專利名稱：取代的3-羥基吡啶系化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的治療化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、含有它們的藥物組合物、 所述化合物作為治療藥物的應(yīng)用以及所述化合物在制備特定的治療藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明 還涉及包括給藥所述化合物的治療方法。所述的新穎的化合物用于伴隨有不正常的胰島素 受體信號傳導(dǎo)的年齡相關(guān)的障礙的治療。
背景技術(shù)：
3-羥基吡啶系化合物是一類市場上可以買到的藥物。RF專利2168992、2168993、 2185826和2190404公開了 2-乙基-6-甲基_3_羥基吡啶，其用于治療關(guān)節(jié)炎、局部缺血、 代謝綜合癥和動脈粥樣硬化。由于其親水的性質(zhì)，2-乙基-6-甲基-3-羥基吡啶具有有限的轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)組織和 大腦的能力。因而，渴望開發(fā)具有增強(qiáng)的親脂性的新型3-羥基吡啶類化合物。本發(fā)明的目的是提供新穎的被取代的3-羥基吡啶系化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，以及其藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 式(I)其中R1選自由C2_8烷基組成的組，R2獨立地選自由Cp8烷基組成的組，
R3獨立地選自由H和C"烷基組成的組，R4獨立地選自由C"烷基組成的組。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指無毒的酸加成鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽是通 過將式(I)所示的化合物與藥學(xué)上可接受的酸由本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行反應(yīng)來制備的。這 樣的鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽和乙酸鹽。優(yōu)選地， 本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽選自由鹽酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、L-蘋果酸鹽、酮戊二酸鹽和 檸檬酸鹽所組成的組。本文使用的術(shù)語“C2_8烷基”在任何情況下均指具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，除了對其鏈的長度進(jìn)行限定，其包括但不限于乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔 丁基、戊基、正戊基、異戊基、新戊基、己基和辛基，及其簡單的脂肪族異構(gòu)體。本文使用的術(shù)語“C"烷基”在任何情況下均指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈基 團(tuán)，除了對其鏈的長度進(jìn)行限定，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、戊基、正戊基、異戊基、新戊基、己基和辛基，及其簡單的脂肪族異構(gòu)體。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括2-乙基-4，6_ 二甲基-3-羥基吡啶，琥珀酸鹽(1 1)； 和2-乙基-4，5，6-三甲基-3-羥基吡啶，琥珀酸鹽(1 1)。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供包含式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué) 上可接受的載體的藥物組合物， 式(I)其中，R1選自由C2_8烷基組成的組，R2獨立地選自由C"烷基組成的組，R3獨立地選自由H和C"烷基組成的組，R4獨立地選自由C"烷基組成的組。