專利名稱：用于治療高血糖癥及相關病癥的脂肪酸氧化抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿 病的高血糖癥)、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和/或代謝綜合癥的方法，所述方法包括向 需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。脂肪酸氧化 抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪。肝葡萄糖排出抑制劑可為二甲雙胍。在一個 實施方案中，曲美他嗪施用劑量為約30mg/天至約180mg/天，且二甲雙胍施用劑量為約 1000-2550mg/天。 本發(fā)明涉及脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑用于制備治療高血糖癥 (如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、2型糖尿病、葡萄糖耐 量降低和/或代謝綜合癥的藥物的應用。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美 他嗪。肝葡萄糖排出抑制劑可為二甲雙胍。在一個實施方案中，該藥物包括每日劑量為約 30mg至約180mg的曲美他嗪和約1000-2550mg的二甲雙胍。 本發(fā)明涉及治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病 的高血糖癥)、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和/或代謝綜合癥的藥物組合物，其包含作為活 性成分的脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制 劑，諸如曲美他嗪。肝葡萄糖排出抑制劑可為二甲雙胍。在一個實施方案中藥物組合物是 為了施用約30mg/天至約180mg/天的曲美他嗪和約1000-2550mg/天的二甲雙胍。
本發(fā)明涉及治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病 的高血糖癥)、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和/或代謝綜合癥的方法，所述方法包括向需要 受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和另一種抗糖尿病劑。脂肪酸氧化抑制劑可 為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪?？固悄虿┛蔀槎幕拿敢种苿?如，二肽基肽酶IV 抑制劑，諸如西他列汀或維達列汀)。在一些實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪，且 另一種抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮和羅格列酮組成的組。
本發(fā)明涉及脂肪酸氧化抑制劑和另一種抗糖尿病劑用于制備治療高血糖癥(如， 慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、2型糖尿病、葡萄糖耐量降 低和/或代謝綜合癥的藥物的應用。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪。 抗糖尿病劑可為二肽基肽酶抑制劑，諸如西他列汀或維達列汀。在一些實施方案中，脂肪酸 氧化抑制劑是曲美他嗪，且另一種抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列 酮和羅格列酮。 本發(fā)明涉及治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病 的高血糖癥)、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和/或代謝綜合癥的藥物組合物，其包含作為活 性成分的脂肪酸氧化抑制劑和另一種抗糖尿病劑。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑， 諸如曲美他嗪?？固悄虿┛蔀槎幕拿敢种苿?，諸如西他列汀或維達列汀。在一些實 施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪，且另一種抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、 阿卡波糖、吡格列酮和羅格列酮。 本發(fā)明涉及治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病的方 法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑。在特定實施方案 中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。
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本發(fā)明涉及脂肪酸氧化抑制劑用于制備治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和 /或糖尿病性神經(jīng)病的藥物的應用。在特定實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑 (如，曲美他嗪、雷諾嗪)。 本發(fā)明涉及治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病的藥物 組合物，其包含作為活性成分的脂肪酸氧化抑制劑。在特定實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑 是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。 本發(fā)明涉及治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病的方 法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑 制劑。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪。肝葡萄糖排出抑制劑可為二 甲雙胍。在一個實施方案中，曲美他嗪施用劑量為約30mg/天至約180mg/天，且二甲雙胍 施用劑量為約1000-2550mg/天施用。 本發(fā)明涉及脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑用于制備治療糖尿病性視 網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病的藥物的應用。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT 抑制劑，諸如曲美他嗪。肝葡萄糖排出抑制劑可為二甲雙胍。在一個實施方案中，曲美他嗪 施用劑量為約30mg/天至約180mg/天，且二甲雙胍施用劑量為約1000-2550mg/天。
本發(fā)明涉及治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病的藥物 組合物，其包含作為活性成分的脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。脂肪酸氧化抑 制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪。肝葡萄糖排出抑制劑可為二甲雙胍。在一個實施 方案中，曲美他嗪以約30mg/天至約180mg/天施用且二甲雙胍以約1000-2550mg/天施用。
本發(fā)明涉及藥盒，其用于治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖 癥、無糖尿病的高血糖癥)、葡萄糖耐量降低、T2DM、和/或高血糖癥和/或T2DM的后遺癥， 包括心血管疾病(如，導致心肌梗塞、猝死、急性冠狀動脈綜合征、中風和慢性腎衰竭的流 行增加)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和糖尿病性神經(jīng)病。藥盒可容納包含脂肪酸氧 化抑制劑的第一藥物組合物、和包含肝葡萄糖排出抑制劑的第二藥物組合物或另一種抗糖 尿病劑。 本發(fā)明涉及治療勃起功能障礙的方法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有 效量的脂肪酸氧化抑制劑。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪。
本發(fā)明涉及脂肪酸氧化抑制劑用于制備治療勃起功能障礙的藥物的應用。脂肪酸 氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪。 本發(fā)明涉及治療勃起功能障礙的藥物組合物，其包含作為活性成分的脂肪酸氧化 抑制劑。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪。 本發(fā)明涉及治療勃起功能障礙的方法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有 效量的脂肪酸氧化抑制劑和cGMP降解抑制劑。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如 曲美他嗪。cGMP降解抑制劑可為磷酸二酯酶抑制劑(如，磷酸二酯酶1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11的抑制劑)。優(yōu)選地，磷酸二酯酶抑制劑是磷酸二酯酶5抑制劑，諸如他達那非、西 地那非或伐地那非。 本發(fā)明涉及脂肪酸氧化抑制劑和cGMP降解抑制劑用于制備治療勃起功能障礙的 藥物的應用。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪。cGMP降解抑制劑可為 磷酸二酯酶抑制劑(如，磷酸二酯酶1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的抑制劑)。優(yōu)選地，磷酸二酯酶抑制劑是磷酸二酯酶5抑制劑，諸如他達那非、西地那非或伐地那非。 本發(fā)明涉及治療勃起功能障礙的藥物組合物，其包含作為活性成分的脂肪酸氧化
抑制劑和cGMP降解抑制劑。脂肪酸氧化抑制劑可為3-KAT抑制劑，諸如曲美他嗪。cGMP
降解抑制劑可為磷酸二酯酶抑制劑(如，磷酸二酯酶1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的抑制
劑)。優(yōu)選地，磷酸二酯酶抑制劑是磷酸二酯酶5抑制劑，諸如他達那非、西地那非或伐地那非。 本發(fā)明還涉及治療ED的藥盒。藥盒可包括包含脂肪酸氧化抑制劑的第一藥物組 合物、和包含抑制cGMP降解的藥劑(如，磷酸二酯酶抑制劑，諸如磷酸二酯酶5抑制劑)的 第二藥物組合物。 本發(fā)明涉及包含曲美他嗪和二甲雙胍以及生理上可接受的載體的藥物組合物。本 發(fā)明涉及包含雷諾嗪和二甲雙胍以及生理上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明涉及包含 乙莫克舍和二甲雙胍以及生理上可接受的載體的藥物組合物。 本發(fā)明還涉及治療需要其的患者的代謝綜合癥或糖尿病和內(nèi)皮功能障礙的方 法，所述方法包括施用兩種或更多種化合物的聯(lián)合，所述化合物選自HMG CoA還原酶抑制 劑、部分脂肪酸氧化(〃 pFox〃 )抑制劑、一種或多種口服降血糖藥、蛋白激酶C抑制劑 和乙酰-CoA羧化酶抑制劑組成的組。本發(fā)明的該方面還是美國專利申請第11/373,658 號(US 2006/0205727A1)的公開和權利要求書的主題。美國專利申請第11/373， 658號 (US2006/0205727 Al)的全部教導通過引用并入本文。
發(fā)明詳述 治療高血糖癥和T2匿的現(xiàn)有一線治療集中在降低葡萄糖水平(如，由％ HbAlc減 少預測的)。由于高血糖癥和T2DM患者因為威脅生命的后遺癥諸如T2DM-相關的心血管疾 病、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病而處于增加的發(fā)病和致死風險，可次于葡萄糖降低療法施用尋 求減少這種疾病的風險因素的輔助療法(如，脂質減少劑、抗高血壓劑、抗心絞痛藥)。加 入輔助療法可減少高血糖癥或T2DM患者因為例如心血管疾病的發(fā)病和致死。然而，除了對 高血糖癥的效用以外，目前沒有一線治療能有效降低葡萄糖水平并且還可減少高血糖癥和 T2匿的威脅生命的后遺癥的發(fā)生，或減少因為高血糖癥和T2匿的后遺癥(包括T2DM-相關 的心血管疾病、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病)的發(fā)病和致死。 本發(fā)明涉及治療如下疾病的方法、組合物和藥盒高血糖癥(如，慢性高血糖癥、 伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、葡萄糖耐量降低、T2DM、代謝綜合癥、和/ 或高血糖癥和/或T2匿的后遺癥，包括心血管疾病(如，導致心肌梗塞、猝死、急性冠狀動 脈綜合征、中風和慢性腎衰竭流行增加)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和糖尿病性神 經(jīng)病。本發(fā)明提供有效降低葡萄糖水平的改進的療法，包括一線治療。本文所述的改進的療 法還可減少高血糖癥和T2DM的威脅生命的后遺癥的發(fā)生，和/或減少因為高血糖癥和T2DM 的后遺癥(包括T2DM-相關心血管疾病、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病)的發(fā)病和致死。本發(fā)明 還涉及治療ED的方法、組合物和藥盒。 3-酮乙酰A-CoA硫解酶(3-KAT)是脂肪酸P氧化中的關鍵酶。已報道以曲美他 嗪抑制3-KAT來抑制脂肪酸氧化并增加心肌細胞中葡萄糖攝取和氧化，從而減少T2匿和 缺血性心肌病患者心臟的氧需求，并改善心臟功能。(參見，F(xiàn)ragasso等人，Am. Heart J.， 146 :el8 (2003) ;Monti等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 209 :54-59， (2006);和Fragasso等人，HeartMetab， 30 :21-24 (2006))。在輔助曲美他嗪療法的一項研究中，向患 有缺血性心臟病的男性糖尿病患者施用曲美他嗪，這些患者還在接受ACE抑制劑和13 -阻 滯劑以控制他們的心臟病。(Monti等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 209 :54-59， (2006))。在該研究中，以曲美他嗪治療15天(口服20mg，每天三次)后觀察到禁食血液 葡萄糖減少12%。(同上)。