專利名稱：：醋酸甲羥孕酮片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療癌癥的藥物醋酸甲羥孕酮片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌是最常見的婦科惡性腫瘤，其規(guī)范治療包括乳房切除、全子宮切除等手術(shù),但對(duì)于需要保留生育能力以及因內(nèi)科合并癥手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)髙的患者無(wú)法接受規(guī)范的治療，許多研究提出，對(duì)于腫瘤分期早、細(xì)胞分化程度高的患者可給予激素保守治療。醋酸甲羥孕酮作為乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等激素依賴性腫瘤的內(nèi)分泌治療藥物，目前臨床廣泛應(yīng)用并取得較滿意的效果。同時(shí)，醋酸甲羥孕酮作為內(nèi)分泌藥物單用或與抗腫瘤藥物合用治療前列腺癌、腎癌、前列腺腺瘤也有提高療效的作用。其他治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌、前列腺腺瘤的化療藥物有一定的毒副作用，對(duì)病人機(jī)體產(chǎn)生傷害，但是醋酸甲羥孕酮的優(yōu)點(diǎn)在于不但能夠單獨(dú)治療或協(xié)同治療，還能明顯改善患者的厭食、體重減輕和惡病質(zhì)等癥狀，從而改善患者的全身狀況和生活質(zhì)量。醋酸甲羥孕酮屬于口服合成類固醇類藥物，由孕酮衍生而成。除了6位存在甲基和17位存在乙酰氧基外，本產(chǎn)品與天然孕酮有相同的結(jié)構(gòu)。醋酸甲羥孕酮具有孕激素樣作用及抗雌激素和抗促性腺激素作用。在一定劑量下，醋酸甲羥孕酮能同時(shí)對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)及在細(xì)胞水平上發(fā)揮作用。本品用于治療下列疾病乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌、前列腺腺瘤。規(guī)格0.5g。醋酸甲羥孕酮(MedroxyprogesteroneAcetate),分子式C24H3404,為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，在三氯甲烷中極易溶解，在丙酮中溶解，在乙酸乙酯中略溶，在無(wú)水乙醇中微溶，在水中不溶。固體藥物口服后，必須先溶解，才能被機(jī)體吸收，因此固體制劑的吸收包括一系列過(guò)程，即首先崩解成小粒子，溶解，最后通過(guò)生物膜，吸收進(jìn)入血液循環(huán)，整個(gè)過(guò)程的速度取決于其中速度最慢的過(guò)程。水溶性差的藥物其溶出過(guò)程往往最慢，成為吸收過(guò)程中的限制因素。為了解決醋酸甲羥孕酮片溶出度問(wèn)題，我們進(jìn)行了一系列研究工作。如果藥物疏水或難溶而輔料親水或可溶，則可改善片劑的崩解溶出。其理由首先是改善整個(gè)片劑的親水性，從而使水性介質(zhì)能滲入片劑內(nèi)部后發(fā)生崩解溶出過(guò)程。所以我們選用新型進(jìn)口輔料，首先使用親水性輔料乳糖其次崩解劑的品種、用量和加入方法等的影響也是顯而易見的。崩解劑的用量越多，崩解越快;崩解劑在顆粒內(nèi)外同時(shí)加則崩解效果最好，既崩解快又有利于溶出。我們使用羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，采用內(nèi)外加法，加速了吸濕速度，增加了溶脹性，增加了藥物的溶出。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是填補(bǔ)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)沒(méi)有0.5g規(guī)格醋酸甲羥孕酮片的空白，為《中國(guó)藥典》提供了O.Sg醋酸甲羥孕酮片的標(biāo)準(zhǔn)，且為臨床用藥提供更多的選擇。本發(fā)明同時(shí)也減輕癌癥患者多次服用大量小規(guī)格醋酸甲羥孕酮片的痛苦，方便臨床用藥。本發(fā)明的另一目的是提供一種能增加醋酸甲羥孕酮片溶出度的方法。本發(fā)明所述的醋酸甲羥孕兩片，每片含有醋酸甲羥孕酮0.5克和適量的藥用輔料。藥用輔料選自填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。填充劑可采用淀粉、糊精、糖粉、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣。粘合劑可采用蒸餾水、乙醇、淀粉漿、糊精、阿拉伯膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或醇溶液、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素。