專利名稱：作為抗寄生蟲藥物的線性雙陽離子三聯(lián)苯基及其氮雜類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開的主題涉及以新型雙陽離子三聯(lián)苯基化合物及其氮雜類似物抗微生物感染的方法、合成新型雙陽離子三聯(lián)苯基化合物及其氮雜類似物的方法、以及所述新型的雙陽離子三聯(lián)苯基化合物及其氮雜類似物本身。
縮略語 δ＝化學位移 Ac＝乙酰基 AcO＝乙酰氧基 AcOH＝乙酸 Ac2O＝乙酸酐 Am＝脒 AmOH＝偕胺肟(amidoxime) Bu＝丁基 ℃＝攝氏度 calcd＝計算值 cm＝厘米 Cs2CO3＝碳酸銫 CT＝細胞毒性 dec＝分解點 DIBAL＝氫化二異丁基鋁 DMF＝二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲基亞砜 D2O＝氧化氘 EtOAc＝乙酸乙酯 EtOH＝乙醇 g＝克 h＝小時 HAT＝非洲人類錐蟲病 HCl＝氯化氫或者鹽酸 HPLC＝高壓液相色譜 Hz＝赫茲 ip＝腹膜內(nèi) kg＝千克 KO-t-Bu＝叔丁醇鉀 L.d.＝杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani) M＝摩爾 Me＝甲基 MeO＝甲氧基 MHz＝兆赫 mL＝毫升 mm＝毫米 mM＝毫摩爾 m.p.＝熔點 MS＝質(zhì)譜 Na2CO3＝碳酸鈉 Na2SO4＝硫酸鈉 NBS＝N-溴代丁二酰亞胺 NH2OH·HCl＝鹽酸羥胺 NMR＝核磁共振 p＝對位 Pd-C＝10％鈀碳 Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)鈀 P.f.＝惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum) po＝口服 psi＝每平方英寸磅數(shù) spp.＝物種 T.b.r.＝布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma brucei rhodesiense) T.cruzi＝克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi) THF＝四氫呋喃 TLC＝薄層色譜 TMS＝三甲基甲硅烷基 UV＝紫外
背景技術(shù)：
芳香二脒的抗微生物活性首先報道于20世紀30年代。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents，SmallMolecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460。自此，雙陽離子分子被當作潛在的新的治療藥物而受到相當?shù)年P(guān)注。盡管進行了這些努力，但首次報道于1942年的噴他脒，參見Ashley，J.N.，et al.，J.Chem.Soc.，103-106，(1942)，是此類分子中在人類中獲得重要應用的唯一化合物。噴他脒目前用于抗初期非洲人類錐蟲病(HAT)、耐銻性利什曼病(antimony-resistantleishmaniasis)，并用作用于與AIDS相關(guān)的肺孢子蟲病(P.carinii pneumonia，PCP)的次級藥物(secondary drug)。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNAMinor Groove Binders as Antimicrobial Agents，Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460。但是噴他脒必須非胃腸道給藥，并可能會導致嚴重的副作用。此外，在寄生蟲中的耐藥性正在出現(xiàn)。因此，在本領(lǐng)域一直存在改進的需要，以提供對上述代表性病原體或針對其它病原體具有期望的抗微生物活性的其它化合物。


發(fā)明內(nèi)容
在一些具體實施方案中，本文所公開的主題提供了式(I)的化合物或其藥物學可接受的鹽 L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I) 其中 p和q分別為獨立地選自0至8的整數(shù)； Ar1和Ar3獨立地選自以下組中
其中 各A、D、E、G、Y和Z分別獨立地選自N和CR4，其中R4選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； X選自O、S、NH和Se； 各m獨立地為0到4的整數(shù)； 各s獨立地為0到2的整數(shù)； 各R1、R2、R3和R21分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； Ar2選自
其中 A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3獨立地選自N和CR7，其中R7選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； n是0到4的整數(shù)； t是0到6的整數(shù)； 各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及 L1和L2獨立地選自
其中 R11、R12、R13、R14、R15和R20分別獨立地選自H、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、?；趸⑼榛被榛?、以及烷氧基羰基；或 R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羥基烷基、或C2到C10的亞烷基；或 R11和R12一起為
其中u是1到4的整數(shù)，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而 R18和R19分別獨立地選自H和烷基。
在一些具體實施方案中，所述化合物是式(I)的化合物，其中至少Ar1和Ar3之一是

以及 至少A、D、E、G、Y或Z之一是氮，其中至少L1或L2之一在所述至少一個氮A、D、E、G、Y或Z的鄰位。
在一些具體實施方案中，本文所公開的主題提供了治療需要此治療的對象中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述對象給藥有效量的式(I)的化合物。在一些具體實施方案中，所述感染是由選自以下之一的微生物導致錐蟲屬物種(Trypanosoma species)、瘧原蟲屬物種(Plasmodium species)和利什曼蟲屬物種(Leishamania species)。在一些具體實施方案中，所述感染是由選自以下之一的微生物導致布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma brucei rhodesiense)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、和杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)。
在一些具體實施方案中，本文所公開的主題提供了如上文所述的活性化合物即式(I)的化合物在制備用于治療微生物感染的藥物中的應用。
在一些具體實施方案中，本文所公開的主題提供了包含式(I)的化合物的藥物制劑。
在一些具體實施方案中，本文所公開的主題提供了用于治療需要此治療的對象中由利什曼蟲屬物種導致的感染的方法。在一些具體實施方案中，所述方法包括向所述對象給藥有效量的氮雜三聯(lián)芳基(teraryl)化合物或其藥物學可接受的鹽，其中所述化合物具有選自式(IIe)和式(IIh)的結(jié)構(gòu)