這一觀察結果與Fragasso的觀察結果一致，他報道當向患 有運動功能減退的心肌病的T2匿患者的現(xiàn)有心血管療法加入曲美他嗪(口服20mg，每天 三次)時，與安慰劑相比糖血紅蛋白Alc減少0.8X。 (Fragasso等人，Am. Heart J. 146 : e18(2003))。此外，葡萄糖氧化的增加與血管舒張劑cGMP(環(huán)鳥苷一磷酸)的產(chǎn)生增加正相 關。(Monti等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 209 :54-59， (2006)) 。 cGMP的血管舒張 特性有益于改善冠狀動脈血流以及改善勃起功能障礙，尤其是在阻止cGMP降解為GMP(鳥 苷一磷酸)的磷酸二酯酶抑制劑(如，磷酸二酯酶5抑制劑諸如伐地那非、西地那非或他達 那非)情況下。仍不清楚這些研究中觀察到的血漿葡萄糖水平改善是否與心肌和骨骼肌攝 取和氧化葡萄糖改善直接相關，或與發(fā)生在曲美他嗪治療時的心輸出量改善直接相關。改 善的心輸出量導致改善的器官灌注并隨后增加終末器官對氧和葡萄糖的攝取，并還導致改 善的腎清洗，這可造成觀察到的葡萄糖水平減少。 因此，已經(jīng)建議曲美他嗪可適于對患有缺血性心肌病的T2匿患者的輔助療法。 然而，曲美他嗪還未被建議用于對高血糖癥、T2DM、 T2DM-相關疾病、代謝綜合癥的一線 治療，或治療ED。(參見，F(xiàn)ragasso等人，Am. Heart J. ， 146 :el8 (2003) ;Monti等人， Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 209 :54-59， (2006);禾口 Fragasso等人，Heart Metab， 30 :21-24(2006))。 如本文所述，現(xiàn)在已經(jīng)確定脂肪酸氧化抑制劑(如曲美他嗪)可產(chǎn)生對治療高血 糖癥、T2DM、葡萄糖耐量降低、代謝綜合癥和相關病癥有益的多種治療效應。尤其是，脂肪酸 氧化抑制劑(如曲美他嗪)可作為一線治療施用以降低葡萄糖水平并且還靶向維持和有助 于高血糖癥、T2DM、葡萄糖耐量降低、代謝綜合癥和相關病癥的病理學的其它代謝病癥。結 果是，脂肪酸氧化抑制劑(如曲美他嗪)可根據(jù)本文所述的方法施用以減少葡萄糖水平并 同時抑制高血糖癥和/或T2DM的威脅生命的后遺癥的發(fā)展和進展，所述后遺癥包括心血管 疾病(如，導致心肌梗塞、猝死、急性冠狀動脈綜合征、中風和慢性腎衰竭的流行增加)、糖 尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病和ED。 根據(jù)本發(fā)明施用脂肪酸氧化抑制劑(如曲美他嗪)減少循環(huán)的葡萄糖(如，由％ HbAlc確定的)。相信葡萄糖的這種減少是骨骼肌攝取葡萄糖增加的結果，骨骼肌是攝取葡 萄糖和保持葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的主要器官系統(tǒng)。作為循環(huán)葡萄糖減少的結果，蛋白，尤其是結構 蛋白和具有長半衰期的蛋白，糖化可減少。當葡萄糖水平升高時糖化的蛋白通常組成纖維 組織和結締組織，它們構成血管如微血管和大血管的基底膜。這種蛋白的糖化可負面地影 響氧和養(yǎng)分經(jīng)由血管向其下組織和器官的交換。通過減少葡萄糖水平和隨后蛋白的糖化， 脂肪酸氧化抑制劑(如曲美他嗪)可改善血管功能和終末器官的灌注和氧合作用。
在細胞和組織水平葡萄糖和氧操縱的這種改善可導致氧自由基減少并因而導致 氧化應激減少。在組織水平失去氧化應激減少內(nèi)皮組織衍生因子諸如內(nèi)皮素-1 (ET-1)、促 分裂原活化的蛋白(MAP)激酶和組織衍生的生長因子的產(chǎn)生。此外，組織界面處氧自由基 水平減少可增加內(nèi)皮一氧化氮合酶(eN0S)的遺傳表達，并因而增加一氧化氮(一種增強血管舒張的化學物質)。內(nèi)皮衍生因子的這種減少可減少炎癥細胞的募集并因此減少l)局部 炎癥；2)脂質的進一步氧化；和3)局部凝血途徑的活化和血小板的活化。
這些藥物引起的變化改善血管功能并且還可導致血管再生減少、穩(wěn)定動脈粥樣硬 化斑塊，和血管舒張增加，隨后向終端器官的血流增加。公認的是動脈粥樣硬化斑塊含有結 締組織和纖維組織，結締組織和纖維組織可被糖化并隨后傳遞炎癥信號和在精確穩(wěn)定化的 粉瘤、纖維蛋白、血小板、巨噬細胞和免疫細胞系統(tǒng)中修復。還公認的是使該精確環(huán)境不穩(wěn) 定的成分可剌激斑塊破裂，從原始的動脈粥樣硬化斑塊釋放下游粉瘤，這將剌激血小板聚 集和形成封閉血管的動脈粥樣硬化血栓(vessel-occludingathero-thrombus)。因此，脂肪 酸氧化抑制劑(如曲美他嗪)介導的改善血管功能和/或穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊是本發(fā)明 的顯著益處，并可減少與高血糖癥、T2DM、葡萄糖耐量降低、代謝綜合癥和相關病癥有關的 發(fā)病和致死。 根據(jù)本發(fā)明施用脂肪酸氧化抑制劑(如曲美他嗪)減少自由脂肪酸的13氧化，隨 后減少P氧化的副產(chǎn)物。因此，本發(fā)明提供減少葡萄糖并對付有助于高血糖癥、T2DM、葡萄 糖耐量降低和相關病癥的其它代謝異常的方法。 通過減少自由脂肪酸的13氧化并減少|3氧化的副產(chǎn)物(可促進炎癥和細胞死 亡)的量，可減少炎癥和細胞損傷或細胞死亡。自由脂肪酸攝取到非脂肪細胞組織和細胞
內(nèi)甘油三酯聚集也可減少。這可導致在非脂肪細胞組織中正?；卣{(diào)節(jié)蛋白激酶c-^活
性，隨后改善胰島素敏感性和信號轉導。在肝中，改善的胰島素信號轉導可導致糖異生和糖 原分解減少，和糖原合成增加以及葡萄糖轉化為糖原增加。這可進一步減少循環(huán)葡萄糖，如 由糖化HbAlc的百分比確定的。 通過施用脂肪酸氧化抑制劑(如，曲美他嗪)誘導的效應的總和，包括減少產(chǎn)生 氧化的脂肪酸副產(chǎn)物，減少葡萄糖的血漿濃度，減少微脈管系統(tǒng)中結構蛋白的糖化，和血管 功能改善，提供了其它葡萄糖降低劑目前未能獲得的益處。施用脂肪酸氧化抑制劑還提供 對高血糖癥、T2DM、葡萄糖耐量降低、代謝綜合癥和相關病癥的一線治療的優(yōu)良的活性特征 (profile)。例如，在沒有嚴重地危害心臟的典型糖尿病患者中，諸如在Monti和Fragasso 的研究中的患者(Monti等人，Am. J.Physiol. Endocrinol. Metab. 209 :54-59(2006);和 Fragasso等人，Am. Heart J. ， 146 :el8 (2003))，單獨曲美他嗪(可能以比之前用的抑制劑 量更高的劑量(如，約61mg/天至約200mg/天)施用時)，或曲美他嗪聯(lián)合贈送的抗糖尿病 藥物諸如二甲雙胍施用時，曲美他嗪的效應總和將1)抑制骨骼肌中長鏈脂肪酸的氧化； 2)增加glut4葡萄糖的表達和轉移的運輸；3)增加解偶聯(lián)蛋白3的表達，該蛋白將自由脂 肪酸從骨骼細胞膜穿梭運送出；4)產(chǎn)生骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用的臨床相關的增加； 和5)產(chǎn)生隨后的血槳葡萄糖水平減少，導致％ HbAlc減少。 本發(fā)明涉及脂肪酸氧化抑制劑，諸如3-酮乙酰A-CoA硫解酶(3-KAT)抑制劑(如， 曲美他嗪、雷諾嗪)或肉毒堿棕櫚?；D移酶-l(CPT-l)抑制劑(如乙莫克舍)用于治療 高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、葡萄糖耐量 降低、代謝綜合癥、T2DM、高血糖癥和/或T2DM的后遺癥，包括心血管疾病(如，導致心肌梗 塞、猝死、急性冠狀動脈綜合征、中風和慢性腎衰竭的流行增加)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿 病性腎病和糖尿病性神經(jīng)病以及治療ED的應用。例如，以曲美他嗪、雷諾嗪抑制3-KAT或 通過遺傳上減少3-KAT合成，導致總體內(nèi)葡萄糖攝取增加。因此，脂肪酸氧化抑制劑，諸如3-KAT抑制劑或CPT-1抑制劑可被施用以治療高血糖癥(如作為一線治療)。相信這些藥 劑通過增加血液葡萄糖的攝取和氧化而減少血液葡萄糖水平。 通過骨骼肌攝取葡萄糖和肝排出葡萄糖(通過從氨基酸產(chǎn)生新葡萄糖，稱為糖異 生，或通過水解糖原為d-葡萄糖，經(jīng)由稱為糖原分解的過程)被認為是血漿葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài) 的兩種最重要的調(diào)節(jié)方式。二甲雙胍是一種雙胍抗高血糖藥而不是3-KAT抑制劑，是已被 證實通過減少肝葡萄糖排出而減少血漿葡萄糖水平的唯一藥物。(Inzucchi SE等人，New Engl. J. Med. 338 :867—72 (1998))。 本發(fā)明的方法、藥物組合物和藥盒對治療如下疾病有益處高血糖癥(如，慢性 高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、葡萄糖耐量降低、代謝綜合癥、 T2DM、高血糖癥和/或T2DM的后遺癥，包括心血管疾病(如，導致心肌梗塞、猝死、急性冠狀 動脈綜合征、中風和慢性腎衰竭的流行增加)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性 神經(jīng)病和ED。例如，如本文所述的，包括施用3-KAT抑制劑(如曲美他嗪)或其它直接或間 接的13氧化抑制劑聯(lián)合抑制肝葡萄糖產(chǎn)生的藥劑(如二甲雙胍)的方法靶向血漿葡萄糖 內(nèi)穩(wěn)態(tài)的兩種最重要的調(diào)節(jié)方式。這種藥劑(如曲美他嗪和二甲雙胍)當作為共同療法施 用時對降低血液葡萄糖水平的作用可為加和性的或協(xié)同性的。 關于糖尿病性視網(wǎng)膜病，企圖抑制新血管形成(如減少VEGF)的治療方法的一個 缺陷是沒有新血管形成，視網(wǎng)膜可能保持缺氧和退化。有利地，脂肪酸氧化抑制劑(諸如曲 美他嗪)將代謝從脂肪酸氧化轉為葡萄糖氧化。這一轉變減少了供應足夠能量以維持正常 細胞功能的代謝途徑的需氧量。因此，脂肪酸氧化抑制劑(諸如曲美他嗪)可補償缺氧視 網(wǎng)膜中的缺氧。以脂肪酸氧化抑制劑(諸如曲美他嗪)治療糖尿病性腎病時可實現(xiàn)類似益 處，因為缺氧和血管炎癥會導致腎小球損傷。因此，減少缺氧、血管炎癥和控制血糖的藥劑 諸如曲美他嗪可在恢復腎小球完整性中提供治療益處以治療糖尿病性腎病。
如本文所述的，糖尿病性神經(jīng)病的病理是多方面的并涉及對神經(jīng)細胞的缺血性損 傷和山梨糖醇損傷。以脂肪酸氧化抑制劑諸如曲美他嗪的治療增加葡萄糖氧化對脂肪酸氧 化的比例，從而降低供應足夠能量以維持正常細胞功能的需氧量。此外，藥物引起的代謝轉 變將增加神經(jīng)細胞中葡萄糖代謝和細胞內(nèi)捕獲的山梨糖醇。盡管脂肪酸氧化抑制劑將不直 接影響葡萄糖向山梨糖醇轉變，葡萄糖和山梨糖醇處于平衡且轉變?yōu)槠咸烟茄趸黾訉㈤g 接降低山梨糖醇水平。此外，其它器官對葡萄糖攝取和氧化的增加將減少循環(huán)葡萄糖水平 并因此減少神經(jīng)細胞中的細胞內(nèi)葡萄糖積累。 在一方面，本發(fā)明涉及脂肪酸氧化抑制劑(inhibiter)(如曲美他嗪)、另一種 3-KAT抑制劑(諸如雷諾嗪)或其它直接或間接的13氧化抑制劑(諸如CPT-1抑制劑，如 乙莫克舍)增加骨骼肌中葡萄糖攝取和氧化，隨后減少循環(huán)血漿葡萄糖水平，作為治療高 血糖癥(如慢性高血糖癥)手段的應用?？梢赃@種方式治療患有或未患有糖尿病的受治療 者的高血糖癥。例如，脂肪酸氧化抑制劑(inhibiter)(如曲美他嗪)、另一種3-KAT抑制劑 (諸如雷諾嗪)或其它直接或間接的P氧化抑制劑(諸如CPT-1抑制劑，如乙莫克舍)可 作為一線治療施用于需要受治療者以增加骨骼肌中葡萄糖攝取和氧化，隨后減少循環(huán)血漿 葡萄糖水平，作為治療高血糖癥(如慢性高血糖癥)的手段。這種治療方法的益處是伴隨 施用曲美他嗪、其它3-KAT抑制劑(諸如雷諾嗪)或其它脂肪酸氧化抑制劑，cGMP的釋放 增加。cGMP具有血管舒張效應，增加血流和葡萄糖向組織的供應，從而促進在骨骼肌和所有
13組織中攝取葡萄糖。 在一些實施方案中，本發(fā)明是治療2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要受治 療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑。在特定實施方案中，本發(fā)明是在不具有明顯的 心血管疾病的受治療者(如，不具有心臟功能受損、缺血性心臟病、心肌病、心絞痛或冠狀 動脈疾病的受治療者)中治療2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要受治療者施用治療 有效量的脂肪酸氧化抑制劑。該方法可用作對2型糖尿病的一線治療。在特定實施方案 中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪 酸氧化抑制劑是CPT-1抑制劑(如乙莫克舍)。在優(yōu)選實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲 美他嗪。 在一些實施方案中，本發(fā)明是治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高 血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、葡萄糖耐量降低和/或代謝綜合癥的方法，所述方法包括 向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑。在特定實施方案中，本發(fā)明是在不 具有明顯的心血管疾病的受治療者(如，不具有心臟功能受損、缺血性心臟病、心肌病、心 絞痛或冠狀動脈疾病的受治療者)中治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血 糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、葡萄糖耐量降低和/或代謝綜合癥的方法，所述方法包括向 需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑。該方法可用作治療高血糖癥、葡萄糖 耐量降低和/或代謝綜合癥的一線治療。在特定實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT 抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是CPT-1抑制劑 (如乙莫克舍)。在優(yōu)選實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪。 在另一方面，本發(fā)明涉及曲美他嗪、另一種3-KAT抑制劑(諸如雷諾嗪)或其它直 接或間接的P氧化抑制劑(諸如CPT-1抑制劑，如乙莫克舍)聯(lián)合抑制肝葡萄糖產(chǎn)生的藥 劑(如二甲雙胍)的應用。該聯(lián)合靶向血漿葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的兩種最重要的調(diào)節(jié)機制。該 聯(lián)合提供超出常規(guī)療法或僅以一種藥劑的療法的益處，因為這些藥劑諸如曲美他嗪與二甲 雙胍的活性是互補的。曲美他嗪阻滯脂肪酸代謝(并增加葡萄糖攝取和氧化)，這隨后減 少乳酸鹽產(chǎn)生，從而減少發(fā)展乳酸中毒癥的可能(Monti等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 209 :54-59， (2006))，而二甲雙胍已被描述會增加發(fā)展乳酸中毒癥的風險。此外，該 聯(lián)合將提供心臟保護效應，這在T2mi患者中減少心血管風險和相關的發(fā)病和致死。有效減 少血液葡萄糖水平并且還減少心血管風險因素的療法是高度期望的。事實上，以高效力有 效減少血液葡萄糖水平的現(xiàn)有療法諸如磺酰脲類正被臨床醫(yī)師和患者放棄，因為它們不減 少心血管風險、T2匿相關的致死和發(fā)病。 二甲雙胍與曲美他嗪的聯(lián)合還為有益的，因為這些藥劑在人中具有類似的血漿半 衰期并且還具有確立的連續(xù)/長期使用的給藥方案，對曲美他嗪為20mg t. i. d.( —天三 次)和對二甲雙胍為500mg t. i. d.(以其未設計為延遲或延長吸收動力學的原始制劑)。 曲美他嗪與二甲雙胍的聯(lián)合將增加所有器官的葡萄糖攝取和代謝(氧化)，同時減少肝葡 萄糖排出，還減少高血糖癥和T2DM相關的心血管風險因素。因此，曲美他嗪和二甲雙胍當
