專利名稱：包含至少一種維甲酸類和過(guò)氧化苯甲酰的乳膏凝膠的制作方法
專利說(shuō)明包含至少一種維甲酸類和過(guò)氧化苯甲酰的乳膏凝膠 本發(fā)明涉及一種乳膏凝膠形式的組合物，其包含，在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中，至少一種分散的維甲酸類

和過(guò)氧化苯甲酰。
多類活性成分被用作治療工具，其經(jīng)常被使用特別用于皮膚病的治療中。
事實(shí)上，不同的抗真菌劑(例如烯丙胺衍生物、三唑、抗菌劑)或者滅菌劑(例如抗生素、喹諾酮類和咪唑)通常被結(jié)合到皮膚病的治療中。同樣已知的是將過(guò)氧化物、維生素D和維甲酸類用于與皮膚或者粘膜相關(guān)的各種疾病(特別是痤瘡)的局部治療中。
多種局部治療(抗生素、維甲酸類、過(guò)氧化物、鋅)的組合也被用于皮膚醫(yī)學(xué)中，以使得能夠提高活性成分的效力和降低它們的毒性(Cunliffe W.J.，J.Dermatol.Treat.，2000，11(增刊2)，S13-S14)。
不同的皮膚病產(chǎn)品的多重施用對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是相當(dāng)煩累和苛刻的。
因此可以理解尋求獲得一種新的在穩(wěn)定的組合物中對(duì)皮膚病有效的治療的好處，該組合物提供了良好的化妝性能，其可以單個(gè)使用，并且對(duì)于患者而言使用舒服。
在該提供給本領(lǐng)域技術(shù)人員的治療范圍內(nèi)，沒(méi)有教導(dǎo)在同一個(gè)組合物中將過(guò)氧化苯甲酰和維甲酸類進(jìn)行組合。
但是，這樣的組合物的配制存在著幾個(gè)問(wèn)題。
首先，當(dāng)它用于與皮膚接觸時(shí)，過(guò)氧化苯甲酰的效力是與它的降解相關(guān)的。這是因?yàn)樵谶@個(gè)降解過(guò)程中所產(chǎn)生的自由基的氧化性質(zhì)產(chǎn)生所期望的效果。因此，為了保持過(guò)氧化苯甲酰最佳的效力，重要的是防止它在使用之前，也就是說(shuō)在儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生降解。
事實(shí)上，過(guò)氧化苯甲酰是一種不穩(wěn)定的化學(xué)化合物，這使得難以將它配制到最終的產(chǎn)品中。
Chellquist等人已經(jīng)研究了過(guò)氧化苯甲酰在乙醇、丙二醇以及聚乙二醇400(PEG 400)和水的不同混合物中的溶解度和穩(wěn)定性(ChellquistE.M.和German W.G.，Pharm Res.，1992，第9卷1341-1346)。
如下表所示，過(guò)氧化苯甲酰尤其可溶于PEG 400和乙醇中 這個(gè)文獻(xiàn)而且明確指出過(guò)氧化苯甲酰的穩(wěn)定性強(qiáng)烈地受到該制劑的化學(xué)組成和儲(chǔ)存溫度的影響。過(guò)氧化苯甲酰由于它的過(guò)氧化物鍵的不穩(wěn)定性是高反應(yīng)性的，并且在低溫溶液中發(fā)生降解。
作者因此發(fā)現(xiàn)取決于溶劑類型和它的濃度，溶液形式的過(guò)氧化苯甲酰在全部所研究的溶劑中發(fā)生或快或慢的降解。
在40℃時(shí)，過(guò)氧化苯甲酰在PEG 400(0.5mg/g)、乙醇和丙二醇中的降解時(shí)間分別是1.4、29和53天。
這樣的降解使得制備用于銷售的產(chǎn)品成為不可能。
此外，已知的是當(dāng)它呈懸浮液(即，呈分散形式)時(shí)，過(guò)氧化苯甲酰在水和丙二醇中更穩(wěn)定，這是因?yàn)槠湓谶@些溶劑中儲(chǔ)存90天之后不發(fā)生降解。
因此，為了限制過(guò)氧化苯甲酰在溶液中快速不穩(wěn)定性問(wèn)題，已經(jīng)被證實(shí)有利的是將過(guò)氧化苯甲酰配制成為分散的形式。
但是，這種類型的制劑不是完全令人滿意的，這是由于過(guò)氧化苯甲酰仍然被發(fā)現(xiàn)在最終的產(chǎn)品中發(fā)生降解。
對(duì)于制備同時(shí)包含過(guò)氧化苯甲酰和維甲酸類的組合物中另外一個(gè)待克服的困難是大部分的維甲酸類對(duì)于自然氧化、可見(jiàn)光和紫外線特別敏感，并且由于過(guò)氧化苯甲酰是一種強(qiáng)氧化劑，因此從物理和化學(xué)的觀點(diǎn)而言，這些化合物在同一個(gè)制劑中的化學(xué)相容性存在著許多的穩(wěn)定性問(wèn)題。
通過(guò)合并兩種市售產(chǎn)品來(lái)對(duì)兩種維甲酸類的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，一種包含維甲酸類(維生素A酸(

