專利名稱：恩替卡韋的固體分散體、藥物組合物及其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
恩替卡韋的固體分散體、藥物組合物及其制備方法和藥物應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及恩替卡韋的固體分散體、藥物組合 物、及其制備方法，進一步還涉及了該固體分散體在藥物制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Entecavir)是一種鳥嘌呤核苷類似物,化學(xué)名稱為2-氨基 -9- [ (1S， 3R, 4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1， 9_二氫-6H-嘌呤-6-酮， 分子結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 9</formula>o ，分子式C12H15N503 ,分子量277. 3，通常含有一個結(jié)晶水，其一水合物分子式C12H15N503 . H20，分子量295. 3。美國專利US 5， 206, 244公開了恩替卡韋和其在治療乙型肝炎的用途。國際公 布WO 98/09964和WO 2004/052310分別公開了兩種改進了的恩替卡韋的合成方法。 美國專利申請US-2001-0033864-Al和PCT專利申請W0 01/64421 Al公開了含有 低劑量恩替卡韋的制劑組合物。恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，臨床研究已經(jīng)顯示了對乙肝病毒良好的抑 制作用，由于恩替卡韋抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的劑量就足以達到期望的 治療效果， 一般成人每日口服0. 5mg或lmg恩替卡韋即可達到很好的治療作用。目前國內(nèi)外上市的恩替卡韋的藥物制劑為口服的普通胃溶劑型，如片劑和口 服液，進食會導(dǎo)致對恩替卡韋吸收的延遲，進而導(dǎo)致吸收障礙和生物利用度下降， 因此在使用此類普通的胃溶劑型時應(yīng)空腹口服(恩替卡韋片/博路定T"說明書要求)， 至少在餐前或餐后兩個小時服用才能達到較好的藥物吸收。恩替卡韋作為藥物的活性成份，當(dāng)其制為口服藥劑時，只有恩替卡韋能快速而 高效的溶于或分散于水中才能在胃腸中良好地進行吸收，否則，對于它的吸收和生 物利用會有很大障礙，因此,改良恩替卡韋的物理性能使其能快速而高效的溶于或 分散于水中，是十分重要和有意義的。
發(fā)明內(nèi)容
由于恩替卡韋的水溶性差，因此在不改變其化合物藥理性質(zhì)的前提 下，改善它的水溶性和溶出度，是至關(guān)重要的。9本發(fā)明人通過研究和實踐驚喜地發(fā)現(xiàn):采用合適的載體材料將恩替卡韋制成 固體分散體,會很好地改善恩替卡韋在水中的溶解性，能使恩替卡韋的水溶解性顯 著提高。并且在一定范圍內(nèi)，隨著載體材料的量增大，恩替卡韋的溶解性也會進一 步提高?；谝陨系难芯亢蛯嵺`，本發(fā)明提供了以下方面的技術(shù)內(nèi)容 第一方面，提供了恩替卡韋與載體材料的固體分散體、及其制備方法,組合物 應(yīng)用及制備；第二方面，提供了一種恩替卡韋與載體材料和其它藥用載體的固體分散體，以 及它的制備方法、應(yīng)用。發(fā)明人發(fā)現(xiàn):當(dāng)聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種存在時，會很好地改善恩替卡韋在水中的溶出度 和溶解性，并且在一定范圍內(nèi)，隨著聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、 蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的量增大，恩替卡韋的溶出度和溶 解性也會進一步提高。因此,本發(fā)明選用聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴 氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種作為恩替卡韋的固體分散 體的載體材料。首先，應(yīng)當(dāng)說明的是，下列定義適用于本發(fā)明的整個說明書和權(quán)利要求書(1) 本發(fā)明所述"恩替卡韋"包括:恩替卡韋及其溶劑化物、水合物、各種晶 型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型；還包括恩替卡韋的可藥用鹽，指保留母體化合物的生物有效性和特性的、具有與恩替卡韋等效的藥理作用的、藥學(xué)上可接 受的藥用酸加成鹽，例如包括但不限于恩替卡韋的鹽酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、乙 酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果 酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽,及其上述鹽的溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、 多晶型、混晶型、非晶型的恩替卡韋衍生物鹽類物質(zhì)，等等。以上所描述的這些都 是恩替卡韋作為活性成份的存在形式。(2) 聚乙二醇,為環(huán)氧乙烷和水縮聚而成的混合物，分子式以H0(CH2CH20)nH表 示,其中n表示氧乙烯基的平均數(shù)，英文縮寫PEG,聚乙二醇有各種不同的分子量和 物理性能，常溫常壓下，分子量為100-700的聚乙二醇為液體，分子量為1000以上 的聚乙二醇為固體，聚乙二醇具有十分優(yōu)良的親水性，是藥劑學(xué)上常用的一種藥用 輔料,安全無毒。本發(fā)明固體分散體選擇性使用常溫常壓下為固態(tài)的聚乙二醇，例 如PEG1000、 PEG1500、 PEG2000、 PEG3000、 PEG4000、 PEG5000、 PEG6000、 PEG7000、 PEG8000、 PEG9000、 PEG10000、 PEG15000、 PEG20000等等，以及上述的任意兩種或 兩種以上的混合物；硬脂酸聚烴氧酯為聚乙二醇單硬脂酸酯，分子式以d7Hs5C00(CH2CH20)JI表示， 本發(fā)明選用的常溫常壓下為固體的硬脂酸聚烴氧酯類物質(zhì)，優(yōu)選使用硬脂酸聚烴 氧(40)酯、硬脂酸聚烴氧(50)酯，n約為40或50;蔗糖脂肪酸酯簡稱蔗糖酯，是蔗糖與脂肪酸反應(yīng)生成的一大類化合物，屬多元 醇型非離子表面活性劑，根據(jù)與脂肪酸反應(yīng)生成酯的取代數(shù)不同，有單酯、二酯、 三酯及多酯，改變?nèi)〈舅峒磅セ?，可得到不同HLB值(5 18)的蔗糖脂肪酸 酯，本發(fā)明蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月 桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯等一種或幾種；聚氧乙烯蓖麻油由蓖麻油與環(huán)氧乙烷加成反應(yīng)制得,為非離子型表面活性劑， 可溶于水、乙醇等，主要有聚氧乙烯(10)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯 蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油、聚氧乙烯(150)蓖麻油、 聚氧乙烯(200)蓖麻油等。(3) 本發(fā)明所述"藥物組合物"是指含有藥物活性成份和藥用輔料成份的半成 品、制劑、制劑組合物等。(4) 本發(fā)明所述"載體材料"指與恩替卡韋形成固體分散體的基礎(chǔ)材料或藥用 輔料，包括聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙 烯蓖麻油中的一種或幾種。(5) 本發(fā)明所述"藥用載體"是指在藥物制劑(或組合物中)中，除主藥成份之 外的、可以用來進行稀釋、填充、粘合、崩解、潤滑、著色、調(diào)味、潤濕等的藥 用輔料或賦形劑，藥用載體也可以與(3)中所述"載體材料" 一起形成恩替卡韋固 體分散體的分散系統(tǒng)或多元體系的固體分散體。(6) 本發(fā)明所述"固體分散體"是指將藥物高度分散于固體載體(分散體材料) 中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)，或者高度分散于液體載體中而制成固 體制劑的分散系統(tǒng)，后者如軟膠囊。第一方面,含有恩替卡韋和載體材料的 固體分散體,及其制備方法、藥物應(yīng)用本發(fā)明提供一種恩替卡韋的固體分散體,含有恩替卡韋與載體材料，所述載體 材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙 烯蓖麻油中的一種或幾種，其中恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (1 150),即每1克的恩替卡韋與1至150克的聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚 烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種進行配比而形成的固體分散體；優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (1 140)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (2 130)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (3 120)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (4 110)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (5 100)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (6 90)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (7 80)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (8 70)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (9 60)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (10 50);優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (1 50)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (2 40)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (3 30)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (4 20)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (3 20)。例如,恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸 酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的質(zhì)量配比為1:0.6、 1:0.8、 1:0.9、 1:1、 1:1.2、 1:1.3、 1:1.4、 1:1.5、 1:1.6、 1:1.7、 1:1.8、 1:1.9、 1:2、 1:2.2、 1:2.5、 1:2.8、 1:3、 1:3.5、 1:4、 1:4.5、 1:5、 1:5.5、 1:6、 1:6.5、 1:7、 1:7.5、 1:8、 1:8.5、 1:9、 1:9.5、 1:10、 1:11、 1:12、 1:13、 1:14、 1:15、 1:16、 1:17、 1:18、 1:19、 1:20、 1:25、 1:30、 1:35、 1:40、 1:45、 1:50、 1:55、 1:60、 1:65、 1:70、 1:75、 1:80、 1:90、 1:100、 1:110、 1:120、 1:130、 1:150，等等。本發(fā)明限定了 恩替卡韋與選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的質(zhì)量配比范圍，是基于在改善恩替卡韋溶出度 和溶解性的貢獻程度和固體分散體的藥物應(yīng)用等綜合因素的考慮，若聚乙二醇、單 硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾 種的用量過少，恩替卡韋在固體分散體中的分散度會不完全且改善其溶出度和溶 解性不顯著；若聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的用量過多，恩替卡韋在分散體中的含藥量低且 改善其溶出度和溶解性的貢獻程度也不可觀，也不利于后序在生產(chǎn)制劑組合物時 的應(yīng)用和成本核算。本發(fā)明還提供了恩替卡韋與載體材料(聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種)的固體分散體的五種制 備方法方法一.溶劑法，該方法包括:取恩替卡韋和載體材料，加入溶劑，于20'C至溶 劑沸點溫度的范圍下，攪拌使恩替卡韋和載體材料溶解或分散于溶劑中，混合均勻 后從該混合物中除去溶劑,并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選 聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油 中的一種或幾種,所述溶劑選自水(例如蒸餾水或純化水)、二甲基乙酰胺、二甲基 甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿中的一種或幾種。在上述制備中，除去 溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷 凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種。方法二.熔融法，該方法包括:取載體材料，于50 90'C加熱至完全熔融后加入 恩替卡韋，攪拌混合均勻，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷 卻溫度為25。C以下，優(yōu)選1(TC以下(如5。C、 0°C、 -5'C、 -10°C、 -15'C、 -18°C、 -2(TC、 -25°C、 -3(TC等等)，視需要可進一步將固體分散體減壓干燥(包括真空干 燥)以利于粉碎和保存，所述載體材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚 烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。