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指一種或多種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或封 裝物質(zhì)，其適宜于給藥至哺乳動物(優(yōu)選為人)身體的任何部位。本發(fā)明的組合物通過本領(lǐng)域公知的方法按照可接受的制藥步驟進(jìn)行制備，例如按 照 Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 17 版，Alfonso R. Gennaro, Mack 出版公 司，Easton，Pa.，第18版(1990)描述的制藥步驟。根據(jù)本發(fā)明的式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其以自由堿或與藥學(xué) 上可接受的酸形成的鹽或其溶液的形式，可以制成合適的劑型，例如按照可接受的制藥步 驟制成經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、非胃腸、經(jīng)鼻、經(jīng)肺給藥途徑的組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合 物，其包括所述的化合物和相容的藥學(xué)上可接受的載體材料或稀釋劑，這在本技術(shù)領(lǐng)域是 公知的。所述的載體可以是適于給藥的任何無機(jī)或有機(jī)的惰性材料，例如水、明膠、阿拉伯 膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、膠體二氧化硅 等。所述的組合物還可以包含其他藥物活性物質(zhì)以及常規(guī)的添加劑，例如穩(wěn)定劑、潤濕劑、 乳化劑、調(diào)味劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、防粘劑、拋射劑等。式(I)所示 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽占組合物總重量的含量在0.1 99%的范圍內(nèi)，優(yōu)選為 0. 5 10%。本發(fā)明的組合物可以制成多個單元的劑型。這樣的劑型包括但不限于注射劑、滴 眼液、噴霧劑、凝膠劑、軟膏劑、片劑、膠囊劑、緩釋劑型和粉末劑。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以治療有效的量 通過任何適宜的途徑給藥。根據(jù)本發(fā)明的化合物可被制成固體或液體形式，例如片劑、膠囊 劑、粉末劑、糖漿劑、酏劑等，氣霧劑、無菌溶液劑、混懸劑或乳劑等。術(shù)語“治療有效的量”指無毒但足以提供所希望的治療效果的活性物質(zhì)的劑量。優(yōu) 選地，式(I)所示的化合物的治療有效劑量為每個本發(fā)明組合物的單元劑型1 500mg。更 優(yōu)選為每個單元劑型50 150mg。本發(fā)明的具體化合物的用量將根據(jù)其效能、給藥方式、患者的年齡和體重以及要 治療的病癥的嚴(yán)重程度而發(fā)生變化。例如，所述的藥物治療可以是每天口服給藥一次或兩 次，或頻度更低地給藥，或間歇地給藥。本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療年齡相關(guān)性疾病，包括代謝性疾病、神經(jīng)退 行性疾病、炎性障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物和組合物用于治療與受 損的胰島素功能相關(guān)的疾病、病癥、障礙，其包括對需要這樣治療的哺乳動物給藥治療有效 量的式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟；其中，所述的與受損的胰島素功 能相關(guān)的疾病(disease)、病癥(condition)或障礙(disorder)選自由糖尿病及其并發(fā)癥、 2型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油血水平升高癥、高脂血癥、 肥胖癥、高甘油三脂血癥、血脂障礙、X綜合癥、動脈粥樣硬化、多囊卵巢綜合癥、衰老或代謝 綜合癥所組成的組。本文使用的術(shù)語“治療疾病”指治療、控制、預(yù)防和/或減少需要治療的哺乳動物 的疾病的一種或多種臨床癥狀(即綜合癥)。本發(fā)明的哺乳動物非專有的示例包括人及其伴侶動物，例如貓和狗。優(yōu)選地，所述 的哺乳動物為人。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種制備式(I)所示的化合物的方法，其包括將式(II)的
