專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有阿莫西林和氟氯西林的口含制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法和用途,特別是含有阿莫西林和氟氯西林的口含制劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：咽炎是困擾現(xiàn)代人生活的最常見(jiàn)的疾病，是咽粘膜、粘膜下組織和淋巴組織的彌漫性炎癥，常為上呼吸道感染的一部分。臨床上分為急性和慢性?xún)煞N。急性咽炎多在秋冬及冬春之交發(fā)病。病變常波及整個(gè)咽腔，也可局限一處?？捎刹《?、細(xì)菌及物理化學(xué)因素和高溫、粉塵、煙霉、刺激性氣體等引起。細(xì)菌感染以鏈球菌、葡萄球菌和肺炎雙球菌等革蘭氏陽(yáng)性球菌為主。其中以A組乙型鏈球菌引起者最為嚴(yán)重，細(xì)菌或毒素進(jìn)入血液，可引起遠(yuǎn)處器官的化膿性病變，稱(chēng)為急性膿毒性咽炎。治療用口服或注射抗菌素控制感染。慢性咽炎病程很長(zhǎng)，癥狀頑固，常由局部感染所致或全身性病變繼發(fā)，以慢性病變反復(fù)急性發(fā)作為其特點(diǎn)，在許多情況下，急性發(fā)作是由細(xì)菌感染引起,因此，適當(dāng)?shù)目咕委熡兄诳刂萍毙园Y狀。急性扁桃體炎是很常見(jiàn)的腭扁桃體的一種非特異性急性炎癥，常伴有一定程度的咽粘膜及咽淋巴組織的急性炎癥。主要致病菌為鏈球菌，葡萄球菌，肺炎雙球菌。腺病毒也可引起本病。細(xì)菌和病毒混合感染也不少見(jiàn)。細(xì)菌可能是外界侵入的，亦可能系隱藏于扁桃體隱窩內(nèi)的細(xì)菌，當(dāng)機(jī)體抵抗力因寒冷，潮濕，過(guò)度勞累，體質(zhì)虛弱，煙酒過(guò)度，有害氣體刺激等因素驟然降低時(shí)，細(xì)菌繁殖加強(qiáng)所致。急性扁桃體炎往往是在慢性扁桃體基礎(chǔ)上反復(fù)急性發(fā)作。臨床表現(xiàn)惡寒、高熱、咽痛、吞咽時(shí)加劇等，可并發(fā)與溶血性鏈球菌感染有關(guān)的風(fēng)濕熱、急性血管球性腎炎、心肌炎、關(guān)節(jié)炎等多種全身疾病。治療采用止痛退熱，口服或注射抗菌素控制感染?？谇桓腥拘约膊≈饕ㄑ荔w疾病、牙周疾病和口腔粘膜疾病，如齲齒、牙髓炎、根尖周炎、牙周炎、復(fù)發(fā)性口瘡、口腔潰瘍、口腔白斑、念珠菌口炎、冠周炎、壞死性口炎、鵝口瘡、牙齦炎、膜性口炎、牙周病、皰疹性口炎等。細(xì)菌是導(dǎo)致口腔感染性疾病的重要致病因素?？谇粌?nèi)的有大量的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌，其數(shù)量和種類(lèi)均居全身之首。據(jù)研究，每毫升唾液中含細(xì)菌達(dá)l.5億個(gè)。在一定的條件下，當(dāng)食物殘?jiān)逊e、牙列擁擠、刷牙方法不正確等，形成牙菌斑、牙石，當(dāng)細(xì)菌的種類(lèi)發(fā)生變化、致病菌的量增多或身體抵抗力下降時(shí)導(dǎo)致口腔感染性疾病的發(fā)生。因此，口腔感染性疾病是由多種細(xì)菌協(xié)同作用引起的?；颊叱Ｓ醒劳?、牙齦出血、紅腫、牙齒松動(dòng)移位、口臭等癥狀。牙齦腫脹、溢膿還可作為感染病灶，引起諸如關(guān)節(jié)炎、心、腦血管疾病等全身性疾病。治療細(xì)菌感染引起的咽炎、扁桃體炎和口腔感染，常選用抗革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌素，部分抗革蘭氏陰性菌的抗菌素也有治療作用。阿莫西林/氟氯西林是由氟氯西林和阿莫西林按一定比例組成的復(fù)合抗生素。氟氯西林主要?dú)鏟-內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌和其它革蘭陽(yáng)性菌，而阿莫西林則對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌都有高效殺菌作用。由于氟氯西林競(jìng)爭(zhēng)性抑制了e-內(nèi)酰胺酶，它可幫助阿莫西林殺滅其它耐藥的革蘭陰性和陽(yáng)性菌，兩者的結(jié)合增強(qiáng)了殺菌力，擴(kuò)大了抗菌譜。同時(shí)，阿莫西林/氟氯西林在體內(nèi)分布廣，在組織體液中有很高的濃度，治療各種敏感細(xì)菌感染有較高的療效。適用于治療急性咽炎、化膿性扁桃體炎、感冒的繼發(fā)感染(急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎)、肺膿腫、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、急慢性中耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、癤、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風(fēng)、甲溝炎、創(chuàng)面及傷口感染、肝膽感染(急性膽囊炎、肝膿腫)、急性胃腸炎、傷寒及副傷寒、淋病、軟性下疳、尿道炎、腎盂腎炎或膀胱炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥、白喉、百日咳、勾端螺旋體病等。