方法三溶劑-熔融法,該方法包括:取載體材料于50 9(TC加熱至完全熔融后， 加入用水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或氯仿溶 解的恩替卡韋溶液，攪拌混合均勻，除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其 中所述載體材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸 酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，在上述制備中，所述除去溶劑和干燥的方法 可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、 流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種。所述液體的量是恩替卡韋和載體材料總量的3 15倍，所述除去液體和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥、噴霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng) 干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃縮和干燥；或方法四.研磨法，該方法包括:將恩替卡韋和載體材料用適宜液體制成糊狀物， 將糊狀物進行研磨，進一步除去液體并干燥，粉碎，即得恩替卡韋與載體材料的固 體分散體，其中所述載體材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、 蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述液體選自水、二甲基乙酰胺、 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲垸中的一種或幾種，所 述除去液體和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷 凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃1縮和干燥。優(yōu)選的，在配制糊狀物時,液體的量是恩替卡韋和載體材料總量的3 15 倍，例如4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍等。方法五.研磨法，該方法包括取載體材料與恩替卡韋，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速 100 600轉(zhuǎn)/分鐘，研磨時間10 150min，取出，過80 200目篩，即得本發(fā)明固體 分散體，其中所述載體材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗 糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。上述制備方法四和方法五中，所述研磨的方式可以在諸如研磨機、擠壓機、均 質(zhì)機或葉片攪拌機中進行。本發(fā)明上述的制備方法均能將恩替卡韋與所述載體材料均勻分散，所得到的 固體分散體，是高度分散的固體粉末，恩替卡韋高度分散在載體材料中，在載體材 料的表面活性劑作用下，而且載體材料改變了恩替卡韋分子的聚集或晶態(tài)形式，能 夠使得恩替卡韋的溶出度和溶解性得到顯著改善，恩替卡韋與載體材料的固體分 散體可以看作為一種具有藥理活性的成分，用這種固體分散體來制備藥物制劑顯 得十分簡便和易于保證藥物制劑的品質(zhì)，因此，本發(fā)明還提供了恩替卡韋與載體材 料的固體分散體在制備含有恩替卡韋的藥物制劑中的應(yīng)用，在制備治療乙型肝炎 病毒感染的藥物中的應(yīng)用?？梢酝ㄟ^任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述的恩替卡韋與載體材料的固體分散 體，但通常通過口服或非腸道途徑。為了進行這類應(yīng)用，恩替卡韋與載體材料的固 體分散體可以通過添加適宜的藥用載體制備為藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型， 不過，該組合物的確切形式自然取決于給藥形式。上述的恩替卡韋與載體材料的固體分散體作為活性成份用于治療時，可以直 接給予患者單純的的恩替卡韋與載體材料的固體分散體，例如將固體分散體以散 劑的形式或直接灌裝空膠囊t合予患者口服，但簽于藥物劑型的多樣性和藥劑品質(zhì) 的保證，通常都是以含有常規(guī)的可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此,本發(fā) 明還提供了一種藥物組合物,含有本發(fā)明所述的固體分散體和可藥用載體，其中在 單位制劑中，恩替卡韋的固體分散體所提供的恩替卡韋的含量為0. 2mg 10mg;優(yōu)選恩替卡韋的含量為0. 25mg 5mg;優(yōu)選恩替卡韋的含量為0. 5mg lmg。以上例如0. 3mg、 0- 5mg、 lmg、 1. 5mg、 2mg、 2. 5mg、 3mg、 3. 5mg、 4mg、 4. 5mg， 等等。以上所述的組合物，"單位制劑"是指每單個的制劑組合物或單個包裝的藥 劑，例如每一粒片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型 片等)、每一粒硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋硬膠囊)、每一粒軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、每i粒至iooo粒丸劑(包括滴丸、微丸,因其體積小，故將每1粒至1000粒中任何整數(shù)字的粒數(shù)定為一個單位)、每一袋顆粒劑、每一袋干混懸劑、每一袋散劑、每一瓶口服液體劑、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉針 劑，等等。應(yīng)當(dāng)理解的是, 一方面，本發(fā)明所述的恩替卡韋與本發(fā)明所述載體材料----聚 乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中 的一種或幾種，其中所述載體材料也可以看作恩替卡韋的藥用載體,只是這種載體 不是簡單的與恩替卡韋混合意義上的藥用載體，而是通過非常規(guī)工藝將恩替卡韋與所述載體材料形成高度分散的共混物；另一方面，應(yīng)當(dāng)明確的是，本發(fā)明所述常 規(guī)的可藥用載體是指在藥物制劑(或組合物中)中，除主藥成份之外的、可以用來進 行稀釋、填充、粘合、崩解、促進溶解或溶出、潤滑、著色、調(diào)味、潤濕等的藥 用輔料或賦形劑。通過混合制備組合物且它們適合于口服、非腸道或局部給藥且照此可以為片 劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑、可注 射或可輸注溶液或混懸液、栓劑、錠劑和經(jīng)皮裝置。優(yōu)選口服給藥的組合物,特別 是成型的或固體的口服組合物，因為它們更便于普遍使用。根據(jù)藥物劑型的不同，視需要還可以選擇性地含有其它適宜的藥用載體，諸如 稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào) 味劑等。所述"選擇性地含有"是指可以選其中一種或幾種，也可以不選?？诜o藥用片劑(普通片、分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、 咀嚼片、異型片等)、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊等)、顆粒劑、干混懸劑、 散劑、丸劑(微丸、滴丸)和口服液體制劑(溶液、混懸液、乳液劑)通常以單位劑 量存在且含有常用的賦形劑，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、 粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。所用的適宜填充劑或稀釋劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、 改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚 乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、 磷酸氫鈣，等等；所述崩解劑包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基 淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，等等；所述表面活性劑包括十 二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各 種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助懸 劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉,等等；所述粘合劑包括聚維酮、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基 纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；所述潤滑劑包括硬脂酸鎂、 硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉,等等。另外，還可包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑， 例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧 化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對 羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、 維生素C、維生素E，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜菊素、阿司帕 坦、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等；另外還可包括其它常規(guī)的、 恰當(dāng)?shù)奶砑觿＿M一步地，本發(fā)明還提供了含有恩替卡韋與載體材料的固體分散體的藥物組 合物的制備方法，該方法包括將恩替卡韋的固體分散體和藥學(xué)上可接受的、適宜的 藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑 (包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬 膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸 劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、 注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。可以通過將恩替卡韋的固體分散體和可 藥用載體進行混合/摻合/熔融/溶解/分散、制粒、填充、壓片/灌裝明膠膠囊、壓 制/滴制軟膠囊等常用方法制備固體口服組合物?？梢允褂梅磸?fù)摻合操作以便使活 性成份充分混勻而分布在藥用載體中；當(dāng)制備硬明膠膠囊和片劑時，可以采用濕法 制粒干燥后灌裝明膠膠囊或壓片,也可以采用干法制粒后灌裝明膠膠囊或壓片，也 可以將恩替卡韋與載體材料的固體分散體直接灌裝明膠膠囊或壓片；當(dāng)制備軟膠 囊時，可以將恩替卡韋與載體材料的固體分散體溶解或分散在常溫下為液態(tài)的聚 乙二醇(如PEG300， PEG400， PEG600等)或植物油(如大豆油，玉米油等)中形成液態(tài)或軟粘態(tài)混合物后用明膠軟質(zhì)囊材包裹密封得到軟膠囊；當(dāng)制備滴丸時，可以將常 溫下為固態(tài)的聚乙二醇(如PEG3000， PEG4000， PEG6000， PEG8000等)加熱熔融后，使固體分散體溶解或分散在聚乙二醇中，形成液態(tài)混合物后用滴制機滴制并冷卻后 得到滴丸；或者將恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體加 熱熔融后用滴制機滴制并冷卻后得到滴丸。當(dāng)然，上述制備中，視需要還可加入其 它的藥用輔料,如崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等。還應(yīng)當(dāng)理解，藥物劑型是片劑或膠囊劑時，可以是膜包衣的?？砂凑毡绢I(lǐng)域眾 所周知的方法給片劑包衣(腸溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括適合的 包衣劑，例如歐巴代、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基 纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等。包衣膜顏色可以是多樣的，如桔黃色、白色、藍色等等。優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、 異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶 軟膠囊)、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳 液劑)、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。