化合物與氨反應(yīng)的步驟， 其中，R1選自由C2_8烷基組成的組，R2獨立地選自由C"烷基組成的組，
R3獨立地選自由H和C"烷基組成的組，R4獨立地選自由C"烷基組成的組。具有式(II)的起始化合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行制備。例如式(II) 的化合物可以通過本領(lǐng)域公知的反應(yīng)進(jìn)行制備烷基取代的呋喃和羧酸酐在催化劑(優(yōu) 選為磷酸)存在下進(jìn)行反應(yīng)。由2-酰基呋喃制備3-羥基吡啶的反應(yīng)可以由文獻(xiàn)獲知 P. Bosshard, C. H. Eugser, Adv. Heterocycl. Chem. 7,377,1966.在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式
6中，這個步驟以無水乙醇作為氨氣的溶劑進(jìn)行反應(yīng)。所述的反應(yīng)優(yōu)選在高壓釜中在高溫下 進(jìn)行，但所述的反應(yīng)還可能受到不同條件的影響。通過所得到的3-羥基吡啶與酸在無水介 質(zhì)中反應(yīng)獲得最終的藥學(xué)上可接受的鹽。提供下面的實施例用于闡述本發(fā)明。所述的實施例僅是例證性的，不希望以任何 方式限制本發(fā)明的范圍。實施例12-乙基-4，5，6-三甲基-3-羥基吡啶，琥珀酸鹽(1 1)(1)2-丙?；?3，4，5-三甲基呋喃向已加熱至40°C的2，3，4-三甲基呋喃(0.3摩爾，CAS登記號[10599-57-2])和 丙酸酐(78. Ig, 0. 6摩爾)的混合物中，慢慢加入85%的磷酸(0. 05摩爾)。將該反應(yīng)混 合物加熱至60°C，反應(yīng)2小時。溫度降至室溫，加入120ml水，再攪拌1小時。分離出有機(jī) 相并用飽和碳酸鈉溶液處理，攪拌24小時，以破壞未反應(yīng)的酸酐和酸。此后，溶液以氯仿 (300ml X 3)萃取，然后合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥、蒸去溶劑得到油狀的殘留物，得到的油 狀殘留物減壓蒸餾，回收沸點在86-89°C (0. 6mm)的餾分。得到純的酮(25. lg，49%)(2)2-乙基-4，5，6-三甲基-3-羥基吡啶將20°C下制得的氨氣飽和的無水乙醇溶液(50ml)加入到高壓釜中，然后向其中 加入上面制得的酮(0. 36摩爾)。在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至170°C，反應(yīng)15小時。冷卻 后，減壓蒸去乙醇，以得到油狀的殘留物，其被加入到2N的氫氧化鈉溶液(400ml)中。經(jīng)過 攪拌和充分的研磨后，以氯仿(100mlX4)萃取所述的堿溶液以回收未反應(yīng)的酮。所述的堿 液以濃鹽酸中和，以分離出2-乙基-4，5，6-三甲基-3-羥基吡啶。液體以氯仿(200mlX8) 萃取，有機(jī)相水洗、Na2SO4干燥、過濾、蒸去溶劑得到更多的產(chǎn)品。合并兩部分固體，重復(fù)地 以無水乙醚(250mlX6)進(jìn)行處理，以分離出存在的氯化物。在濃縮過程中，2-乙基-4，5， 6-三甲基-3-羥基吡啶逐漸從醚溶液中結(jié)晶(27g,61% ) ；Rf-O. 39 (乙酸乙酯)。(3)目標(biāo)產(chǎn)品將琥珀酸(0.1摩爾)在無水乙醇中的飽和溶液加入到2-乙基-4，5，6-三甲 基-3-羥基吡啶(0.1摩爾)的無水乙醇溶液中。蒸去乙醇，產(chǎn)品從異丙醇-丙酮中重結(jié)晶 以進(jìn)行純化。元素分析為C14H21NO5(283. 3)計算值％ C 59. 35，H7. 47，N 4. 94 ；測定值％ C 59. 42，H 7. 52，N 4.89。核磁共振氫譜分析確證了所希望的結(jié)構(gòu)。實施例22-乙基-4，6_ 二甲基-3-羥基吡啶，琥珀酸鹽(1 1)(1)2-丙?；?3，5-二甲基呋喃向已加熱至40°C的2，4-二甲基呋喃(0. 3摩爾，CAS登記號[3710_43_8])和丙酸 酐(78. Ig, 0. 6摩爾)的混合物中，慢慢加入85%的磷酸(0. 05摩爾)。將該反應(yīng)混合物加 熱至60°C，反應(yīng)2小時。