阿莫西林/氟氯西林已研制成的有片劑、膠囊、注射劑等，均釆用口服或注射等全身給藥。鑒于注射劑使用不方便、給藥時(shí)易于引起局部疼痛反應(yīng)。片劑及膠囊等口服吸收較慢，進(jìn)入血液后通過(guò)全身分布而使藥物在血中稀釋?zhuān)顾幬镌诓∽儾课坏难帩舛容^低，且在病變部位達(dá)到有效血藥濃度的時(shí)間也較長(zhǎng)，影響其有效抗菌效力。因此，研制阿莫西林氟氯西林的口含制劑，通過(guò)口腔含服，以高濃度藥物直接作用于病變部位，用于咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病的治療，可克服上述缺點(diǎn)，可迅速殺滅口腔、咽喉部位各種致病微生物，為咽喉口腔感染性疾病的有效治療提供有力的治療手段。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種以阿莫西林和氟氯西林為藥物成分的口含制劑及其制備方法和用途，藥物通過(guò)口含在口腔內(nèi)的唾液中溶解，進(jìn)入口腔周?chē)?、咽部及咽扁桃體部位，發(fā)揮其抗菌作用，臨床用于治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病，特別是通過(guò)延長(zhǎng)制劑在口腔內(nèi)的含化時(shí)間，即制劑的崩解時(shí)限，延長(zhǎng)了藥物與局部病灶的作用時(shí)間，進(jìn)而提高了治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病藥物的藥品質(zhì)量。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案。本發(fā)明所述的含有阿莫西林和氟氯西林的口含制劑(阿莫西林氟氯西林口含制劑)是由包含阿莫西林和氟氯西林及其鹽類(lèi)衍生物的藥物成分與基質(zhì)組成，其中阿莫西林和氟氯西林的重量比為n:1，n為l一5的數(shù)，藥物基質(zhì)=1:0.5—1:30.0，臨床上通過(guò)口腔內(nèi)含服給藥，其特征在于所述的阿莫西林氟氯西林口含制劑在治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病的應(yīng)用。所述的阿莫西林氟氯西林口含制劑的崩解時(shí)限選擇IO—IOO分鐘，優(yōu)選15-60分沐更優(yōu)選20—60,特別優(yōu)選20—40分鐘，通過(guò)延長(zhǎng)制劑在口腔內(nèi)的含化時(shí)間，進(jìn)而提高藥物對(duì)咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病的治療效果，改善藥品質(zhì)量。所述的藥品質(zhì)量包括藥物治療效果、藥物使用的方便程度、藥物使用過(guò)程中給病人帶來(lái)的副反應(yīng)及其它不適、藥物儲(chǔ)存和攜帶的方便程度、藥物生產(chǎn)的難易程度等特性中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。所述的提高藥品質(zhì)量包括增強(qiáng)藥物的治療效果、減少藥物使用過(guò)程中所引起的不適和痛苦、方便使用、易于儲(chǔ)存和攜帶、提高藥品使用的安全性、簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝、降低藥品的毒副作用等特性中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，例如與注射劑相比，口含制劑具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、儲(chǔ)存及給藥方便、可完全避免注射給病人帶來(lái)的不適和痛苦以及注射給病人帶來(lái)的不安全因素。其中，所選擇的藥物成分為具有下列特征的化合物及其鹽類(lèi)衍生物中文名稱(chēng)阿莫西林英文名為Amoxicillin學(xué)名為2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.O]庚烷-2-甲酸三水合物分子式C16H19N305S3H20分子量419.46中文名稱(chēng)氟氯西林英文名為-Flucloxacillin學(xué)名為-6-((6)-3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamido)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-甲酸分子式C19H17CIFN305S分子量453.87常用的阿莫西林鹽類(lèi)衍生物為阿莫西林鈉鹽。