)或者阿達(dá)帕林(adapalène))，第二種基于過(guò)氧化苯甲酰(B.Martin等人，Br.J.Dermatol.，(1998)139，(增刊52)，8-11)。
基于過(guò)氧化苯甲酰的制劑的存在引起了對(duì)氧化敏感的維甲酸類的快速降解在2小時(shí)內(nèi)測(cè)量50％的維生素A酸發(fā)生了降解，在24小時(shí)內(nèi)95％發(fā)生了降解。在其中維甲酸類是阿達(dá)帕林的組合物中，在24小時(shí)內(nèi)沒(méi)有測(cè)量到阿達(dá)帕林的降解。這個(gè)研究確認(rèn)了過(guò)氧化苯甲酰被降解，并且隨著時(shí)間在最終的產(chǎn)品中通過(guò)逐漸的釋放苯甲酸而降解了對(duì)氧化敏感的維甲酸類。
不過(guò)，很明顯的是，過(guò)氧化苯甲酰和維甲酸類的降解是不期望的情況，因?yàn)樗鼡p害了包含它們的組合物的效力。
沒(méi)有提示將這兩種活性試劑組合來(lái)獲得一種穩(wěn)定的乳液類型組合物，因?yàn)橥ǔＲ阎氖沁^(guò)氧化苯甲酰的存在使得這種類型的組合物在化學(xué)和物理上不穩(wěn)定。
過(guò)氧化苯甲酰和維甲酸類的乳膏凝膠形式的制劑對(duì)于局部治療(例如痤瘡的局部治療)可以是有利的，這是因?yàn)橥瑫r(shí)產(chǎn)生了軟化作用，它特別避免了在皮膚上繼續(xù)存在過(guò)油膩感。
事實(shí)上，對(duì)于制備這樣的尤其含有分散的活性成分(例如阿達(dá)帕林和過(guò)氧化苯甲酰)的組合物而言，另一個(gè)待克服的困難是活性成分的沉降。這是因?yàn)槿绻@樣的制劑的“稀”感覺(jué)與外相是水性的相關(guān)，其還與它的組成，尤其增稠劑的存在有關(guān)。事實(shí)上，在所述乳膏凝膠中，為了水相的膠凝劑，脂肪相的增稠劑(如蠟、固體脂肪醇和酯)被顯著地減少。然而，在過(guò)氧化苯甲酰降解過(guò)程中所釋放的苯甲酸使水性相的大部分膠凝劑不穩(wěn)定。
事實(shí)上，最通常用于具有過(guò)氧化苯甲酰的凝膠制劑的增稠劑是丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))和纖維素，它們單獨(dú)使用或者與硅酸鹽組合。
不過(guò)，在含水凝膠類型的組合物中使用卡波姆在過(guò)氧化苯甲酰的化學(xué)穩(wěn)定性方面和流變穩(wěn)定性方面不產(chǎn)生良好的結(jié)果。如Bollinger所述(Bollinger，Journal of Pharmaceutical Science，1977，第5卷)，根據(jù)所用的卡波姆的中和劑，在40℃下2個(gè)月之后，觀察到損失了5-20％的過(guò)氧化苯甲酰。此外，苯甲酸的釋放引起卡波姆的解聚，產(chǎn)生了粘度的降低，這會(huì)引起相分離。
在其他的包含羥丙基纖維素和硅酸鎂鋁混合物的凝膠中，也觀察到了粘度隨著時(shí)間下降，其導(dǎo)致了懸浮形式的活性成分的沉降，以及最終產(chǎn)品的分散體變得不均勻。
這種過(guò)氧化苯甲酰凝膠的不穩(wěn)定性損害了它們的效力和它們的化妝性(cosméticité)，并且非?？赡艿卦谌楦嗄z中遇到這種情況。最終的產(chǎn)品，特別是當(dāng)它涉及到藥物組合物或者化妝品組合物時(shí)，必須在它的整個(gè)壽命期內(nèi)保持精確的可確保它的藥物或者化妝品品質(zhì)的物理-化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。在這些標(biāo)準(zhǔn)中，必要的是保持流變性能。它們定義了該組合物在施用過(guò)程中的行為和結(jié)構(gòu)(texture)，并且當(dāng)活性成分以分散態(tài)存在于其中時(shí)，還定義了活性成分的釋放性能[Rapport Commission SFSTP 1998]和產(chǎn)品的均勻性。
因此存在提出一種在物理和化學(xué)上穩(wěn)定的并包含過(guò)氧化苯甲酰和維甲酸類的乳膏或者洗液類型的流體乳液的需要。
不過(guò)，本申請(qǐng)人已經(jīng)獲得了一種滿足這種需要的組合物。這種組合物是包含以下的乳膏凝膠 -分散的過(guò)氧化苯甲酰，特別地呈自由的或者封裝形式， -至少一種維甲酸類， -至少一種組成脂肪相的親脂化合物， -至少一種不受pH影響的膠凝劑，其具有良好的物理穩(wěn)定性，也就是說(shuō)，其在4℃-40℃的溫度隨著時(shí)間不出現(xiàn)粘度下降，并且保持兩種活性成分(過(guò)氧化苯甲酰和維甲酸類)的良好的化學(xué)穩(wěn)定性，也就是說(shuō)在4℃-40℃的溫度隨著時(shí)間沒(méi)有觀察到活性成分的降解。
本發(fā)明的組合物可以以通常用于局部施用的全部的制劑形式存在，特別是以乳膏凝膠形式粗存在，該乳膏凝膠具有具備乳膏類型的固體稠度的奶類型的半液體稠度，通過(guò)將脂肪相分散在水性相中來(lái)獲得(H/E)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所期望稠度將仔細(xì)選擇構(gòu)成本發(fā)明組合物的賦形劑，以獲得本發(fā)明組合物的有利的性質(zhì)。
本發(fā)明的組合物尤其可以包含，除了至少一種維甲酸類、過(guò)氧化苯甲酰、脂肪相和至少一種不受pH影響的膠凝劑之外，一種或多種下面的成分 a)一種或多種潤(rùn)濕劑(agents mouillants)， b)一種或多種螯合劑， c)水性相， d)一種或多種添加劑。
本申請(qǐng)人還令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)根據(jù)特定的制備方法能夠獲得活性成分理想的分散體。這種制備方法能夠獲得兩種活性成分在該組合物中最佳的粒度和均勻的分散體，同時(shí)確保產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性。
本發(fā)明因此涉及一種乳膏凝膠形式的組合物，其包含，在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中，至少一種分散的維甲酸類和過(guò)氧化苯甲酰。
根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選地呈含水乳膏凝膠的形式。
該乳膏凝膠的特征在于存在著用于水性相的膠凝劑和脂肪相。換句話說(shuō)，它沒(méi)有乳化劑，這使得乳膏凝膠不同于乳液。
術(shù)語(yǔ)“乳化劑”被理解為兩性化合物，其具有疏水部分(對(duì)油具有親合性)和親水部分(對(duì)水具有親合性)，其因此在兩相之間產(chǎn)生了連接。因此離子或者非離子乳化劑通過(guò)其吸附在界面和通過(guò)形成液晶薄片層來(lái)穩(wěn)定H/E乳液。
特別地，本發(fā)明的組合物在物理和化學(xué)上是穩(wěn)定的。
術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)上可接受的介質(zhì)”被理解為與在皮膚、表皮組織和/或粘膜上的局部施用是相容的介質(zhì)。
本發(fā)明的組合物包含至少一種維甲酸類。術(shù)語(yǔ)“維甲酸類”被理解為任何的結(jié)合到RAR和/或RXR受體上的化合物。
舉例而言，作為維甲酸類，可以提及視黃酸，維生素A酸，他扎羅汀和在下面的專利或者專利申請(qǐng)中所述的這些 US4666941，US4581380，EP0210929，EP0232199，EP0260162，EP0292348，EP0325540，EP0359621，EP0409728，EP0409740，EP0552282，EP0584191，EP0514264，EP0514269，EP0661260，EP0661258，EP0658553，EP0679628，EP0679631，EP0679630，EP0708100，EP0709382，EP0722928，EP0728739，EP0732328，EP0740937，EP0776885，EP0776881，EP0823903，EP0832057，EP0832081，EP0816352，EP0826657，EP0874626，EP0934295，EP0915823，EP0882033，EP0850909，EP0879814，EP0952974，EP0905118，EP0947496，WO98/56783，WO99/10322，WO99/50239，WO99/65872。
由于它們結(jié)合到RAR和/或RXR受體上的能力，因此由例如專利申請(qǐng)EP0199636中所述的苯并萘維甲酸類(

