存在并且它們是游離堿形式的所述通式(I)化合物的(左旋的)(-)-對映異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和/或前藥，該(-)-對映異構(gòu)體使線偏振光的偏振平面向左旋。
11.權(quán)利要求1-9任一項的通式(I)的化合物，其特征在于它們以旋光體形式存在，其中手性C-3環(huán)碳原子的絕對構(gòu)型相當于游離堿形式的式(Ia)化合物的(左旋的)(-)-對映異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥的C-3處的絕對構(gòu)型，
該(-)-對映異構(gòu)體使線偏振光的偏振平面向左旋。
12.權(quán)利要求10的旋光體形式的通式(I)的化合物，其特征在于該相應(yīng)的左旋的(-)-對映異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥以大于50％的光學(xué)純度(對映異構(gòu)體過量，ee)存在。
13.權(quán)利要求11的旋光體形式的通式(I)的化合物，其特征在于在C-3環(huán)碳原子處具有優(yōu)選絕對構(gòu)型的對映異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥以大于50％的光學(xué)純度(對映異構(gòu)體過量，ee)存在。
14.權(quán)利要求10的旋光體形式的通式(I)的化合物，其特征在于相應(yīng)的左旋的(-)-對映異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥以大于90％的光學(xué)純度(對映異構(gòu)體過量，ee)存在。
15.權(quán)利要求11的旋光體形式的通式(I)的化合物，其特征在于在C-3環(huán)碳原子處具有優(yōu)選絕對構(gòu)型的對映異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥以大于90％的光學(xué)純度(對映異構(gòu)體過量，ee)存在。
16.以外消旋體形式的權(quán)利要求1-9任一項的通式(I)的化合物及通式(I)化合物的外消旋體的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式和前藥。
17.藥物，包含至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
18.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥作為藥物的用途。
19.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療和/或預(yù)防至少一種加壓素-依賴性疾病。
20.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療和/或預(yù)防至少一種疾病，所述疾病選自糖尿病、胰島素抗性、夜遺尿、失禁、出現(xiàn)凝血障礙的疾病和/或延遲排尿。
21.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療和/或預(yù)防至少一種疾病，所述疾病選自高血壓、肺動脈高血壓、心力衰竭、心肌梗死、冠狀動脈痙攣、不穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù))、心臟缺血、腎臟體系紊亂、浮腫、腎血管痙攣、腎皮質(zhì)壞死、低鈉血癥、低鉀血癥、Schwartz-Bartter綜合征、胃腸道紊亂、胃炎性血管痙攣、肝硬化、胃腸潰瘍、嘔吐、化療期間的嘔吐和/或旅行病。
22.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療情感障礙。
23.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療焦慮癥和/或與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的焦慮癥。
24.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療記憶缺陷和/或阿爾茨海默氏病。
25.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療精神病和/或精神障礙。
26.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療庫興綜合征或其它與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病。
27.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療睡眠障礙。
28.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療抑郁癥。
29.權(quán)利要求28的用途，用于治療和/或預(yù)防兒童期發(fā)病的心境障礙。
30.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療血管舒縮癥狀和/或溫度調(diào)節(jié)功能障礙，例如，″熱潮紅″癥狀。
31.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療和/或預(yù)防精神作用物質(zhì)依賴、藥物依賴和/或由其它因素介導(dǎo)的依賴性，用于治療和/或預(yù)防由調(diào)節(jié)依賴性的一種或多種因素的戒除所引起應(yīng)激反應(yīng)，和/或用于治療和/或預(yù)防精神作用物質(zhì)依賴、藥物依賴和/或由其它因素介導(dǎo)的依賴性中由應(yīng)激反應(yīng)引起的復(fù)發(fā)。
32.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥的用途，用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥和/或精神病。
33.在患者中用于治療和/或預(yù)防至少一種疾病的方法，所述疾病選自糖尿病、胰島素抗性、夜遺尿、失禁、出現(xiàn)凝血障礙的疾病和/或延遲排尿，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
34.在患者中用于治療和/或預(yù)防至少一種疾病的方法，所述疾病選自高血壓、肺動脈高血壓、心力衰竭、心肌梗死、冠狀動脈痙攣、不穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù))、心臟缺血、腎臟體系紊亂、浮腫、腎血管痙攣、腎皮質(zhì)壞死、低鈉血癥、低鉀血癥、Schwartz-Bartter綜合征、胃腸道紊亂、胃炎性血管痙攣、肝硬化、胃腸潰瘍、嘔吐、化療期間的嘔吐和/或旅行病，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
35.在患者中用于治療和/或預(yù)防情感障礙的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
36.在患者中用于治療焦慮癥和/或與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的焦慮癥的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
37.在患者中用于治療記憶缺陷和/或阿爾茨海默氏病的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
38.在患者中用于治療精神病和/或精神障礙的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
39.在患者中用于治療庫興綜合征的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
40.在患者中用于治療睡眠障礙的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
41.在患者中用于治療抑郁癥的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
42.權(quán)利要求41的方法，用于治療和/或預(yù)防兒童期起病的心境障礙。
43.在患者中用于治療和/或預(yù)防血管舒縮癥狀和/或體溫調(diào)節(jié)功能障礙，例如，“熱潮紅“癥狀的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
44.在患者中用于治療和/或預(yù)防精神作用物質(zhì)依賴、藥物依賴和/或由其它因素介導(dǎo)的依賴性，用于治療和/或預(yù)防由調(diào)節(jié)依賴性的一種或多種因素的戒除所引起應(yīng)激反應(yīng)，和/或用于治療和/或預(yù)防在精神作用物質(zhì)依賴、藥物依賴和/或由其它因素介導(dǎo)的依賴性中由應(yīng)激反應(yīng)引起的復(fù)發(fā)的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
45.在患者中用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥和/或精神病的方法，其特征在于給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)的化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥。
46.權(quán)利要求33-45任一項的方法，其特征在于所述患者是一種哺乳動物，優(yōu)選是人或非人類哺乳動物或非人類轉(zhuǎn)基因哺乳動物。
47.至少一種權(quán)利要求1-16任一項的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于它可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)教導(dǎo)在本身已知的方法步驟的設(shè)備和/或類似設(shè)備中進行制備。
48.權(quán)利要求1-7任一項的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體形式或前藥，用于治療和/或預(yù)防疾病或障礙。
49.權(quán)利要求48所述的化合物，用于治療和/或預(yù)防權(quán)利要求19-32任何一項中所述的疾病或障礙。
50.權(quán)利要求1-7任一項的式(I)化合物或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽、一種互變異構(gòu)體形式或一種前藥，在用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病或障礙的藥物中的用途。
51.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述疾病或障礙是如權(quán)利要求19-32任一項中所述的疾病或障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的羥吲哚衍生物，以及包含它們的藥物以及它們用于預(yù)防和/或治療加壓素依賴性疾病的用途。
文檔編號A61P7/00GK101611028SQ200780051459
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月30日
發(fā)明者A·尼茨, T·烏斯特, H·格尼斯特, W·M·布拉杰, W·沃內(nèi)特, L·昂杰, W·霍恩伯格, W·盧比希 申請人:艾博特股份有限兩合公司