作為共同療法施用時對降低血液葡萄糖水平的作用可為加和的或協(xié)同的。 在一些實施方案中，本發(fā)明是治療2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要受治
療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。在特定實施方案中，脂 肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化
14抑制劑是CPT-1抑制劑(如乙莫克舍)。優(yōu)選地，肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。在優(yōu)選實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是乙莫克舍且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。
在一些實施方案中，本發(fā)明是治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)和/或葡萄糖耐量降低的方法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。在特定實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)。優(yōu)選地，肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。在優(yōu)選實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是乙莫克舍且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。
在更具體的實施方案中，本發(fā)明是治療2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要受治療者施用曲美他嗪和二甲雙胍，其中曲美他嗪以約30mg/天至約180mg/天(如，約61mg/天至約180mg/天、約90mg/天、約120mg/天、約150mg/天、約180mg/天)施用且二甲雙胍以約1000mg/天至約2550mg/天施用。曲美他嗪和二甲雙胍可以任何期望的間隔施用，例如，一天一次、一天兩次、一天三次或如期望地更頻繁。在一個實施方案中，曲美他嗪以約20mg t. i.d.施用且二甲雙胍以約500mg t. i. d.施用。在另一實施方案中，曲美他嗪以約35mg每天兩次施用且二甲雙胍以約850mg每天兩次施用。在另一實施方案中，曲美他嗪以約30mg每天兩次施用且二甲雙胍以約850mg每天兩次施用。在另一實施方案中，曲美他嗪以約30mgt. i. d.、約40mg t. i. d.、約50mg t. i. d.、或約60mg t. i. d.施用，且二甲雙胍以約1000mg/天至約2550mg/天(如，500mg t. i. d.或850mg每天兩次)施用。
在其它具體實施方案中，本發(fā)明是治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、葡萄糖耐量降低和/或代謝綜合癥的方法，所述方法包括向需要受治療者施用曲美他嗪和二甲雙胍，其中曲美他嗪以約30mg/天至約180mg/天(如，約61mg/天至約180mg/天、約90mg/天、約120mg/天、約150mg/天、約180mg/天)施用且二甲雙胍以約1000mg/天至約2550mg/天施用。曲美他嗪和二甲雙胍可以任何期望的間隔施用，例如，一天一次、一天兩次、一天三次或如期望地更頻繁。在一個實施方案中，曲美他嗪以約20mg t. i. d.施用且二甲雙胍以約500mg t. i. d.施用。在另一實施方案中，曲美他嗪以約35mg每天兩次施用且二甲雙胍以約850mg每天兩次施用。在另一實施方案中，曲美他嗪以約30mg t. i. d.、約40mg t. i. d.、約50mg t. i. d.或約60mg t. i. d.施用，且二甲雙胍以約1000mg/天至約2550mg/天(如，500mg t. i. d.或850mg每天兩次)施用。
在另一方面，本發(fā)明涉及曲美他嗪、另一種3-KAT抑制劑(諸如雷諾嗪)或其它直接或間接的P氧化抑制劑(諸如CPT-1抑制劑如乙莫克舍)聯(lián)合另一種抗糖尿病藥物的應用。適合用于該聯(lián)合的抗糖尿病藥物包括二肽基肽酶IV抑制劑(如，西他列汀、維達列汀)、磺酰脲類、二糖酶(諸如阿卡波糖)、氨基酸胰島素促分泌劑(諸如氯茴苯酸類)、包括噻唑烷二酮類(如，羅格列酮、吡格列酮)的PPARy激動劑、包括Byetta的腸降血糖素模擬物、和GLP-1和GLP-1類似物(諸如exendin)、胰島素和胰島素類似物(諸如lispro和glargine) 、CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)、磷酸二酯酶抑制劑、PPAR a受體激動劑、PPAR S受體激動劑、雙重PPAR a / y激動劑、雙重PPAR y / S激動劑、泛PPAR激動劑、選擇性PPAR調(diào)節(jié)劑、對PPAR受體具有親和性的脂肪酸類似物、以及13氧化抑制劑。
在一些實施方案中，本發(fā)明是治療2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和另一種抗糖尿病劑。在特定實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)。在一些實施方案中，抗糖尿病劑是二肽基肽酶IV抑制劑，諸如西他列汀或維達列汀。在更具體的實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪，且其它抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮和羅格列酮組成的組。在其它具體實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，且其它抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮和羅格列酮組成的組。在其它具體實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是乙莫克舍，且其它抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖和羅格列酮組成的組。 在一些實施方案中，本發(fā)明是治療高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的高血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、葡萄糖耐量降低和/或代謝綜合癥的方法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和另一種抗糖尿病劑。在特定實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)。在一些實施方案中，抗糖尿病劑是二肽基肽酶IV抑制劑，諸如西他列汀或維達列汀。在更具體的實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪，且其它抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮和羅格列酮組成的組。在其它具體實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，且其它抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮和羅格列酮組成的組。在其它具體實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是乙莫克舍，且其它抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮和羅格列酮組成的組。 本發(fā)明還涉及治療高血糖癥和/或T2匿的后遺癥的方法，所述后遺癥包括T2匿-相關的心血管疾病(如，導致心肌梗塞、猝死、急性冠狀動脈綜合征、中風和慢性腎衰竭的流行增加)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病。
在一些實施方案中，本發(fā)明是治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病的方法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑。在一些實施方案中，糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病與2型糖尿病或高血糖癥相關。在其它實施方案中，糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病與糖尿病無關。糖尿病性腎病可表征為腎小球濾過受損、微白蛋白尿、蛋白尿或前述各項的任何組合。在其它具體實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)。在優(yōu)選實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪。 在一些實施方案中，本發(fā)明是治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病的方法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。在一些實施方案中，糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病與2型糖尿病或高血糖癥相關。在其它實施方案中，糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病與糖尿病無關。糖尿病性腎病可表征為腎小球濾過受損、微白蛋白尿、蛋白尿或前述各項的任何組合。在其它具體實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)。優(yōu)選地，肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。在優(yōu)選實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是乙莫克舍且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。 在更具體的實施方案中，本發(fā)明是治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病的方法，所述方法包括向需要受治療者施用曲美他嗪和二甲雙胍，其中曲美他嗪以約30mg/天至約180mg/天(如約61mg/天至約180mg/天、約90mg/天、約120mg/天、約150mg/天、約180mg/天)施用且二甲雙胍以約1000mg/天至約2550mg/天施用。曲美他嗪和二甲雙胍可以任何期望的間隔施用，例如，一天一次、一天兩次、一天三次或如期望地更頻繁。在一個實施方案中，曲美他嗪以約20mg t. i.d.施用且二甲雙胍以約500mgt. i.d.施用。在另一實施方案中，曲美他嗪以約35mg每天兩次施用且二甲雙胍以約850mg每天兩次施用。在另一實施方案中，曲美他嗪以約30mg t.i.d.、約40mg t. i. d.、約50mgt.i.d.或約60mg t.i.d.施用，且二甲雙胍以約1000mg/天至約2550mg/天(如，500mgt. i. d.或850mg每天兩次)施用。 在一些實施方案中，本發(fā)明是治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿
病性神經(jīng)病的方法，所述方法包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和
另一種抗糖尿病劑。在一些實施方案中，糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性
神經(jīng)病與2型糖尿病或高血糖癥相關。在其它實施方案中，糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎
病和/或糖尿病性神經(jīng)病與糖尿病無關。糖尿病性腎病可表征為腎小球濾過受損、微白蛋
白尿、蛋白尿或前述各項的任何組合。在其它具體實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT
抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是CPT-1抑制劑
(如，乙莫克舍)。在一些實施方案中，抗糖尿病劑是二肽基肽酶IV抑制劑，諸如西他列汀
或維達列汀。在更具體的實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪，且其它抗糖尿病劑選
自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮和羅格列酮組成的組。在其它具體實施方案中，
脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，且其它抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格
列酮和羅格列酮組成的組。在其它具體實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是乙莫克舍，且其它