溫度降至室溫，加入120ml水，再攪拌1小時。分離出有機(jī)相并用飽 和碳酸鈉溶液處理，攪拌24小時，以破壞未反應(yīng)的酸酐和酸。此后，溶液以氯仿(300ml X 3) 萃取，然后合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥、蒸去溶劑得到油狀的殘留物，得到的油狀殘留物減 壓蒸餾，回收沸點在71-75°C (0. 6mm)的餾分。得到純的酮(19. 6g,41% )(2) 2-乙基-4，6- 二甲基_3_羥基吡啶將15°C下制得的氨氣飽和的無水乙醇溶液(50ml)加入到高壓釜中，然后向其中加入上面制得的酮(0.36摩爾)。在攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱至170°C，反應(yīng)15小時。 冷卻后，減壓蒸去乙醇，得到油狀的殘留物，將該油狀的殘留物溶解在2N的氫氧化鈉溶液 (400ml)中。經(jīng)過攪拌和充分的研磨后，用氯仿(100mlX4)萃取所述的堿溶液以回收未反 應(yīng)的酮。所述的堿液以濃鹽酸中和，以分離出2-乙基-4，6-二甲基-3-羥基吡啶。液體用 氯仿(200mlX8)萃取，有機(jī)相水洗、Na2SO4干燥、過濾、蒸去溶劑得到更多的產(chǎn)品。合并兩 部分固體，重復(fù)地以無水乙醚(250mlX6)進(jìn)行處理，以分離出存在的氯化物。在濃縮過程 中，2-乙基-4，6-二甲基-3-羥基吡啶逐漸從醚溶液中結(jié)晶(29g，67%) ；Rf-O. 37(乙酸乙 酯)。(3)目標(biāo)產(chǎn)品將琥珀酸(0. 1摩爾)在無水乙醇中的飽和溶液加入到2-乙基-4，6-二甲 基-3-羥基吡啶(0.1摩爾)的無水乙醇溶液中。蒸去乙醇，產(chǎn)品從異丙醇-丙酮中重結(jié)晶 以進(jìn)行純化。元素分析為C13H19NO5(269. 3)計算值％ C 57. 89，H 7. 11，N 5. 20 ；測定值％ C 57. 92，H 7. 19，N 5.12。核磁共振氫譜分析確證了所希望的結(jié)構(gòu)。實施例3本實施例說明包含式(I)化合物的注射劑。 式(I)的化合物溶解于注射用水中至希望的體積，加入0.4M磷酸二鈉調(diào)節(jié)pH 值至5。這樣，制得了式(I)的化合物濃度為5%的溶液。將該溶液通過無菌級的過濾器 (0. 2 μ m)過濾，并且裝入安瓿瓶中。實施例4本實施例說明包含2-乙基-4，6_ 二甲基-3-羥基吡啶琥珀酸鹽(1 1)的注射 劑。 2-乙基-4，6-二甲基-3-羥基吡啶琥珀酸鹽(1 1)溶解于注射用水中至希望的 體積，加入0.4M磷酸二鈉調(diào)節(jié)pH至5。這樣，制得了 2-乙基-4，6-二甲基-3-羥基吡啶、 琥珀酸鹽(1 1)的濃度為5%的溶液。將該溶液通過無菌級的過濾器(0.2μπι)過濾，并 且裝入安瓿瓶中。實施例5
本實施例說明包含2-乙基-4，5，6_三甲基-3-羥基吡啶琥珀酸鹽(1 1)的注 射劑。 2-乙基-4，5，6_三甲基-3-羥基吡啶、琥珀酸鹽(1 1)溶解于注射用水中至希 望的體積，加入0. 4M磷酸二鈉調(diào)節(jié)pH值至5。這樣，制得了 2-乙基-4，5，6-三甲基-3-羥 基吡啶、琥珀酸鹽(1 1)濃度為5%的溶液。將該溶液通過無菌級的過濾器(0.2 μ m)過 濾，并且裝入安瓿瓶中。實施例6本實施例說明本發(fā)明的化合物用于增強(qiáng)胰島素受體活性的效果。用5nM的胰島素；50μΜ的2_乙基_4，5，6_三甲基_3_羥基吡啶琥、珀酸鹽 (1 1) ；50μΜ的2-乙基-4，6-二甲基-3-羥基吡啶、琥珀酸鹽(1 1);或它們的混 合物在含有5mM葡萄糖的磷酸鹽緩沖鹽水中處理人類肝癌HepG2細(xì)胞10分鐘。采用 PhosphoDetect 胰島素受體(pTyrl 162/1163) ELISA 試劑盒(Calbiochem)，通過受體激酶 域的區(qū)域中酪氨酸殘基1162/1163的磷酸化，來評價胰島素受體的活性。一般認(rèn)為，相比于 未磷酸化，磷酸化使受體活性增加了約200倍。其結(jié)果以對于IOOnM的胰島素產(chǎn)生響應(yīng)的 百分比來表示，在表1中表示為平均值士SEM(η = 8)。表 1 *與對照相比有顯著差異(P < 0. 05)。#與胰島素5nM相比有顯著差異。表1顯示出本發(fā)明的化合物能顯著增強(qiáng)胰島素受體的活性。實施例7本實施例說明本發(fā)明化合物用于治療胰島素抵抗、血脂障礙和糖尿病的效果。將溶于檸檬酸鹽緩沖液(0. 