具體地，通過將本發(fā)明恩替卡韋的固體分散體和藥用載體混合均勻后采用濕 法制粒或干法制粒得到顆粒劑或干混懸劑,視需要可進一步壓片得到片劑或灌裝 空心膠囊得到膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì):乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍 生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、 果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解 劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥 丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、 微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯 烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、 羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下 列物質(zhì):十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六垸基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、 聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括 但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì):羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿 拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤滑劑的下列物質(zhì):硬脂酸 鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過將恩替卡韋的固體分散體和藥用載體混合均勻后得到干混懸劑或散劑， 視需要可進一步將干混懸劑或散劑灌裝空心膠囊殼得到硬膠囊劑，或者濕法制粒 或干法制粒后混合均勻得到顆粒劑，將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，其 中固體藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì):乳糖、甘露醇、山 梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、 聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右 旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣,包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧 甲基纖維素鈣,包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯垸酮、淀粉漿、 甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、 明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八垸基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型 號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì):羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、 羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤滑劑的下列物質(zhì):硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石 粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過將恩替卡韋的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材 壓制或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑 或稀釋劑的下列物質(zhì):聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米 油、其它植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但 不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二垸基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基 硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種 型號的脂肪酸山梨坦)，所述"軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封"是指采用壓制 法或滴制法制備軟膠囊,壓制法是指采用壓制機將含有固體分散體的液態(tài)或軟粘 態(tài)內(nèi)容物用囊材膠片壓制而包裹起來形成軟膠囊的制備方法，用不同的模具可壓 制成不同的形狀和內(nèi)容物含量，通常用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機或沖壓式連續(xù)自動軟膠囊 生產(chǎn)機進行封囊制備，滴制法是指通過滴制機制備軟膠囊的方法，在一定溫度下， 一般保持在45"C以上，利用囊材膠液與液態(tài)內(nèi)容物為兩相，使一定量的囊材膠液將 定量的液態(tài)內(nèi)容物包裹后，滴入另一種不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液體石 蠟、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一種)，囊材膠液接觸冷凝液后，由于表面張 力作用而使之凝固形成球形軟膠囊；或由于聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯也可做為制備滴丸劑的良 好基質(zhì)，通過將恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯的固體分 散體熔融混合均勻后，或?qū)⒍魈婵f與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧 酯的混合物熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑， 視需要滴丸劑可含有但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交 聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，可含有但 不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二垸基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六垸基 硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酉旨(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種 型號的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油 (如玉米油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過將恩替卡韋的固體分散體和適宜的藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相 混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑,其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì):聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇 4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二 醇9000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩 解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代 羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉 鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣,所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石 蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊; 或通過將恩替卡韋的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后，制成球狀或類 球狀的固體制劑，或者將恩替卡韋的固體分散體和適宜的藥用載體溶解或溶散在 液體介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固體藥用載體包 括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲 基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微 晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯烷 酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列 物質(zhì):十二烷基硫酸鈉、十四垸基硫酸鈉、十六垸基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚 山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，視需 要可進一步將微丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過將恩替卡韋的固體分散體和水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混 懸液；或通過將恩替卡韋的固體分散體和適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑 制備方法可得到注射劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或賦形劑的下列 物質(zhì):水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉。視需要,根據(jù)藥物劑型的不同和確保藥劑品質(zhì)之需要，上述制備方法中還可以 加入適宜的其它藥用輔料。第二方面，含有恩替卡韋、載體材料和其它藥用 載體的的固體分散體，及其制備方法、藥物應(yīng)用另一方面，本發(fā)明還提供一種恩替卡韋與所述載體材料和其它藥用載體的固體分散體技術(shù)，其中含有恩替卡韋、載體材料和其它藥用載體，恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (1 150)，即每1克的恩替卡韋與1至150克的載體材料進 行配比而形成的固體分散體，所述載體材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂 酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (1 140)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (2 130)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (3 120)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (4 110)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (5 100)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (6 90)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (7 80)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (8 70)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (9 60)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (10 50);優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (1 50)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (2 40)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (3 30)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (4 20)優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (3 20)。例如，恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸 酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的質(zhì)量配比為1:1、 1:1.2、 1:1.3、 1:1.4、 1:1.5、 1:1.6、 1:1.7、 1:1.8、 1:1.9、 1:2、 1:2.2、 1:2.5、 1:2.8、 1:3、 1:3.5、 1:4、 1:4.5、 1:5、 1:5.5、 1:6、 1:6.5、 1:7、 1:7.5、 1:8、 1:8.5、 1:9、 1:9.5、 1:10、 1:11、 1:12、 1:13、 1:14、 1:15、 1:16、 1:17、 1:18、 1:19、 1:20、 1:25、 1:30、 1:35、 1:40、 1:45、 1:50、 1:55、 1:60、 1:65、 1:70、 1:75、 1:80、 1:90、 1:100、 1:110、 1:120、 1:130、 1:150，等等。所述的其它藥用載體，諸如稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、 粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑等。根據(jù)藥物劑型的不同，視需要可以選擇性地含有其它適宜的藥用載體，諸如稀 釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味 劑等。所述"選擇性地含有"是指可以選其中一種或幾種，也可以不選。所述的適宜填充劑或稀釋劑包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維 素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸銬、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、 硫酸鈣、磷酸氫鈣,等等；所述崩解劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，等等；所述 表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、 十八垸基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂 肪酸山梨坦)，等等；所述助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉,等等；所述粘合劑包括但不限于甲基纖維素、 羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、 黃原膠,等等；所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬 酸鈉，等等。