抗糖尿病劑選自西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮和羅格列酮組成的組。 在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括脂肪酸氧化抑制劑(如，曲美他嗪、
另一種3-KAT抑制劑(諸如雷諾嗪)或其它直接或間接的13氧化抑制劑(諸如CPT-1抑
制劑，如乙莫克舍))、肝葡萄糖排出抑制劑或另一種抗糖尿病藥物以及生理上可接受的載
體。藥物組合物可為單位劑量組合物或包含兩種或更多種劑量的組合物。在某些實施方案
中，藥物組合物是單位劑量組合物(如，一次全部施用于患者的組合物，諸如片劑、膠囊或
液體)。在一些實施方案中，藥物組合物是包括約20mg、約30mg、約35mg、約40mg、約50mg
或約60mg的曲美他嗪和約500mg的二甲雙胍的單位劑量組合物(如，用于每天三次給藥)。
在其它實施方案中，藥物組合物是包括約20mg、約35mg、約40mg、約50mg或約60mg的曲美
他嗪和約850mg的二甲雙胍的單位劑量組合物(如，用于每天兩次給藥)。 在特定實施方案中，本發(fā)明是包括曲美他嗪和二甲雙胍以及生理上可接受的載體
17的藥物組合物。在特定實施方案中，本發(fā)明是包括雷諾嗪和二甲雙胍以及生理上可接受的 載體的藥物組合物。在其它具體實施方案中，本發(fā)明是包括乙莫克舍和二甲雙胍以及生 理上可接受的載體的藥物組合物。組合物可為用于一天一次、一天兩次、一天三次或更頻 繁地施用的單位劑量組合物。優(yōu)選地，藥物組合物(如，包括曲美他嗪和二甲雙胍)用于 一天一次或一天兩次施用?？芍苽溲娱L或緩釋制劑。例如，已經(jīng)描述了以850mg的劑量 b. i.d.(—天兩次)施用的二甲雙胍緩釋制劑(GLUCOPHAGEXR(鹽酸二甲雙胍延長釋放片 劑)、Bristol-Myers Squibb Company)和以35mg的劑量b. i. d.(每天兩次)施用的曲美 他嗪緩釋制劑(VASTAREL MR， Servier)。 本發(fā)明還涉及治療如下疾病的藥盒高血糖癥(如，慢性高血糖癥、伴有糖尿病的 高血糖癥、無糖尿病的高血糖癥)、葡萄糖耐量降低、代謝綜合癥、T2DM、和/或高血糖癥和 /或T2DM的后遺癥，包括心血管疾病(如，導致心肌梗塞、猝死、急性冠狀動脈綜合征、中風 和慢性腎衰竭的流行增加)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和糖尿病性神經(jīng)病。藥盒包 括離散的藥物組合物(如，片劑、膠囊、小膠囊(c即let))。例如，藥盒可含有包括如本文所 述的脂肪酸氧化抑制劑的第一藥物組合物，和包括如本文所述的肝葡萄糖排出抑制劑或另 一種抗糖尿病劑的第二藥物組合物。 藥盒優(yōu)選地還包括用于分離貯放藥物組合物的容器，諸如瓶、分隔的瓶、封包 (envelope)(如，紙的、箔的或類似的)、分隔的封包或泡罩包裝(blisterpack)。分離貯放 的藥物組合物可被容納在容器中以使它們不互相接觸。例如，第一藥物組合物和第二藥物 組合物可在泡罩包裝中的分開的泡罩中。如果期望，不同藥物組合物可在容器中互相接觸。 例如，泡罩包裝中每個泡罩可容納第一藥物組合物和第二藥物組合物。
在某些實施方案中，藥盒包括包含脂肪酸氧化抑制劑諸如3-KAT抑制劑(如，曲美 他嗪、雷諾嗪)或CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)的第一藥物組合物，和包含肝葡萄糖排出 抑制劑(如，二甲雙胍)的第二藥物組合物。在特定實施方案中，藥盒包括包含雷諾嗪的第 一藥物組合物和包含二甲雙胍的第二藥物組合物。在特定實施方案中，藥盒包括包含乙莫 克舍的第一藥物組合物和包含二甲雙胍的第二藥物組合物。 在特定實施方案中，藥盒包括包含曲美他嗪的第一藥物組合物和包含二甲雙胍的 第二藥物組合物。在一些實施方案中，第一藥物組合物是包括約20mg、約30mg、約35mg、約 40mg、約50mg或約60mg的曲美他嗪的單位劑量組合物(如，用于一天三次給藥)，第二藥物 組合物是包括約500mg的二甲雙胍的單位劑量組合物(如，用于一天三次給藥)。在其它實 施方案中，第一藥物組合物是包括約20mg、約35mg、約40mg、約50mg或約60mg的曲美他嗪 的單位劑量組合物(如，用于每天兩次給藥)且第二藥物組合物是包括約850mg的二甲雙 胍的單位劑量組合物(如，用于每天兩次給藥)。 在其它實施方案中，藥盒包括包含脂肪酸氧化抑制劑諸如3-KAT抑制劑(如，曲美 他嗪、雷諾嗪)或CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)的第一藥物組合物，和包含另一種如本文 所述的抗糖尿病劑(如，二肽基肽酶IV抑制劑)的第二藥物組合物。在特定實施方案中， 藥盒包括包含曲美他嗪的第一藥物組合物和包含西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮 或羅格列酮的第二藥物組合物。在特定實施方案中，藥盒包括包含雷諾嗪的第一藥物組合 物和包含西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮或羅格列酮的第二藥物組合物。在其它 具體實施方案中，藥盒包括包含乙莫克舍的第一藥物組合物和包含西他列汀、維達列汀、阿卡波糖、吡格列酮或羅格列酮的第二藥物組合物。 在另一方面中，本發(fā)明涉及脂肪酸氧化抑制劑(如，曲美他嗪、另一種3-KAT抑制 劑(諸如雷諾嗪)或其它直接或間接的13氧化抑制劑(諸如CPT-1抑制劑，如乙莫克舍)) 誘導受治療者中cGMP產(chǎn)生的應用。誘導cGMP產(chǎn)生血管舒張效應，可用于增加灌注或治療 ED。 在一些實施方案中，本發(fā)明是治療ED的方法，所述方法包括向需要受治療者施用 治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑。在特定實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑 (如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是CPT-1抑制劑(如，乙 莫克舍)。在優(yōu)選實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪。 本發(fā)明還涉及脂肪酸氧化抑制劑(如，曲美他嗪、另一種3-KAT抑制劑(諸如雷 諾嗪)或其它直接或間接的P氧化抑制劑(諸如CPT-1抑制劑，如乙莫克舍))聯(lián)合抑制 cGMP降解的藥劑(如，磷酸二酯酶抑制劑，諸如磷酸二酯酶5抑制劑)的應用。這種聯(lián)合通 過增加誘導勃起的cGMP的量并抑制cGMP的降解而靶向勃起功能的重要調(diào)節(jié)方式。因此， 施用曲美他嗪或另一種脂肪酸氧化抑制劑(如，另一種3-KAT抑制劑或CPT-1抑制劑)和 磷酸二酯酶抑制劑(如，磷酸二酯酶5抑制劑，諸如他達那非、西地那非或伐地那非)對勃 起功能可具有加和的或協(xié)同的作用。 在一些實施方案中，本發(fā)明是治療ED的方法，所述方法包括向需要受治療者施用 治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和cGMP降解抑制劑。在特定實施方案中，脂肪酸氧化抑 制劑是3-KAT抑制劑(如，曲美他嗪、雷諾嗪)。在其它實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是 CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)。在優(yōu)選實施方案中，脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪。在其它 優(yōu)選實施方案中，cGMP降解抑制劑是磷酸二酯酶5抑制劑。在尤其優(yōu)選的實施方案中，治療 ED的方法包括施用治療有效量的曲美他嗪和選自他達那非、西地那非和伐地那非組成的組 的磷酸二酯酶5抑制劑。在其它實施方案中，治療ED的方法包括施用治療有效量的雷諾嗪 和選自他達那非、西地那非和伐地那非組成的組的磷酸二酯酶5抑制劑。在其它實施方案 中，治療ED的方法包括施用治療有效量的乙莫克舍和選自他達那非、西地那非和伐地那非 組成的組的磷酸二酯酶5抑制劑。 在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含脂肪酸氧化抑制劑(如，曲美他嗪、 另一種3-KAT抑制劑(諸如雷諾嗪)或其它直接或間接的13氧化抑制劑(諸如CPT-1抑 制劑，如乙莫克舍))、cGMP降解抑制劑、以及生理上可接受的載體。藥物組合物可為單位劑 量組合物或包含兩種或更多種劑量的組合物。在某些實施方案中，藥物組合物是單位劑量 組合物(如，一次全部施用于患者的組合物，諸如片劑、膠囊或液體)。 在特定實施方案中，本發(fā)明是包括曲美他嗪、磷酸二酯酶5抑制劑(如，他達那非、 西地那非、伐地那非)以及生理上可接受的載體的藥物組合物。在特定實施方案中，本發(fā)明 是包括雷諾嗪、磷酸二酯酶5抑制劑(如，他達那非、西地那非、伐地那非)以及生理上可接 受的載體的藥物組合物。在特定實施方案中，本發(fā)明是包括乙莫克舍、磷酸二酯酶5抑制劑 (如，他達那非、西地那非、伐地那非)以及生理上可接受的載體的藥物組合物。組合物優(yōu)選 地用于隨意給藥，或一天一次給藥。 本發(fā)明還涉及治療ED的藥盒。藥盒包括離散的藥物組合物(如，片劑、膠囊、小膠 囊)。例如，藥盒可包括包含如本文所述的脂肪酸氧化抑制劑的第一藥物組合物，和包含抑制cGMP降解的藥劑(如，磷酸二酯酶抑制劑，諸如磷酸二酯酶5抑制劑)的第二藥物組合 物。 藥盒優(yōu)選地還包括用于離散的藥物組合物的容器，諸如瓶、分開的瓶、封包(如， 紙的、箔的或類似的)、分開的封包或泡罩包裝。離散的藥物組合物可被容納在容器中以使 它們不互相接觸。例如，第一藥物組合物和第二藥物組合物可在泡罩包裝中的分開的泡罩 中。如果期望，離散的藥物組合物可在容器中互相接觸。例如，泡罩包裝中每個泡罩可容納 第一藥物組合物和第二藥物組合物。 在某些實施方案中，藥盒包括包含脂肪酸氧化抑制劑諸如3-KAT抑制劑(如，曲美 他嗪、雷諾嗪)或CPT-1抑制劑(如，乙莫克舍)的第一藥物組合物，和包含抑制cGMP降解 的藥劑(如，磷酸二酯酶抑制劑，諸如磷酸二酯酶5抑制劑)的第二藥物組合物。在特定實 施方案中，藥盒包括包含曲美他嗪的第一藥物組合物和包含磷酸二酯酶5抑制劑(如，他達 那非、西地那非、伐地那非)的第二藥物組合物。在特定實施方案中，藥盒包括包含雷諾嗪 的第一藥物組合物和包含磷酸二酯酶5抑制劑(如，他達那非、西地那非、伐地那非)的第 二藥物組合物。在特定實施方案中，藥盒包括包含乙莫克舍的第一藥物組合物和包含磷酸 二酯酶5抑制劑(如，他達那非、西地那非、伐地那非)的第二藥物組合物。
在藥盒的一些實施方案中，第一藥物組合物是包含約20-180mg的曲美他嗪的單 位劑量組合物(如，用于隨意給藥或每天一次給藥)，且第二藥物組合物是包含磷酸二酯酶 5抑制劑(如，約20mg的他達那非、約50mg的(or)西地那非、約10mg的伐地那非)的單位 劑量組合物(如，用于隨意給藥或每天一次給藥)。"受治療者"優(yōu)選地是哺乳動物，諸如人類(智人)，但也可是需要獸醫(yī)治療的動 物，如馴養(yǎng)動物(如犬、貓及類似動物)、農(nóng)場動物(如牛、綿羊、家禽、豬、馬及類似動物)和 實驗室動物(如大鼠、小鼠、豚鼠及類似動物)。"治療有效量"是足以實現(xiàn)期望的治療效果的量，諸如導致糖化血紅蛋白(HbAlc) 減少的量，例如，減少約0. 5%、約1%、約1. 5%、約2%、約2. 5%、約3%或更多。對于單 一療法，HbAlc減少約0. 5%至約1. 5%被認為是治療有效的。對于共同療法，HbAlc減少 約1%至約2.5%或更多是優(yōu)選的。對于治療ED，治療有效量是允許受治療者實現(xiàn)足以進 行滿意的性行為的勃起的量。這可使用國際勃起功能評估指數(shù)(International Index ofErectile Function assessment)來評估，該指數(shù)是基于產(chǎn)生共達30個點的評分的調(diào)查 表。較高的評分反映較好的勃起功能。通常勃起功能評分增加約4或更多點被認為是有效 的。還可使用性接觸概況(Sexual Encounter Profile)的問題2和問題3評估有效性。問 題2是受治療者是否能夠將其陰莖插入其伴侶的陰道，且問題3是受治療者的勃起是否持 續(xù)足夠長時間使其能具有成功的性交。對問題2和問題3的肯定回答增加約15%通常被認 為是有效的。 施用于受治療者的化合物的量將取決于疾病的類型和嚴重度以及個體的特征，諸 如總體健康狀況、年齡、性別、體重和對藥物的耐受。其還將取決于疾病的程度、嚴重度和類 型。熟練的醫(yī)師將能夠根據(jù)這些和其它因素確定合適的劑量。 當施用曲美他嗪以治療2型糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐量降低、代謝綜合癥或 T2匿-相關疾病時，可以約30mg/天至約180mg/天(如，約61mg/天至約180mg/天、約90mg/ 天、約120mg/天、約150mg/天、約180mg/天)施用。曲美他嗪可以任何期望間隔施用，例如，一天一次、一天兩次、一天三次或如期望地更頻繁。當曲美他嗪作為例如用于高血糖癥 或T2匿的一線治療施用時，優(yōu)選地以約61mg/天至約180mg/天施用。例如，曲美他嗪可以 約30mg t. i. d.、約40mg t. i. d.、約50mg t. i. d.或約60mgt. i. d.施用。
當化合物聯(lián)合施用時，化合物可以提供藥理學活性重疊的方式施用，例如，同時或 先后地?；衔锟捎扇魏魏线m的途徑施用，包括例如，口服(如，以膠囊、懸浮液或片劑)、吸 入(如，支氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、口吸入或鼻內(nèi)滴劑)、或腸胃外施用。腸胃外施用可包括，例如，系 統(tǒng)施用，諸如通過肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)注射。根據(jù)待治療的疾病或疾患，化合物還可 經(jīng)皮地、局部地或直腸地施用。口服施用是優(yōu)選的施用方式?；衔锟勺鳛樗幬锘蛏斫M 合物的部分施用于個體。 化合物可使用已知方法制備，并可作為中性化合物或鹽制備和施用。如本文所用，
"藥物上或生理上可接受的鹽"是化合物的適于用于接觸受治療者的組織而沒有不當毒性、
剌激、過敏反應及類似結果，與合理的益處/風險比相稱、并有效于其預期應用的鹽(如，羧
化物鹽、氨基酸加成鹽)，以及當可能時本發(fā)明化合物的兩性離子形式。 本文所述的化合物的藥物上或生理上可接受的酸加成鹽包括衍生自非毒性的無
機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸和類似酸的鹽，以及衍生
自非毒性的有機酸諸如脂肪族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙
酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸和類似酸的鹽。這種酸加成鹽包括，例如，硫酸鹽、焦硫
酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸
鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草
酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸
鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯
乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽。還包括氨基酸鹽，諸如精氨
酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽和類似鹽。(參見，如Berge S. M.等人，"Pharmaceutical
Salts (藥物鹽)，"J. Pharma. Sci. ， 66 :1 (1977))。 含有堿性基團(如胺)的化合物的酸加成鹽可使用合適的方法制備。例如，酸加 成鹽可通過將化合物的自由堿形式與足量的期望酸接觸以通過常規(guī)方式產(chǎn)生鹽來制備。自 由堿形式可通過將鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離自由堿而再生?；衔锏淖杂蓧A形式 可在某些物理特性諸如在極性溶劑中的溶解度稍微不同于鹽形式。 藥物上或生理上可接受的堿加成鹽可以合適的金屬或胺形成，諸如堿金屬和堿 土金屬或有機胺。適合在堿加成鹽中用作陽離子的金屬的實例包括鈉、鉀、鎂、鈣和類似 金屬。適合在堿加成鹽中用作陽離子的胺包括N， N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、 二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。(參見如，Berge S. M.等人， "Pharmaceutical Salts (藥物鹽)，，，J. Ph翻a. Sci. ， 66 :1 (1977))。 含有酸性基團(如羧酸)的化合物的堿加成鹽可使用合適的方法制備。例如，化 合物的自由酸形式可與足量的期望堿接觸以通過常規(guī)方式產(chǎn)生鹽。自由酸形式可通過將鹽 形式與合適的酸接觸并以常規(guī)方式分離自由酸而再生?；衔锏淖杂伤嵝问娇稍谀承┪锢?特性諸如在極性溶劑中的溶解度稍微不同于鹽形式。 某些化合物的優(yōu)選的鹽是二鹽酸曲美他嗪、乙莫克舍鈉水合物、鹽酸二甲雙胍、 馬來酸羅格列酮、磷酸西他列汀、檸檬酸西地那非和鹽酸伐地那非。
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本發(fā)明還涉及含有一種或多種本文所述的化合物的藥物和/或生理組合物。這 種組合物可配制為用于通過任何期望途徑施用，諸如口服、局部地、吸入(如，支氣管內(nèi)、鼻 內(nèi)、口吸入或鼻內(nèi)滴劑)、直腸地、經(jīng)皮地、或腸胃外地。通常，組合物包括本文所述的化合 物(即一種或多種化合物)作為活性成分和(一種或多種)合適的載體、稀釋劑、賦形劑、 佐劑和/或防腐劑?；衔锏闹苿⒏鶕?jù)選擇的施用途徑變化(如，溶液、乳液、膠囊)。 可采用標準藥物配制技術。 一般參見"Remington' s Pharmaceutical Science(雷氏藥 學原理)，"第18版，Mack Publishing. (1990);和Baker等人，"Controlled Release of Biological Active Agents (生物活性劑的控制釋放)，"John Wiley and Sons (1986)，上 述兩文獻的全部教導通過引用并入本文。 組合物中微生物的存在可通過各種抗菌劑和/或抗真菌劑來控制，例如，尼泊金 類、氯丁醇、醇類(如，苯酚、苯甲醇)、山梨酸和類似物。還可能期望包括等滲劑，例如糖、氯 化鈉和類似物。 適于腸胃外注射的組合物可包括生理上可接受的無菌含水或不含水的溶液、分散
液、懸浮液或乳液，和用于重構為無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的含水和不含水 載體、稀釋劑、溶劑、賦形劑或運載體的實例包括生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水、漢克氏溶液、
林格氏乳酸鹽和類似物、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、和類似物)、植物油(諸如 橄欖油)和可注射的有機酯諸如油酸乙酯、或其任何合適的混合物。例如，通過使用包衣諸 如卵磷脂，在分散液的情形通過維持所需的粒徑以及通過使用表面活性劑可調(diào)節(jié)流動性。 當期望注射用藥物組合物的延長吸收時，可包括延長吸收的劑，例如，單硬脂酸鋁和明膠。
用于口服施用的固態(tài)劑型包括，例如，膠囊、片齊U、丸齊IJ、粉末和粒劑。在這種固態(tài) 劑型中，活性成分(即一種或多種化合物)可與一種或多種載體或賦形劑混合，諸如檸檬酸 鈉或磷酸二鈣；(a)填充劑或擴充劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸、聚乙二 醇和類似物；(b)粘合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉 伯膠；(c)濕潤劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻 酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液緩凝劑(retarder)，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例 如，季銨化合物；(g)潤濕劑，例如，十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土 和膨潤土；以及(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、十二烷基硫酸 鈉、或其混合物。固態(tài)組合物，諸如用于口服施用的固態(tài)組合物，還可包括緩沖劑。如果期 望，這種固態(tài)組合物或類似于所述組合物的固態(tài)組合物可以軟填充的或硬填充的明膠膠囊 提供。 固態(tài)劑型諸如片劑、膠囊、丸劑和粒劑可制備為帶有包衣和殼，諸如腸溶包衣或其 它合適的包衣或殼。許多這種包衣和/或殼是本領域熟知的，并可包含遮光劑，并還可以是 以延遲方式在腸道的某部分釋放一種或多種活性化合物的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的 實例是聚合物質和蠟。如果合適的話，活性化合物還可以微膠囊形式使用，例如，帶有一種 或多種上述載體或賦形劑。 用于口服施用的液態(tài)劑型包括藥物上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏 劑。除了活性化合物，液態(tài)劑型還可含有合適的載體或賦形劑，諸如水或其它溶劑、增溶劑 和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、l，3-丁 二醇、二甲基甲酰胺、油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯、或這些物質的混合物、和類似物。如果期 望，組合物還可包含潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或香料。懸浮液可含有懸 浮劑，諸如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁 (alumi皿mmetahydroxide)、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠和類似物。如果期望可采用懸浮劑的混合 物。通過將一種或多種化合物與合適的無剌激性的賦形劑或載體混合可制備栓劑(如，用 于直腸或陰道施用)，所述賦形劑或載體諸如在室溫為固態(tài)但在體溫為液態(tài)并在直腸或陰 道融化從而釋放活性成分的可可脂、聚乙二醇、或栓劑蠟。 用于局部施用的劑型包括軟膏、粉末、噴霧劑和吸入劑?？稍诤线m的條件(如，無 菌條件)下將活性成分與生理上可接受的載體和如所需的任何防腐劑、緩沖劑或推進劑混 合。還可制備眼科制劑、眼部軟膏、粉末和溶液，例如，使用合適的載體或賦形劑。對于吸入， 可將化合物溶解并裝入合適的施用分配器(如噴霧器、霧化器或加壓氣溶膠分配器)。
組合物中活性成分(本發(fā)明的一種或多種化合物)的量按重量計范圍可從約 0. 1 %至約99. 9 % 。優(yōu)選地活性成分的量按重量計為約10 %至約90 % 、或約20 %至約80 % 。 單位劑量制劑可含有從lmg至約2000mg的活性成分。優(yōu)選地單位劑量制型包含約20mg至 約40mg的曲美他嗪和約500mg至約1000mg、或約750mg至約850mg的二甲雙胍。
本發(fā)明還涉及治療需要其的患者的代謝綜合癥或糖尿病和內(nèi)皮功能障礙的方法， 所述方法包括施用兩種或更多種化合物的聯(lián)合，所述化合物選自HMG CoA還原酶抑制劑、 部分脂肪酸氧化(〃 pFox〃 )抑制劑、一種或多種口服降血糖藥、蛋白激酶C抑制劑和乙 酰-CoA羧化酶抑制劑組成的組。本發(fā)明的該方面還是美國專利申請第11/373， 658號(US 2006/0205727)的公開和權利要求書的主題。 在一些實施方案中，患者患有II型糖尿病。替換地或此外，患者可患有冠心病、動
脈粥樣硬化血管病、充血性心力衰竭、外周動脈病和跛行、慢性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、由于
左心室肥大的微血管心絞痛、微血管心絞痛、或代謝綜合癥的選自腹部肥胖、血壓升高、致
動脈粥樣硬化的血脂障礙(高甘油三酯、低HDL和小的、密LDL)、禁食葡萄糖受損或葡萄糖
耐受不良、促炎癥狀態(tài)和血栓形成前狀態(tài)組成的組的三種或更多種風險因素。 在一些方面，本發(fā)明屬于治療內(nèi)皮功能障礙、心絞痛和糖尿病的領域，尤其是通過
使用部分脂肪酸氧化(〃 pFox〃 )抑制劑諸如曲美他嗪、HMG CoA還原酶抑制劑(〃 他汀
類〃 )、一種或多種口服降血糖化合物、蛋白激酶C抑制劑和乙酰-CoA羧化酶抑制劑的聯(lián)合。 在一些實施方案中，患者患有II型糖尿病。替換地或此外，患者可患有冠心病、動
脈粥樣硬化血管病、充血性心力衰竭、外周動脈病和跛行、慢性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、由于
左心室肥大的微血管心絞痛、微血管心絞痛、或代謝綜合癥的選自腹部肥胖、血壓升高、致
動脈粥樣硬化的血脂障礙(高甘油三酯、低HDL和小的、密LDL)、禁食葡萄糖受損或葡萄糖
耐受不良、促炎癥狀態(tài)和血栓形成前狀態(tài)組成的組的三種或更多種風險因素。 在另一方面，本發(fā)明屬于治療內(nèi)皮功能障礙、心絞痛和糖尿病的領域，尤其是通過
使用包括部分脂肪酸氧化抑制劑和選自蛋白激酶C抑制劑和乙酰-CoA羧化酶抑制劑組成
的組的化合物的聯(lián)合。 HMG CoA還原酶抑制劑如他汀類，諸如辛伐他汀與pFox抑制劑諸如曲美他嗪 (〃 Simetazidine〃 )的聯(lián)合對于治療末期并發(fā)癥諸如急性冠狀動脈綜合征(ACS)和慢性心絞痛是尤其有利的，尤其是在II型糖尿病患者中。聯(lián)合治療還可用于治療和/或預防慢 性心力衰竭(CHF)和外周動脈病(PAD)。還可施用一氧化氮激動劑、一氧化氮產(chǎn)生劑或一 氧化氮合酶上調(diào)劑或還可施用具有這種活性的pFOX抑制劑或HMG CoA還原酶抑制劑。導 致NO產(chǎn)生增加和同時抑制pFox的一氧化氮(NO)機制的聯(lián)合治療心絞痛的作用和起因兩 者。 一種或多種口服降血糖化合物諸如雙胍類、胰島素增敏劑諸如噻唑烷二酮類、a-葡糖 苷酶抑制劑、胰島素促分泌劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白激酶C(PKC)抑制劑和乙酰-CoA 羧化酶抑制劑還可聯(lián)合HMGCoA還原酶抑制劑和/或pFox抑制劑使用，尤其用于II型糖尿 病，以控制葡萄糖水平和治療內(nèi)皮功能障礙。各藥物可聯(lián)合(如單片劑)提供或以離散的 劑型提供，同時或順序地施用。在優(yōu)選形式中，他汀類以兩個離散的劑量在5mg/天至80mg/ 天的劑量提供，pFox抑制劑以持續(xù)的或延長的劑型以20mg —天三次或35mg —天兩次的劑 量施用?？诜笛撬帯KC抑制劑或乙酰-CoA羧化酶抑制劑的劑量隨使用的藥物類型變 化。 已經(jīng)設計了聯(lián)合療法以提供以曲美他嗪或其它pFox抑制劑聯(lián)合HMGCoA還原酶抑 制劑諸如他汀類的治療益處。一種或多種口服降血糖藥，包括雙胍類、胰島素增敏劑、a -葡 糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌劑，還可聯(lián)合HMG CoA還原酶抑制劑和pFox抑制劑使用，用于 治療糖尿病和內(nèi)皮功能障礙。此外，二肽基肽酶IV抑制劑(也是降血糖藥)、蛋白激酶C抑 制劑、乙酰-CoA羧化酶抑制劑、或選擇性rho-激酶抑制劑可聯(lián)合HMG CoA還原酶抑制劑和 /或pFox抑制劑使用。 〃 pFox抑制劑〃 是將心肌底物的使用從自由脂肪酸轉為葡萄糖而不論所抑制的 酶的任何化合物。pFox抑制劑，最優(yōu)選地不延長QT間期的pFox抑制劑，可與通常稱為 〃 他 汀類〃 的HMG CoA還原酶抑制劑，以及任選地口服降血糖藥聯(lián)合使用以治療內(nèi)皮功能障礙 和糖尿病。pFox抑制劑與HMG CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合具有雙重機制，通過一氧化氮途徑 逆轉內(nèi)皮功能障礙并減少局部缺血，從而緩解心絞痛和改善長期結果。
哌嗪衍生物雷諾嗪和曲美他嗪是pFox抑制劑的實例，其作用機制包括將ATP產(chǎn)生 從脂肪酸氧化轉變?yōu)橛欣谄咸烟茄趸?。抑制脂肪酸氧化導致丙酮酸脫氫酶抑制減少和 葡萄糖氧化增加。在脂肪酸氧化期間磷酸化指定量ATP的需氧量大于糖氧化期間的。因 此，增加葡萄糖氧化減少需氧量而不減少組織工作的能力。曲美他嗪還已經(jīng)顯示(l)在以 鏈激酶和靜脈內(nèi)曲美他嗪輸注治療急性心肌梗塞期間減少血漿C-反應性蛋白水平(Blaha 等人，Acta Medica， 44 (4) ，135-40 (2001)) ;(2)通過改善止血和生化參數(shù)對具有循環(huán)缺陷 的患者具有有益效果(Demidova等人，Ter. Arkh. ， 70 (6) ， 41-44 (1998));和(3)經(jīng)由顯著 改善左心室功能引起患有擴張性心肌病的患者的功能改善(Barsotti等人，Heart,91 (2)， 161-165(2005))。臨床結果還表示，以曲美他嗪治療的患者的炎性響應有限(Barostti等 人)。 雷諾嗪和曲美他嗪分別描述于美國專利第4， 567， 264和4， 663， 325號。雷諾嗪不 是優(yōu)選的，因為其導致QT間期延長和經(jīng)由肝中CYP3A4系統(tǒng)經(jīng)歷代謝，并易于發(fā)生藥物之間 相互作用，這進一步加重QT間期延長。其它合適的pFOX抑制劑包括馬來酸哌克昔林和米 屈肼。 馬來酸哌克昔林是抗心絞痛劑。其作為抗心絞痛劑的作用機制在人類中尚未被充 分闡釋；然而，體外研究表示，哌克昔林導致心肌脂肪酸分解代謝抑制(如通過抑制肉毒堿
