專利名稱：：具有改善西替利嗪制劑穩(wěn)定性的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明提供了一種能改善西替利嗪制劑穩(wěn)定性的藥物組合物，涉及改善西替利嗪制齊廿藥物穩(wěn)定性的
技術領域：
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背景技術：
：西替利嗪(cetirizine)是長效外周組織胺HI受體拮抗劑。藥理實驗顯示它對過敏性鼻炎、花粉引起的哮喘、慢性蕁麻疹以及其它一些物理性蕁麻疹有較高的藥理活性。同時，降低了對血腦屏障的穿透力，對中樞神經系統(tǒng)的副作用減少。IH如文獻《鹽酸西替利嗪與輔料相互作用的研究》(張自然、蔣凌濤.華西藥學雜志.2002，17(5):394395)中報道的由于西替利嗪具有較高的化學活性，有多種輔料在高溫、光照加速條件下或長期存放過程中不能耐受其的化學活性而發(fā)生化學變色現象，導致藥品有關物質增加。這并非由于西替利嗪原料本身不穩(wěn)定而造成的現象。另增有資料報道乳糖和伯胺類化合物發(fā)生相互作用而變色，它們直接影響了制劑的外觀和內在質量。目前，解決西替利嗪口服制劑質量穩(wěn)定性問題，主要通過盡可能的避免使用與其發(fā)生相互作用較大的輔料，使用一些相互作用較小或不與其發(fā)生相互作用輔料，這對西替利嗪的制劑丌發(fā)尤其是新劑型的開發(fā)，在輔料的選擇方面受到一定限制。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供能一種能改善西替利嗪制劑穩(wěn)定性的組合物，解決西替利嗪口服制劑制備受輔料的限制、質量穩(wěn)定性差的問題。我們在研制西替利嗪的口服制劑過程中意外的發(fā)現加入堿性化合物能夠降低西替利嗪的化學活性，減少其與輔料的相互作用，提高其口服制劑的穩(wěn)定性。艮口，本發(fā)明是在西替利嗪制劑中添加作為穩(wěn)定劑的堿性化合物，其特征在于，包含西替利嗪或其藥學上可接受的鹽和至少一種作為穩(wěn)定劑的堿性化合物。其所述的西替利嗪(包括其藥學上可接受的鹽)與堿性化合物重量比為1:0.15，優(yōu)先選用西替利嗪(包括其藥學上可接受的鹽)與堿性化合物重量比為l:0.22，再添加其他適量的藥用輔料，形成一種新的西替利嗪藥物制劑。藥用輔料各組分可根據不同的劑型選擇適當的配合量，對此沒有特殊的限定。其中的所述的西替利嗪或其藥學上可接受的鹽包括其左旋體、右旋體和消旋體。上面所述的穩(wěn)定劑為堿性化合物，如碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物中的至少一種，其中本發(fā)明實施方案優(yōu)選使用的是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或組合使用。從本發(fā)明的制備配方中可以制造出各種劑型的口服制劑，作為制劑，例如，有散劑、顆粒劑、細粒劑、片劑、干糖漿劑、膠囊、口腔崩解片等。這些制劑可以利用該技術領士或中的常規(guī)方法，如粉碎、分級、混合(配液)、混合、造粒、干燥、整粒、壓片等方法。如上述的制劑，根據不同劑型的需要，還可以任意加入不同的藥學上可接受的藥用輔料，其中包括(但是不限于)稀釋劑/填充劑微晶纖維素、乳糖、甘露醇、赤蘚糖、糊精、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸；崩解劑低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、交聯羧甲基纖維素鈉等；粘合劑聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基纖維素、明膠、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、海澡酸、海澡酸鹽等；矯味劑三氯蔗糖、阿司巴甜、糖精、甜菊糖、蔗糖、安塞蜜，香精等；潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酸富馬酸鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸硫酸鎂、氫化蓖麻油等。