另外，還可以包括pH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、 檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑， 例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包 括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如但不限于依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C、維生素E，等 等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精 鈉、桔子香精、草莓香精，等等。本發(fā)明技術(shù)方案實質(zhì)上是提供了用載體材料和其它適宜的藥用載體形成二元 載體或多元載體，以達到形成分散恩替卡韋的固體分散系統(tǒng)。當(dāng)然，根據(jù)藥物劑型的不同，視需要還可以使用其它常規(guī)的、恰當(dāng)?shù)奶砑觿┗?藥用輔料,如潤濕劑,可選自水、乙醇、水-乙醇溶液等。進一步，本發(fā)明還提供上述含有恩替卡韋、本發(fā)明所述載體材料和其它藥用載 體的固體分散體的制備方法，它包括將恩替卡韋、本發(fā)明所述載體材料和其它藥用 載體充分混合制成藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包 括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊 劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、滴丸劑、 微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、 注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等。藥物劑型與所選擇的藥用載體和后序的制備方法相關(guān)。具體地，通過將恩替卡韋、載體材料溶解或分散于醇、醇-水溶液中，以此液體 混合物作為潤濕劑對藥用載體濕法制粒，除去溶劑并干燥，制得分散體的顆粒劑或 干混懸劑，視需要可進一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其中其它藥 用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì):乳糖、甘露醇、山梨醇、微 晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、 玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維 素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜 耳膠、黃原膠,等等,包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二垸基硫酸鈉、 十四垸基硫酸鈉、十六垸基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山 梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的 助懸劑的下列物質(zhì):羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基 纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，所述 除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干燥、冷凍 干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進行濃縮 和干燥；或通過將恩替卡韋、載體材料和其它藥用載體溶解或分散于醇、醇-水溶液中， 攪拌均勻或充分研磨后除去溶劑并干燥，將得到的固體干燥并粉碎，即得到分散體 的干混懸劑或粉劑,視需要可進一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊得到膠囊劑，其 中其它藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì):乳糖、甘露醇、山 梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、 聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右 旋糖酑、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣,包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠 化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧 甲基纖維素鈣,包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯垸酮、淀粉漿、 甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、 明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二烷基硫酸 鈉、十四烷基硫酸鈉、十六垸基硫酸鈉、十八垸基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的 聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸 劑的助懸劑的下列物質(zhì):羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧 甲基纖維素鈉，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液， 其中所述除去溶劑和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥(包括真空干燥)、噴霧干 燥、冷凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法 進行濃縮和干燥；或通過將恩替卡韋、載體材料和其它藥用載體溶解或分散于液態(tài)的聚乙二醇或 植物油中，用明膠軟質(zhì)囊材壓制包封或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其它藥用載體包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯 吡咯垸酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣,包括但不限于作為 粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙 甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限 于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二烷基硫酸鈉、十四垸基硫酸鈉、十六烷基硫酸 鈉、十八垸基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號 的脂肪酸山梨坦)，其中聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙 二醇600，植物油包括但不限于大豆油、玉米油；或通過將恩替卡韋、載體材料和其它藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的 冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋 劑的下列物質(zhì)聚乙二醇IOOO、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、 聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚^二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、 聚乙二醇10000、硬脂酸聚烴氧(40)酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫 化植物油,包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于 作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二垸基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六垸基硫酸鈉、 十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂 肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如玉米 油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或，通過將恩替卡韋、載體材料和其它藥用載體混合均勻后,溶解或分散于醇、醇 -水溶液中,制成球狀或類球狀的固體制劑而制成微丸，或者將恩替卡韋、載體材料 和其它藥用載體溶解或分散在醇、醇-水溶液介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯 的表面而制成微丸,其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì) 乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生 物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、 果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解 劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥 丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖 維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨 酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，視需要可進一步將微丸裝入空膠 囊中得到微丸膠囊。上述制備含有恩替卡韋、載體材料和其它藥用載體的固體分散體的制備方法 中，所述"載體材料"包括選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗 糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述"分散于醇、醇-水溶液"是 指物質(zhì)在液體介質(zhì)中形成以懸浮液、混懸液、乳濁液、膠體等均勻分散的狀態(tài)。 應(yīng)當(dāng)理解,物質(zhì)溶解在液體介質(zhì)中是最高度的分散狀態(tài),而在液體介中形成的懸浮 液、混懸液、乳濁液、膠體等分散的狀態(tài)也是很好的分散狀態(tài)。發(fā)明人通過多次 實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)液體介質(zhì)的用量較少且不同時，物質(zhì)易于形成懸浮液、混懸液、乳濁 液、膠體等分散狀態(tài),所制備的相應(yīng)的含有恩替卡韋、載體材料和其它藥用載體的 固體分散體與溶液制備的差別不大。視需要，上述制備方法中還可以加入適宜的其它藥用輔料。雖然本發(fā)明描述了恩替卡韋與選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴 氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體及它們的制 備和藥物應(yīng)用等兩個方面的具體相關(guān)內(nèi)容，但對本領(lǐng)域有經(jīng)驗的技術(shù)人員顯而易 見的某些修改或等同的情形也應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。還應(yīng)當(dāng)說明的是，本發(fā)明提供了恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂 酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體的兩 個方面的技術(shù)內(nèi)容,并針對性地限定了恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬 脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的量效范圍，聚乙 二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的 一種或幾種在固體分散體(或制劑組合物)中可看作是恩替卡韋的分散劑和促溶 劑、增溶劑，但無論聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的是以何種目的和承擔(dān)何種任務(wù),只要它的存在 在本發(fā)明固體分散體所限定的量效范圍之內(nèi)，均應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明的保護范圍之 內(nèi)。本發(fā)明固體分散體在片劑尤其是分散片、快速崩解片的應(yīng)用和制備中能達到 良好的制劑效果，需要說明的是，在片劑的制備中，尤其在分散片的制備中，崩解劑 的選擇和使用是很重要的，分散片的關(guān)鍵是其在水中的崩解速度,所以藥片中的崩 解劑體系的選擇非常重要，本發(fā)明所提供的分散片，選取的崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、 交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 (cCMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素,丐(CMC-Ca);在制備過程中，崩解劑 與處方粉料一起制成顆粒，稱之為崩解劑內(nèi)加法；崩解劑與已干燥的顆?；旌虾髩?片稱之為崩解劑外加法。崩解劑的內(nèi)加與外加都會影響分散片崩解的速度，可采用 內(nèi)加法,也可采用外加法,還可以內(nèi)加、外加共同使用；在內(nèi)加、外加共同使用時, 崩解劑可以相同，也可以不同。此種片劑，易崩解分散，有利于恩替卡韋的溶出和擴 散。