24棕櫚?；D移酶-1 :CPT-1)，伴隨增加葡萄糖利用和隨后的節(jié)約氧效應。這可能具有兩種 結果(i)增加心肌效率；和(ii)在局部缺血期間減少損害心肌功能的可能。
抑制CPT-1可能有助于哌克昔林的抗缺血效應。動物研究表示，藥物對心肌的直 接作用部分依賴于組織結合的明顯程度。體外研究表示了哌克昔林對所有平滑肌的非特異 性抑制作用。它還抑制犬心肌中浦肯野纖維的自發(fā)去極化并減少鈉和鉀的傳導。哌克昔林 的劑量范圍通常是每天lOOmg至300mg ;然而，可能需要每天400mg的劑量。市售的馬來酸 哌克昔林是lOOmg片劑。 米屈肼通過調(diào)節(jié)心肌能量代謝在局部缺血期間改善心臟功能。生化和藥理學證 據(jù)表示，米屈肼的作用機制基于對肉堿濃度的調(diào)節(jié)效應，米屈肼治療藉以在局部缺血條件 下將心肌能量代謝從脂肪酸氧化轉變?yōu)楦欣钠咸烟茄趸?Dambrova等人，Trends in Cardiovascular Medicine (心血管藥物趨勢)，第12巻，No. 6 (2002))。米屈肼的劑量范圍 通常是以分開的劑量每天500mg至1000mg。市售的米屈肼是250mg和500mg膠囊以及10 % 注射溶液和糖漿劑。
他汀類 有多種可獲得并批準使用的他汀類。這些包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、velostatin、二氫康百汀(dihydrocompactin)、氟伐他汀、阿伐他汀、達伐他汀、 carvastatin、克伐他汀、禾白伐他汀(bevastatin)、西立伐他汀(cefvastatin)、羅蘇伐他 汀、匹伐他汀和格侖伐地汀。優(yōu)選的他汀類包括普伐他汀、阿托伐他汀(torvastatin)、氟伐 他汀、洛伐他汀和metastatin。他汀類化合物以本領域已知的給藥方案和劑量施用。例如， Bayer公司以Baycol 出售的Cervistatin，推薦劑量為每天一次在晚上0. 3mg，對患有嚴重 腎衰竭的患者的起始劑量為每天O. 2mg，每天一次在晚上服。Novartis Pharmaceuticals以 Lescor銷售的氟伐他汀鈉，推薦的每天口服劑量范圍是20-80mg，優(yōu)選地對大多數(shù)患者為 20mg/天至40mg/天。優(yōu)選地每天一次就寢時服20mg至40mg的每日劑量。80mg的每日劑 量規(guī)定為40mg劑量b. i. d.且推薦只針對40mg的每日劑量不足以滿意地降低LDL水平的那 些個體。Parke Davis以LipitorTM提供的阿伐他汀，具有10mg每天一次的推薦起始每日劑 量，總每日劑量范圍為101^至8011^。161^^& Co. ，Inc.銷售的辛伐他汀，可一天一次在晚上 以20mg的起始劑量施用，或對于僅需要適度減少LDL水平的個體以每天10mg的劑量施用。 以單次晚上劑量服用的推薦的總每天劑量范圍為從5mg至80mg。 Bristol-MeyersSquibb 以Pravachol 銷售的普伐他汀鈉，具有每天lOmg或20mg的推薦起始劑量，每天就寢時作 為單劑量服用，最終總每天范圍為從10mg至40mg。 Merck & Co.以Mevacor 銷售的洛伐 他汀，具有每天隨著晚餐服用的推薦的每天起始劑量20mg。推薦的最終每天劑量范圍是以 單劑量或分開的劑量每天從lOmg至80mg。 HMG CoA還原酶抑制劑已經(jīng)顯示通過上調(diào)肝中的脂蛋白清除受體來降低血液膽固 醇水平(Brown & Goldstein, Science 232,34-47(1986))?；谛呐K保護研究和A到Z的 試驗，優(yōu)選的辛伐他汀劑量應為每天共40mg。這可配制為，例如，20mg辛伐他汀即時釋放連 同35mg的新曲美他嗪MR用于BID給藥，或可為13. 33mg的辛伐他汀/20mg即時釋放的曲 美他嗪用于TID給藥。在2004年4月，美國食品和藥品管理局批準辛伐他汀用于治療存在 的冠心病和糖尿病而不考慮膽固醇水平。這是基于歷經(jīng)七年、對22， 000患者的心臟保護研 究的結果，該結果顯示益處而不論試驗中個體的膽固醇水平。在PROVE-IT試驗中，以曾認為與膽固醇降低無關的阿伐他汀80mg/天試驗的前30天中治療急性冠狀動脈綜合征時觀 察到一些益處。 —氧化氮激動劑/產(chǎn)生劑/ 一氧化氮合酶上調(diào)劑 在一個實施方案中，一氧化氮激動劑、一氧化氮產(chǎn)生劑或一氧化氮合酶上調(diào)劑聯(lián) 合HMG CoA還原酶抑制劑和部分脂肪酸氧化(〃 pFox〃 )抑制劑提供。合適的一氧化氮激 動劑或一氧化氮合酶上調(diào)劑包括血管緊張素II受體阻滯劑(ARB' s)、血管緊張素轉化酶 (ACE)抑制劑、內(nèi)皮一氧化氮合酶激動劑、過氧化物酶體增殖子_活化受體活化劑和西洛他 唑。 血管緊張素-II受體拮抗劑(或阻滯劑)對血管緊張素II(1型受體)是選 擇性的。血管緊張素-I I受體拮抗劑的實例是氯沙坦(Cozaar) (50-200mg/天)、纈沙 坦(Diovan) (80mg至320mg)、厄貝沙坦(Avapro) (75_300mg/天)、坎地沙坦(Atacand) (8-64mg/天)和替米沙坦(Micardis) (40-160mg/天)。目前處于研究的其它血管緊張 素-II受體拮抗劑包括依普沙坦、他索沙坦和zolarsartan。 血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑在小動脈的壁中產(chǎn)生一氧化氮。合適的血管緊張 素轉化酶抑制劑以及推薦的每日劑量包括但不限于，阿拉普利、貝那普利(10-80mg/天)、 卡托普利(25-450mg/天)、西那普禾U、西拉普禾U、地拉普利、duinapril、依那普利(5-40mg/ 天)、依那普利拉、福辛普利(10-80mg/天)、咪達普利、賴諾普利(10-40mg/天)、莫昔普利 (7. 5-30mg/天)、莫維普利、噴托普利、培哚普利(4-16mg/天)、喹那普利(10-80mg/天)、 雷米普利(2. 5-20mg/天)、rentipril、螺普利、替莫普利、群多普利(l-8mg/天)和佐芬 普利。血管緊張素轉化酶抑制劑在文獻中更詳細地描述，諸如在Goodman & Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics (治療的藥理學基石出)(第9版)，McGraw-Hi11， 1995 ;禾口 CD-ROM上的Merck Index (Merck索引)，第12版。 有多種已知上調(diào)eNOS表達和/或增加eNOS活性的化合物。它們描述于美國專利 公布第20040254238號和美國專利第6， 425， 881號，并包括乙酰膽堿、環(huán)孢菌素A、FK506、非 洛地平、尼可地爾、硝苯地平、地爾硫卓、resveritrol、沙格雷酯(sapogrelate)、喹那普利 和奈必洛爾。奈必洛爾和pFox抑制劑諸如曲美他嗪的聯(lián)合應對治療心絞痛和高血壓有益。 他汀類也是eN0S的已知活化劑。例如，高密度脂蛋白(〃 HDL〃 )經(jīng)由結合于SR-BI導致 強效剌激eNOS活性。他汀類，諸如辛伐他汀和阿伐他汀增加HDL的濃度(阿伐他汀甚于辛 伐他汀)。NO供體的混合物也可具有該效應，如描述于美國專利第5， 543， 430號，其中描述 硝酸甘油作為eNOS激動劑聯(lián)合精氨酸。 在人類中，在胰島素作用的關鍵靶組織諸如脂肪組織、骨骼肌和肝中發(fā)現(xiàn)過氧化 物酶體增殖子-活化受體(PPAR)。 PPARy核受體的活化調(diào)節(jié)參與控制葡萄糖產(chǎn)生、運輸 和利用的胰島素-響應基因的轉錄。此外，PPARY-響應基因還參與調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。合 適的過氧化物酶體增殖子_活化受體活化劑包括結合過氧化物酶體增殖子_活化受體 y (PPAR-y)的藥劑。這種化合物的實例包括下述的噻唑烷二酮類、曲格列酮(Rezulin)、 羅格列酮(Avandia)和妣格列酮(Actos)。 西洛他唑(6-[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氫-2(lH)-喹 啉酮是間歇性跛行的治療劑，在0tsuka America Pharmaceutical以PLETAL 銷售。間歇 性跛行是向腿部供應血液的動脈狹窄造成的疾患。間歇性跛行患者當行走時產(chǎn)生疼痛，因為沒有足夠的含氧血液到達行動的腿部肌肉。西洛他唑通過擴大動脈從而改善向腿部的血 流和氧，減少間歇性跛行的疼痛。西洛他唑和其一些代謝物是環(huán)狀AMP(cAMP)磷酸二酯酶 III抑制劑(PDE III抑制劑)，抑制磷酸二酯酶活性和抑制cAMP降解，造成血小板和血管 中cAMP增加，導致抑制血小板聚集和血管舒張。西洛他唑可逆地抑制多種剌激物誘導的血 小板聚集，所述剌激物包括凝血酶、ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素和剪切應力。該藥物例 行地以100-200mg/天的劑量使用。
口服降血糖化合物 —種或多種口服降血糖化合物，包括雙胍、噻唑烷二酮、a-葡糖苷酶抑制劑、胰島 素促分泌劑、二肽基肽酶IV抑制劑或蛋白激酶C抑制劑可聯(lián)合pFox抑制劑和/或HMG CoA 還原酶抑制劑使用以治療內(nèi)皮功能障礙和糖尿病。 [omo] 雙胍類 可使用的雙胍類包括二甲雙胍和苯乙雙胍。這些化合物在本領域中已充分描述， 如在美國專利第6，693，094號。二甲雙胍(N，N-二甲基亞氨基二羰基亞氨聯(lián)氨；l，l-二甲 雙胍；N， N-二甲雙胍；N， N-二甲雙胍；N' -二甲基脒基胍)是通過減少肝產(chǎn)生葡萄糖和 減少葡萄糖的腸吸收而作用的抗糖尿病劑。還相信其能改善體內(nèi)別處組織的胰島素敏感性 (增加外周葡萄糖攝取和利用)。二甲雙胍在葡萄糖耐受受損的(IGT)受治療者和2型糖 尿病受治療者中改善葡萄糖耐量，降低餐前和餐后的血漿葡萄糖。二甲雙胍通常在胰島素 不存在時無效。Bailey， Diabetes Care 15:755-72(1992)。 二甲雙胍(Glucophage )通 常以鹽酸二甲雙胍施用。二甲雙胍還可以延長釋放制劑(Glucophage XRTM)獲得。二甲雙 胍的劑量范圍是每天10mg至2550mg，優(yōu)選地每天250mg至2000mg。
胰島素增敏劑
噻唑烷二酮類 可使用的噻唑烷二酮類包括曲格列酮(RezulinTM)、羅格列酮(GlazoSmithKline 以AvandiaTM銷售)、卩比格列酮(Takeda Pha麗ceuticalsNorth America, Inc.禾口Eli Lilly 公司以ActosTM銷售)、環(huán)格列酮、恩格列酮、R483(Roche， Inc.生產(chǎn))和吡格列酮。
這種化合物是熟知的，如描述于美國專利第5，223，522、5， 132， 317、5， 120,754、 5， 061， 717、4， 897， 405、4， 873， 255、4， 687， 777、4， 572， 912、4， 287， 200和5， 002， 953號;和 Current Pharmaceutical Design 2 :85-101 (1996)。噻唑烷二酮類通過在肌肉和脂肪組織 中增強胰島素敏感性并在較小程度上通過抑制肝葡萄糖產(chǎn)生而作用。噻唑烷二酮類通過結 合并活化過氧化物酶體增殖子-活化受體-y (PPARy)而介導該作用。有效劑量包括曲格 列酮(10-800mg/天)、羅格列酮(l-20mg/天)和吡格列酮(15-45mg/天)。以格列酮R483 的II期研究已經(jīng)完成并顯示HbAlc顯著的劑量依賴性減少。R483已經(jīng)以5-40mg/天的劑 a-葡糖苷酶抑制劑 a -葡糖苷酶抑制劑競爭性地抑制代謝糖類的a -葡糖苷酶，從而延遲糖類吸收
和減弱餐后高血糖癥。(Clissod等人，Drugs，35 :214-23(1988))。葡萄糖的這種減少允許
胰島素的產(chǎn)生更規(guī)則，并因此胰島素的血清濃度如HbAlc水平一樣減少。 本領域普通技術人員已知多種葡糖苷酶抑制劑并描述于美國專利第6， 821， 977
和6， 699， 904號。優(yōu)選的葡糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、脂解素、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、淀粉酶抑肽(tendamistate)、萃他丁 (trestatin)、普那米星_Q和 salbostatin。葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、和與其相關的各種氨基糖衍生物分別描述于美國 專利第4， 062， 950和4， 174， 439號。葡糖苷酶抑制劑脂解素描述于美國專利第4， 254， 256 號。葡糖苷酶抑制劑伏格列波糖即3，4-雙脫氧-4-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨 基]-2-C-(羥甲基-l)-D-表-肌醇、和與其相關的各種N-取代的擬-氨基糖描述于美國專 利第4， 701， 559號。葡糖苷酶抑制劑米格列醇即(2R， 3R， 4R， 5S) -1- (2-羥乙基)-2-(羥甲 基)-3， 4， 5-哌啶三醇和與其相關的各種3， 4， 5-三羥基哌啶描述于美國專利第4， 639， 436 號。葡糖苷酶抑制劑乙格列酯即乙基對-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥甲 基)哌啶基]乙氧基(lethoxy)]-苯甲酸酯、與其相關的各種衍生物和其藥物上可接受 的酸加成鹽描述于美國專利第5， 192， 772號。葡糖苷酶抑制劑MDL-25637即2，6_雙脫 氧-7-0-13 -D-吡喃葡糖-基-2， 6-亞氨基-D-甘油基-L-葡糖_庚_糖醇、與其相關的 各種同聚二糖和其藥物上可接受的酸加成鹽描述于美國專利第4， 634， 765號。葡糖苷酶 抑制劑卡格列波糖即甲基6-脫氧-6-[ (2R， 3R， 4R， 5S) -3， 4， 5-三羥基_2_ (羥甲基)哌啶 基]-a -D-吡喃葡萄糖苷倍半水合物、與其相關的脫氧_野尻霉素衍生物和其各種藥物上 可接受的鹽以及其制備的合成方法描述于美國專利第5， 157， 116和5， 504， 078號。葡糖苷 酶抑制劑salbostatin和與其相關的各種擬糖描述于美國專利第5， 091， 524號。a -葡糖 苷酶抑制劑的每日劑量通常是0. lmg至400mg，并優(yōu)選地為0. 6mg至300mg。阿卡波糖和米 格列醇兩者的有效劑量在約25mg/天至約300mg/天的范圍。
胰島素促分泌劑
磺酰脲類 磺酰脲類是一類本領域熟知的化合物，如描述于美國專利第3， 454,635、 3， 669， 966、2， 968， 158、3， 501， 495、3， 708， 486、3， 668， 215、3， 654， 357和3， 097， 242號。這