05M, pH5. 5)的鏈脲菌素(Sigma公司，圣路易斯，密蘇 里，美國)注射到雄性白化病Wistar大鼠尾部靜脈中，劑量為每千克動物體重35mg，以誘導(dǎo) 失代償性的胰島素抵抗。葡萄糖水平高于14.0mmol/l的大鼠被用于注射鏈脲菌素一周后 的試驗。采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖濃度；采用雙抗體放射免疫分析試劑盒測定血 漿胰島素濃度；采用酶催法測定血漿甘油三酯。鏈脲菌素誘導(dǎo)的大鼠被分成三個組對照大鼠(η = 10)和試驗大鼠(η = 20)。 對照大鼠每天接受腹腔注射鹽水，共7天。試驗大鼠每天接受腹腔注射2-乙基-4，6- 二 甲基-3-羥基吡啶、琥珀酸鹽(1 1)或2-乙基-4，5，6-三甲基-3-羥基吡啶、琥珀酸鹽 (1 1)，共7天。在治療一開始和從治療開始的第14天測定生化參數(shù)。其結(jié)果在表2中表示為平均值士 SEM (η = 8)表 2 *與對照相比有顯著差異(P < 0. 05)。表2說明了本發(fā)明的化合物可用于胰島素抵抗、血脂障礙和糖尿病的治療。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自由C2 8烷基組成的組，R2獨立地選自由C1 8烷基組成的組，R3獨立地選自由H和C1 8烷基組成的組，R4獨立地選自由C1 8烷基組成的組。FPA00001158708300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽選自由鹽酸鹽、琥珀 酸鹽、富馬酸鹽、L-蘋果酸鹽、酮戊二酸鹽和檸檬酸鹽所組成的組。
3.2-乙基-4，6-二甲基-3-羥基吡啶，琥珀酸鹽(1 1)； 2-乙基-4，5，6-三甲基-3-羥基吡啶，琥珀酸鹽(1 1)。
4.一種藥物組合物，含有式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接 受的載體，R4式(I)其中R1選自由C2_8烷基組成的組， R2獨立地選自由CV8烷基組成的組， R3獨立地選自由H和CV8烷基組成的組， R4獨立地選自由CV8烷基組成的組。
5. 一種用于制備式(I)所示的化合物的方法，其包括將式(II)所示的化合物與氨反應(yīng) 的步驟，2 其中R1選自由C2_8烷基組成的組，R2獨立地選自由CV8烷基組成的組，R3獨立地選自由H和CV8烷基組成的組，R4獨立地選自由CV8烷基組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述的化合物為2-乙基-3，4-二甲基-3-羥基 吡啶或2-乙基-3,4, 5-三甲基-3-羥基吡啶。
7.一種用于治療與受損的胰島素功能相關(guān)的疾病、病癥或障礙的方法，其包括對需要 這樣治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽的 步驟；其中，所述的與受損的胰島素功能相關(guān)的疾病、病癥或障礙選自由糖尿病及其并發(fā) 癥、2型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的血水平升高癥、高脂 血癥、肥胖癥、高甘油三脂血癥、血脂障礙、X綜合癥、動脈粥樣硬化、多囊卵巢綜合癥、衰老 或代謝綜合癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新穎的治療化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；含有它們的藥物組合物；所述化合物作為治療藥物的應(yīng)用；以及所述化合物在制備特定的治療藥物中的應(yīng)用，其中R1選自由C2-8烷基組成的組，R2獨立地選自由C1-8烷基組成的組，R3獨立地選自由H和C1-8烷基組成的組，R4獨立地選自由C1-8烷基組成的組。本發(fā)明還涉及包括給藥所述化合物的治療方法。所述的新穎的化合物用于伴隨有不正常的胰島素受體信號傳導(dǎo)的年齡相關(guān)的障礙的治療。
文檔編號A61P3/00GK101903352SQ200780101912
公開日2010年12月1日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者伊戈爾·安那托利維奇·波米特金, 德米特里·瓦萊利維奇·比留科夫 申請人:德米特里·瓦萊利維奇·比留科夫;伊戈爾·安那托利維奇·波米特金;德米特里·鮑里索維奇·波瓦日內(nèi)