專利名稱：：角膜結(jié)膜病變治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有5-[4-[[3-曱基-4-氧代-3，4-二氬-2-喹唑啉基]曱氧基]苯基曱基]噻唑烷-2，4-二酮、N-[(4-曱氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸或上述化合物的鹽作為有效成分的干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部(s叩eriorlimbic)角膜結(jié)膜炎、絲狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑。
背景技術(shù)：
：角膜為直徑約lcm、厚度約lmm的透明、無血管組織，另外，結(jié)膜為覆蓋角膜緣后方的眼球表面和眼瞼背面的粘膜，角膜或結(jié)膜對視功能產(chǎn)生重要影響。如果由角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、干眼癥等各種疾患引起的角膜結(jié)膜病變因某種理由導(dǎo)致修復(fù)延遲，或未進(jìn)行修復(fù)而遷延化，則由于角膜和結(jié)膜為相連的組織，因此對上皮的正常構(gòu)筑產(chǎn)生不良影響，甚至損傷角膜實質(zhì)或內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)或功能。近年來，隨著細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，涉及細(xì)胞分裂移動粘結(jié)伸展分化等的因子已經(jīng)被闡明，在角膜病變的修復(fù)方面，上述因子承擔(dān)重要作用(臨眼，46,738-743(1992),眼科手術(shù)，5,719-727(1992))。特表2002-515874號公報記載了涉及雜環(huán)化合物的發(fā)明，公開了5-[4-[[3-曱基—4-氧^一3，4一二氬一2-p奎p坐啉基]甲氧基]苯基曱基]噢唑烷-2，4-二酮或其鈉鹽等爆唑烷二酮衍生物可有效用作II型糖尿病、異常脂質(zhì)血癥等起因于胰島素抵抗的疾病或高血壓、冠心病等心血管系統(tǒng)病變的治療藥的內(nèi)容。特表2003-509503號公報記載了涉及作為抗糖尿病劑及抗肥胖劑有用的取代酸衍生物的發(fā)明，公開了N-[(4-曱氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]曱基]甘氨酸等化合物可有效用作糖尿病(特別是II型糖尿病)、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂質(zhì)血癥、肥胖癥等治療藥的內(nèi)容。特開2002-255854號公報是涉及組合利尿劑和胰烏素抵抗性改善劑的醫(yī)藥組合物的發(fā)的副作用已知的心臟重量增加、心肌肥大、浮腫、體液儲留等的出現(xiàn)的發(fā)明，作為胰島素抵抗性改善劑之一，公開了N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唾基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸。但是，沒有研究上述化合物對角膜結(jié)膜病變等眼部疾患的藥理作用的報告。
發(fā)明內(nèi)容4笨索5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3,4-二氫-2-會哇啉基]曱氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及N-[(4-曱氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁喳基)乙氧基]苯基]曱基]甘氨酸的新型醫(yī)藥用途是非常有趣的課題。本發(fā)明人等為了探索上述化合物的新型醫(yī)藥用途進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在使用角膜病變模型的角膜病變治愈效力試驗中，上述化合物均對角膜病變發(fā)揮優(yōu)良的改善效果，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以5-[4-[[3-曱基-4-氧^-3,4-二氫-2-p套唑啉基]甲氧基]苯基曱基]噻唑烷-2，4-二酮、及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸或上述化合物的鹽(以下稱為"本化合物")作為有效成分的干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、絲狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑。作為5-[4-[[3-甲基-4-氧代—3,4-二氬-2-喹哇啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-噁哇基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸的鹽，只要為醫(yī)藥學(xué)上允許的鹽即可，沒有特別限定，可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鉤鹽、鎂鹽，以及與鹽酸、硝酸、硫酸等無機(jī)酸形成的鹽，與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥詢酸、酒石酸等有機(jī)酸形成的鹽，季銨鹽也包括在本發(fā)明的鹽的范圍內(nèi)。優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽。需要說明的是本化合物也可以形成水合物及溶劑合物的形態(tài)。另夕卜，本化合物的幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、互變導(dǎo)構(gòu)體、多晶形體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明中，角膜結(jié)膜病變是指由各種原因?qū)е陆悄せ蚪Y(jié)膜受損的狀態(tài)，例如可以舉出干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、絲狀角膜炎等。本發(fā)明的角膜結(jié)膜病變治療劑可以口服給藥，也可以非口服給藥。作為給藥劑型，可以舉出滴眼劑、眼軟膏劑、注射劑、片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑等，特別優(yōu)選滴眼劑。可以采用常用技術(shù)制成制劑。例如，滴眼劑可以根據(jù)需要使用下述添加劑進(jìn)行配制氯化鈉、濃甘油等等滲劑；磷酸鈉、乙酸鈉等緩沖劑；聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性劑；檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等穩(wěn)定劑；苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯等防腐劑等。pH只要在眼科制劑所允許的范圍內(nèi)即可，優(yōu)選在48的范圍內(nèi)。