benzonaphtaléniques)所獲得的化合物也包括在本發(fā)明中。
優(yōu)選地，選擇萘甲酸的衍生物并且尤其是 6-(3-甲基苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯， 6-(4-叔丁基苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯， 6-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯， 6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯， 6-(對(duì)(1-金剛烷基硫代)苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯， 6-(3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基)-2-萘甲酸(阿達(dá)帕林)和它的甲基酯， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-萘甲酸甲酯， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-萘甲酸， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-4-乙酰氧基-1-甲基-2-萘甲酸甲酯， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-4-羥基-1-甲基-2-萘甲酸， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-4-羥基-1-甲基-2-萘甲酸甲酯， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-1-甲基-2-萘甲酸甲酯， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-1-甲基-2-萘甲酸， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘-甲醇， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的乙基酰胺， 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的酰嗎啉， 6-[3-(叔丁基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯， 6-[3-(叔丁基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸， 6-[3-(1，1-二甲基癸基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯， 6-[3-(1，1-二甲基癸基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。
特別地，優(yōu)選阿達(dá)帕林及其鹽。
術(shù)語(yǔ)“阿達(dá)帕林的鹽”理解為用藥學(xué)上可接受的堿，特別是無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氨，或者有機(jī)堿例如賴氨酸、精氨酸或者N-甲基葡糖胺所形成的鹽。
術(shù)語(yǔ)“阿達(dá)帕林的鹽”還理解為用脂肪胺例如二辛胺和硬脂酰胺所形成的鹽。
當(dāng)然，在本發(fā)明的組合物中的兩種活性試劑過(guò)氧化苯甲酰和維甲酸類的量將取決于所選擇的組合，并因此特別地取決于所考慮的維甲酸類和所期望的治療質(zhì)量。
優(yōu)選的維甲酸類濃度是0.0001-20重量％，相對(duì)于組合物的總重量。
優(yōu)選地，在阿達(dá)帕林的情況中，本發(fā)明的組合物包含0.001-5重量％，并有利的是0.01-1重量％的阿達(dá)帕林，相對(duì)于該組合物的總重量，優(yōu)選0.01-0.5重量％，優(yōu)選0.1-0.4重量％的阿達(dá)帕林，仍然更優(yōu)選0.3重量％的阿達(dá)帕林。
過(guò)氧化苯甲酰能夠足夠好地以自由的形式或者封裝的形式來(lái)使用，例如呈吸附在任何多孔載體之上或者吸收到任何多孔載體之中的形式。其可以是例如封裝在由多孔微球構(gòu)成的聚合物體系中的過(guò)氧化苯甲酰，例如諸如在Microsponges P009A Benzoyle

名稱下由Amcol公司銷售的微海綿體。
為了達(dá)到某個(gè)數(shù)量級(jí)，本發(fā)明的組合物有利的是包含相對(duì)于該組合物總重量為0.0001-20重量％的過(guò)氧化苯甲酰和0.0001-20重量％的維甲酸類，并且優(yōu)選分別包含相對(duì)于該組合物的總重量為0.025-10重量％的過(guò)氧化苯甲酰和0.001-10重量％的維甲酸類。
例如，在治療痤瘡的組合物中，過(guò)氧化苯甲酰優(yōu)選以相對(duì)于組合物總重量為2-10重量％，更特別是以2.5-5重量％的濃度來(lái)使用。維甲酸類其本身以通常是0.01-1重量％的濃度(相對(duì)于該組合物的總重量)用在這種類型的組合物中。
有利地，維甲酸類和過(guò)氧化苯甲酰的粒度為如至少80％數(shù)量的粒子，優(yōu)選至少90％數(shù)量的粒子具有小于25μm的直徑，和至少99％數(shù)量的所述粒子的直徑小于100μm。
優(yōu)選地，本發(fā)明的乳膏凝膠包含一種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或不受pH影響的膠凝劑。
術(shù)語(yǔ)“不受pH影響的膠凝劑”理解為一種膠凝劑，其能賦予組合物足夠的粘度以使維甲酸類和過(guò)氧化苯甲酰保持在懸浮狀態(tài)，甚至在由過(guò)氧化苯甲酰釋放的苯甲酸引起的pH變化的影響也如此。
作為能夠進(jìn)入到本發(fā)明組合物中的凝膠化劑和/或懸浮劑和/或不受pH影響的膠凝劑的非限定性例子，可以提及是在Pemulen TR-1或者Pemulen TR-2名稱下由Noveon公司銷售的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯的交聯(lián)聚合物，在Ultrez

或者卡波普(Carbopol)1382或者卡波普ETD2020

名稱下由Noveon公司銷售的所謂”對(duì)電解質(zhì)不敏感”卡波姆，多糖類，其作為非限定性的例子是黃原膠，例如由Kelco公司銷售的Xantural

，瓜爾膠，殼聚糖，角叉膠類，其特別地被分為四個(gè)主類κ、λ、β和ω，例如由IMCD公司銷售的

產(chǎn)品和

產(chǎn)品，纖維素及其衍生物，例如羥丙基甲基纖維素，特別是在MethocelE4Premium名稱下由Dow Chemical公司銷售的產(chǎn)品，或者是羥乙基纖維素，特別是在Natrosol HHX