些化合物通常通過增加胰島素從胰腺的釋放而降低血漿葡萄糖來起作用。它們的作用通過 結合并閉合胰腺e-細胞上特異性磺酰脲受體(ATP-敏感性K+通道)而開始。這種閉合減 少K+流入，導致膜去極化并活化依賴于電壓的Ca2+通道。造成的Ca2+流入|3_細胞增加， 活化細胞骨架系統(tǒng)，導致胰島素轉運到細胞表面并被胞吐作用排出。 磺酰脲類的實例(典型每天劑量表示在括號中)包括醋酸己脲(以約250mg至約 1500mg的范圍)、氯磺丙脲(以約100mg至約500mg的范圍)、妥拉磺脲(tolazimide)(以 約100mg至約1000mg的范圍)、甲苯磺丁脲(以約500mg至約3000mg的范圍)、格列齊特 (以約80mg至約320mg的范圍)、格列妣嗪(Glucotrol )(以約5mg至約40mg的范圍)、 格列吡嗪胃腸治療系統(tǒng)(GITS)(延長釋放)(Glucotrol )(以約5mg至約20mg的范圍)、 優(yōu)降糖(以約lmg至約20mg的范圍)、微粉化的優(yōu)降糖(以約0. 75mg至約12mg的范圍)、 格列美脲(以約0. 5mg至約8mg的范圍)、和AG-EE 623ZW。在優(yōu)選實施方案中，磺酰脲是 格列美脲，每日劑量范圍為0. 5mg至4mg。
非磺酰脲類 合適的非磺酰脲類描述于美國專利第6， 652， 838、6， 734， 175和6， 830， 759號，并 包括D-苯丙氨酸衍生物，諸如那格列奈(N-[[4-(l-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]-D-苯丙氨 酸)和氯茴苯酸類，諸如瑞格列奈。那格列奈是快速作用的抗糖尿病劑，作用以剌激胰島素 產(chǎn)生。氯茴苯酸類是非磺酰脲類降血糖劑，具有胰島素分泌能力。例如，瑞格列奈表現(xiàn)為結
28合于胰腺P細胞上的ATP-敏感性鉀通道并因而增加胰島素分泌。對于瑞格列奈，有效每 天劑量可在約0. 5mg至約16mg的范圍。
二肽基肽酶IV抑制劑 二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑是治療2型糖尿病的有效藥物。抑制DPP-IV將 會改善葡萄糖耐量的最初觀念是基于胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)被蛋白酶DPP-IV快速裂 解和失活的觀察結果(Holst，J. J. & Deacon, C.F. ，Diabetes 47 :1663-1670(1998))。抑制 這種蛋白水解性失活應當延長GLP-1的作用，GLP-1在餐后從腸中的L-細胞釋放并增加胰 島素分泌('腸降血糖素'概念)，導致葡萄糖耐量改善。GLP-1還已經(jīng)顯示減少患有l(wèi)型 和2型糖尿病的受治療者的餐后和禁食糖血(Ahren， B. ， BioEssays 20 :642-651 (1998))。
使用該方法治療糖尿病的可能性在研究中闡明，該研究顯示DPP IV-缺陷型小鼠 (Marguet等人，Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 97 :6874-6879(2000))和大鼠(Nagakura， T.等人，Biochem. Biophys. Res. Co匪n. ，284:501-506(2001))表現(xiàn)出胰島素分泌和葡萄 糖耐量增加。而且，在糖尿病動物模型中，葡萄糖耐量和胰島素對口服葡萄糖的響應改善已 由多種不同DPP IV抑制劑證明(Pederson等人，Diabetes,47 :1253-12581(1998))。
在另一實施方案中，DPP-IV抑制劑聯(lián)合HMG CoA還原酶抑制劑和/或pFox抑制劑 使用以治療患有糖尿病或代謝綜合癥和內(nèi)皮功能障礙的患者。合適的DPP IV抑制劑包括 描述于美國專利第6， 683， 080、6， 861， 440、6， 500， 804號、和美國專利公布第20040224875 號的那些化合物，包括L-蘇-異亮氨?；量┩?、L-別-異亮氨?；邕蛲?、L-別-異 亮氨?；量┩?；和其鹽或纈氨酸吡咯烷(pyrrolidide) 、NVP-DPP728A(l-[[[2-[(5-氰基 吡啶_2-基}氨基]乙基]氨基]-乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷)、LAF-237 (1- [ (3-羥 基_金剛烷-1-基氨基)_乙?；鵠_吡咯烷_2 (S)-腈)；TSL-225 (色氨酰-1 ， 2， 3， 4-四-氫 異喹啉-3-羧酸)、FE-999011([(2S)-l-([2' S]-2'-氨基_3-，3' 二甲基-丁酰基)-吡 咯烷-2-腈])、GW-229A、815541、MK-431或PT-100 (Point Ther即eutics) 。 DP-14抑制劑 可以每天約0. l-300mg/kg的劑量(優(yōu)選每天l-50mg/kg)提供。對于NVP DPP728優(yōu)選的 每日劑量是100-300mg/天。
口服降血糖藥的聯(lián)合 在另一實施方案中，多于一種口服降血糖化合物聯(lián)合pFox抑制劑和HMG CoA還原
酶抑制劑使用。幾種可獲得的口服降血糖劑已被聯(lián)合研究并已顯示與單一療法相比時進一 步改善血糖控制(Riddle, M. ， Am. J. Med. '108(增刊6a) : 15S-22S (2000))。如同單一療法 一樣，第二藥劑的選擇應基于個體特征。藥劑的合理聯(lián)合包括磺酰脲加二甲雙胍、磺酰脲加 a _葡糖苷酶抑制劑、磺酰脲加噻唑烷二酮、二甲雙胍加瑞格列奈、雙胍加a -葡糖苷酶抑 制劑、二甲雙胍加噻唑烷二酮、噻唑烷二酮加DP IV抑制劑、以及二甲雙胍加DP IV抑制劑。 例如，包含二甲雙胍加羅格列酮的口服藥物由GlaxoSmithKline， Inc以Avandamet 出售 (以從lmg/天羅格列酮/250mg/天二甲雙胍至8mg/天羅格列酮/2， 000mg/天二甲雙胍的優(yōu) 選劑量范圍)。聯(lián)合優(yōu)降糖和二甲雙胍的口服藥物(Glucovance )(以從1.25mg/天優(yōu)降糖 /250mg/天二甲雙胍至10mg/天優(yōu)降糖/2， 000mg/天二甲雙胍的優(yōu)選劑量范圍)和聯(lián)合格 列吡嗪和二甲雙胍的口服藥物(MetaglipTM)(以從2. 5mg/天格列吡嗪(glipazide)/250mg/ 天二甲雙胍至10mg/天格列吡嗪(glipazide)/2， 000mg/天二甲雙胍的優(yōu)選劑量范圍)由 Bristol Myers Squibb出售。
29
在一些情況中，可以聯(lián)合三種口服降血糖化合物，諸如磺酰脲、二甲雙胍、噻唑烷 二酮，或磺酰脲、二甲雙胍、a-葡糖苷酶抑制劑。
蛋白激酶C(PKC)抑制劑 近來的研究已顯示，高血糖癥引起的蛋白激酶C(PKC)活化和二酰甘油(DAG)水平 增加伴有視網(wǎng)膜、腎和心血管組織中的許多血管異常(Koya， D.& King, G. ， Diabetes 47 : 859-866(1998))。在各種PKC亞型(isoform)中，P-和S -亞型顯示為在糖尿病動物脈管 系統(tǒng)中被優(yōu)先活化(Inoguchi等人，Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 89 :11059-11063(1992); Ishii等人，Science 272 :728-731 (1996))，盡管其它PKC亞型在腎小球和視網(wǎng)膜中也增 加。葡萄糖引起的PKC活化已顯示增加胞外基質和細胞因子產(chǎn)生；增強收縮性、滲透性、 和血管細胞增殖誘導細胞溶質磷脂酶A2的活化；并抑制化+-1(+41 酶。PKC-13亞型特 異性抑制劑的合成和表征已經(jīng)證實PKC活化在介導對血管細胞的高血糖效應中的作用，并 提供糖尿病動物中PKC活化可造成視網(wǎng)膜和腎血流動力學異常的體內(nèi)證據(jù)(Ishii等人， Science 272:728-731 (1996))。心肌中過表達PKC-P亞型的轉基因小鼠發(fā)展心臟肥大 和衰竭，進一步支持PKC-P亞型活化可導致血管功能障礙的假設(Bowman等人，J.Clin. Invest. ，100(9) :2189-2195(1997))。 在另一實施方案中，PKC抑制劑聯(lián)合HMG CoA還原酶抑制劑和/或pFox抑制劑 使用來治療患有糖尿病或代謝綜合癥和內(nèi)皮功能障礙的患者。PKC抑制劑及其制備方法在 本領域中易于獲得。例如，不同類型的PKC抑制劑和其制備描述于美國專利第5，621，101 ; 5， 621， 098 ;5， 616， 577 ;5， 578， 590 ;5， 545， 636 ;5， 491， 242 ;5， 488， 167 ;5， 481， 003 ; 5， 461， 146 ;5， 270， 310 ;5， 216， 014 ;5， 204， 370 ;5， 141， 957 ;4， 990， 519和4， 937， 232號。 PKC抑制劑的實例包括AG 490、 PD98059、 PKC-a / p擬底物肽、星形孢菌素Ro-31_7549、 Ro-31-8220、 Ro-31-8425、 Ro-32_0432、 H-7、桑吉瓦霉素；抑激酶素C、沙芬戈、D_赤-鞘氨 醇、氯化白屈菜赤堿、蜂毒肽；地喹氯銨、Go6976、 Go6983 ;Go7874、硫酸多粘菌素B ;心臟毒 素、鞣花酸、HBDDE、 1 -0-十六烷基-2-0-甲基_外消旋_甘油、金絲桃素(hypercin) 、K_252 、 NGIC-J、根皮素、白皮杉醇(piceatannol)、檸檬酸他莫西芬、夫拉平度(flavopiridol)、和 苔蘚抑素l。在優(yōu)選實施方案中，抑制劑選擇性地抑制PKC的P-和/或S-亞型。合適 的小分子PKC-P抑制劑包括LY333531 (Eli Lilly開發(fā)的Ruboxistaurin )。以患者接受 32mg/天該化合物的研究的近來數(shù)據(jù)顯示，ruboxistaurin可能具有減少糖尿病性黃斑水 腫進展到牽涉黃斑中心的潛力。
乙酰-CoA羧化酶抑制劑 乙酰-CoA羧化酶(ACC)催化脂肪酸生物合成的限速反應(Kim， K. H. ， An皿. Rev. Nutr. ， 17,77-99(1997) ;Munday， M. R. ， & Hemingway, C. J. ， Adv. Enzyme Reg. ，39， 205-234 (1999))。在包括人類的動物中，在大多數(shù)細胞中表達乙酰-CoA羧化酶的兩種 亞型，ACC1 (Mr約265， 000)和ACC2 (Mr約280， 000)，它們由兩種不同基因編碼并展示為 不同的組織分布。ACC1和ACC2產(chǎn)生丙二酰-CoA，其經(jīng)由反饋抑制肉毒堿棕櫚酰基轉移 酶l(CPT-l)而抑制線粒體脂肪酸氧化(McGarry， J. D.等人，Diabetes Metabol. Revs. 5， 271-284(1989); 和McGarry， J. D. ， & Brown， N. F. ， Eur. J. Biochem. 244， 1—14(1997))， 并因此在控制肝和骨骼肌中糖類利用和脂肪酸利用之間的轉變和調(diào)節(jié)肝、骨骼肌和脂肪 組織中的胰島素敏感性中起關鍵作用(McGarry， J. D.等人，Diabetes Metabol. Revs. 5，271-284(1989) ;McGarry， J. D. ， & Brown， N. F. ， Eur. J. Biochem. 244， 1-14(1997))。丙二 酰-CoA還可在控制胰島素從胰腺的分泌中起到重要的調(diào)節(jié)作用(Chen，S.等人，Diabetes， 43,878-883(1994))。 因此，除了抑制脂肪酸合成，經(jīng)由抑制ACC減少丙二酰-CoA水平還可提供增加脂 肪酸利用的機制，這可減少肝分泌富含TG的脂蛋白(非常低密度的脂蛋白)，改變胰腺分泌 胰島素，并改善肝、骨骼肌和脂肪組織中的胰島素敏感性。此外，通過增加脂肪酸利用并阻 止從頭合成脂肪酸增加，長期施用ACC抑制劑還可耗盡食用低脂飲食的肥胖的受治療者中 肝和脂肪組織的TG貯存，導致選擇性地減少體脂肪。 因此，ACC抑制劑可用于有效和同時地治療與代謝綜合癥相關的多種風險因素并 可對預防和治療與肥胖、高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化相關的心血管發(fā)病和致死有顯著 影響。在另一實施方案中，ACC抑制劑聯(lián)合HMG CoA還原酶抑制劑和/或pFox抑制劑使用 來治療患有糖尿病或代謝綜合癥和內(nèi)皮功能障礙的患者。合適的乙酰-CoA羧化酶抑制劑 的實例描述于美國專利第6， 734， 337和6， 485， 941號以及Harwood等人 J. Biol. Chem.， 第278巻，第39期，37099-37111 (2003)。這些包括諸如同工酶_非選擇性ACC抑制劑 CP-640186和CP-610431等化合物。
Rho-激酶抑制劑 Rho-激酶活性增加導致血管平滑肌強烈收縮，并已被暗示在不同心血管疾病諸如 冠狀動脈痙攣中起到致病作用。血管痙攣性心絞痛是由冠狀動脈痙攣造成的一種形式的心 絞痛。抑制rho-激酶的化合物可用于治療這種形式的心絞痛。合適的化合物包括選擇性 rho-激酶抑制劑法舒地爾。 HMG CoA還原酶抑制劑諸如他汀類(如 〃 辛伐他汀 〃 )與pFox抑制劑諸如曲美他 嗪(〃 Simetazidine〃 )的聯(lián)合對治療急性冠狀動脈綜合征(ACS)和慢性心絞痛有益，尤 其是在糖尿病患者中。HDL活化eN0S而辛伐他汀和阿伐他汀兩者增加HDL，阿伐他汀更甚 于辛伐他汀。曲美他嗪還增加HDL，并由于作為eN0S激動劑以及作為pF0X抑制劑可為治療 性的。因此，治療急性冠狀動脈綜合征的益處部分是降低CRP。 這種聯(lián)合可用于治療糖尿病和非糖尿病患者中的這些疾患。在糖尿病患者尤其是 II型糖尿病患者中，向pFox抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑加入一種或多種口服降血糖化 合物尤其有利于控制葡萄糖水平。該聯(lián)合還可用于治療不能服用P阻滯劑的患者，諸如患 有病態(tài)竇房結綜合征(心節(jié)律慢)和其它傳導系統(tǒng)障礙的患者，以及患有伴有支氣管痙攣 的哮喘和慢性阻塞性肺病的患者。 這種聯(lián)合療法還可有用于治療和/或預防代謝綜合癥，這是一種源于潛在的胰 島素抵抗的主要和出現(xiàn)的心血管風險因素的集合。代謝綜合癥是動脈粥樣硬化血管病 (ASCVD)和II型糖尿病的常見前兆。代謝綜合癥很可能從肥胖、身體不活動和致動脈粥樣 化的飲食發(fā)展而來，盡管遺傳傾向也可有助于。這些因素導致胰島素抵抗，其轉而又有助于 主要和出現(xiàn)的風險因素的典型集合腹部肥胖；血壓升高；致動脈粥樣化的血脂障礙(高甘 油三酯、低HDL、和小的、密LDL);禁食葡萄糖受損或葡萄糖耐受不良；促炎癥狀態(tài)；和血栓 形成前狀態(tài)。根據(jù)定義，這些風險因素中的三種或更多種構成了代謝綜合癥。