其中 p和q分別為獨立地選自0至8的整數(shù)； m是0到4的整數(shù)； n是0到4的整數(shù)； 各Z、A和Y分別獨立地選自N和CR4，其中R4選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； 各R1、R2和R5分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；以及 L1和L2獨立地選自
其中 R11、R12、R13、R14、R15和R20分別獨立地選自H、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或 R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羥基烷基、或C2到C10的亞烷基；或 R11和R12一起為
其中u是1到4的整數(shù)，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分別獨立地選自H和烷基。
在一些具體實施方案中，所述選自
在一些具體實施方案中，所述利什曼蟲屬物種是杜氏利什曼原蟲(Leishmaniadonovani)。在一些具體實施方案中，所述利什曼蟲屬物種是墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmania mexicana amazonensis)。
因此，本文所公開的主題的目的是提供用于治療有此需要的對象中微生物感染的方法和組合物，所述微生物感染例如但不限于由錐蟲屬物種(Trypanosoma spp.)，包括但不限于布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma brucei rhodesiense)、布氏岡比亞錐蟲(Trypanosoma brucei gambiense)、布氏布氏錐蟲(Trypanosoma brucei brucei)和克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)；瘧原蟲屬物種(Plasmodium spp.)，包括但不限于惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)；以及利什曼蟲屬物種(Leishmania spp.)，包括但不限于杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)和墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmania mexicana amazonensis)導致的感染。
本文所公開的主題的一個目的已在上文加以陳述，該目的可由本文所公開的主題完全或者部分地實現(xiàn)，隨著參照如下詳述的所附實施例繼續(xù)進行說明，其他目的和方面將變得明顯。

具體實施例方式 現(xiàn)在將在下文中參照所附的實施例對本文所公開的主題進行更全面的描述，所述實施例中展示了代表性的具體實施方案。但是，本文所公開的主題可以不同的形式實施，并且不應該被解釋為僅限于其中所列舉的具體實施方案。相反，提供這些具體實施方案是為了使本文所公開的內(nèi)容更為全面和完整，并向本領(lǐng)域技術(shù)人員完整地表達所述具體實施方案的范圍。
除非另有定義，本文所用的所有科技術(shù)語均具有與本文所公開的主題所屬的領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所理解的相同的含義。所有的出版物、專利申請、專利以及本文所提及的其他參考文獻均全文并入作為參考。
在全部說明書和權(quán)利要求書中，給定的化學式或化學名應當涵蓋所有的光學和立體異構(gòu)體，以及其中存在所述異構(gòu)體和混合物的外消旋混合物。
I.定義 本文所用的術(shù)語“烷基”是指C1-20(包括端值)的線性(即″直鏈″)、支鏈或環(huán)狀，飽和或至少部分以及在某些情況下完全不飽和(即烯基和炔基)的烴鏈，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基以及丙二烯基(allenyl)。“支鏈”是指其中低級烷基如甲基、乙基或丙基連接到線性烷基鏈上的烷基?！暗图壨榛笔侵妇哂?至約8個碳原子(即C1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基。“高級烷基”是指具有約10個至約20個碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個碳原子的烷基。在某些具體實施方案中，“烷基”特別是指C1-8直鏈烷基。在另一些具體實施方案中，“烷基”特別是指C1-8支鏈烷基。
烷基可以被一個或多個相同或不同的烷基取代基任選地取代(“被取代的烷基”)。術(shù)語“烷基取代基”包括但不限于烷基、被取代的烷基、鹵素、芳基氨基、?；?、羥基、芳基氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氧基(oxo)、以及環(huán)烷基。烷鏈中可以任選地插入一個或多個氧、硫、或者取代或未取代的氮原子，其中該氮取代基為氫、低級烷基(此處也稱之為“烷基氨基烷基”)，或者芳基。
當用于此處時，術(shù)語“被取代的烷基”包括此處所定義的烷基，其中所述烷基的一個或多個原子或官能團被一個或多個原子或官能團包括例如烷基、被取代的烷基、鹵素，例如-CH2X、-CHX2和-CX3，其中X是選自Cl、Br、F和I的鹵素，芳基、被取代的芳基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根(sulfate)、以及巰基所代替。
術(shù)語“芳基”于此處是指芳香取代基，它可以是單一的芳環(huán)，或者是可以稠合在一起、共價連接或者連接到例如但不限于亞甲基、亞乙基部分的共有基團上的多個芳環(huán)。該共有的連接基也可以是如二苯甲酮中的羰基、或者如二苯醚中的氧或者如二苯胺中的氮。術(shù)語“芳基”特別地涵蓋雜環(huán)芳香化合物。芳環(huán)可包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯醚、二苯胺以及二苯甲酮等。在特殊的具體實施方案中，術(shù)語“芳基”是指包含約5個至約10個碳原子，例如5、6、7、8、9或10個碳原子的芳環(huán)基，并包含5-和6-元的烴芳香環(huán)以及雜環(huán)芳香環(huán)。
芳基可以被一個或多個相同或不同的芳基取代基任選地取代(“被取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、鹵素、硝基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、芳?；被奔柞；?、烷基氨甲?；?、二烷基氨甲?；?、芳硫基、烷硫基、亞烷基、以及-NR′R″，其中R′和R″可以分別獨立地為氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基以及芳烷基。
因此，當用于此處時，術(shù)語“被取代的芳基”包括此處所定義的芳基，其中所述芳基的一個或多個原子或官能團被另一個原子或官能團例如包括烷基、被取代的烷基、鹵素、芳基、被取代的芳基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根(sulfate)、以及巰基所代替。