名稱下由Aqualon公司所銷售的產(chǎn)品，以及在Avicel CL-611名稱下由FMC Biopolymer公司銷售的“微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉”產(chǎn)品，硅酸鋁鎂類，例如由Vanderbilt公司銷售的Veegum K，與疏水鏈偶合的丙烯酸聚合物類，例如在Aculyn 44名稱下銷售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物(在丙二醇(39％)和水(26％)的混合物中含有35重量％的縮聚物，該縮聚物包含，作為元素，至少一種含有150或者180mol的環(huán)氧乙烷的聚乙二醇，癸醇和亞甲基雙(4-環(huán)己基異氰酸酯)(SMDI))，改性淀粉類，例如在Structure Solanace名稱下銷售的改性馬鈴薯淀粉，以及它們的混合物，和聚丙烯酰胺類的膠凝劑，例如在Simulgel 600 PHA名稱下由Seppic公司銷售的丙烯?；谆；撬徕c共聚物/異十六烷/多乙氧基醚混合物、聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/月桂基聚氧乙烯(7)醚混合物，例如諸如在Sepigel 305名稱下由Seppic公司銷售的這些。
優(yōu)選的膠凝劑來(lái)自聚丙烯酰胺類，例如Simulgel 600PHA或者Sepigel 305；所謂”對(duì)電解質(zhì)不敏感”的卡波姆，例如Carbopol ETD2020NF；多糖類，例如黃原膠；纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素或者羥乙基纖維素；或者硅酸鋁鎂，它們是單獨(dú)的或者作為混合物。
上述的膠凝劑和/或懸浮劑可以以優(yōu)選為0.001-15％，更優(yōu)選為0.1-5％的濃度進(jìn)行使用。
在螯合劑中，作為非限定性的例子可以提及的是乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺二(O-羥基苯基乙酸)(EDDHA)，(羥基-2-乙二胺三乙酸(HEDTA)，乙二胺二(O-羥基-對(duì)甲基苯基)乙酸(EDDHMA)和乙二胺二(5-羧基-2-羥基-苯基)乙酸(EDDCHA)。
作為優(yōu)選的螯合劑，可以提及的是乙二胺四乙酸(EDTA)。
螯合劑的濃度可以為相對(duì)于組合物的總重量，0-1.5重量％，優(yōu)選地0.05-0.5重量％。
本發(fā)明的組合物可以以0-20重量％，優(yōu)選0-10重量％的濃度(相對(duì)于該組合物的總重量)包含一種或者多種潤(rùn)濕劑。當(dāng)這些成分在組合物中存在時(shí)，它們的濃度是0.001-20重量％，優(yōu)選0.1-10重量％，優(yōu)選0.1-7重量％和仍然更優(yōu)選2-7重量％，相對(duì)于該組合物的總重量。它們應(yīng)當(dāng)在所用的百分比不溶解活性成分，應(yīng)當(dāng)不引起對(duì)過(guò)氧化苯甲酰有害的放熱反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)有助于活性成分良好地分散以及應(yīng)當(dāng)具有消泡性能。潤(rùn)濕能力是液體在固體表面上的鋪展傾向。
優(yōu)選地，它為可具有7-16的HLB(親水-親油平衡)的潤(rùn)濕劑。作為非限定性的例子，可以提及的是泊洛沙姆(poloxamer)，更特別的是由Uniqema公司銷售的Synperonic PE/L44和/或Synperonic PE/L62，二元醇類，例如丙二醇，一縮二丙二醇，丙二醇二壬酸酯，月桂基二醇(lauroglycol)或者乙氧基二甘醇，脫水山梨糖醇酯類，例如在Tween 80名稱下由Uniqema銷售的POE(20)脫水山梨糖醇單油酸酯，或者在“Tween 60”名稱下由Uniqema公司銷售的POE(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，脂肪醇醚類，例如在Eumulgin B2名稱下由Cognis公司銷售的十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚，甘油酯類，例如在“Cutina GMS”名稱下由Cognis公司銷售的甘油單硬脂酸酯，在Brij

名稱下由Uniqema公司銷售的聚氧乙烯(21)硬脂酰醚，在“Glucate SS”名稱下由Noveon公司銷售的甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，或者在Glucamate SSE-20名稱下由Noveon公司銷售的PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯。
在潤(rùn)濕劑中，優(yōu)選使用能夠優(yōu)選具有10-14的HLB的潤(rùn)濕劑，下列名單是非限定性的，泊洛沙姆類的化合物，并且更特別地SynperonicPE/L44和/或Synperonic PE/L62，或二元醇類例如丙二醇，一縮二丙二醇，丙二醇二壬酸酯，月桂基二醇或者乙氧基二甘醇。
特別優(yōu)選的潤(rùn)濕劑是丙二醇和Synperonic PE/L44(聚乙二醇-聚丙二醇(polyethylene-polypropylene glycol)；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)。
根據(jù)本發(fā)明，含有過(guò)氧化苯甲酰和維甲酸類的乳膏凝膠有利地至少包含水和至少一種膠凝劑和/或懸浮劑和/或不受pH影響的膠凝劑，并且還可以包含一種或多種潤(rùn)濕劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含脂肪相。該脂肪相可以包含單獨(dú)的或者作為混合物的親脂性化合物，例如植物油、礦物油、動(dòng)物油或者合成油、硅油和它們的混合物。
作為礦物油的例子，可以提及的例如是不同粘度的石蠟油油，例如由Esso公司銷售的Primol

，Marcol

或者M(jìn)arcol

。
作為植物油的例子，可以提及的是甜杏仁油、棕櫚油、大豆油、芝麻油或者葵花油。
作為動(dòng)物油，可以提及的是羊毛脂，角鯊烯，魚油或者貂油，以及作為衍生物，由Laserson公司在

名稱下銷售的角鯊?fù)椤?br> 作為合成油，可以提及的是酯類，十六烷酯/十八烷酯例如異壬酸十六烷酯/十八烷酯(cétéarylisononanoate)，例如在Cetiol SN

名稱下由Cognis France公司銷售的產(chǎn)品，棕櫚酸異丙酯，如在Crodamol

名稱下由Croda銷售的產(chǎn)品，在Crodamol DA名稱下由Croda公司銷售的己二酸二異丙酯，或者辛酸/癸酸甘油三酯，例如由Hüls/Univar所銷售的Miglyol

。
作為揮發(fā)性或者非揮發(fā)性硅油，可以提及的是聚二甲基硅氧烷類，例如粘度為20cSt-12500cSt的Q7-9120 Silicone Fluid名稱的產(chǎn)品或者在ST-Cyclomethicone-5

名稱下由Dow Corning公司銷售的產(chǎn)品。
還可以使用固體脂肪物質(zhì)，例如天然或者合成蠟。在這種情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)是否存在這些固體來(lái)調(diào)整該制備的加熱溫度。
對(duì)于本發(fā)明的組合物而言，優(yōu)選的是合成油和硅油，更特別地優(yōu)選的是Marcol