常用的氟氯西林鹽類(lèi)衍生物為氟氯西林鈉鹽其中所述的基質(zhì)是由一種或多種成分組成的制劑用輔料，包括稀釋劑(填充劑)、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、緩釋劑、著色劑、矯味劑、香料等。所述的制劑類(lèi)型包括但不限于口含片、滴丸、糖果。作為一種常用的制劑類(lèi)型，口含制劑是指含于口腔中，藥物緩慢溶解產(chǎn)生持久的局部作用的藥物制劑，主要起局部治療作用，按照2005年版中華人民共和國(guó)藥典第二部崩解時(shí)限檢測(cè)法檢測(cè)，30分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解。但目前現(xiàn)有的口含制劑的崩解時(shí)限均在10分鐘以下，如桂林西瓜霜含片、復(fù)方草珊瑚含片、利巴韋林含片、葡萄糖酸鈣含片、碘化銨含片、金嗓子喉寶含片等。崩解時(shí)限過(guò)快則表明藥物在局部的作用時(shí)間短，將明顯影響藥物的局部治療效果。本發(fā)明人通過(guò)設(shè)計(jì)不同的藥物制劑工藝驚奇地發(fā)現(xiàn)通過(guò)將阿莫西林和氟氯西林制成本發(fā)明的口含制劑，可使口含制劑的崩解時(shí)限保持在10分鐘以上，優(yōu)選10—100分鐘，同時(shí)使完全崩解時(shí)藥物成分的溶出度達(dá)80%以上。為了服用方便起見(jiàn)口含制劑的崩解時(shí)限優(yōu)選20—60分鐘，顯著延長(zhǎng)了藥物與局部病灶的作用時(shí)間,從而提高了藥物的局部治療效果。另外，口含制劑在口腔內(nèi)崩解含化后，其中的藥物成分應(yīng)主要以溶解狀態(tài)存在于唾液中才可以發(fā)揮其應(yīng)有的治療作用。阿莫西林和氟氯西林包括原型化合物和鹽類(lèi)衍生物兩類(lèi)，其中原型化合物在水中微溶，如制劑工藝不進(jìn)行助溶處理則藥物在唾液中很難實(shí)現(xiàn)主要以溶解狀態(tài)存在的目的，因此，本發(fā)明利用表面活性劑聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、e環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸等基質(zhì)與藥物原料制成固體分散劑或蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖漿、飴糖等糖粉與藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，達(dá)到顯著提高藥物局部治療效果的目的。本發(fā)明涉及含有以下成分的滴丸所述的滴丸由包含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成，采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機(jī)上以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0—-15t:的冷凝劑液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種中，干燥而成，其中基質(zhì)是由含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、則OO、2。。。。)、硬脂酸聚烴氧40酯、P環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚及藥物緩釋劑中的一種或幾種成分組成。本發(fā)明涉及含有以下成分的口含片劑所述的口含片由包含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成，其中所述的基質(zhì)含有下列物質(zhì)(占基質(zhì)總量的重量百分比)稀釋劑1一100%;粘合劑0—30%;崩解劑0—10%;潤(rùn)滑劑0_20%;助流劑0—20%;緩釋劑0一50%以及常規(guī)的著色劑、矯味劑、香料。本發(fā)明涉及含有以下成分的糖果所述的糖果由包含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成，其中所述的基質(zhì)含有下列物質(zhì)(占基質(zhì)總量的重量百分比)稀釋劑1一100%;粘合劑0—20%;崩解劑0—10%;潤(rùn)滑劑0—10%;助流劑0—10%;緩釋劑0一50%以及常規(guī)的著色劑、矯味劑、香料。本發(fā)明的制備方法包括下列順序及步驟，但以下不是對(duì)本發(fā)明的限定1.