芳基的具體實例包括但不限于環(huán)戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、異噻唑、異噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、吲哚、咔唑等。
當用于此處時，術(shù)語“三聯(lián)芳基”是指包含至少三個芳基的化合物。在一些具體實施方案中，所述至少三個芳基彼此直接連接。術(shù)語“三聯(lián)苯基”可以指包含三個苯環(huán)的化合物。
當用于此處時，術(shù)語“氮雜”(aza)是指包含至少一個氮原子的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。氮雜基團的具體實例包括但不限于吡咯烷、哌啶、奎寧環(huán)、吡啶、吡咯、吲哚、嘌呤、噠嗪、嘧啶和吡嗪。
通常由例如下式代表的結(jié)構(gòu)
當用于此處時，是指包含取代基R基團的環(huán)結(jié)構(gòu)，例如但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳等脂肪和/或芳香環(huán)化合物，其中所述R基團可以存在或不存在，當存在時，一個或多個R基團可分別在環(huán)結(jié)構(gòu)的一個或多個可用的碳原子上取代，代替在R基團不存在時與所述碳鍵合的H原子。所述R基團的存在或不存在以及R基團的數(shù)目由整數(shù)n的值確定。如果多于一個，則每個R基團在所述環(huán)結(jié)構(gòu)的可用的碳上取代而不是在另一個R基團上。例如，其中n是從0到2的整數(shù)的以下結(jié)構(gòu)
包含以下組的化合物，包括但不限于

等。
在稠合的環(huán)系統(tǒng)的情況下，所述R基團可以在稠合系統(tǒng)中未被另外地取代的任何碳上進行取代。因此，具有其中n是1的已經(jīng)被取代基X和Y在碳2和6位取代的如下結(jié)構(gòu)的萘基
包含以下組的化合物，包括
其中所述的一個R取代基可以與萘基母體結(jié)構(gòu)上未被另一指定的取代基——如在此情況下碳6位被X取代而碳2位被Y取代——占據(jù)的任一個碳相連。
在一些具體實施方案中，本文所公開的主題所述的化合物包含連接基。當用于此處時，術(shù)語“連接基”包括與兩個或更多個其他化學部分特別是芳基鍵合以形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的化學部分如亞烷基、呋喃基、亞苯基、噻吩基以及吡咯基。
術(shù)語“亞苯基”是指由苯通過除去兩個氫原子衍生的二價的有機基團C6H4，在一些具體實施方案中，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)
1，4-亞苯基1，3-亞苯基1，2-亞苯基。
因此，術(shù)語“亞苯基”可以分別指“1，4-亞苯基”、“1，3-亞苯基”和“1，2-亞苯基”。
術(shù)語“呋喃基”是指由呋喃通過除去兩個氫衍生的二價有機基團C4H2O，在一些具體實施方案中，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)
2，5-呋喃基2，4-呋喃基2，3-呋喃基。
因此，術(shù)語“呋喃基”可以分別指“2，5-呋喃基”、“2，4-呋喃基”和“2，3-呋喃基”。
術(shù)語“萘基”是指由萘通過除去兩個氫衍生的二價有機基團C10H6，在一些具體實施方案中，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)
1，4-萘基2，6-萘基 因此，術(shù)語“萘基”可以指“1，4-萘基”、“2，6-萘基”等。
術(shù)語“鄰位”是指芳基取代基在與參比位置直接相鄰的位置連接至芳基。例如，在嘧啶基中，取代基R可以被稱為在雜芳基氮原子的鄰位
當芳香環(huán)或者雜環(huán)芳香環(huán)的指定的原子被定義為“不存在”時，所指定的原子被直接的鍵代替。當連接基或間隔基被定義為不存在時，所述連接基或間隔基被直接的鍵代替。
“亞烷基”是指含1至約20個碳原子，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的直鏈或支鏈二價脂肪族烴基。亞烷基可以為直鏈、支鏈或環(huán)狀。亞烷基還可以任選地不飽和和/或被一個或多個“烷基取代基”所取代。亞烷基中可以任選地插入一個或多個氧、硫、或者被取代或未被取代的氮原子(此處也稱之為“烷基氨基烷基”)，其中該氮取代基為之前所述的烷基。示例性的亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞丙基(-(CH2)3-)、亞環(huán)己烷(-C6H10-)、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中各個q和r獨立地為0至約20的整數(shù)，如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R為氫或低級烷基、亞甲二氧基(-O-CH2-O-)、以及亞乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亞烷基可以含約2到約3個碳原子并且還可以含6-20個碳。
當用于此處時，術(shù)語“?；笔侵钙渲恤然?OH被另一個取代基代替的有機酸基團(即，由RCO-表示，其中R為此處所定義的烷基、被取代的烷基、芳基、或被取代的芳基)。在一些具體實施方案中，術(shù)語?；梢灾钙渲蠷為被氨基取代的烷基、被烷基氨基取代的烷基、被二烷基氨基取代的烷基或被羥基取代的烷基的基團RCO-。因此，術(shù)語“酰基”可以指基團如其中R1是亞烷基而R2和R3是低級烷基的H2NR1CO-、R2HNR1CO-、R3R2NR1CO-和HOR1CO-。術(shù)語“?；币簿唧w包括芳基酰基，如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基。酰基的具體實例包括乙?；捅郊柞；?。
“環(huán)狀”和“環(huán)烷基”是指含約3個至約10個碳原子，如，3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系(multicyclic ring system)。該環(huán)烷基可任選地部分不飽和。該環(huán)烷基還可以被此處所定義的烷基取代基、氧基(oxo)和/或亞烷基任選地取代。該環(huán)烷基鏈中可以任選地插入一個或多個氧、硫或者被取代或未被取代的氮原子從而得到雜環(huán)基，其中氮取代基為氫、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基。典型的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基以及環(huán)庚基。多環(huán)環(huán)烷基包括金剛烷基、八氫萘基、萘烷、樟腦、莰烷、以及降金剛烷基(noradamantyl)。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基，其中的烷基如之前所述。此處所用的術(shù)語“烷氧基”可指C1-20(包括端值)的線性、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和的氧基-烴鏈，例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、t-丁氧基、以及戊丁氧基。