和ST-Cyclomlethicone 5

。
本發(fā)明乳膏凝膠的水性相可以包含水。這種水特別可以是花露水(eau florale)例如矢車菊水(eau de bleuet)，或者是天然熱水或者礦物水，例如其選自來(lái)自Vittel的水、來(lái)自Vichy盆地的水、來(lái)自Uriage的水、來(lái)自Roche-Posay的水、來(lái)自Avène的水或者來(lái)自Aix-les-Bains的水。
所述的水性相可以以相對(duì)于該組合物總重量為10-90重量％的含量存在，優(yōu)選是20-80重量％。
該組合物可以另外包含任何在化妝品在或者在藥物領(lǐng)域中通常使用的添加劑，例如用于過(guò)氧化苯甲酰的穩(wěn)定劑(作為舉例，多庫(kù)酯鈉或者C14-16烯烴磺酸鈉)，通常的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或酸類型的中和劑(作為舉例，三乙醇胺，10％氫氧化鈉溶液，檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液或者丁二酸/丁二酸鈉緩沖液)，抗氧化劑，遮光劑，防腐劑，填料，電解質(zhì)，濕潤(rùn)劑和/或軟化劑，著色劑，香料，精油，化妝活性成分，保濕劑，維生素，香精脂肪酸(acides gras essentiels)，鞘脂類，防曬化合物例如DHA、皮膚用的潤(rùn)膚劑和保護(hù)劑，例如尿囊素。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)仔細(xì)的選擇這個(gè)或者這些任選的補(bǔ)充化合物和/或它們的量，以使得本發(fā)明組合物有利的性質(zhì)不受或者基本上不受到不利的影響。
這些添加劑可以在組合物中以0.001-20重量％的比例存在，相對(duì)于該組合物的總重量。
作為防腐劑的例子，可以提及的是苯扎氯銨、溴硝醇(bronopol)、氯己定(chlorhexidine)、氯化甲酚及其衍生物、乙醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、山梨酸鉀、重氮烷基脲(diazolidinylurée)、苯扎氯銨、苯氧基乙醇、芐醇、重氮烷基脲、對(duì)羥基苯甲酸酯或者它們的混合物。
作為濕潤(rùn)劑和/或軟化劑的例子，可以提及的是甘油和山梨糖醇，糖類(作為舉例，葡萄糖或者乳糖)，PEG(作為舉例，Lutrol E400)，脲或者氨基酸(作為舉例，絲氨酸，瓜氨酸或者丙氨酸)。
特別地，本發(fā)明還涉及一種乳膏凝膠形式的藥物或者化妝品組合物，其包含，在生理學(xué)上可接受的同時(shí)與在皮膚、表皮組織或者粘膜上的局部施用相容的介質(zhì)中，選自下面的成分(以重量百分比來(lái)表示) -0.001％-5％，優(yōu)選0.01％-0.5％的維甲酸類，并且優(yōu)選是萘甲酸的衍生物； -0.025％-10％，優(yōu)選2％-10％的過(guò)氧化苯甲酰； -30％-95％，優(yōu)選50％-85％的水； -0.01％-15％，優(yōu)選0.1％-5％的膠凝劑和/或懸浮劑和/或不受pH影響的膠凝劑； -2％-50％，優(yōu)選5％-30％的脂肪相； -0％-1.5％，優(yōu)選0.05％-0.5％的螯合劑； -0％-10％，優(yōu)選2％-7％的一種或多種潤(rùn)濕劑； -0％-3％，優(yōu)選0.05％-1％的防腐劑； -0％-20％，優(yōu)選2％-15％的一種或多種濕潤(rùn)劑((agents humectants))和/或軟化劑； -0％-3％，優(yōu)選0.05％-2％的穩(wěn)定劑； -0％-10％，優(yōu)選0.1％-5％的中和劑。
本發(fā)明另外一個(gè)主題是作為藥物的如上所述的組合物。
本發(fā)明還涉及上述新穎的組合物在化妝品和皮膚醫(yī)學(xué)中的用途。
由于過(guò)氧化苯甲酰的角質(zhì)層分離、抗菌和消炎活性作用以及維甲酸類在細(xì)胞分化和增殖領(lǐng)域顯著的活性作用，因此本發(fā)明的組合物特別適于下面的治療領(lǐng)域 1)用于治療與涉及分化和增殖的角質(zhì)化紊亂相關(guān)的皮膚病，特別是用于治療尋常性痤瘡，粉刺或者多態(tài)痤瘡，紅斑痤瘡，結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡，球團(tuán)痤瘡(conglobata)，老年痤瘡，次生痤瘡，例如日光、藥物或者職業(yè)性痤瘡，或者化膿性汗腺炎， 2)用于治療其他類型的角質(zhì)化疾病，特別是魚鱗病，魚鱗狀病態(tài)，達(dá)里埃氏病(maladie de Darrier)，掌拓角化病，白癜風(fēng)和白癜風(fēng)病狀(étatsleucoplasiformes)，或者皮膚的或者粘膜(口內(nèi))苔蘚， 3)用于治療其他的與角質(zhì)化相關(guān)的具有炎癥和/或免疫過(guò)敏成分的皮膚病，和特別是所有形式的牛皮癬，無(wú)論是皮膚的，粘膜或者指甲的，以及甚至是銀屑病性風(fēng)濕，或者皮膚過(guò)敏癥(atopie cutanée)，例如濕疹，或者呼吸過(guò)敏癥或者增生性牙齦炎；所述的化合物還可以用于某些沒(méi)有表現(xiàn)為角質(zhì)化紊亂的發(fā)炎癥狀中，例如毛囊炎， 4)用于治療所有的皮膚或者表皮增殖，無(wú)論它們是良性的還是惡性的，以及無(wú)論它們是不是病毒引起的，例如尋常性疣，扁平疣，觸染性軟疣和疣狀表皮發(fā)育不良，菜花狀或者口腔乳頭瘤，和由紫外線引起的增殖，特別是在光化性角化病的情況中， 5)用于修復(fù)或者抵抗皮膚老化，無(wú)論是光導(dǎo)致的還是慢性的老化，或者用于減少色素沉著，或者任何與慢性或者光化性老化相關(guān)的疾?。? 6)用于預(yù)防或者醫(yī)療結(jié)疤紊亂或者皮膚潰瘍疾病，用于預(yù)防或者修復(fù)妊娠紋，或者用于促進(jìn)結(jié)疤， 7)用于抵抗皮脂性功能紊亂，例如痤瘡的過(guò)皮脂溢出(hyperséborrhée)或者單純的皮脂溢出(séborrhée)， 8)用于皮膚上的真菌引起的任何疾病的治療中，例如足癬和花斑癬， 9)用于帶用免疫成分的皮膚病的治療中， 10)用于由于曝露到UV輻射而引起的皮膚病的治療中，和 11)用于與毛囊周圍的組織的發(fā)炎或者感染相關(guān)的皮膚病的治療中，特別是由于微生物生殖或者感染引起的皮膚病，特別是膿胞病，皮脂溢出性皮炎，毛囊炎或者須瘡，或者包括任何其他的細(xì)菌或者真菌試劑。