眼軟膏劑可以使用白色凡士林、液體石蠟等常用基質(zhì)進(jìn)行調(diào)制。片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑等口服制劑可以根據(jù)需要使用下述添加劑進(jìn)行調(diào)制乳糖、結(jié)晶纖維素、淀粉、植物油等增量劑，硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑，羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙甲纖維素等崩解劑，羥丙曱纖維素、聚乙二醇、硅樹脂等包衣劑，明膠涂膜等涂膜劑等。有效量的5-[4-[[3-曱基-4-氧代-3,4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮、及N-[(4-曱氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁哇基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸或上述化合物的鹽給予患者的角膜結(jié)膜病變治療方法。給藥量可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)選擇，如果是滴眼劑，則只要l日l次凄t次、4姿0.0001~5%(w/v)、優(yōu)選O.OOl~3%(w/v)的劑量滴眼給藥即可。如果為口服制劑，則通常只要l日l次或分?jǐn)?shù)次、按O.l~5000mg、優(yōu)選l~1000mg的劑量口服給藥即可。如下所述地實施角膜病變的治愈效力試驗時，本化合物均對角膜病變模型發(fā)揮優(yōu)良的改善效果，因此可有效用作干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、絲狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑。具體實施方式下面給出使用本化合物的藥理試驗及制劑例的結(jié)果，上述例子用于進(jìn)一步理解本發(fā)明，本發(fā)明的范圍并不限定于此。[藥理試驗]角膜病變的治愈效力試驗使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci42(l):96-100(2001))，制作角膜病變模型。制成角膜病變模型后，基于村上等的方法(新眼科21(1):87-90(2004))，判定角月奚病變的改善率。(試-驗方法)使用雄性SD大鼠，給予戊巴比妥鈉實施全身麻醉，然后，摘除眼窩外淚腺，經(jīng)2個月誘發(fā)角膜病變。然后，如下所述地給予5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氬-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物A)及N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]曱基]甘氨酸(化合物B)?；衔顰滴眼組在兩眼內(nèi)滴入化合物A(0.02%)的生理鹽水溶液，l日6次，連續(xù)7日(一組4只8只眼)?；衔顱滴眼組在兩眼內(nèi)滴入化合物B(0.02%)的生理鹽水溶液，l日6次，連續(xù)7日(一組4只8只眼)。對照組中，在兩眼內(nèi)滴入生理鹽水，l日6次，連續(xù)7日(一組4只8只眼)。滴眼開始7日后，用熒光素將角膜的病變部分染色。按下述標(biāo)準(zhǔn)對角膜的上部、中部及下部的熒光素染色程度進(jìn)行評分，計算上述各部評分總和的平均值。而且，也求出正常眼的評分總和平均值。(判定基準(zhǔn))0:未^皮染色1:染色稀疏，各點狀的染色部分分離2:染色為中等程度，點狀的染色部分一部分相鄰3:染色密集，各點狀的染色部分鄰接(結(jié)果)以對照組(生理鹽水)的評分總和的平均值為基準(zhǔn)(改善率0%)、4姿下述計算式算出的化合物A滴眼組及化合物B滴眼組的改善率分別示于表1及表2。需要說明的是評分的平均值為8例的平均值。改善率(％)={(對照組)-(本化合物))/病變度xl00病變度={(對照組)-(正常眼)}表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(考察)由上述使用大鼠的藥理試驗的結(jié)果(表1及表2)可知，化合物A及化合物B均顯著改善角膜病變。[制劑例]下面給出使用化合物A、化合物B的代表性制劑例100ml中4匕合物A10mg氯化鈉900mg滅菌蒸餾水適量通過改變化合物A的添加量，可以調(diào)制濃度為O.OOl%(w/v)、0.03%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)、3.0%(w/v)的滴眼劑。制劑例2100ml中化合物BlOOmg氯化鈉800mg磷酸氫二鈉lOOmg磷酸二氫鈉適量滅菌蒸餾水適量通過改變化合物B的添加量，可以調(diào)制濃度為0.01%(w/v)、0.3%(w/v)、0.5%(w/v)、1.5%(w/v)、3%(w/v)的滴眼劑。通過改變化合物A的添加量可以調(diào)制濃度為1%(w/w)、3%(w/w)的眼軟膏劑。制劑例4腦g中化合物B0.3g液體石蠟10,0g白色凡士林適量通過改變化合物B的添加量可以調(diào)制濃度為1%(w/w)、3%(w/w)的眼軟膏劑。產(chǎn)業(yè)上的可利用性5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-p奎哇啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮及N-[(4-曱氧基苯氧基)^炭基]一N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基一4一噁哇基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸均對角膜病變發(fā)揮優(yōu)良的改善效果。制劑例3100g中化合物A液體石蠟白色凡士沖木go量權(quán)利要求1.5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮或其鹽在制造角膜結(jié)膜病變治療劑中的用途。2.權(quán)利要求l所述的用途，其中，角膜結(jié)膜病變?yōu)楦裳郯Y、角膜潰癡、角膜炎、結(jié)膜炎、點狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎。3.權(quán)利要求l所述的用途，其中，治療劑的劑型為滴眼劑或眼軟膏劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種角膜結(jié)膜病變治療劑，具體而言涉及5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮的新型醫(yī)藥用途。所述化合物對角膜病變模型具有優(yōu)良的改善效果，可有效用作干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑。文檔編號A61K9/06GK101229166SQ20081000340公開日2008年7月30日申請日期2004年10月29日優(yōu)先權(quán)日2003年10月29日發(fā)明者中村雅胤,平井慎一郎申請人:參天制藥株式會社