“芳基氧基”是指芳基-O-基，其中該芳基如之前所述，包括被取代的芳基。此處所用的術(shù)語“芳基氧基”可以指苯氧基或己氧基(hexyloxyl)、以及烷基、被取代的烷基、鹵素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“ 芳烷基”是指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如之前所述，并且包括被取代的芳基和被取代的烷基。示例性的芳烷基包括芐基、苯基乙基以及萘基甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基，其中芳烷基如之前所述。示例性的芳烷氧基為芐氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基，其中各個R和R′獨立地為之前所述的烷基和/或被取代的烷基。示例性的二烷基氨基包括乙基甲基氨基、二甲基氨基、以及二乙基氨基。術(shù)語“烷基氨基”是指-NHR基，其中R為烷基或者被取代的烷基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基。示例性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基以及t-丁氧基羰基。
“芳基氧基羰基”是指芳基-O-CO-基。示例性的芳基氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基。示例性的芳烷氧基羰基為芐氧基羰基。
“氨甲?；笔侵窰2N-CO-基。
“烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基，其中R和R′之一為氫，而R和R′中的另一個為之前所述的烷基和/或被取代的烷基。
“二烷基氨甲?；笔侵窻′RN-CO-基，其中各R和R′獨立地為之前所述的烷基和/或被取代的烷基。
“酰氧基”是指酰基-O-基，其中酰基如之前所述。
“酰基氨基”是指酰基-NH-基，其中?；缰八?。
“芳酰基氨基”是指芳?；?NH-基，其中芳?；缰八?。
術(shù)語“氨基”是指-NH2基。
術(shù)語“羰基”是指-(C＝O)-基。
術(shù)語“羧基”是指-COOH基。
術(shù)語“鹵代”、“鹵化物”、“鹵素”用于此處時是指氟、氯、溴、和碘基團。
術(shù)語“羥基”是指-OH基。
術(shù)語“羥基烷基”是指被-OH基取代的烷基。
術(shù)語“巰基”是指-SH基。
術(shù)語“氧基(oxo)”是指其中碳原子被氧原子所代替的前述化合物。
術(shù)語“硝基”是指-NO2基。
術(shù)語“硫代”是指其中碳原子或氧原子被硫原子所代替的前述化合物。
術(shù)語“硫酸根(sulfate)”是指-SO4基。
當使用術(shù)語“獨立地選擇”時，所指的取代基(例如R基，如R1和R2基、或X和Y基)可以相同或不同。例如R1和R2兩者都可以為被取代的烷基，或者R1可以為氫而R2可以為被取代的烷基等。
除非另有說明，所指定的″R″、″R’″、“X”、″Y″、″A″、″D”、“E”、”G”、“L”或“Z”基通常具有本領(lǐng)域公認的對應于具有所述命名的結(jié)構(gòu)。舉例說明，上面所列的某些代表性的“R”、“X”、“Y”、″D”、“E”、”G”、“L”以及“A”基在下文加以定義。這些定義是對本領(lǐng)域技術(shù)人員在通讀本說明書之后顯然可知的定義的補充和舉例說明，而不是排除。
術(shù)語“回流”及其語法上的變化形式是指在連有冷凝器的容器如反應瓶中使液體如溶劑沸騰，從而由于蒸氣在冷凝器的內(nèi)壁上凝結(jié)而有利于持續(xù)沸騰而不損失液體。
術(shù)語“非質(zhì)子溶劑”是指既不能接受質(zhì)子也不能提供質(zhì)子的溶劑分子。典型的非質(zhì)子溶劑包括但不限于丙酮、乙腈、苯、丁酮、丁腈、四氯化碳、氯苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氫呋喃(THF)和甲苯。某些非質(zhì)子溶劑是極性溶劑。極性非質(zhì)子溶劑的實例包括但不限于丙酮、乙腈、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。某些非質(zhì)子溶劑是非極性溶劑。非極性非質(zhì)子溶劑的實例包括但不限于乙醚、脂肪烴如己烷、芳烴如苯和甲苯以及對稱鹵代烴如四氯化碳。
術(shù)語“質(zhì)子溶劑”是指含有與電負性原子如氧原子或氮原子鍵合的氫原子的溶劑分子。典型的質(zhì)子溶劑包括但不限于羧酸如乙酸、醇如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。
術(shù)語“烷基金屬”是指通式MRn的化合物，其中M是金屬原子，包括但不限于鋁、硼、鎂、鋅、鎵、銦、銻和相關(guān)金屬，R是如本文定義的烷基，而n是整數(shù)。代表性的烷基金屬是三甲基鋁，縮寫為Al(CH3)3或AlMe3。
術(shù)語“堿金屬醇鹽”指通式MaORn的醇的堿金屬衍生物，其中Ma為堿金屬如鋰、鈉或鉀，O是氧，R是如本文定義的烷基，而n是整數(shù)。代表性的堿金屬醇鹽包括但不限于縮寫為NaOCH3或NaOMe的甲醇鈉和縮寫為KOC(CH3)3的丁醇鉀。
術(shù)語“酸酐”是指有機酸的酐，包括但不限于乙酸酐((CH3C＝O)2O或Ac2O)和苯甲酸酐((C6H5C＝O)2O)。
II.新化合物 以下所示為噴他脒(a)、furamidine(b)、CGP 40215A(c)、3，5-雙[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基]吡啶(d)、雙-4，4’-脒基聯(lián)苯基(e)以及雙-4，4’-脒基苯基乙炔(f)的結(jié)構(gòu)
代表性的雙陽離子抗原生動物劑的結(jié)構(gòu) Furamidine的口服有效的前藥目前在進行抗瘧疾、HAT和PCP的二期臨床實驗。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Binders asAntimicrobial Agents，Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis toNucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460；Fairlamb，A.H.，Trends Parasitol.，19，488-494(2003)；Bouteille，B.，et al.，F(xiàn)undam.Clin.Pharmacol.，17，171-181(2003)。該型的雙陽離子分子被認為通過與AT富集位點的DNA小溝結(jié)合，導致抑制DNA依賴性酶或可能直接抑制轉(zhuǎn)錄而發(fā)生作用。此外，公認小溝結(jié)合會導致DNA依賴性酶的抑制或可能直接抑制轉(zhuǎn)錄。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA MinorGroove Binders as Antimicrobial Agents，in Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460；Dykstra，C.C.，et al.，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1890-1898(1994)；Bailly，C.，et al.，Anti-Cancer Drug Design，14，47-60(1999)；Fitzgerald，D.J.和J.N.Anderson，J.Biol.Chem.，274，27128-27138(1999)；Henderson，D.和L.H.Hurley，Nature Med.，1，525-527(1995)。不希望受任何特定理論所限，認為這些分子的選擇性，至少對于錐蟲而言，很可能包括與細胞進入成分有關(guān)的脒轉(zhuǎn)運子。