本發(fā)明的組合物特別適于預(yù)防或者治療方式地治療尋常性痤瘡。
本發(fā)明的一個(gè)主題還涉及藥物組合物的制備，該藥物組合物用于預(yù)防和/或治療與細(xì)胞分化和/或增殖紊亂和/或角質(zhì)化紊亂相關(guān)的皮膚病中，該皮膚病優(yōu)選是尋常性痤瘡。
本發(fā)明的組合物還可以用于身體和頭發(fā)衛(wèi)生中。
本發(fā)明因此還涉及本發(fā)明的組合物的化妝用途，其用于處理具有痤瘡傾向的皮膚、用于使頭發(fā)再生長(zhǎng)或者避免其脫落、用于抗皮膚或者頭發(fā)的油膩外觀、用于抗陽(yáng)光曬傷保護(hù)或者用于防止和/或抵抗光導(dǎo)致的或者慢性的老化。
優(yōu)選地，所述的本發(fā)明的組合物通過(guò)局部途徑給藥。
本發(fā)明另外一個(gè)主題是制備上述組合物的方法。這樣的方法特征在于其包含使生理學(xué)上可接受的介質(zhì)與至少一種萘甲酸的衍生物和至少過(guò)氧化苯甲酰混合的步驟。
其他的賦形劑和任選的添加劑將根據(jù)該化合物的化學(xué)性質(zhì)和所選擇的蓋倫劑型(forme galénique)進(jìn)行引入。
通常，作為舉例，本發(fā)明組合物的制備根據(jù)下面的主要方法進(jìn)行 a)使至少一種維甲酸類與水進(jìn)行混合，直至完全分散，以獲得活性相1； b)使過(guò)氧化苯甲酰與水進(jìn)行混合，直至完全分散，以獲得活性相2； c)使至少一種膠凝劑和/或懸浮劑和/或不受pH影響的膠凝劑與水、任選地一種或多種螯合劑、一種或多種防腐劑、一種或多種濕潤(rùn)劑和/或軟化劑、一種或多種穩(wěn)定劑和親水性添加劑進(jìn)行混合，以獲得水性相； d)任選地，混合至少兩種親脂性化合物，以獲得脂肪相； e)混合在a)和b)中所獲得的兩活性相，以獲得單一的活性相； f)將e)中所獲得的單一的活性相引入到c)中所獲得的水性相中； g)引入所述脂肪相的單一化合物或者任選地d)中所獲得的脂肪相，以獲得乳膏凝膠； h)如果需要，加入熱敏性添加劑； i)如果需要，將膠凝劑的中和劑引入到g)或者h(yuǎn))中所獲得的乳膏凝膠中； j)如果需要，加入補(bǔ)足水。
通常，本發(fā)明組合物的制備因此根據(jù)下面的可選擇的方法進(jìn)行 a′)將步驟a)和b)合并來(lái)獲得步驟a′)，其對(duì)應(yīng)于使至少一種維甲酸類和過(guò)氧化苯甲酰與水和至少一種潤(rùn)濕劑混合，直至它們完全分散，以獲得單一的活性相。
主要方法的步驟c)、d)、f)、g)、h)、i)和j)保持不變。這里取消了步驟e)。
根據(jù)一種具體的實(shí)施方案，作為舉例，本發(fā)明組合物的制備根據(jù)下面的主要方法進(jìn)行 a)將維甲酸類，優(yōu)選地萘甲酸的衍生物與至少一種潤(rùn)濕劑在水中進(jìn)行混合，直至所述的萘甲酸的衍生物完全分散，以獲得活性相1； b)將過(guò)氧化苯甲酰與至少一種潤(rùn)濕劑在水中進(jìn)行混合，直至完全分散，以獲得活性相2； c)將一種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或不受pH影響的膠凝劑(除了聚丙烯酰胺之外)和任選地一種或多種螯合劑、一種或多種防腐劑、一種或多種濕潤(rùn)劑和/或軟化劑、一種或者多種穩(wěn)定劑和非熱敏的親水性添加劑在攪拌下溶解在水中，必要時(shí)進(jìn)行加熱。保持?jǐn)嚢枰约氨３秩芜x的加熱，直至均勻，以獲得水性相； d)任選地，將至少油類，和任選的固體脂肪物質(zhì)，和防腐劑以及非熱敏的親脂性添加劑進(jìn)行混合，必要時(shí)進(jìn)行加熱，直至均勻，以獲得脂肪相； e)將活性相1和2進(jìn)行混合，以獲得單一的活性相； f)將e)中所獲得的單一活性相加入到c)中所獲得的水性相中； g)任選地，將聚丙烯酰胺引入到f)中所獲得的相中； h)將脂肪相的單一成分或者任選地在d)中所獲得的所述脂肪相引入到f)或者g)所獲得的相中，以獲得乳膏凝膠； i)如果需要，加入熱敏性添加劑； j)如果需要，將膠凝劑的中和劑引入到在f)中所獲得的乳膏凝膠中，以獲得所期望的pH； k)如果需要，加入補(bǔ)足水。
特別地，本發(fā)明的組合物的制備因此根據(jù)下面的可選擇的方法進(jìn)行 a′)將步驟a)和b)合并來(lái)獲得步驟a′)，其對(duì)應(yīng)于將至少一種維甲酸類、過(guò)氧化苯甲酰與水和至少一種潤(rùn)濕劑進(jìn)行混合，直至它們完全分散，以獲得單一的活性相。主要方法的步驟c)、d)、f)、g)、h)、i)、j)和k)保持不變。這里取消了步驟e)。
更明確地，作為舉例，制備本發(fā)明組合物的主要方法包括下面的步驟 步驟a制備活性相1 在燒杯中，稱重活性成分(阿達(dá)帕林)、一部分的凈化水和所述一種或多種潤(rùn)濕劑(丙二醇，Synperonic PE/L62，Synperonic PE/L44類型)。在攪拌下將它們分散直到完全分散。
步驟b制備活性相2 在燒杯中稱重活性成分(過(guò)氧化苯甲酰)、一部分的凈化水和一種或多種潤(rùn)濕劑(丙二醇，Synperonic PE/L62，Synperonic PE/L44類型)。將它們攪拌下分散直到它們完全分散。