口含片的制備方法按照比例將阿莫西林和氟氯西林與基質(zhì)混合；所述的基質(zhì)為糖粉時(shí)，基質(zhì)含有但不限于蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖漿、飴糖等中的一種或一種以上的成分;所述的基質(zhì)為固體分散劑時(shí)，基質(zhì)含有但不限于聚乙二醇(2,、4000、6000，8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、e環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。(1)稱(chēng)取適量糖粉或其它基質(zhì)，加水或粘合劑，制成適宜的軟材，加入含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分，攪拌均勻，分割，成形、干燥。(2)稱(chēng)取適量糖粉或其它基質(zhì)，加入含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分，加水或粘合劑，攪拌均勻，制粒，干燥，在壓片機(jī)上成形。(3)稱(chēng)取適量糖粉或其它基質(zhì)，加入含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分，經(jīng)加熱成為熔融混溶或半熔融混溶狀態(tài)，然后經(jīng)冷卻凝固，在壓片機(jī)上成形。(4)稱(chēng)取適量糖粉或其它基質(zhì)，經(jīng)加熱成為熔融混溶或半熔融混溶狀態(tài)，冷卻至70—100。C，加入含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分，攪拌均勻，在壓片機(jī)上成形。2，滴丸的制備按照比例將阿莫西林和氟氯西林與基質(zhì)混合；基質(zhì)是由含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、e環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚中的一種或幾種成分組成。采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機(jī)上以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0—-15°。的冷凝劑中。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。3.糖果的制備按照比例將阿莫西林和氟氯西林與基質(zhì)混合；基質(zhì)填充劑是由含有蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖漿、飴糖等中的一種或一種以上的成分組成。稱(chēng)取適量糖粉或其它基質(zhì)加熱熔化，然后冷卻至一定溫度后，加入含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分，攪拌均勻，使成塑性軟塊，分割，擠壓成形；本發(fā)明阿莫西林和氟氯西林口含制劑與現(xiàn)有普通劑型相比具有以下益處1)提高病變部位的阿莫西林和氟氯西林濃度，提高其抗菌能力。藥物在口腔內(nèi)唾液中溶解，進(jìn)入口腔周?chē)⒀什考把时馓殷w部位。這些藥物沒(méi)有經(jīng)過(guò)血液稀釋?zhuān)纬删植扛邼舛?，增?qiáng)抗菌能力。2)起效快。藥物在口腔內(nèi)溶解后，立即作用于病變組織，省去了吸收分布的時(shí)限。3)給藥方便。對(duì)需經(jīng)非胃腸道途徑給藥的注射液，改為通過(guò)口含使藥物在口腔內(nèi)溶解，然后直接作用于病變部位，產(chǎn)生治療效果，避免了注射液注射給藥給病人帶來(lái)的痛苦和不便。4)生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單化。與注射液相比較，口含制劑的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)質(zhì)量要求均低于注射液，可明顯降低生產(chǎn)成本。5)本發(fā)明的口含制劑與現(xiàn)有技術(shù)制備的制劑比較對(duì)照組崩解時(shí)限13士5(分鐘)、完全崩解時(shí)阿莫西林和氟氯西林鈉的溶出度為61士6(%)和95士9(%)。而本發(fā)明的口含制劑的崩解時(shí)限為16士4(分鐘)、完全崩解時(shí)阿莫西林和氟氯西林鈉的溶出度為97士7和94士8(o%)。結(jié)果表明本發(fā)明的口含制劑顯著提高了藥物的溶出度。具體實(shí)施方法通過(guò)以下具體實(shí)施實(shí)例，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實(shí)例不是對(duì)本發(fā)明的限定。