設計新的潛在的芳香二脒治療劑的要素為所述帶有脒單元的分子骨架應當呈與DNA小溝的曲線互補的月牙形幾何形狀。參見Corey，M.，et al.，J. Med.Chem.，35，431-438(1992)。與小溝壁的范德華接觸(Van der Waals contact)被證明是結(jié)合親和力的重要貢獻。參見Czarny，A.D.，et al.，J.Am.Chem.Soc.，117，4716(1995)；Mazur，S.F.，etal.，J.Mol.Bio.，300，321-337(2000)；Wilson，W.D.，et al.，J.Am.Chem.Soc.，120，10310-10321(1998)。目前對25種小溝結(jié)合劑進行的理論分析顯示，小的分子曲率提供能量有利(energetically favorable)的范德華接觸。參見Shaikh，S.A.，et al.，Arch.Biochem.Biophys.，429，81-99(2004)。噴他脒、furamidine和許多類似物滿足該月牙形形狀特征。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Bindersas Antimicrobial Agents，Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis toNucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460；Cory，M.，et al.，J.Med.Chem.，35，431-438(1992)；Boykin，D.W.，et al.，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Boykin，D.W.，et al.，J.Med.Chem.，38，912(1995)；Das，B.P.和Boykin，D.W.，J.Med.Chem.，20，531(1977)。此外，認為強效的小溝結(jié)合劑的溶液結(jié)構(gòu)或者與小溝曲線相匹配，或者在復合物形成中容易采用與小溝互補的低能量構(gòu)象。曲率太大或者太小的分子難以最大地與小溝接觸，因此通常結(jié)合親和力較低。參見Cory，M.，et al.，J.Med.Chem.，35，431-438(1992)。
本文所公開的主題提供了基于三聯(lián)苯基骨架的線性連接系統(tǒng)。本文提供了新型的三聯(lián)芳基雙陽離子、脒、胍和脒基腙的合成以及對它們作為潛在的小溝結(jié)合劑(minor groove binders)和抗原生動物劑的評價。
II.A.式(I)的化合物 此處記載了式(I)的化合物或其藥物學可接受的鹽 L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I) 其中 p和q分別為獨立地選自0至8的整數(shù)； Ar1和Ar3獨立地選自
其中 各A、D、E、G、Y和Z分別獨立地選自N和CR4，其中R4選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； X選自O、S、NH和Se； 各m獨立地為0到4的整數(shù)； 各s獨立地為0到2的整數(shù)； 各R1、R2、R3和R21分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； Ar2選自

其中 A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3獨立地選自N和CR7，其中R7選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； n是0到4的整數(shù)； t是0到6的整數(shù)； 各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及 L1和L2獨立地選自
其中 R11、R12、R13、R14、R15和R20分別獨立地選自H、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、?；趸⑼榛被榛?、以及烷氧基羰基；或 R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羥基烷基、或C2到C10的亞烷基；或 R11和R12一起為
其中u是1到4的整數(shù)，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分別獨立地選自H和烷基。
在一些具體實施方案中，Ar2是亞苯基，式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1是亞苯基，Ar3是呋喃基，式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別是呋喃基，式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基，式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為
其中至少一個A和一個Y為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為
其中至少一個A和一個Y為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為
Ar3為
其中Ar1和Ar3芳基分別包含至少兩個氮原子。在一些具體實施方案中，A、D、G和Z分別為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為
Ar3為
和D、E、Y和Z分別為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
Y為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
A為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，式(II)的化合物選自 N-羥基-5-[4’-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； N-甲氧基-5-[4’-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； 5-(4’-脒基聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； N-羥基-5-{4-[5-(N-羥基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒； 