步驟c制備水性相 將剩余的凈化水、一種或多種膠凝劑(卡波普(carbopol)，PemulenTR1，Xantural，Methocel類型)和/或一種或多種懸浮劑(Avicel CL-611類型)和/或一種或多種不受pH影響的膠凝劑(除了Simulgel 600PHA)和任選地一種或多種螯合劑(EDTA類型)、一種或多種濕潤(rùn)劑和/或軟化劑(甘油類型)、一種或者多種穩(wěn)定劑(多庫(kù)酯鈉類型)、一種或多種防腐劑(對(duì)羥基苯甲酸甲基酯類型)和非熱敏的親水性添加劑在攪拌下加入到燒杯中，必要時(shí)進(jìn)行加熱。保持?jǐn)嚢韬捅３秩芜x的加熱直到完全均勻。
步驟d制備脂肪相(任選的) 將油性化合物(Olépal isostéarique，Cetiol SN，Crodamol DA，SpeziolC18，Miglyol 812，Cosbiol類型)、任選的非熱敏性親脂性添加劑(如果加熱)和任選地防腐劑(苯氧基乙醇，對(duì)羥基苯甲酸丙基酯類型)在燒杯中進(jìn)行混合。加熱該混合物直到均勻化，如果組合物帶有揮發(fā)性硅油，則加入該揮發(fā)性硅油。
步驟e活性相的混合 在小于40℃的溫度，將分別在a)和b)中所獲得的所述兩個(gè)活性相混合，維持?jǐn)嚢柘轮敝镣耆鶆颉?br> 步驟f將單一的活性相引入到水性相中 將步驟e)中所獲得的單一的活性相引入到步驟c)中所獲得的水性相中。
步驟g(任選的)加入Simulgel 600PHA 在攪拌下將Simulgel 600PHA加入到f)中所獲得的相中。維持?jǐn)嚢柚钡酵耆稚ⅰ?br> 步驟h加入油或者加入d)中所獲得的脂肪相 將脂肪相的單一成分或者任選的在步驟d)中所獲得的脂肪相加入到在f)或者g)中所獲得的混合物中。
步驟i(任選的)加入熱敏性添加劑 在低于40℃的溫度，在攪拌下將所述任選的添加劑加入。維持?jǐn)嚢柚敝镣耆鶆颉?br> 步驟j(任選的)中和 必要時(shí)，在低于40℃的溫度，將膠凝劑的中和劑(例如三乙醇胺、10％的氫氧化鈉溶液、檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液、琥珀酸/琥珀酸鈉緩沖液)或者pH緩沖液引入直至期望的pH。所述的產(chǎn)物因此呈現(xiàn)更稠的稠度。如果需要，用水調(diào)整到100％。該產(chǎn)物最后一次進(jìn)行均勻化，目的是確?；钚猿煞职⑦_(dá)帕林和過(guò)氧化苯甲酰良好分散(顯微觀測(cè)顯示出均勻分散和無(wú)聚集體)，然后將該產(chǎn)物進(jìn)行包裝。
步驟k水損失的修正 計(jì)算在制備所述產(chǎn)品過(guò)程中的水損失，并且在攪拌下再加入所損失的水，保持?jǐn)嚢柚敝猎摶旌衔锿耆鶆颉?br> 本發(fā)明現(xiàn)在將通過(guò)下面的實(shí)施例來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。
下面的制劑實(shí)施例可以說(shuō)明本發(fā)明的組合物，但是并非限制其范圍。所提及的制備本發(fā)明組合物方法的實(shí)施例以非限制性地說(shuō)明。
更明確地，作為舉例，用于制備本發(fā)明組合物的可選擇的方法包括下面的步驟 步驟a′制備單一的活性相 將主要方法的步驟a)和b)合并以獲得步驟a′)，其對(duì)應(yīng)于將至少一種維甲酸類、過(guò)氧化苯甲酰與水和至少一種潤(rùn)濕劑進(jìn)行混合，直至完全分散，以獲得單一的活性相。
將主要方法的步驟c)、d)、f)、g)、h)、i)、j)和k)保持不變。這里取消了步驟e)。
本發(fā)明現(xiàn)在將通過(guò)下面的實(shí)施例和下面的物理和化學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。
下面的制劑實(shí)施例能夠說(shuō)明本發(fā)明的組合物，但是并非限制其范圍。
術(shù)語(yǔ)“制劑的物理穩(wěn)定性”理解為在環(huán)境溫度和40℃在T1個(gè)月和T2個(gè)月進(jìn)行采取宏觀和顯微觀測(cè)。
顯微觀測(cè)能夠評(píng)價(jià)所述兩種活性成分的分散質(zhì)量。在熒光中觀測(cè)阿達(dá)帕林，而在偏振光中觀測(cè)過(guò)氧化苯甲酰。
最終產(chǎn)物的表征是通過(guò)測(cè)量屈服點(diǎn)和粘度來(lái)完成。
使用具有SVDIN測(cè)量軸(mobile de mesure)的VT550型哈克(Haake)流變儀來(lái)測(cè)量所述的屈服點(diǎn)。
所述流變圖是在25℃和在4s-1，20s-1和100s-1(γ)通過(guò)測(cè)量剪切應(yīng)力獲得的。術(shù)語(yǔ)“屈服點(diǎn)”(τ0，以帕斯卡表示)理解為克服范德華型的內(nèi)聚力和產(chǎn)生流動(dòng)所需的力(最小剪切應(yīng)力)。屈服點(diǎn)是用在4s-1的剪切速率得到的值來(lái)?yè)Q算的。
為了測(cè)量粘度，使用布魯克菲爾德(Brookfield)RVDVII+或LVDVII+粘度計(jì)。用所述的兩種布魯克菲爾德類型可測(cè)量的粘度范圍如下 RVDVII+100cP-40McP LVDVII+15cP-6McP 化學(xué)穩(wěn)定性是通過(guò)活性成分的HPLC檢測(cè)進(jìn)行保證。
結(jié)果用阿達(dá)帕林和過(guò)氧化苯甲酰的g/g和相對(duì)于所期望滴度(titre)的％來(lái)表示。。
實(shí)施例1包含0.1％的阿達(dá)帕林和2.5％的過(guò)氧化苯甲酰乳膏凝膠類型的制劑 該制劑是根據(jù)上述的操作方式來(lái)制備的。
成分 含量(％m/m) 過(guò)氧化苯甲酰 2.50 阿達(dá)帕林 0.10 丙二醇 5.00 Synperonic PE/L44 0.20 EDTA 0.10 甘油 5.00 Xantural 180 0.10 卡波普Ultrez 200.70 Marcol 152 7.00 凈化水 足量至100％ 氫氧化鈉，10％m/m 足量至pH 5.5±0.5 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) ＞物理穩(wěn)定性