還需要說明的是，在微丸的制備中，空白丸芯是指不含藥物活性成份的預(yù)制成 型的微球狀丸，是一種中間體藥用輔料,通常外觀呈圓球狀，用于空白丸芯的輔料 主要有填充劑和粘合劑，視需要還可加入一定量的崩解劑、致孔劑、潤滑劑和表面 活性劑等，不僅能改善它的溶解、崩解、外觀圓整性,也可以改善它的進一步的可 加工性,如包衣性、易于干燥等性能，空白丸芯可以以藥用輔料的產(chǎn)品從市場上購 得，如蔗糖-淀粉空白丸芯(35至40目)，微晶纖維素空白丸芯，蔗糖空白丸芯。微丸 劑或滴丸劑，比表面積大，易分散和與水接觸,有利于恩替卡韋的溶出和擴散。同樣 的,本發(fā)明提供的顆粒劑、干混懸劑、散劑，由于藥物高度分散,易于與水接觸，有 利于恩替卡韋的溶出和擴散。軟膠囊劑，由于內(nèi)容物是液態(tài)或軟粘態(tài)，己經(jīng)呈預(yù)濕 潤狀態(tài)，更易于與水分散和與水接觸、溶出。本發(fā)明所述之藥物劑型，如片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口 腔崩解片、咀嚼片、異型片等)、硬膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、軟膠囊 劑(包括胃溶、腸溶軟膠囊)、微丸劑、顆粒劑(包括泡騰顆粒、腸溶顆粒等)、干 混懸劑、散劑、口服液體劑(包括溶液、混懸液、乳液劑)、注射劑(包括注射用粉 針劑和注射液)等，以上這些藥物劑型在2005版《中國藥典》中都有記載和描述。本發(fā)明所述之稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤 滑劑、著色劑、調(diào)味劑等名詞的含義屬于藥劑學(xué)范疇，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉或應(yīng) 當(dāng)熟悉的，應(yīng)該會理解本發(fā)明人對于這些名詞的意圖。例如:調(diào)味劑可以很輕易的 被理解為掩蓋藥物苦味或改良味覺感受的藥用輔料(或添加劑)，諸如達到調(diào)甜、調(diào) 酸、調(diào)香等目的，良好的口感可以讓患者易于接受藥物制劑，如泡騰片、口腔崩解 片、咀嚼片、顆粒劑、干混懸劑、散劑、口服液體劑。另外，本發(fā)明所述"包括但不限于"是指包括所列述的具體物質(zhì)中的一種或幾 種，但也可以是在所列述之外的、本領(lǐng)域技術(shù)人員可預(yù)見得到的、起到同樣效果與 作用的物質(zhì)，例如"植物油包括但不限于大豆油、玉米油"指包括大豆油和/或玉 米油,但也包括除此之外的植物油或其提取的油脂，如花生油、橄欖油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕櫚油、橄欖油、棉籽油、芝麻油、 葵花籽油、辣椒油、蓖麻油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、氫化植物油、卵磷脂、 豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油等等。本發(fā)明提供的恩替卡韋與選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、 蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體，呈類白色或黃白色 粉末，流動性佳，性質(zhì)穩(wěn)定。采用差示掃描量熱分析(DSC)、 X射線衍射分析對所制備的不同質(zhì)量配比的固體分散體進行考察。DSC結(jié)果顯示，恩替卡韋的DSC吸收峰 集中于238 241'C,而固體分散體中未觀察到恩替卡韋的熔點峰或沒有明顯的熔 點峰;X射線衍射分析結(jié)果表明，在恩替卡韋與所述載體材料的固體分散體中，恩替 卡韋主要以微晶形式或無定型狀態(tài)分散于其中，形成了共沉淀物或共熔混合物。本發(fā)明所述的恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗 糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體，用于制備治療乙型肝 炎病毒感染的藥物組合物。進一步的，本發(fā)明所述的恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂 酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的 固體分散體及其制劑，在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。另外，本發(fā)明提供的恩替卡韋的固體分散體可作為主藥成份，與其它適宜的藥 物活性成份，制成復(fù)方制劑；或者將恩替卡韋與其它適宜的藥物活性成份用本發(fā)明 所述的載體材料制成固體分散體，以達到與恩替卡韋有良好的藥理協(xié)同作用。以下面的試驗來進一步驗證本發(fā)明恩替卡韋與聚6二醇、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體 在改善恩替卡韋的溶解性和溶出度等方面的顯著優(yōu)勢。一. 水溶解性比較常溫常壓下，測得恩替卡韋在水中的溶解度小于2. 5mg/ml;本發(fā)明各比例的恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、 蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體的固體分散體的溶 解度(以恩替卡韋計)均大于7mg/ml;可見，本發(fā)明恩替卡韋的固體分散體對恩替卡韋的溶解性提高有十分顯著的 作用。二. 溶出度試驗比較恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體優(yōu)異的水溶性對于它在制劑中的溶 出具有良好的促進作用，尤其對于口服制劑，具有重要意義。應(yīng)當(dāng)理解的，口服的藥劑需要經(jīng)過胃腸道的吸收才能進入人體血液以達到抗病毒的作用，口服吸收的好壞，直接影響著藥物的治療效果。按照藥劑學(xué)的概念，生物利用度(Bioavailability)指藥物被吸收進入血液循環(huán)的利用程度和利用速度。 相比恩替卡韋，本發(fā)明的固體分散體具有優(yōu)異的水溶解性，對于以它為活性成份的 口服藥物制劑在吸收進入血液循環(huán)的程度與速度方面,具有重要的促進作用和意 義。藥劑進入胃腸后的吸收過程，分兩個階段，即崩解分散和胃腸壁吸收兩個階段， 首先需要在胃液或腸液中崩解分散開，然后再接觸并附著于胃腸壁進行吸收而進 入血液，這兩個階段都會影響藥物的吸收利用和藥效的發(fā)揮，將恩替卡韋制備為水 溶性良女f周體分散體形式，藥物溶出速度顯著加快,大大提高了它在胃液或腸液中 崩解分散的程度和分散速度，則藥物活性成份與胃腸壁的接觸更充分，附著于胃腸 壁吸收而進入血液的活性成份也更加充分，這對于藥效成份恩替卡韋的生物利用 度的提高具有重要意義。以下面的實驗來說明本發(fā)明的固體分散體在制劑中溶出的優(yōu)點，制劑溶出度 試驗如下。實驗方法:制劑模型的選擇，乳糖和預(yù)膠化淀粉是口服制劑中最常用藥用輔料， 因此以乳糖(50%)和預(yù)膠化淀粉(49%)為藥用賦形劑，硬脂酸鎂為潤滑劑(1%)，分別 以含有0. 5mg的恩替卡韋計，以恩替卡韋；恩替卡韋與聚乙二醇、恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯、恩替卡韋與硬脂酸聚烴 氧酯、恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯、恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1:4);恩替卡韋與聚乙二醇、恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯、恩替卡韋與硬脂酸聚烴 氧酯、恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯、恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體U:9) 作為活性成份。樣品制備以30%乙醇水溶液為潤濕劑進行等同的濕法制粒、整粒、干燥，壓片， 分別得到恩替卡韋、恩替卡韋與聚乙二醇、恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯、恩替卡 韋與硬脂酸聚烴氧酯、恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯、恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油的 固體分散體(1:4)、恩替卡韋與聚乙二醇、恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯、恩替卡韋 與硬脂酸聚烴氧酯、恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯、恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油的固 體分散體(1:9),以此系列片劑為研究模型來測試其中活性物質(zhì)的溶出狀況。溶出度含量測定方法:取研究模型片劑，照溶出度測定法(中國藥典2005年 版二部附錄XC第三法)，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8) 250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每 分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)25分鐘時，取溶液10ml濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶 液；另取恩替卡韋對照品約20mg，精密稱定，置100ml量瓶中加甲醇10ml，超聲 溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取lmh置100ffll量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取 上述兩種溶液各20lU注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計算片劑的溶出量。以HPLC法測定，檢測波長255nm。限度為標(biāo)示量的85%，應(yīng)符合規(guī)定。 測定結(jié)果表明恩替卡韋的固體分散體(l :4)、恩替卡韋的固體分散體(1:9)的片劑在25分鐘 時的溶出度良好，且其溶出度均顯著優(yōu)于(P〈0. 05)恩替卡韋模型樣品的溶出度， 顯示出本發(fā)明恩替卡韋的固體分散體在制劑溶出方面優(yōu)良的性能。另外，由于恩替卡韋在臨床應(yīng)用的制劑中的含量很低，在制劑制備過程中難于 將其混合均勻，而本發(fā)明將恩替卡韋制成固體分散體，增大了含恩替卡韋的物量級 別，有利于后序制劑生產(chǎn)過程中的制備，這也是本發(fā)明恩替卡韋固體分散體的優(yōu)勢 之一。
具體實施方式
在本發(fā)明的實施過程中，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明 的范圍和精神實質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實施方案和修飾是顯而易見的并且是容易 進行的。通過下面的實施例來對本發(fā)明做進一步具體說明，但并不表示實施例對本 發(fā)明的限制。實施例1.恩替卡韋與聚乙二醇4000的固體分散體(1:4)及制備 取lg恩替卡韋和4g聚乙二醇4000溶于172ml的乙醇中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除 (真空泵減壓)乙醇,將得到固體物刮取后置真空干燥器中32t:干燥24h,粉碎過80 目篩，即得恩替卡韋與聚乙二醇4000的固體分散體(1:4)。其10min時累計溶出度 為92.43% 。實施例2.恩替卡韋與聚乙二醇6000的固體分散體及制備 類似的，按實施例1的制備方法，在適量蒸餾水中分別溶解恩替卡韋與聚乙二 醇6000的質(zhì)量比為1:1、 1:2、 1:3、 1:5、 1:6、 1:7、 1:8、 1:10、 1:20、 1:50、 1:80、 1:100、 1:130的固體物，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(真空泵減壓)蒸發(fā)回收蒸餾水，收 集固體物，置真空干燥器中干燥至恒重,粉碎過80目篩，即得各種不同配比的恩替 卡韋與聚乙二醇6000的固體分散體。實施例3.恩替卡韋與聚乙二醇的固體分散體(1:25)及制備 取10gPEG8000與15g PEG3000混合物，水浴加熱至68'C使其全部熔融并攬拌 混合均勻后，加入lg恩替卡韋，充分攪拌使混合均勻,冷卻至5。C使其固化，粉碎過 60目篩，即得恩替卡韋與聚乙二醇(PEG8000與PEG3000的混合物)的固體分散體 (1:25)0其10min時累計溶出度為96. 22% 。實施例4.恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1:7)及制備 方法一:取7g單硬脂酸甘油酯水浴加熱61 63'C使其呈熔融的液態(tài)，加入lg 恩替卡韋，于60 62-C充分攪拌使混合均勻，置于0。C使固化，粉碎，并置真空干燥器中35。C干燥24h,粉碎過80目篩，即得恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯的固體分散體 (1:7)。其10min時累計溶出度為90.06y。。方法二:取7g單硬脂酸甘油酯水浴加熱至62"C使其呈液態(tài)后，將其加入lg恩 替卡韋在110ml甲醇中的溶液,混合物于55"C噴霧干燥除去甲醇，所得固體物粉碎 過80目篩，即得恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1:7)。其10min時累計 溶出度為90. 65% 。方法三:取7g單硬脂酸甘油酯和1克恩替卡韋加入280ml去離子水，置于旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀于35'C旋干水，所得固體物粉碎過80目篩，即得恩替卡韋與單硬脂酸甘油 酯的固體分散體(1:7)。其10min時累計溶出度為90.52。/。。方法四取lg恩替卡韋和7g單硬脂酸甘油酯，置研缽中，加入24ml丙酮，制成 糊狀物，研磨30min，流化床干燥除去丙酮，將所得固體物粉碎過篩，即得恩替卡韋 與單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1:7)。用上述類似方法可制得1:10、 1:12、 1:15、 1:40、 1:50、 1:60、 1:120等比例的固體分散體。實施例5.恩替卡韋與硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體(1:4)及制備 取lg恩替卡韋和4g硬脂酸聚烴氧酯酯溶于220ml乙醇中，攪拌均勻后，減壓 回收乙醇,所得固體物置真空干燥器中35r干燥12h，粉碎過80目篩，即得恩替卡 韋與硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體(1:4)。其10min時累計溶出度為88.76.。/。。 實施例6.