實(shí)施例1-阿莫西林氟氯西林鈉糖果處方阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g、蔗糖827.5g、檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素27.5g，制劑量1000片。方法配制阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g、檸檬酸10g、食物色素一40O.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素27.5g混合物，研磨，過(guò)20目的篩子。取蔗糖827.5克，加熱至140。C熔化，冷卻至85T，加入過(guò)篩后的混合物，快速攪拌10分鐘，置于產(chǎn)品成形機(jī)上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測(cè)定阿莫西林氟氯西林鈉糖果在37'C900ml水中的崩解時(shí)限及完全崩解時(shí)的溶出度。結(jié)果崩解時(shí)限為20-27分鐘，完全崩解時(shí)的溶出度阿莫西林為94%—98%，氟氯西林鈉為92%_97%。實(shí)施例2-低糖阿莫西林氟氯西林鈉糖果處方阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g、蔗糖177.5g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素27.5g，制劑量1000片。方法.*配制檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素27.5g混合物，研磨，過(guò)20目的篩子。取蔗糖177.5g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加熱至14(TC熔化，加入過(guò)篩后的混合物，快速攪拌10分鐘，冷卻至85X，加入阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g，快速攪拌IO分鐘，置于產(chǎn)品成形機(jī)上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測(cè)定阿莫西林糖果在37'C900ml水中的崩解時(shí)限及完全崩解時(shí)的溶出度。結(jié)果崩解時(shí)限為18-23分鐘，完全崩解時(shí)的溶出度阿莫西林為93%—96%，氟氯西林鈉為95%—99%。實(shí)施例3—阿莫西林氟氯西林鈉口含片處方阿莫西林62.5克、氟氯西林鈉62.5克、羥丙甲纖維素128克、聚乙二醇6。。。746克、阿斯巴甜1克。方法配制羥丙甲纖維素128克、聚乙二醇6。。。746克、阿斯巴甜l克混合基質(zhì)，加熱熔化，冷卻至8(TC，加入阿莫西林62.5克、氟氯西林鈉62.5克，攪拌混勻，室溫冷卻至凝固，制粒，置于壓片機(jī)上擠壓成形，每粒含片重l克。然后測(cè)定阿莫西林氟氯西林鈉口含片在37°C900ml水中的崩解時(shí)限及完全崩解時(shí)的溶出度。結(jié)果崩解時(shí)限為28-33分鐘，完全崩解時(shí)的溶出度阿莫西林為92%—96%，氟氯西林鈉為95%—99%。實(shí)施例4一阿莫西林氟氯西林鈉口含滴丸的制備方法:分別取聚乙二醇40008.8克、聚乙二醇600025克、硬脂酸聚烴氧40酯l克、羥丙甲纖維素4克、e環(huán)糊精l克、泊洛沙姆0.5克、硬脂酸0.1克、硬脂酸鈉0.1克、甘油明膠0.1克、單硬脂酸甘油酯0，1克、蟲(chóng)膠0.1克、聚氧乙烯單硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均勻，再加入阿莫西林和氟氯西林鈉原料粉各15克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颍捎秒娂訜岬姆绞綄⒅坪玫脑o料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專(zhuān)用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85"C(誤差〈2%);以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20—-5°C(誤差<5%)，進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成含阿莫西林氟氯西林鈉30mg/粒的滴丸,然后進(jìn)行圓整率(%)、溶散時(shí)限(分鐘)、丸重差異(%)和硬度的測(cè)定，結(jié)果圓整率為75%，溶散時(shí)限13—15分鐘，丸重差異小于10%，硬度合格，完全崩解時(shí)的溶出度阿莫西林為92%—98%，氟氯西林鈉為91%—98%。