5-[4-(5-脒基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-甲脒； [1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； [1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-乙酰氧基甲脒； [1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-甲脒； [1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-甲氧基甲脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-甲氧基甲脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-甲氧基甲脒； 1，4-雙-(5’-脒基吡啶-2’-基)-亞苯基； 1，4-雙-[5’-N-羥基脒基吡啶-2’-基)]-亞苯基； 1，4-雙-[5’-N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亞苯基； 5-[4’-(亞肼基)-聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-腙； 5-{4’-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-聯(lián)苯基-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙； 5-[4-(2-亞肼基)-呋喃-5-基-苯基]-呋喃-2-腙； 5-{4-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙； 4，4”-雙-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基； 4，4”-雙(N’-甲基)-胍基-[1，1’4’，1”]三聯(lián)苯基； 4，4”-雙(N’-異丙基-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基； 1，4-雙-(5’-胍基吡啶-2’-基)亞苯基； 1，4-雙-{5’-[(N’-異丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亞苯基； 1，4-雙[4-脒基苯基]-2，5-雙[甲氧基]苯； 1，4-雙[5-(N-乙氧基羰基胍基)吡啶-2-基]苯； 1，4-雙[5-(N-乙氧基羰基-N’-甲基胍基)吡啶-2-基]苯； 1，4-雙[5-(N-甲基胍基)吡啶-2-基]苯； 1-[4-脒基苯基]-4-[4-脒基芐基]苯； 1，4-雙-(2’-脒基吡啶-5’-基)亞苯基； 1，4-雙-[2’-(N-羥基脒基吡啶-5’-基)]亞苯基； 1，4-雙-[2’-(N-甲氧基脒基吡啶-5’-基)]亞苯基； 1，4-雙-{2’-[N-(N’，N’-二甲基氨基乙酰氧基)脒基吡啶-5’-基]}亞苯基； 1，4-雙-(2’-脒基吡嗪-5’-基)亞苯基； 1，4-雙-(2’-脒基嘧啶-5’-基)亞苯基； 苯基[1，1’]苯基[4，5”]吡啶基-4，2”-雙-脒； 苯基[1，1’]苯基[4’，5”]嘧啶基-4，2”-雙-脒； 苯基[1，1’]苯基[4’，2”]吡啶基-4，5”-雙-脒；以及其藥物學可接受的鹽。
在一些式(I)化合物的具體實施方案中，Ar2為
其中至少Z1、A1和Y1之一為N，且式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，A1為N且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為呋喃基，且式(IIIa)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基，p為0，q為1，且式(IIIa)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
其中A為N，且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
其中Y為N，且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
其中D和G分別為N，且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Y1為N且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基且式(IIIb)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為呋喃基且式(IIIb)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Z1和Y1分別為N且式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基且式(IIIc)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為
Ar3為
E和Y分別為N，且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，A1和Y1分別為N且式(III)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，A1和Z1分別為N且式(III)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，式(III)的化合物選自 N-羥基-5-{6-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒； 5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-甲氧基甲脒； 2-[4-(N-羥基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羥基脒基)-芐基]吡啶； 2-(4-脒基苯基)-5-(4”-脒基芐基)吡啶； 5-[4-(2-亞肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙； 5-{4-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙； 5-{4-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙； 2，5-雙-(4’-脒基苯基)-嘧啶； 2，5-雙-[4’-(N-羥基脒基)苯基]-嘧啶； 2，5-雙-[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶； 3，6-雙[4-脒基苯基]噠嗪； 3，6-雙[4-N-羥基脒基苯基]噠嗪； 3，6-雙[4-N-甲氧基脒基苯基]噠嗪； 2，5-雙-(4’-脒基苯基)吡嗪； 2，5-雙-(2’-脒基吡啶-5’-基)嘧啶； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-雙-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-雙-N-羥基脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-雙-N-甲氧基脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，2”]吡啶基-4，5”-雙-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡嗪基-4，2”-雙-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]嘧啶基-4，2”-雙-脒；以及其藥物學可接受的鹽。