恩替卡韋與硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體(1:24)及制備 取24g硬脂酸聚烴氧(40)酯水浴加熱51 53'C使其呈熔融的液態(tài)，加入lg恩 替卡韋，充分攪拌使混合均勻，置于5'C使固化,粉碎，并置真空干燥器中3(TC干燥 24h，粉碎過80目篩，即得恩替卡韋與硬脂酸聚烴氧酯的固體分散體(1:24)。其 10min時累計溶出度為93. 52% 。 實施例7.類似的，按上述實施例5、 6的方法，可制得恩替卡韋與硬脂酸聚烴氧酯的質(zhì)量 比為1:1、 1:3、 1:5、 1:6、 1:10、 1:25、 1:35、 1:100、 1:165的固體分散體，類 白色或白黃色粉末固體。(注于50 53'C使硬脂酸聚烴氧酯加熱呈熔融液態(tài)，lg 硬脂酸聚烴氧酯可以在約20ml的甲醇或乙醇中溶解。)實施例8.恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯的固體分散體(1:3)及制備 方法一:取5g恩替卡韋和15g蔗糖脂肪酸酯(HLB45)置研缽中混合后，加入 95ml丙酮制成糊狀物，將糊狀物進行研磨lh，置真空干燥箱4CTC干燥至恒重,粉碎 過80目篩，即得恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯的固體分散體(1:3)。其10min時累計溶 出度為82. 73% 。方法二:取lg恩替卡韋和3g蔗糖脂肪酸酯(HLB=17)溶于200ml 二甲基乙酰胺中，攪拌5min后置減壓濃縮儀中回收二甲基乙酰胺,收集固體物，40'C真空干燥 10h，粉碎過80目，即得恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯的固體分散體(1:3)。其10min時 累計溶出度為83. 31% 。用上述類似方法可制得l:l、 1:2.2、 1:4、 1:5、 1:6、 l:7等比例的固體分散體。實施例9.恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1:5)及制備 取lg恩替卡韋和5g聚氧乙烯蓖麻油置研缽中混合后，加入58ml去離子水和 乙醇的混合溶液(V:V二1:1)制成糊狀物，將糊狀物進行研磨lh，置真空干燥箱40°C 干燥至恒重，粉碎過80目篩，即得恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1:5)。 其10min時累計溶出度為93.75y。。 實施例10.用實施例9類似方法可制得1:1、 1:2、 1:3、 1:3.5、 1:4.5、 1:6、 1:7、 1:8、 1:9、 1:10、 1:12等比例的固體分散體。實施例ll.恩替卡韋與聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體(1:4)及制備 取lg恩替卡韋溶于90ml 二甲基甲酰胺中，加入lg聚乙二醇6000、 3g聚氧乙 烯蓖麻油于60ml的乙醇中，充分攪拌,減壓使乙醇和二甲基甲酰胺蒸除干凈，真空 干燥，粉碎，即得到恩替卡韋與聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體,其中 恩替卡韋與聚乙二醇6000、聚氧乙烯蓖麻油的質(zhì)量比為l:4,其10min時累計溶出 度為94.31% 。實施例12.恩替卡韋與硬脂酸聚烴氧(50)酯、聚氧乙烯蓖麻油的固體分散體 (l:9)及制備取lg恩替卡韋、4g硬脂酸聚烴氧(50)酯和5g聚氧乙烯蓖麻油，置于研磨機中， 加入70g蒸餾水，攪拌制成糊狀物，將糊狀物進行研磨30min，進一步除去溶劑并干 燥，粉碎，即得恩替卡韋與載體材料的固體分散體(1:9)。實施例13.含有恩替卡韋與聚乙二醇4000的固體分散體(1:4)的片劑及制備恩替卡韋/聚乙二醇4000固體分散體(1:4) 2. 5g甘露醇 130g預(yù)膠化淀粉 70g羧甲基淀粉鈉 8g (內(nèi)加崩解劑)十二垸基硫酸鈉 lg低取代羥丙基纖維素 12g (外加崩解劑)硬脂酸鎂 1.5g制備方法一(濕法制粒)按以上配方,將前四種固體粉末混勻并過80目篩，用 十二垸基硫酸鈉溶解于80%乙醇溶液的液體濕法制粒,制軟材，20目篩制粒，于40'C干燥，后加入預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂混合均勻，18目篩整粒，壓片(3. 2kg/cm2)制 為1000片，每片含活性成份以恩替卡韋計為0. 5mg，供口服使用。其25min時累計 溶出度為95. 85% ，片劑崩解時間小于140秒，達到分散片的質(zhì)量級別要求。制備方法二(干法制粒)上述處方中的甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、 十二垸基硫酸鈉輔料，粉碎，過80目篩，等量分級混勻，在45。C經(jīng)減壓干燥12小時 以上至恒重，在干燥條件(干燥器里)冷卻至室溫，稱取處方量恩替卡韋/聚乙二醇 4000固體分散體與上述干燥輔料,混合均勻后干法制粒(干法制粒機)，再加入預(yù)膠 化淀粉和硬脂酸鎂，混合均勻后壓制為1000片，每片含活性成份以恩替卡韋計為 0.5mg，供口服使用。其25min時累計溶出度為93. 27%，達到分散片的質(zhì)量級別要 求。另外,也可采用常規(guī)包衣技術(shù)對上述制備的片劑進行包衣(胃溶薄膜衣或腸溶 衣)處理，可得到包衣膜片。 實施例14.類似的，按以上方法,選用適宜的藥用輔料，可分別制得恩替卡韋與單硬脂酸 甘油酯、恩替卡韋與硬脂酸聚烴氧酯、恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯、恩替卡韋與聚 氧乙烯蓖麻油的固體分散體的片劑，每片可含有恩替卡韋的含量為0. 2mg lmg;優(yōu) 選恩替卡韋的含量為0.25mg、 0.5mg、 lmg。實施例15.含有恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯的固體分散體(1:9)的膠囊劑及制備恩替卡韋/單硬脂酸甘油酯的固體分散體(l:9) 5g 淀粉 90g 滑石粉 5g 將上述三種固體物混勻后灌裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中即得。每粒含活性成份以恩替卡韋計為0. 5mg，供口服使用。膠囊內(nèi)容物25min時累計溶出度為94. 38% 。實施例16.含有恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯的固體分散體(1:8)的膠囊劑及制備恩替卡韋/蔗糖脂肪酸酯的固體分散體(1:8) 9g乳糖 100g羥丙基纖維素 30g羧甲基淀粉鈉 20g硬脂酸鎂 2g制備:取處方量的前四種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過80目篩，混勻， 用30%乙醇溶液對上述混合粉末制軟材，16目篩制粒，通風(fēng)干燥，14目篩整粒后灌 裝入1000粒空心膠囊(胃溶或腸溶)中即得。每粒含活性成份以恩替卡韋計為lmg，0. 25g 50g 40g 55g5g(助懸劑)供口服使用。類似的，按以上方法,選用適宜的藥用輔料,可分別制得恩替卡韋與單硬脂酸 甘油酯、恩替卡韋與硬脂酸聚烴氧酯、恩替卡韋與聚乙二醇、恩替卡韋與聚氧乙 烯蓖麻油的固體分散體的膠囊劑劑，每?？珊卸魈婵f的含量為0. 2mg lmg;優(yōu) 選恩替卡韋的含量為0.25mg、 0.5mg、 lmg。實施例17.含有恩替卡韋與硬脂酸聚烴氧酯固體分散體(1:4)的干混懸劑及制備恩替卡韋/硬脂酸聚烴氧(40)酯固體分散體(1:4) 乳糖 甘露醇 糖粉羥丙基甲基纖維素 桔子香精 無水乙醇 共制成100袋。制備方法l:方量的前五種固體粉末分別干燥，以降低固體粉料中的水份含量， 取適量無水乙醇，過20目篩濕法制粒，整粒，置45'C烘箱中干燥，噴酒桔子香精，整 粒,分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得每袋含恩替卡韋0.5mg的干混懸劑(甜桔口 味)。制備方法2:處方量的上述固體粉末分別干燥，以降低固體粉料中的水份含量， 置混合機中等量遞增混合均勻,過100目篩，用18目篩干法制粒，置45'C烘箱干燥， 噴酒桔子香精,經(jīng)整粒后分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得每袋含恩替卡韋0. 5mg 的干混懸劑(甜桔口味)。其25min時累計溶出度為91.830/。。實施例18.含有恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1:3)的顆粒劑及制備 恩替卡韋/聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(l:3) 0.2g 乳糖 70g 預(yù)膠化淀粉 15g 糖粉 35g 羧甲基淀粉鈉-淀粉(2:8) 35g桔子香精30%乙醇溶液 適量 共制成100袋。制備方法l:取處方量的前六種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過80目篩，混勻,將甜菊素和桔子香精溶于適量30%乙醇溶液中，以此溶液對上述混合粉末制 軟材，16目篩制粒，通風(fēng)干燥，14目篩整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即得含有 恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1:3)的顆粒劑，每袋含恩替卡韋0. 5mg(甜 桔口味)。其25min時累計溶出度為90. 13% 。制備方法2:取處方量的前六種固體粉末等量遞增混合均勻后粉碎過80目篩， 混勻，將甜菊素和桔子香精溶于適量30%乙醇溶液中作濕法制粒的潤濕劑，以沸騰 制粒流化床制粒，整粒，分裝成100袋鋁塑膜袋包裝，即含有恩替卡韋與聚氧乙烯蓖 麻油固體分散體(1:3)的顆粒劑，每袋含恩替卡韋0. 5mg (甜桔口味)。實施例19.含有恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯固體分散體(l:l)的軟膠囊及制備恩替卡韋/單硬脂酸甘油酯固體分散體(l: 1) lg聚乙二醇400 240g丙三醇 3g羧甲基淀粉鈉 5g 共制成1000粒。制備方法:取處方量的恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯固體分散體(l:l)、聚乙二 醇400和丙二醇水浴加熱至43'C并攪拌使完全溶解，得到澄明溶液后加入羧甲基 淀粉鈉，攪拌均勻溶解，待用，該澄明溶液將作為軟膠囊的內(nèi)容物加到?jīng)_壓式連續(xù) 自動軟膠囊生產(chǎn)機中，選擇恰當(dāng)?shù)哪＞咝吞?，釆用壓制法被包埋在明膠囊材膠片中， 模壓制成1000粒軟膠囊，每粒含恩替卡韋0. 5mg，供口服使用。其25min時累計溶 出度為98. 37% 。(也可采用滴制法制備)(附:囊材膠片的制備，取明膠500g，阿拉伯膠80g，加入600 900ml蒸餾水,于 室溫下攪拌加速使明膠膨脹后加熱至55 60'C,使其熔融并過濾，向濾液中加入 75g聚乙二醇400、 370g甘油、10g甘氨酸，混合均勻，減壓脫氣至膠液透明無氣泡， 再涂于平坦的鋼板上，使厚薄均勻，加熱使表面水分蒸發(fā)，即為一彈性、韌性適宜的 囊材膠片。)實施例20.含有恩替卡韋與硬脂酸聚烴氧(40)酯固體分散體(1:49)的滴丸及制備恩替卡韋/硬脂酸聚烴氧(40)酯固體分散體(1:49) 200g 十二烷基硫酸鈉 5g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g 共制成10000粒。制備方法:取處方量的恩替卡韋/硬脂酸聚烴氧(40)酯固體分散體(1:27)水浴 加熱至53 55。C使完，融呈液態(tài),加入處方量十二烷基硫酸鈉和交聯(lián)聚乙烯吡 咯垸酮，并充分攪拌使溶散于熔融液態(tài)中，攪拌均勻，將此熔融液倒入滴丸滴制機的物料漏斗中，55°。保溫,選擇適合口徑的滴頭滴制成10000滴，滴入4匸的二甲基 硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭干凈，即得，每粒重約22mg。該滴丸劑可口服或 舌下含服使用。實施例21.含有恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯固體分散體(1:2)的滴丸及制備 恩替卡韋/單硬脂酸甘油酯固體分散體(1:2) 3g 聚乙二醇6000/聚乙二醇4000 250g(等量混含物) 羧甲基纖維素鈉 12g 共制成10000粒。制備方法:取處方量的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000的等量混含物加熱至 74°。使完全熔融呈澄明液態(tài)，加入處方量恩替卡韋與單硬脂酸甘油酯固體分散體 (l:2)并充分攪拌使溶散于液態(tài)的混合物中，再加入處方量的羧甲基纖維素鈉，攪 拌均勻，將此熔融液倒入滴丸滴制機的物料漏斗中，72土3'C保溫，選擇適合口徑的 滴頭滴制成10000滴，滴入4'C的二甲基硅油中，待成型后，分離出滴丸，擦拭千凈， 即得,每粒重約26mg，含恩替卡韋約0. lmg。該滴丸劑可口服或舌下含服使用。其 25min時累計溶出度為95. 71% 。進一步的，可將上述滴丸分裝入400?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中即得，每粒膠 囊含5粒滴丸，即得含有恩替卡韋與單硬脂酸甘M旨固體分散體(1:2)的滴丸膠囊， 每粒滴丸膠囊含活性成份以恩替卡韋計為0. 5mg，供口服使用。實施例22.含有恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯固體分散體(l:l)的微丸及制備恩替卡韋/蔗糖脂肪酸酯(HLB=11)固體分散體(1:1) 2g乳糖 250g蔗糖粉 50g羥丙基甲基纖維素 10g (粘合劑)羧甲基纖維素鈉 10g80%乙醇水溶液 適量羥丙基甲基纖維素 5g(隔離層)制備方法:按以上配方,將前五種固體粉末混勻并過80目篩，用80%乙醇溶液 濕法制粒，制軟材，通過擠出-滾圓設(shè)備制微丸，整粒，烘干，使微丸呈直經(jīng)約0. 6mm 的圓球狀，即得到含有恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯(HLB二11)固體分散體(1:1)的微丸， 進一步將羥丙甲基纖維素用蒸餾水調(diào)制成約25%的懸浮液，并充分研磨均質(zhì)化后， 在流化床干燥器,將隔離層懸浮液涂覆到上述含藥丸芯上，在涂覆了所需量的隔離 層懸浮液后，將微丸在流化床干燥器中完全干燥，得到隔離包衣的胃溶型微丸，其 25min時累計溶出度為89. 71% 。進一步，可將上述制得的微丸，分裝入2000粒空心膠囊(胃溶或腸溶)中，即得含有恩替卡韋與蔗糖脂肪酸酯(HLB-ll)固體分散體(l: 1)的微丸膠囊，每粒微丸膠 囊含活性成份以恩替卡韋計為0. 5mg，供口服使用。實施例23.含有恩替卡韋與聚乙二醇4000固體分散體(1:4)的微丸及制備 恩替卡韋/聚乙二醇4000固體分散體(1:4) 5g 預(yù)膠化淀粉 5g 空白丸芯:微晶纖維素-淀粉微丸(市購，35至40目)150g 歐巴代(水溶性) 適量(隔離層)制備:將恩替卡韋與聚乙二醇4000固體分散體(1:4)、預(yù)膠化淀粉用70%乙醇 水溶液調(diào)制成約20%的懸浮液，并充分研磨均質(zhì)化以降低懸浮液粒徑，得到含有活 性成份的藥層包衣液，在流化床干燥器，將研磨過的懸浮液涂覆到微晶纖維素-淀 粉微丸的空白丸芯上，在涂覆了所需量的藥層包衣液后，將其在流化床干燥器中使 之完全干燥，得到的微丸。