實(shí)施例5—阿莫西林氟氯西林鈉口含片處方阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g、明膠177.5g、甘油40g、水60g、低聚果糖242.5g、木糖醇192g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、硬脂酸鎂10g、羥丙甲纖維素143克，制劑量IOOO片。方法配制明膠177.5g、甘油40g、水60g混合基質(zhì)，干燥，再加入阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g、低聚果糖242.5g、木糖醇192g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素143克混合物，研磨，過(guò)20目的篩子，用乙醇和水制粒，6(TC干燥，然后加入10克硬脂酸鎂，混勻，置于壓片機(jī)上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測(cè)定阿莫西林鈉氟氯西林鈉鈉口含片在37°C900ml水中的崩解時(shí)限及完全崩解時(shí)的溶出度。結(jié)果崩解時(shí)限為41-47分鐘，完全崩解時(shí)的溶出度阿莫西林為90%—96%，氟氯西林鈉為92%—99%。實(shí)施例6—阿莫西林氟氯西林鈉糖果處方阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g、蔗糖145.5g、低聚果糖107.5g、木糖醇300g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素252克，制劑量1000片。方法配制擰檬酸10g、食物色素—400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素252克混合物，研磨，過(guò)20目的篩子。取蔗糖145.5g、低聚果糖107.5g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加熱至14(TC熔化，加入過(guò)篩后的混合物，快速攪拌混勻，冷卻至85°C，加入阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g，快速攪拌10分鐘，置于產(chǎn)品成形機(jī)上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測(cè)定阿莫西林鈉氟氯西林鈉糖果在37"C900ml水中的崩解時(shí)限及完全崩解時(shí)的溶出度。結(jié)果崩解時(shí)限為75-87分鐘，完全崩解時(shí)的溶出度阿莫西林為95%—97%，氟氯西林鈉為92%—96%。實(shí)施例7—本發(fā)明的口含制劑與現(xiàn)有的片劑對(duì)溶出度的影響的對(duì)比試驗(yàn)1.工藝一以糖粉為基質(zhì)對(duì)照制劑制備方法配制阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g、蔗糖855克、檸檬酸10g、食物色素一400.1g，甘露醇10g混合物，研磨，過(guò)20目的篩子，置于產(chǎn)品成形機(jī)上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測(cè)定阿莫西林糖果在37°C900ml水中的崩解時(shí)限及完全崩解時(shí)的溶出度。本發(fā)明口含制劑的制備方法配制檸檬酸10g、食物色素一40O.lg，甘露醇10g混合物，研磨，過(guò)20目的篩子。取蔗糖855克，加熱至14(TC熔化，加入過(guò)篩后的混合物，快速攪拌混勻，冷卻至85。C，加入阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g,快速攪拌10分鐘，置于產(chǎn)品成形機(jī)上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測(cè)定阿莫西林氟氯西林鈉糖果在37°C900ml水中的崩解時(shí)限及完全崩解時(shí)的溶出度。結(jié)果見(jiàn)表1，本發(fā)明以糖粉為基質(zhì)的固體分散制備工藝可顯著提高阿莫西林的溶出度。表1、本發(fā)明以糖粉為基質(zhì)的固體分散制備工藝對(duì)藥物溶出度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>p<0.052.工藝二以表面活性劑為基質(zhì)對(duì)照制劑制備方法配制阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g、羥丙甲纖維素100克、聚乙二醇，。772克、阿斯巴甜O.l克混合基質(zhì)，攪拌混勻，制粒，置于壓片機(jī)上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測(cè)定阿莫西林鈉口含片在37°C900ml水中的崩解時(shí)限及完全崩解時(shí)的溶出度。