在一些式(I)化合物的具體實施方案中，Ar2為萘基且式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基且式(IV)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，所述萘基在1位和4位被取代且式(IVa)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，所述萘基在2位和6位被取代且式(IVa)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，式(I)的化合物選自 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-脒； 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-甲氧基甲脒； 苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-雙-脒；以及其藥物學可接受的鹽。
在一些式(I)化合物的具體實施方案中，Ar2為
且式(I)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，A2和Y3分別為N且式(V)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基且式(Va)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在式(I-V)化合物的一些具體實施方案中，L1和L2分別為
在式(I-V)化合物的一些具體實施方案中，L1和L2分別為
在式(I-V)化合物的一些具體實施方案中，L1和L2分別為
在一些具體實施方案中，式(I-V)的化合物包括藥物學可接受的鹽。在一些具體實施方案中，所述藥物學可接受的鹽包括鹽酸鹽。在一些具體實施方案中，所述藥物學可接受的鹽包括乙酸鹽。
II.B.前藥 在代表性的具體實施方案中，此處公開的化合物為前藥。前藥是指在向接受者給藥時能夠(直接或間接)提供本發(fā)明主題化合物或其抑制活性的代謝物或殘余物的化合物。例如，當將前藥向?qū)ο蠼o藥時，這些化合物能夠(例如通過使經(jīng)口服給藥的化合物更易吸收入血)提高本發(fā)明主題化合物的生物利用度，或者相對于代謝物種而言可以改善母體化合物向生物隔室(例如腦或淋巴系統(tǒng))中的傳遞。此處公開的許多化合物(如，化合物18、21、24a、25a、24b、25b、50a、50b、50c、57b、57c、57a、24c、25c、67、68、33、29、3、4、67、68、69、90和91)為前藥。
II.C.藥物學可接受的鹽 此外，此處所述活性化合物可作為藥物學可接受的鹽來給藥。這種藥物學可接收的鹽包括葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、以及鹽酸鹽。此處所述的化合物的鹽可以通過例如將兩當量的堿性化合物與所需的酸在溶液中反應制備。當反應完成之后，通過加入適量的該鹽不能溶于其中的溶劑而使所述鹽自溶液中結(jié)晶。在一些具體實施方案中，如下文將更詳盡地敘述的，通過將氯化氫氣體通入游離堿的乙醇溶液中來制備偕胺肟(amidoxime)化合物的鹽酸鹽。在一些具體實施方案中，如下文將更詳盡地敘述的，本發(fā)明公開的二脒化合物的乙酸鹽和/或相應的N-甲氧基類似物是直接從適宜的N-羥基類似物制備的。因此，在一些具體實施方案中，所述藥物學可接受的鹽是鹽酸鹽。在一些具體實施方案中，所述藥物學可接受的鹽是乙酸鹽。
III.藥物制劑 式(I-V)的化合物、其藥物學可接受的鹽、式(I-V)化合物相應的前藥、以及其藥物學可接受的鹽在此均被稱作″活性化合物″。本文還提供了包含前述活性化合物的藥物制劑。這些藥物制劑包含在藥物學可接受的載體中的此處所述的活性化合物。如以下將更為詳述地討論，藥物制劑可以制備用于口服、靜脈內(nèi)或氣霧劑給藥。同樣，本文所公開的主題提供了經(jīng)凍干的活性化合物，其能夠復溶形成可用于例如通過靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射給藥的藥物學可接受的制劑。
任何具體的活性化合物的治療有效劑量的應用均在此處所述具體實施方案的范圍內(nèi)，該治療有效劑量將在化合物與化合物之間、患者與患者之間稍有不同，并將取決于患者的狀態(tài)以及給藥途徑。一般說來，約0.1mg/kg至約50mg/kg的劑量將具有治療效力，包括使用鹽的情況，所有重量均基于活性化合物的重量計算。在高劑量水平涉及的毒性會將靜脈內(nèi)劑量限制在低水平，如最高為約10mg/kg，包括使用鹽的情況，所有重量均基于活性堿的重量計算?？诜o藥可以使用約10mg/kg至約50mg/kg的劑量。代表性地，肌肉內(nèi)注射可以使用約0.5mg/kg至5mg/kg的劑量。靜脈內(nèi)或口服給藥的優(yōu)選的劑量為1μmol/kg至50μmol/kg，更優(yōu)選為22μmol/kg至33μmol/kg的化合物。治療的持續(xù)時間通常為在二至三周內(nèi)或者直至癥狀得以基本控制之前每天一次?？深A防性地應用以低頻率給藥的低劑量以預防或減少感染復發(fā)的發(fā)病率。
根據(jù)本發(fā)明方法，此處所述的藥物活性化合物可以作為固體或液體通過口服給藥，或者作為溶液、混懸劑或乳劑通過肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。或者，該化合物或鹽也可以作為脂質(zhì)體混懸液通過吸入、靜脈內(nèi)、或肌肉內(nèi)給藥。當通過吸入給藥時，該活性化合物或鹽應該采用粒徑約為0.5微米至約5微米、優(yōu)選為約1微米至約2微米的多固體顆粒(plurality of solid particles)或多液滴(plurality of droplets)的形式。
適于靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射的藥物制劑是此處提供的進一步的具體實施方案。該藥物制劑包含在任意藥物學可接受的載體中的此處所述的式(I-V)的化合物、此處所述的前藥、或其藥物學可接受的鹽。如果需要溶液，水是對于水溶性化合物或鹽優(yōu)先選擇的載體。對于水溶性化合物或鹽，有機載體如甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物可以是適宜的。在后一種情況下，所述有機載體可含有大量的(substantial)水。在任一情況下的溶液均可隨后以本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的適當方法、通常通過0.22微米的過濾器過濾進行滅菌。經(jīng)滅菌之后，將該溶液分裝(dispensed)于適當?shù)娜萜髦?，例如除去熱原的玻璃小瓶。分裝優(yōu)選通過無菌的方法進行。然后將已滅菌的封閉物置于小瓶上，并且如果需要可將小瓶內(nèi)容物進行凍干。
除了式(I-V)的化合物或它們的鹽或前藥之外，所述藥物制劑可含有其它添加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑。具體而言，可用的pH調(diào)節(jié)劑包括酸如鹽酸、堿或緩沖劑如乳酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、或葡萄糖酸鈉。此外，所述制劑可含有抗微生物防腐劑?？捎玫目刮⑸锓栏瘎┌▽Ρ郊姿峒柞ァΡ郊姿岜ズ捅郊状?。當該制劑置于設計為多劑量使用的小瓶中時通常使用抗微生物防腐劑。此處所述的藥物制劑可以使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進行凍干。