他汀類優(yōu)選地以5mg/天至80mg/天的劑量以兩次或三次離散的劑量提供。在優(yōu) 選實施方案中，pFox抑制劑以5mg/天至1000mg/天，更優(yōu)選地10mg/天至100mg/天，更優(yōu)選地60mg/天至90mg/天的劑量施用。在更優(yōu)選的實施方案中，pFox抑制劑曲美他嗪以持 續(xù)或延長釋放的劑型以45mg —天兩次的劑量施用，或以即時釋放制劑以20mg —天三次的 劑量施用。 合適的聯(lián)合的實例包括一天三次提供13. 33mg辛伐他汀和20mg曲美他嗪；一天 兩次提供20mg辛伐他汀和45mg延長釋放的曲美他嗪；一天三次提供26. 66mg阿伐他汀和 20mg曲美他嗪；一天兩次提供40mg阿伐他汀(atorvastain)和45mg延長釋放的曲美他嗪； 一天兩次(兩片)提供10mg辛伐他汀和250mg米屈肼；每天一次( 一片)20mg辛伐他汀和 250mg米屈肼；和每天兩次(1-2片)提供20mg阿伐他汀和250mg米屈肼。他汀類-米屈 肼聯(lián)合還可靜脈內(nèi)施用，聯(lián)合他汀類例如，普伐他汀靜脈內(nèi)注射，可用于治療急性冠狀動脈 綜合征。 如果他汀類是辛伐他汀，最優(yōu)選的施用方案是20mg辛伐他汀以單片劑或膠囊聯(lián) 合45mg延長釋放的曲美他嗪并每天兩次給藥。如果他汀類是阿伐他汀，最優(yōu)選的方案是 40mg阿伐他汀以單片劑或膠囊聯(lián)合45mg延長釋放的曲美他嗪并每天兩次給藥。
如果向pFox抑制劑與HMG CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合加入口服降血糖藥，優(yōu)選 的藥物和劑量包括格列美脲，以從0. 5mg/天至4mg/天的劑量施用；格列吡嗪，以從5mg/ 天至20mg/天的劑量施用；羅格列酮(rosaglitazone)，以從100mg/天至600mg/天的 劑量施用；二甲雙胍，以從250mg/天至2000mg/天的劑量施用；格列吡嗪和二甲雙胍的 聯(lián)合，以從2. 5mg/天格列吡嗪(glipazide)/250mg/天二甲雙胍至10mg/天格列吡嗪 (glipazide)/2，000mg/天二甲雙胍的劑量施用；優(yōu)降糖和二甲雙胍的聯(lián)合，以從1. 25mg/ 天優(yōu)降糖/250mg/天二甲雙胍至10mg/天優(yōu)降糖/2， 000mg/天二甲雙胍的劑量施用；以及 羅格列酮(rosaglitazone)和二甲雙胍的聯(lián)合，以從lmg/天羅格列酮/250mg/天二甲雙 胍至8mg/天羅格列酮/2， 000mg/天二甲雙胍的劑量施用。在另一實施方案中，施用導致 非_血液動力學相互作用的一氧化氮產(chǎn)生劑和pFox抑制劑的聯(lián)合以改善心肌的氧利用。<formula>formula see original document page 32</formula> 雷諾嗪<formula>formula see original document page 33</formula> 西地那非 他達那非
本文提到的所有專利、公布申請和參考文獻的教導通過引用的方式全文并入。盡 管已根據(jù)其示例性實施方案具體顯示和描述了本發(fā)明，但是本領域技術人員應理解的是， 可對其進行形式和細節(jié)的各種改變而不偏離本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍包括在所附的權 利要求書中。
權利要求
脂肪酸氧化抑制劑用于制備治療2型糖尿病的藥物的應用。
2. 脂肪酸氧化抑制劑用于制備治療高血糖癥的藥物的應用。
3. 脂肪酸氧化抑制劑用于制備治療葡萄糖耐量降低的藥物的應用。
4. 根據(jù)權利要求1-3任一項所述的應用，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪。
5. 根據(jù)權利要求1-3任一項所述的應用，其中所述治療是一線治療。
6. 脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑用于制備治療2型糖尿病的藥物的應用。
7. 脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑用于制備治療高血糖癥的藥物的應用。
8. 脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑用于制備治療葡萄糖耐量降低的藥物的 應用。
9. 根據(jù)權利要求6-8任一項所述的應用，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑。
10. 根據(jù)權利要求9所述的應用其中所述3-KAT抑制劑是曲美他嗪。
11. 根據(jù)權利要求6-9任一項所述的應用，其中所述肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。
12. 根據(jù)權利要求6-8任一項所述的應用，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪且 所述肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。
13. 根據(jù)權利要求12所述的應用，其中所述藥物包括從約30mg/天至約180mg/天的曲 美他嗪和從約lOOOmg/天至約2550mg/天的二甲雙胍。
14. 一種治療2型糖尿病的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧 化抑制劑。
15. —種治療高血糖癥的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化 抑制劑。
16. —種治療葡萄糖耐量降低的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪 酸氧化抑制劑。
17. 根據(jù)權利要求14-16任一項所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪。
18. 根據(jù)權利要求17所述的方法，其中所述方法是一線治療方法。
19. 一種治療2型糖尿病的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧 化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。
20. —種治療高血糖癥的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化 抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。
21. —種治療葡萄糖耐量降低的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪 酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。
22. 根據(jù)權利要求19-21任一項所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑。
23. 根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述3-KAT抑制劑是曲美他嗪。
24. 根據(jù)權利要求19-21任一項所述的方法，其中所述肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙
25. 根據(jù)權利要求19-21任一項所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪 且肝葡萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。
26. 根據(jù)權利要求25所述的方法，其中曲美他嗪以約30mg/天至約180mg/天施用，且 二甲雙胍以約lOOOmg/天至約2550mg/天施用。
27. —種治療糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂 肪酸氧化抑制劑。
28. 根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述糖尿病性視網(wǎng)膜病與2型糖尿病或高血糖 癥相關。
29. 根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述糖尿病性視網(wǎng)膜病與糖尿病不相關。
30. 根據(jù)權利要求27-29任一項所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑。
31. 根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述3-KAT抑制劑是曲美他嗪。
32. —種治療糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂 肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。
33. 根據(jù)權利要求32所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪且肝葡萄糖 排出抑制劑是二甲雙胍。
34. 根據(jù)權利要求33所述的方法，其中曲美他嗪以約30mg/天至約180mg/天施用，且 二甲雙胍以約lOOOmg/天至約2550mg/天施用。
35. —種治療糖尿病性腎病的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸 氧化抑制劑。
36. 根據(jù)權利要求35所述的方法，其中所述糖尿病性腎病特征為腎小球濾過受損、微 白蛋白尿、蛋白尿或前述各項的任何組合。
37. 根據(jù)權利要求35所述的方法，其中所述糖尿病性腎病與2型糖尿病或高血糖癥相關。
38. 根據(jù)權利要求35所述的方法，其中所述糖尿病性腎病與糖尿病不相關。
39. 根據(jù)權利要求35-38任一項所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑。
40. 根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述3-KAT抑制劑是曲美他嗪。
41. 一種治療糖尿病性腎病的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸 氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。
42. 根據(jù)權利要求41所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪且所述肝葡 萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。
43. 根據(jù)權利要求42所述的方法，其中曲美他嗪以約30mg/天至約180mg/天施用，且 二甲雙胍以約1000mg/天至約2550mg/天施用。
44. 一種治療糖尿病性神經(jīng)病的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪 酸氧化抑制劑。
45. 根據(jù)權利要求44所述的方法，其中所述糖尿病性神經(jīng)病與2型糖尿病或高血糖癥 相關。
46. 根據(jù)權利要求44所述的方法，其中所述糖尿病性神經(jīng)病與糖尿病不相關。
47. 根據(jù)權利要求44-46任一項所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑。
48. 根據(jù)權利要求47所述的方法，其中所述3-KAT抑制劑是曲美他嗪。
49. 一種治療糖尿病性神經(jīng)病的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸氧化抑制劑和肝葡萄糖排出抑制劑。
50. 根據(jù)權利要求49所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是曲美他嗪且所述肝葡 萄糖排出抑制劑是二甲雙胍。
51. 根據(jù)權利要求50所述的方法，其中曲美他嗪以約30mg/天至約180mg/天施用，且 二甲雙胍以約lOOOmg/天至約2550mg/天施用。
52. —種藥物組合物，其包含曲美他嗪和二甲雙胍以及生理上可接受的載體。
53. —種藥盒，其用于治療高血糖癥、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、糖尿病性視網(wǎng)膜 病、糖尿病性腎病和/或糖尿病性神經(jīng)病，所述藥盒包括包含脂肪酸氧化抑制劑的第一藥 物組合物；包含肝葡萄糖排出抑制劑或抗糖尿病劑的第二藥物組合物；和用于容納所述第 一藥物組合物和所述第二藥物組合物的容器。
54. —種治療勃起功能障礙的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸 氧化抑制劑。
55. 根據(jù)權利要求54所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑。
56. 根據(jù)權利要求55所述的方法，其中所述3-KAT抑制劑是曲美他嗪。
57. —種治療勃起功能障礙的方法，其包括向需要受治療者施用治療有效量的脂肪酸 氧化抑制劑和cGMP降解抑制劑。
58. 根據(jù)權利要求57所述的方法，其中所述脂肪酸氧化抑制劑是3-KAT抑制劑。
59. 根據(jù)權利要求58所述的方法，其中所述3-KAT抑制劑是曲美他嗪。
60. 根據(jù)權利要求57-59任一項所述的方法，其中所述cGMP降解抑制劑是磷酸二酯酶 5抑制劑。
61. 根據(jù)權利要求60所述的方法，其中所述磷酸二酯酶5抑制劑選自他達那非、西地那 非和伐地那非組成的組。
62. —種藥盒，其用于治療勃起功能障礙，所述藥盒包括包含脂肪酸氧化抑制劑的第 一藥物組合物；包含cGMP降解抑制劑的第二藥物組合物；和用于容納所述第一藥物組合物 和所述第二藥物組合物的容器。
63. —種治療需要其的患者的代謝綜合癥或糖尿病和內(nèi)皮功能障礙的方法，其包括施 用兩種或更多種化合物的聯(lián)合，所述化合物選自HMG CoA還原酶抑制劑、部分脂肪酸氧化 (〃 pFox〃 )抑制劑、一種或多種口服降血糖藥、蛋白激酶C抑制劑和乙酰-CoA羧化酶抑制 劑組成的組。
64. 根據(jù)權利要求63所述的方法，其中施用選自雷諾嗪和曲美他嗪組成的組的pF0X抑 制劑。
65. 根據(jù)權利要求63所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療高血糖癥和相關病癥諸如2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和糖尿病性神經(jīng)病的方法、組合物和藥盒，并涉及治療勃起功能障礙的方法、組合物和藥盒。該方法包括向需要受治療者施用脂肪酸氧化抑制劑。在一些實施方案中，施用曲美他嗪和二甲雙胍或磷酸二酯酶5抑制劑。
文檔編號A61K31/155GK101702884SQ200780052913
公開日2010年5月5日 申請日期2007年9月13日 優(yōu)先權日2007年3月9日
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