本發(fā)明口含制劑的制備方法配制羥丙甲纖維素100克、聚乙二醇s。。。772克、阿斯巴甜O.l克混合基質(zhì)，加熱熔化，冷卻至8(TC，加入阿莫西林62.5g、氟氯西林鈉62.5g，攪拌混勻，室溫冷卻至凝固，制粒，置于壓片機(jī)上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測(cè)定阿莫西林鈉口含片在37'C900ml水中的崩解時(shí)限及完全崩解時(shí)的溶出度。結(jié)果見(jiàn)表2，本發(fā)明以表面活性劑為基質(zhì)的固體分散制備工藝可顯著提高阿莫西林的溶出度。表2、本發(fā)明以表面活性劑為基質(zhì)的固體分散制備工藝對(duì)藥物溶出度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>p<0.0權(quán)利要求1.一種提高治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病的藥品質(zhì)量的以阿莫西林和氟氯西林為主要藥物成分的口含制劑，其特征在于所述的口含制劑由包含有阿莫西林和氟氯西林及其鹽類(lèi)衍生物的藥物成分與基質(zhì)組成，其中阿莫西林和氟氯西林的重量比為n∶1，n為1-5的數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口含制劑，所述的阿莫西林氟氯西林口含制劑的崩解時(shí)限為IO—IOO分鐘。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口含制劑，所述的阿莫西林氟氯西林口含制劑的崩解時(shí)限為20—60分鐘。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林氟氯西林的口含制劑，其特征在于所述的口含制劑類(lèi)型包括口含片、滴丸、糖果。5.權(quán)利要求4所述的含有阿莫西林氟氯西林的口含制劑中的口含片的制備方法，其特征在于所述的口含片是由含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)經(jīng)加熱成為熔融混溶或半熔融混溶狀態(tài)，然后經(jīng)冷卻凝固，進(jìn)而制成所述的口含片。6.權(quán)利要求4所述的含有阿莫西林和氟氯西林的口含制劑中的滴丸的制備方法，其特征在于按照比例將阿莫西林和氟氯西林與基質(zhì)混合，采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機(jī)上以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0—-15"C的冷凝劑中成形。7.權(quán)利要求4所述的含有阿莫西林和氟氯西林的口含制劑中的糖果的制備方法，其特征在于所述的糖果是先將基質(zhì)經(jīng)加熱成為熔融混溶狀態(tài)，然后經(jīng)冷卻成半固體狀，然后加入含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分，攪拌混勻，使成塑性軟塊，分割，擠壓成形。8.權(quán)利要求5或6或7的制備方法，其中所述基質(zhì)是包括聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、e環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、糖粉中的一種或幾種成分。9.根據(jù)權(quán)利要求5、6、7所述的制備方法，其特征在于所述的基質(zhì)包含一種或一種以上的藥用緩釋劑以及著色劑、矯味劑、香料和其它藥用輔料。10.權(quán)利要求l的口含制劑在制備能提高治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病藥品質(zhì)量的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有阿莫西林和氟氯西林的口含制劑及其制備方法和用途。本發(fā)明的目的是提供一種以阿莫西林和氟氯西林為藥物成分的口含制劑，它通過(guò)口含在口腔內(nèi)的唾液中溶解，進(jìn)入口腔周?chē)?、咽部及咽扁桃體部位，發(fā)揮其抗菌作用。本發(fā)明以阿莫西林和氟氯西林及其鹽類(lèi)衍生物為原料，可制成口含片、糖果、滴丸等劑型。本發(fā)明產(chǎn)品具有起效快、療效好、給藥方便等特點(diǎn)，可直接提高病變部位的抗菌素藥物濃度、增強(qiáng)其抗菌能力，更適宜于廣大患者使用。文檔編號(hào)A61K31/431GK101269071SQ200810007628公開(kāi)日2008年9月24日申請(qǐng)日期2008年3月3日優(yōu)先權(quán)日2007年3月21日發(fā)明者劉鳳鳴申請(qǐng)人:北京億利高科生物工程技術(shù)研究所有限公司