本發(fā)明的發(fā)明者通過加入穩(wěn)定劑(如下面具體實施例)和沒有加入穩(wěn)定劑(如下面比較例)的兩種不同的配方制備的產品，經過對兩種產品進行穩(wěn)定性試驗考査，得到的實驗數據表明，加入穩(wěn)定劑制得的產品穩(wěn)定性良好，而沒有加入穩(wěn)定劑的產品在試驗過程中都有不同程度的降解。具體實施例方式實施例1將5g鹽酸左西替利嗪(左旋體)、70g微晶纖維素、40g甘露醇、30g交聯聚乙烯吡咯烷酮、5g三氯蓆糖、2.0g碳酸氫鈉混合均勻，噴灑純化水適量進行造粒，干顆粒加入0.75g硬脂酸鎂，充分混合，制成鹽酸左西替利嗪口腔崩解片。實施例2將10g鹽酸西替利嗪(消旋體)、40g微晶纖維素、850g預膠化淀粉、2.2g碳酸鈉、4.5g甜菊糖混合均勻，噴灑聚乙烯吡咯烷酮溶液適量造粒，制成鹽酸西替利嗪顆粒劑。實施例3將5g鹽酸左西替利嗪(左旋體)、60g微晶纖維素、60g乳糖、1.5g碳酸氫鈉、l.O碳酸鈉混合均勻，噴灑純化水適量進行造粒，干顆粒加入1.3g硬脂酸鎂，充分混合，制成鹽酸左西替利嗪片劑。實施例4將10g鹽酸西替利嗪(消旋體)、200g甘露醇、200g乳糖、10g三氯蔗糖、2.6g氫氧化鈉混合均勻，噴灑甲基纖維素溶液進行造粒，干顆粒加入3g硬脂酸鎂和3g秸子香精，充分混合，制成鹽酸西替利嗪咀嚼片。實施例5將5g鹽酸左西替利嗪(左旋體)、70g微晶纖維素、40g甘露醇、30g交聯聚乙烯吡咯垸酮、5g三氯蔗糖、10g碳酸氫鈉混合均勻，噴灑純化水適量進行造粒，干顆粒加入O.75g硬脂酸鎂，充分混合，制成鹽酸左西替利嗪口腔崩解片。比較例14除在處方中不加入穩(wěn)定劑堿性化合物外，其余分別和實施例14相同。比較例1將5g鹽酸左西替利嗪(左旋體)、70g微晶纖維素、40g甘露醇、30g交聯聚乙烯吡咯烷酮、5g三氯蔗糖混合均勻，噴灑純化水適量進行造粒，干顆粒加入0.75g硬脂酸鎂，充分混合，制成鹽酸左西替利嗪口腔崩解片。比較例2將10g鹽酸西替利嗪(消旋體)、40g微晶纖維素、850g預膠化淀粉、4.5g甜菊糖混合均勻，噴灑聚乙烯吡咯烷酮溶液適量造粒，制成鹽酸西替利嗪顆粒劑。比較例3將5g鹽酸左西替利嗪(左旋體)、60g微晶纖維素、60g乳糖混合均勻，噴灑純化水適量進行造粒，干顆粒加入1.3g硬脂酸鎂，充分混合，制成鹽酸左西替利嗪片劑。比較例4將10g鹽酸西替利嗪(消旋體)、200g甘露醇、200g乳糖、10g三氯蔗糖混合均勻，噴灑甲基纖維素溶液進行造粒，干顆粒加入3g硬脂酸鎂和3g秸子香精，充分混合，制成鹽酸西替利嗪咀嚼片。試驗設計本實驗將本發(fā)明制劑實施例15和對照制劑比較例14中的各種制劑產品在長期試驗(溫度25'C土2。C，相對濕度60%±10%)條件下進行穩(wěn)定性試驗考察，O月和24個月后的對比穩(wěn)定性數據如下<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權利要求1.一種改善西替利嗪制劑穩(wěn)定性的藥物組合物，該組合物包括西替利嗪或其藥學上可接受的鹽和至少一種作為穩(wěn)定劑的堿性化合物。2.權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的西替利嗪或其藥學上可接受的鹽包括其左旋體、右旋體和消旋體。3.權利要求1所述的組合物，其特征在于，所使用的穩(wěn)定劑為堿性化合物，如碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物中的至少一種。4.權利要求l所述的組合物，其特征在于，所使用的西替利嗪或其藥學上可接受的鹽與堿性化合物重量比為1:0.15。5.權利要求l所述的組合物，其特征在于，所使用的西替利嗪或其藥學上可接受的鹽與堿性化合物重量比為l:0.22。全文摘要本發(fā)明是在西替利嗪中，配合作為穩(wěn)定劑的堿性化合物形成口服制劑組合物。加入穩(wěn)定劑后本品的口服制劑穩(wěn)定性有大幅度的提高。文檔編號A61K31/495GK101491524SQ20081000329公開日2009年7月29日申請日期2008年1月26日優(yōu)先權日2008年1月26日發(fā)明者紅劉,楊貴方,王小樹,肖文禮申請人:海南高升醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司