＞化學(xué)穩(wěn)定性 ＞阿達(dá)帕林
＞過(guò)氧化苯甲酰
實(shí)施例2包含0.1％的阿達(dá)帕林和2.5％過(guò)氧化苯甲酰的稠乳膏凝膠型的制劑 該制劑是根據(jù)上述的操作方式來(lái)制備的。
成分 含量(％m/m) 過(guò)氧化苯甲酰 2.50 阿達(dá)帕林 0.10 丙二醇6.00 Synperonic PE/L44 0.20 甘油 5.00 ST-Cyclomethicone 5NF 7.00 Simulgel 600PHA 4.00 凈化水足量至100％ ＞物理穩(wěn)定性

＞化學(xué)穩(wěn)定性 ＞阿達(dá)帕林
＞過(guò)氧化苯甲酰
實(shí)施例3包含0.3％的阿達(dá)帕林和1％的過(guò)氧化苯甲酰的流體乳膏凝膠類型的制劑 該制劑是根據(jù)上述的操作方式來(lái)制備的。
成分含量(％m/m) 過(guò)氧化苯甲酰1.00 阿達(dá)帕林0.30 月桂基二醇 2.00 Synperonic PE/L62 0.20 EDTA0.10 對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.20 Methocel E4MPrenium 0.10 卡波普ETD2020NF 0.30 Olépal isostéarique2.00 Cosbiol 8.00 Cetiol SN PH8.00 對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.05 氫氧化鈉10％m/m 足量至pH5.5+/-0.5 凈化水 足量至100％ 實(shí)施例4包含0.10％的阿達(dá)帕林和0.25％的過(guò)氧化苯甲酰的流體乳膏凝膠類型的制劑 該制劑是根據(jù)上述的操作方式來(lái)制備的。
成分含量(％m/m) 過(guò)氧化苯甲酰0.25 阿達(dá)帕林0.10 丙二醇 2.00 Synperonic PE/L62 0.20 EDTA0.10 甘油5.00 對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.20 卡波普Ultrez-20 0.30 Veegum K0.20 黃原膠 0.20 ST-Cyclomethicone 5NF 7.00 對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.10 三乙醇胺足量至pH5.5+/-0.5 凈化水 足量至100％
權(quán)利要求
1.組合物，其包含，在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中，至少一種維甲酸類和分散的過(guò)氧化苯甲酰，特征在于其以乳膏凝膠形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于其包含0.0001-20％的維甲酸類。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任何一項(xiàng)的組合物，特征在于所述維甲酸類是阿達(dá)帕林。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，特征在于其包含0.0001-20％的過(guò)氧化苯甲酰。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，特征在于所述過(guò)氧化苯甲酰呈封裝或者自由形式。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于其不被提供有乳化劑。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于其是在物理和化學(xué)上穩(wěn)定的。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于其包含
-分散的過(guò)氧化苯甲酰，
-至少一種維甲酸類，
-至少一種構(gòu)成脂肪相的親脂性化合物，和
-至少一種不受pH影響的膠凝劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，特征在于親脂性化合物選自植物油、礦物油、動(dòng)物油或者合成油、硅油和它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，特征在于所述親脂性化合物選自石蠟油、甜杏仁油、棕櫚油、大豆油、芝麻油、葵花油、羊毛脂、角鯊烯、魚油、貂油、角鯊?fù)?、異壬酸十六烷?十八烷酯、己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二異丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、揮發(fā)性或者非揮發(fā)性硅油和天然蠟或者合成蠟。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任一項(xiàng)的組合物，特征在于其包含0.001-15％的膠凝劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)的組合物，特征在于膠凝劑選自下面種類的化合物聚丙烯酰胺類；“對(duì)電解質(zhì)不敏感的”卡波姆類；多糖類；纖維素及其衍生物；和硅酸鎂鋁類。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于該膠凝劑選自丙烯?；谆；撬徕c共聚物/異十六烷/多乙氧基醚的混合物、聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/月桂基聚氧乙烯(7)醚的混合物、卡波普1382、黃原膠、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于其包含潤(rùn)濕劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，特征在于其包含0.001-20％的潤(rùn)濕劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或者15的組合物，特征在于該潤(rùn)濕劑選自泊洛沙姆和丙二醇。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于其包含選自下面的成分(以重量百分比表示)
-0.001％-5％，優(yōu)選0.01％-0.5％的維甲酸類，并且優(yōu)選是萘甲酸的衍生物；
-0.025％-10％，優(yōu)選2％-10％的過(guò)氧化苯甲酰；
-30％-95％，優(yōu)選50％-85％的水；
-0.01％-15％，優(yōu)選0.1％-5％的一種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或不受pH影響的膠凝劑；
-2％-50％，優(yōu)選5％-30％的脂肪相；
-0％-1.5％，優(yōu)選0.05％-0.5％的螯合劑；
-0％-10％，優(yōu)選2％-7％的一種或多種潤(rùn)濕劑；
-0％-3％，優(yōu)選0.05％-1％的防腐劑；
-0％-20％，優(yōu)選2％-15％的濕潤(rùn)劑和/或軟化劑；
-0％-3％，優(yōu)選0.05％-2％的穩(wěn)定劑；
-0％-10％，優(yōu)選0.1％-5％的中和劑。
18.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的組合物。
19.制備根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的組合物的方法，特征在于其連續(xù)地包括下面的步驟
a)將至少一種維甲酸類與水進(jìn)行混合，直至完全分散，以獲得活性相1；
b)將過(guò)氧化苯甲酰與水進(jìn)行混合，直至完全分散，以獲得活性相2；
c)將至少一種膠凝劑和/或懸浮劑和/或不受pH影響的膠凝劑與水、任選地一種或多種螯合劑、一種或多種防腐劑、一種或多種濕潤(rùn)劑和/或軟化劑、一種或多種穩(wěn)定劑和親水性添加劑進(jìn)行混合，以獲得水性相；
d)任選地，混合至少兩種親脂性化合物，以獲得脂肪相；
e)混合在a)和b)中所獲得的所述2個(gè)活性相，以獲得單一的活性相；
f)將e)中所獲得的單一的活性相引入到c)中所獲得的水性相中；
g)引入所述脂肪相的單一化合物或者任選地d)中所獲得的脂肪相，以獲得乳膏凝膠；
h)如果需要，加入熱敏性添加劑；
i)如果需要，將膠凝劑的中和劑引入到h)或者i)中所獲得的乳膏凝膠中；
j)如果需要，加入補(bǔ)足水。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物制備方法，特征在于其連續(xù)地包括下面的步驟
a)將萘甲酸的衍生物與至少一種潤(rùn)濕劑在水中進(jìn)行混合，直至所述的萘甲酸的衍生物完全分散，以獲得活性相1；
b)將過(guò)氧化苯甲酰與至少一種潤(rùn)濕劑在水中進(jìn)行混合，直至完全分散，以獲得活性相2；
c)將一種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或不受pH影響的膠凝劑(除了聚丙烯酰胺)和任選地，一種或多種螯合劑、一種或多種防腐劑、一種或多種濕潤(rùn)劑和/或軟化劑、一種或者多種穩(wěn)定劑和非熱敏的親水性添加劑在攪拌下溶解在水中，必要時(shí)進(jìn)行加熱，保持?jǐn)嚢枰约氨３秩芜x的加熱，直至均勻，以獲得水性相；
d)任選地，將至少油類，和任選地固體脂肪物質(zhì)，和防腐劑以及非熱敏的親脂性添加劑進(jìn)行混合，必要時(shí)進(jìn)行加熱，直至均勻，以獲得脂肪相；
e)將活性相1和2進(jìn)行混合，以獲得單一的活性相；
f)將e)中所獲得的單一活性相加入到c)中所獲得的水性相中；
g)任選地，將聚丙烯酰胺引入到f)中所獲得的相中；
h)將脂肪相的單一成分或者任選地在d)中所獲得的所述脂肪相引入到f)或者g)所獲得的相中，以獲得乳膏凝膠；
i)如果需要，加入熱敏性添加劑；
j)如果需要，將膠凝劑的中和劑引入到在f)所獲得的乳膏凝膠中，以獲得所期望的pH；
k)如果需要，加入補(bǔ)足水。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的組合物用于制備藥物制劑的用途，該制劑用于預(yù)防或者治療與細(xì)胞分化和/或增殖紊亂和/或角質(zhì)化紊亂相關(guān)的皮膚病。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的組合物用于制備藥物制劑的用途，該制劑用于預(yù)防或者治療尋常性痤瘡。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的組合物的化妝用途，其用于處理具有痤瘡傾向的皮膚、用于使頭發(fā)再生長(zhǎng)或者避免其脫落、用于抗皮膚或者頭發(fā)的油膩外觀、用于抗陽(yáng)光曬傷保護(hù)或者用于防止和/或抵抗光導(dǎo)致的或者慢性老化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種乳膏凝膠形式的組合物、涉及其的制備方法以及涉及其的化妝品和皮膚醫(yī)學(xué)用途，所述的組合物包含，在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中，至少一種維甲酸類和分散的過(guò)氧化苯甲酰。
文檔編號(hào)A61K31/185GK101610815SQ200780051681
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2007年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者C·馬拉德, F·路易斯, E·阿特 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司