崩解劑可采用干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、月掛醇硫酸鎂、聚乙二醇等。本發(fā)明主要用于治療癌癥藥物醋酸甲羥孕酮片的生產(chǎn)工藝，其特征在于該方法包括以下步驟(1)備料1)對(duì)醋酸甲羥孕酮過(guò)80目篩，對(duì)乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)120目篩。按處方規(guī)定用量分別稱取輔料，備用。2)將處方量的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)溶解于50%乙醇中，攪拌至PVPK-29/32全溶，密封，備用。(2)混合將過(guò)篩后的醋酸甲羥孕酮、乳糖、羧甲基淀粉鈉進(jìn)行干混，時(shí)間為1小時(shí),用50%PVPK-29/32乙醇溶液作粘合劑進(jìn)行濕混，時(shí)間為30分鐘。(3)制粒1)將混合后的原輔料制成符合條件的軟材；用18目尼龍篩制濕粒。2)將濕粒分鍋進(jìn)行干燥，溫度<50^:,干燥時(shí)間約為6~8小時(shí)。3)將干顆粒過(guò)16目篩進(jìn)行整粒。(4)壓片將干顆粒和硬脂酸鎂、處方量的羧甲基淀粉鈉混合均勻，沖模壓片。本品為白色壓制片。本發(fā)明的輔料均選用新型進(jìn)口輔料，乳糖為填充劑，是一種經(jīng)濟(jì)型輔料，具有良好性價(jià)比，無(wú)吸濕性，流動(dòng)性、可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起化學(xué)反應(yīng)羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，采用內(nèi)外加法，崩解效果最好，既崩解快又有利于溶出；以50%PVPK-29/32乙醇溶液作粘合劑，制粒烘干后，顆粒流動(dòng)性好，以硬脂酸^il銜'復(fù)劑，片敬可壓性好—。.片子表面光潔，色澤均勻，具有一定硬度。本發(fā)明所選用的輔料與主藥醋酸甲羥孕酮制成的片劑具有很好的穩(wěn)定性，溶出度高，具有長(zhǎng)期使用療效好、安全性高、價(jià)格低、不良反應(yīng)小、耐受性好等許多突出的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明按上述方法制備，其詳細(xì)組份由下列于此。實(shí)施例1組分量(克/片)醋酸甲羥孕酮0.5g乳糖0.025g羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)0.030g羧甲基淀粉鈉(外加)0.020gPVPK-29/320.005g硬脂酸鎂0.002g乙醇(50%)0.15g片重0.582g實(shí)施例3組分量(克/片)醋酸甲羥孕酮0.5g乳糖0.028g羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)0.035g羧甲基淀粉鈉(外加)0雄gPVPK-29/320.02g硬脂酸鎂0.0025g乙醇(50%)0.2g片重0.6055g實(shí)施例給出，但本發(fā)明的保護(hù)范圈，不局限實(shí)施例2組分量(克/片)醋酸甲羥孕酮0.5g乳糖0.035g羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)0.040g羧甲基淀粉鈉(外加)0.025gPVPK-29/32O.Ols硬脂酸鎂0雄5g乙醇(50%)O.lSg片重0.6125g實(shí)施例4組分量(克/片)醋酸甲羥孕酮0.5g乳糖0.03g羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)0.036g羧甲基淀粉鈉(外加)0.024gPVPK-29/320.02g硬脂酸鎂0細(xì)5g乙醇(50%)0.3g片重0.6135g<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>一、制備方法1、備料1)對(duì)醋酸甲羥孕酮過(guò)80目篩，對(duì)乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)120目篩。按處方規(guī)定用量分別稱取輔料，備用。2)將處方量的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)溶解于50%乙醇中，攪拌至PVPK-29/32全溶，密封，備用。2、混合將過(guò)篩后的醋酸甲羥孕酮、乳糖、羧甲基淀粉鈉進(jìn)行干混，時(shí)間為l小時(shí),用50%PVPK-29/32乙醇溶液作粘合劑進(jìn)行濕混，時(shí)間為30分鐘。3、制粒1)將混合后的原輔料制成符合條件的軟材；用18目尼龍褅制濕粒。2)將濕粒分鍋進(jìn)行干燥，溫度〈50'C,干燥時(shí)間約為68小時(shí)。3)將千顆粒過(guò)16目篩進(jìn)行整粒。4、壓片將干顆粒和硬脂酸鎂、處方量的羧甲基淀粉鈉混合均勻，沖模壓片。本品為白色壓制片。