進一步，將歐巴代用蒸餾水調(diào)制成約24 26%的懸浮液,并充分研磨均質(zhì)化后， 在流化床干燥器，將隔離層懸浮液噴霧涂覆到上述含藥丸芯上，在涂覆了所需量的 隔離層懸浮液后，將微丸在流化床干燥器中完全干燥,得到隔離包衣的胃溶型微丸， 其25min時累計溶出度為91. 59% 。注:在涂覆了所需量的歐巴代后,將微丸在流化床干燥器中干燥時可加入少量 滑石粉以減少靜電荷。進一步，可將上述制得的微丸，分裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶)中，即得 含有l(wèi)mg恩替卡韋的微丸膠囊，供口服使用。實施例24.含有恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1:5)的口服液體劑及制備恩替卡韋/聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1:5) 60mg2g 10g 0. 8g適量(pH緩沖劑)木糖醇十二烷基硫酸鈉 磷酸二氫鉀/磷酸氫二鈉水 加至100ml制備方法:將上述物料溶于80ml水中，攪拌均勻，加水至100ml,充分攪拌并均質(zhì)，即得含有恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油固體分散體(1:5)的口服液體劑。實施例25.恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯的固體分散體a:15)及制備 取10g聚乙二醇、5g單硬脂酸甘油酯簡單混合后水浴加熱60 63'C使其呈熔融的液態(tài)，充分攪拌使混合均勻后加入lg恩替卡韋，充分攪拌使混合均勻，降溫至本發(fā)明人通過研究和實踐驚喜地發(fā)現(xiàn):采用合適的載體材料將恩替卡韋制成 固體分散體,會很好地改善恩替卡韋在水中的溶解性，能使恩替卡韋的水溶解性顯 著提高。并且在一定范圍內(nèi)，隨著載體材料的量增大，恩替卡韋的溶解性也會進一 步提高?；谝陨系难芯亢蛯嵺`，本發(fā)明提供了以下方面的技術(shù)內(nèi)容 第一方面，提供了恩替卡韋與載體材料的固體分散體、及其制備方法,組合物 應(yīng)用及制備；第二方面，提供了一種恩替卡韋與載體材料和其它藥用載體的固體分散體，以 及它的制備方法、應(yīng)用。發(fā)明人發(fā)現(xiàn):當(dāng)聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種存在時，會很好地改善恩替卡韋在水中的溶出度 和溶解性，并且在一定范圍內(nèi)，隨著聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、 蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的量增大，恩替卡韋的溶出度和溶 解性也會進一步提高。因此,本發(fā)明選用聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴 氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種作為恩替卡韋的固體分散 體的載體材料。首先，應(yīng)當(dāng)說明的是，下列定義適用于本發(fā)明的整個說明書和權(quán)利要求書(1) 本發(fā)明所述"恩替卡韋"包括:恩替卡韋及其溶劑化物、水合物、各種晶 型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型；還包括恩替卡韋的可藥用鹽，指保留母體化合物的生物有效性和特性的、具有與恩替卡韋等效的藥理作用的、藥學(xué)上可接 受的藥用酸加成鹽，例如包括但不限于恩替卡韋的鹽酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、乙 酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果 酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽,及其上述鹽的溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、 多晶型、混晶型、非晶型的恩替卡韋衍生物鹽類物質(zhì)，等等。以上所描述的這些都 是恩替卡韋作為活性成份的存在形式。(2) 聚乙二醇,為環(huán)氧乙烷和水縮聚而成的混合物，分子式以H0(CH2CH20)nH表 示,其中n表示氧乙烯基的平均數(shù)，英文縮寫PEG,聚乙二醇有各種不同的分子量和 物理性能，常溫常壓下，分子量為100-700的聚乙二醇為液體，分子量為1000以上 的聚乙二醇為固體，聚乙二醇具有十分優(yōu)良的親水性，是藥劑學(xué)上常用的一種藥用 輔料,安全無毒。本發(fā)明固體分散體選擇性使用常溫常壓下為固態(tài)的聚乙二醇，例 如PEG1000、 PEG1500、 PEG2000、 PEG3000、 PEG4000、 PEG5000、 PEG6000、 PEG7000、 PEG8000、 PEG9000、 PEG10000、 PEG15000、 PEG20000等等，以及上述的任意兩種或 兩種以上的混合物；制備方法取上述三種固體粉末加入800ml乙醇(90%)中，充分攪拌使其溶 解，47°0減壓蒸除并回收乙醇(90%)，收集固體物，35。C真空干燥24h，粉碎(過80目 篩)，即得恩替卡韋與聚氧乙烯蓖麻油和甘露醇的固體分散體。其25min時累計溶 出度為96. 21% 。實施例30.分別取實施例實施例25、實施例26、實施例27、實施例28、實施 例29所制備的固體分散體，作為主藥，選用適宜的藥用輔料，采用恰當(dāng)?shù)闹苽涔に嚕?與藥用輔料混合而制備成分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、咀嚼 片、硬膠囊、軟膠囊、微丸、顆粒劑、干混懸劑、散劑，供口服使用。實施例31.實施例1至實施例40所制備的組合物、固體分散體在制備治療乙 型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種恩替卡韋的固體分散體，其特征在于含有恩替卡韋與載體材料，所述載體材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，并且恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1∶(1～150)。
2. 權(quán)利要求l所述的固體分散體，其特征在于恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比 范圍為1:(1 140);優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (2 130) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (3 120) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (4 110) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (5 100) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (6 90) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (7 80) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (8 70) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (9 60) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (10 50); 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (1 50) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (2 40) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (3 30) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (4 20) 優(yōu)選恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (3 20)。
3. 制備權(quán)利要求1或2所述的固體分散體的方法，它包括 取恩替卡韋和載體材料，加入溶劑,于2(TC至溶劑沸點溫度的范圍下，攪拌使恩替卡韋和載體材料溶解或分散于溶劑中，混合均勻后從該混合物中除去溶劑，并 干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述溶劑選自 水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿中的一種 或幾種，所述除去溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、 真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種；或取載體材料，于50 90'C加熱至完全熔融后加入恩替卡韋，攪拌混合均勻,冷 卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體,其中所述冷卻溫度為25'C以下，優(yōu)選l(TC以下，視需要可進一步將固體分散體減壓干燥以利于粉碎和保存，所述載體材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻 油中的一種或幾種；或取載體材料于50 9(TC加熱至完全熔融后，加入用水、二甲基乙酰胺、二甲基 甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或氯仿溶解的恩替卡韋溶液，攪拌混合均勻， 除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選自聚乙二醇、單 硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾 種，所述除去溶劑和干燥的方法可釆取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真 空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種；或?qū)⒍魈婵f和載體材料用適宜液體制成糊狀物，將糊狀物進行研磨，進一步除 去液體并干燥，粉碎，即得恩替卡韋與載體材料的固體分散體,其中所述載體材料 選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖 麻油中的一種或幾種，所述液體選自水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙 醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲垸中的一種或幾種，所述液體的量是恩替卡韋和 載體材料總量的3 15倍，所述除去液體和干燥可以采用減壓蒸除、減壓干燥、噴 霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合 方法進行濃縮和干燥；或取恩替卡韋與載體材料，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100 600轉(zhuǎn)/分鐘，研磨時間 10 150min，取出，過80 200目篩，即得恩替卡韋與載體材料的固體分散體，其中 所述載體材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；上述制備方法中，所述研磨的方式可以在諸如研磨機、擠壓機、均質(zhì)機或葉片 攪拌機中進行。
4.一種含有恩替卡韋與選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、 蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體，其特征在于它由以 下方法制得取恩替卡韋和載體材料，加入溶劑，于20'C至溶劑沸點溫度的范圍下，攪拌使 恩替卡韋和載體材料溶解或分散于溶劑中，混合均勻后從該混合物中除去溶劑,并 干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種，所述溶劑選自 水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿中的一種 或幾種，所述除去溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、 真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或幾種；或取載體材料，于50 90'C加熱至完全熔融后加入恩替卡韋，攪拌混合均勻，冷卻使其固化后，粉碎，即得到固體分散體，其中所述冷卻溫度為25'C以下，優(yōu)選l(TC 以下，視需要可進一步將固體分散體減壓干燥以利于粉碎和保存，所述載體材料選 自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻 油中的一種或幾種；或取載體材料于50 90'C加熱至完全烙融后，加入用水、二甲基乙酰胺、二甲基 甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或氯仿溶解的恩替卡韋溶液，攪拌混合均勻， 除去溶劑,并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述載體材料選自聚乙二醇、單 硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾 種，在上述制備中，所述除去溶劑和干燥的方法可采取旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、 減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干中的一種或 幾種；或?qū)⒍魈婵f和載體材料用適宜液體制成糊狀物，將糊狀物進行研磨,進一步除 去液體并干燥，粉碎，即得恩替卡韋與載體材料的固體分散體,其中所述載體材料 選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖 麻油中的一種或幾種，所述液體選自水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙 醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一種或幾種，所述液體的量是恩替卡韋和 載體材料總量的3 15倍,所述除去液體和干燥可以釆用減壓蒸除、減壓干燥、噴 霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥、加熱烘干、風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合 方法進行濃縮和干燥；或取恩替卡韋與載體材料，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100 600轉(zhuǎn)/分鐘，研磨時間 10 150min，取出，過80 200目篩，即得恩替卡韋與載體材料的固體分散體，其中 所述載體材料選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；上述制備方法中,所述研磨的方式可以在諸如研磨機、擠壓機、均質(zhì)機或葉片 攪拌機中進行。