二、溶出度試驗(yàn)1、儀器與試藥儀器ZRS-8G智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)試藥醋酸甲羥孕兩片2、方法紫外一可見分光光度法本品采用紫外一可見分光光度法(中國(guó)藥典2005版二部附錄IVA)測(cè)定含量。檢測(cè)波長(zhǎng)242nm試驗(yàn)參數(shù)溶出方法第二法(槳法)溶出介質(zhì)0.5W的十二垸基硫酸鈉溶液900ml;轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分限量》50%(45分鐘)3、溶出度測(cè)定結(jié)果取按上述實(shí)施例制備的醋酸甲羥孕酮片三批進(jìn)行試驗(yàn)，新J定緒果見表;批號(hào)時(shí)間(min)溶出度(％)平均值RSD(%)123456526.525.826.226.026.826.126.21.41035.234.935.835.636.035.735.51.1040301025肌640.341.040.841.240.140.71.03551.251.552.051.651.851.051.50.74558.657.859.058.159.157.958.41.0525.926.226.826.426.225.726.21.41035.035.835.634.935.735.435.41.1040302025肌8肌241.039.940.540.140.41.03551.051.851.651.150.952.051.40.94557.958.058.257.858.558.358.10.5525.926.026.426.726.125.726.11.31035.735,635.236.035.535.035.51.004030302540.240.539.941.040.840.140.41.13551.051.351.850.750.951.551.20.84558.358.757.958.058.158.658.30.64、進(jìn)口樣品溶出度測(cè)定品名醋酸甲羥孕酮片；規(guī)格500mg/片(美國(guó)輝瑞)用同樣條件進(jìn)行溶出度測(cè)定，測(cè)定結(jié)果如下表時(shí)間(min)溶出度(％)平均值RSD(123456526.826.427.026.526.826.126.61.21035.035.836.035.935.436.135.71.22541.040.941.141.440.740.941.00.83551.050.851.251.451.351.651.20.64558.457.758.259.058.358.158.20.7由此可以看出，本實(shí)施例制備的醋酸甲羥孕酮片與進(jìn)口樣品相比，具有更髙的溶出度。三、穩(wěn)定性試驗(yàn)將按照本實(shí)施例制備的醋酸甲羥孕酮片放置于40。C、相對(duì)濕度(R.H.)75%條件下，考察樣品在O、1、2、3個(gè)月時(shí)外觀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量的變化情況。見下表。7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明在上述條件下，溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量均無(wú)明顯變化。產(chǎn)品比較穩(wěn)定。將本發(fā)明制得的醋酸甲羥孕酮片用于臨床治療惡性腫瘤病人化療后的療效觀察-〗、一般資料治療組53例中，男性35例，女性18例，年齡3274歲，中位年齡59歲。對(duì)照組47例，男性32例，女性15例，年齡2871歲，中位年齡56歲。兩組中，子宮內(nèi)膜癌29例，乳腺癌21例，胃癌10例，惡性淋巴瘤8例，大腸癌6例，食管癌5例,軟組織肉瘤、頭頸部腫瘤及卵巢癌各4例，前列腺癌3例，胰腺癌、腎癌各2例,膽管癌、膀胱癌各1例。2、治療方法治療組每周期化療給予醋酸甲羥孕酮500mg,每日1次，PO，S10天為一療程。對(duì)照組不服用任何輔助藥物。3、結(jié)果治療組53例化療130周期，對(duì)照組47例化療112周期，化療后治療組療效:顯效38例，占717%;有效11例，占208%;無(wú)效4例，占75%?？傆行?顯效+有效)占925%(49/53)。對(duì)照組病人化療后未予任何治療，食量恢復(fù)，按治療標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判，顯效9例，占191%;有效7例，占149%。無(wú)效31例，占660%;總有效率(顯效+有效)占340%(16/47)。兩組比較有顯著性差異(P<005)。療效及外周血細(xì)胞變化見表l、表2。表l化療病人口服MPA后療效幾齊<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>)表2化療病人口服MPA后外周血象變化<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>0醋酸甲羥孕酮作為內(nèi)分泌藥物單用或與抗腫瘤藥物合用治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌等，有提髙療效的作用。而且口服醋酸甲羥孕兩不良反應(yīng)低，改善食欲作用快，服用方便，對(duì)腫瘤病人的治療及提高病人生活質(zhì)量均起著良好的作用。權(quán)利要求1、一種治療癌癥的片劑，其特征在于該片劑每片含有醋酸甲羥孕酮0.5克和適量的藥用輔料2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于上述的藥用輔料選自填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑.其特征在于填充劑可采用淀粉、糊精、糖粉、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、甘露醉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其特征在于粘合劑可采用蒸餾水、乙醇、淀粉漿、糊精、阿拉伯膠、明膠、聚乙烯吡咯垸酮的水溶液或醇溶液、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其特征在于崩解劑可采用干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其特征在于潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、月掛醇硫酸鎂、聚乙二醇等。7、一種制備如權(quán)利要求1所述的含有醋酸甲羥孕酮有效成份的片劑的方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)備料1)對(duì)醋酸甲羥孕酮過(guò)80目篩，對(duì)乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)120目篩。按處方規(guī)定用量分別稱取輔料，備用。2)將處方量的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)溶解于50%乙醇中，攪拌至PVPK-29/32全溶，密封，備用。(2)混合將過(guò)篩后的醋酸甲羥孕酮、乳糖、羧甲基淀粉鈉進(jìn)行干混，時(shí)間為1小時(shí)，用50%PVPK-29/32乙醇溶液作粘合劑進(jìn)行濕混，時(shí)間為30分鐘。(3)制粒1)將混合后的原輔料制成符合條件的軟材用18目尼龍篩制濕粒。2)將濕粒分鍋進(jìn)行干燥，溫度<50匸，干燥時(shí)間約為6~8小時(shí)。3)將干顆粒過(guò)16目篩進(jìn)行整粒。(4)壓片將干顆粒和硬脂酸鎂、處方量的羧甲基淀粉鈉混合均勻，沖模壓片。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述片劑每片中各組分含量分別為醋酸甲羥孕酮O.Sg,乳糖0.025-0.035g、羧甲基淀粉鈉0.05-0.07g、聚乙烯吡咯垸酮(PVPK-29/32)0.005-0.02g、硬脂酸鎂0.002-0.004g、50%乙醇0.1-0.3g。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，其中所述片劑每片中各組分含量分別為醋酸甲羥孕酮0.5g，乳糖0.03g、羧甲基淀粉鈉0.06g、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)0.01g、硬脂酸鎂0.003g、50%乙醇0.2經(jīng)。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療癌癥的藥物醋酸甲羥孕酮片劑及其制備方法。所述片劑每片含有醋酸甲羥孕酮0.5克和適量的藥用輔料。所述的藥用輔料選自填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。所述的輔料包括乳糖0.025-0.035g、羧甲基淀粉鈉0.05-0.07g、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)0.005-0.02g、硬脂酸鎂0.002-0.004g、50％乙醇0.1-0.3g，將上述原輔料過(guò)篩混合制粒，之后壓片來(lái)制備。采用本發(fā)明制備的醋酸甲羥孕酮片具有很好的穩(wěn)定性，溶出度高，具有長(zhǎng)期使用療效好、安全性高、不良反應(yīng)小、耐受性好等許多突出的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/573GK101480401SQ20081000091公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2008年1月8日優(yōu)先權(quán)日2008年1月8日發(fā)明者輝劉申請(qǐng)人:北京益民藥業(yè)有限公司