5. 權(quán)利要求1、 2或4所述的固體分散體在制備含有恩替卡韋的藥物制劑中的 應(yīng)用；在制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
6. —種藥物組合物，含有權(quán)利要求1、 2或4所述的固體分散體和可藥用載體， 其中在單位制劑中，恩替卡韋的固體分散體所提供的恩替卡韋的含量為0.2mg 10mg;優(yōu)選恩替卡韋的含量為0. 25mg 5mg; 優(yōu)選恩替卡韋的含量為0. 5mg lrag。
7. 制備權(quán)利要求6所述的藥物組合物的方法,它包括將恩替卡韋與選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一 種或幾種的固體分散體和可藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可接受的任何藥物劑 型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干 混懸劑、散劑、口服液體劑、注射劑。
8.制備權(quán)利要求6所述的藥物組合物的方法,它包括通過將本發(fā)明恩替卡韋的固體分散體和藥用載體混合均勻后采用濕法制?；?干法制粒得到顆粒劑或干混懸劑，視需要可進一步壓片得到片劑或灌裝空心膠囊 得到膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì):乳糖、 甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷 酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、 麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下 列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖 維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶 纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉槳、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì): 十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六垸基硫酸鈉、十八垸基硫酸鈉、聚山梨 酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限 于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì):羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、 黃原膠、羧甲基纖維素鈉,包括但不限于作為潤滑劑的下列物質(zhì):硬脂酸鎂、硬脂 酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過將恩替卡韋的固體分散體和藥用載體混合均勻后得到干混懸劑或散劑， 視需要可進一步將干混懸劑或散劑灌裝空心膠囊殼得到硬膠囊劑，或者濕法制粒 或干法制粒后混合均勻得到顆粒劑,將顆粒劑灌裝空心膠囊殼中得到硬膠囊劑，其 中固體藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì):乳糖、甘露醇、山 梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、 聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右 旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠 化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧 甲基纖維素銬，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯垸酮、淀粉漿、 甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、 明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型 號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作為干混懸劑的助懸劑的下列物質(zhì):羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、 羧甲基纖維素鈉，包括但不限于作為潤滑劑的下列物質(zhì):硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石 粉、硬脂基富馬酸鈉；或通過將恩替卡韋的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后用明膠軟質(zhì)囊材 壓制或囊材膠液滴制包封得到軟膠囊劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑 或稀釋劑的下列物質(zhì):聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米 油、其它植物油，包括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但 不限于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基 硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種 型號的脂肪酸山梨坦)，所述"軟質(zhì)囊材壓制或囊材膠液滴制包封"是指采用壓制 法或滴制法制備軟膠囊，壓制法是指采用壓制機將含有固體分散體的液態(tài)或軟粘 態(tài)內(nèi)容物用囊材膠片壓制而包裹起來形成軟膠囊的制備方法，用不同的模具可壓 制成不同的形狀和內(nèi)容物含量，通常用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機或沖壓式連續(xù)自動軟膠囊 生產(chǎn)機進行封囊制備，滴制法是指通過滴制機制備軟膠囊的方法，在一定溫度下， 一般保持在45X:以上，利用囊材膠液與液態(tài)內(nèi)容物為兩相，使一定量的囊材膠液將 定量的液態(tài)內(nèi)容物包裹后,滴入另一種不相混溶的冷凝液中(冷凝液可以是液體石 蠟、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一種)，囊材膠液接觸冷凝液后，由于表面張 力作用而使之凝固形成球形軟膠囊；或通過將恩替卡韋與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯的固體分散 體熔融混合均勻后，或?qū)⒍魈婵f與聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯 的混合物熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑，視 需要滴丸劑可含有但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián) 聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，可含有但不 限于作為表面活性劑的下列物質(zhì):十二垸基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫 酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型 號的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油(如 玉米油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過將恩替卡韋的固體分散體和適宜的藥用載體熔融混合均勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成滴丸劑,其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或稀釋劑的下列物質(zhì):聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇 4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二 醇9000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、氫化植物油，包括但不限于作為崩 解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代 羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉 鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石 蠟、植物油(如玉米油)、煤油，視需要可進一步將滴丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊; 或通過將恩替卡韋的固體分散體和適宜的藥用載體混合均勻后，制成球狀或類 球狀的固體制劑，或者將恩替卡韋的固體分散體和適宜的藥用載體溶解或溶散在 液體介質(zhì)中，并將其沉積包覆在空白丸芯的表面而形成微丸,其中固體藥用載體包 括但不限于作為崩解劑的下列物質(zhì):羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲 基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微 晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，包括但不限于作為粘合劑的下列物質(zhì):聚乙烯吡咯垸 酮、淀粉漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等，包括但不限于作為表面活性劑的下列 物質(zhì):十二烷基硫酸鈉、十四垸基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、聚 山梨酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)，視需 要可進一步將微丸裝入空膠囊中得到滴丸膠囊；或通過將恩替卡韋的固體分散體和水或含水的液體混合均勻形成口服溶液或混 懸液；或通過將恩替卡韋的固體分散體和適合的注射劑藥用載體混合均勻，按注射劑 制備方法可得到注射劑，其中藥用載體包括但不限于作為填充劑或賦形劑的下列 物質(zhì):水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉。
9. 一種恩替卡韋的固體分散體,含有恩替卡韋、載體材料和其它藥用載體，其 中恩替卡韋與載體材料的質(zhì)量配比范圍為1: (1 150)，所述載體材料選自聚乙烯 吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪 酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種；并且所述的其它藥用載體，包括但不限于 作為填充劑或稀釋劑的乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、改性淀粉、 糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、蔗糖、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、 預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣； 包括但不限于作為崩解劑的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián) 羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；包括但不限于作為表面活性劑的 十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六垸基硫酸鈉、十八垸基硫酸鈉、聚山梨 酯(各種型號的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各種型號的脂肪酸山梨坦)；包括但不 限于作為助懸劑的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、羧甲基 纖維素鈉；包括但不限于作為粘合劑的甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠；包括但不限于作 為潤滑劑的硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉。
10.制備權(quán)利要求9所述的固體分散體的方法,它包括將恩替卡韋、載體材料 和其它藥用載體充分混合制成藥劑學(xué)上可以接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑 型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、 口服液體劑、注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有恩替卡韋與選自聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烴氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種的固體分散體，很好地解決了恩替卡韋的水溶性差、溶出度差等方面的不足，有利于藥物制劑的制備和提高質(zhì)量。本發(fā)明還涉及了含有恩替卡韋與載體材料的固體分散體的制備、藥物組合物和藥物應(yīng)用。
文檔編號A61K31/513GK101224211SQ200810003299
公開日2008年7月23日 申請日期2008年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月25日
發(fā)明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