在此處所述的主題的具體實施方案中，本發(fā)明提供一種包含式(I-V)的化合物或其鹽的可注射的、穩(wěn)定的、滅菌制劑，其為在密封容器中的單位劑量形式。所述化合物或鹽是以凍干物形式提供，它可以利用適當?shù)乃幬飳W可接受的載體復溶以形成適于將其向?qū)ο笞⑸涞囊后w制劑。所述單位劑量形式通常包含約10mg至約10克的所述化合物鹽。當該化合物或鹽基本上不溶于水時，可以使用足以將所述化合物或鹽在含水載體中乳化的量的生理學可接受的足量的乳化劑。一種這樣的可用的乳化劑為磷脂酰膽堿。
其它藥物制劑，如水基乳劑(aqueous base emulsions)，可以由此處所述的水不溶性化合物或其鹽制備。在這種情況下，該制劑將包含足夠量的藥物學可接受的乳化劑以乳化所需量的化合物或其鹽。特別適用的乳化劑包括磷脂酰膽堿和卵磷脂。
此處提供的另外的具體實施方案包括此處所公開的活性化合物的脂質(zhì)體制劑。制備脂質(zhì)體混懸液的技術(shù)為本領(lǐng)域公知。當該化合物為水溶性的鹽時，使用常規(guī)的脂質(zhì)體技術(shù)，可將其包入脂質(zhì)囊(lipid vesicle)中。在這種情況下，由于活性化合物的水溶性，該活性化合物將基本被夾帶(entrained)于脂質(zhì)體的親水性中心或核心中。所采用的脂質(zhì)層可為任意常規(guī)的組成并且可以含有膽固醇或可不含膽固醇。當所關(guān)注的活性化合物為水不溶性時，再次使用常規(guī)的脂質(zhì)體制備技術(shù)可將該鹽基本夾帶于形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的疏水性脂質(zhì)雙層中。在任一種情況下，例如通過使用標準的超聲及勻化技術(shù)可以減小生成的脂質(zhì)體的尺寸。
此處公開的含活性化合物的脂質(zhì)體制劑可被凍干以制備凍干物，該凍干物可以使用藥物學可接受的載體如水復溶以重新形成脂質(zhì)體混懸液。
本發(fā)明還提供了適于作為氣霧劑通過吸入給藥的藥物制劑。這些制劑包含此處所述的所需化合物或其鹽的溶液或混懸液或該化合物或鹽的多固體顆粒。所需制劑可以置于小室中并經(jīng)霧化。霧化可以通過壓縮空氣或通過超聲能來完成以形成含有該化合物或鹽的多液滴或多固體顆粒。該液滴或固體顆粒應當具有范圍從約0.5微米至約10微米、更優(yōu)選為約0.5微米至約5微米的粒徑。該固體顆?？梢酝ㄟ^以本領(lǐng)域公知的任意適當?shù)姆绞饺缥⒎刍瘉硖幚硭龉腆w化合物或其鹽而得到。更優(yōu)選地，該固體顆?；蛞旱蔚牧綖榧s1微米至約2微米。從這方面來說，市售的噴霧器可以用于實現(xiàn)該目的。該化合物可以采用美國專利No.5,628,984中所述的方式通過可吸入顆粒的氣溶膠混懸劑(aerosol suspension)給藥，其公開內(nèi)容全文并入此處作為參考。
當適于作為氣霧劑給藥的所述藥物制劑為液體形式時，該制劑將包含于包括水的載體中的水溶性活性化合物?？梢源嬖诳沙浞纸档椭苿┍砻鎻埩Φ谋砻婊钚詣┮栽谶M行霧化時形成所需粒徑范圍內(nèi)的液滴。
正如所指出的，本發(fā)明提供了水溶性和水不溶性活性化合物。當用于此處時，術(shù)語“水溶性的”是用于定義可以約50mg/mL或更多的量溶于水中的任何組分。同樣，當用于此處時，術(shù)語“水不溶性的”是用于定義在水中具有小于約20mg/mL溶解度的任何組分。在一些具體實施方案中可能需要水溶性化合物或鹽，而在其它具體實施方案中則可能同樣需要水不溶性化合物或鹽。
IV.治療微生物感染的方法 患有微生物感染的對象可以通過此處所述的方法治療。這些感染可以由各種微生物，包括真菌、藻類、原生動物、細菌、以及病毒所引起?？梢酝ㄟ^本文公開的主題的方法治療的示例性的微生物感染包括但不限于由以下微生物導致的感染錐蟲屬物種(Trypanosoma spp.)(例如布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma bruceirhodesiense)、布氏岡比亞錐蟲(Trypanosoma brucei gambiense)、布氏布氏錐蟲(Trypanosoma brucei brucei)以及克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi))，瘧原蟲屬物種(Plasmodium spp.)(例如惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum))、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、藍氏賈地鞭毛蟲(Giardia lamblia)、隱孢子蟲(Cryptosporidium parvum)、新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)、白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)和墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmania mexicana amazonensis)。當用于此處時，術(shù)語錐蟲屬物種(Trypanosoma spp.)、瘧原蟲屬物種(Plasmodium spp.)以及利什曼蟲屬物種(Leishmania spp.)分別涵蓋歸入錐蟲屬(Trypanosoma)、瘧原蟲屬(Plasmodium)以及利什曼蟲屬(Leishmania)下的微生物。
本文所公開的主題的方法可抑制這些病癥的發(fā)作、發(fā)展或傳播、導致病癥消退、治愈病癥、或者改善患有該病癥或具有患該病癥危險的對象的全面健康狀況，因此它們可用于治療所述病癥。因此，根據(jù)本文所公開的主題，術(shù)語″治療″以及其語法上的變化形式以及短語″治療方法″是指涵蓋任何所需的治療性干涉(therapeuticintervention)，包括但不限于用于治療對象中現(xiàn)存的感染的方法、用于預防例如已經(jīng)暴露于此處所述的微生物的對象或者預期將暴露于此處所述的微生物的對象中的感染的方法。
治療微生物感染的方法包括向有此需要的對象給藥此處所述的活性化合物。正如上文所述，這些活性化合物包括式(I-V)的化合物、它們的相應的前藥、以及所述化合物和前藥的藥物學可接受的鹽。
就本文所公開的方法具體實施方案而言，式(I)的化合物或其藥物學可接受的鹽可以定義為具有如下結(jié)構(gòu) L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I) 其中 p和q分別為獨立地選自0至8的整數(shù)； Ar1和Ar3獨立地選自
其中 各A、D、E、G、Y和Z分別獨立地選自N和CR4，其中R4選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； X選自O、S、NH和Se； 各m獨立地為0到4的整數(shù)； 各s獨立地為0到2的整數(shù)； 各R1、R2、R3和R21分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； Ar2選自
其中 A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3獨立地選自N和CR7，其中R7選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； n是0到4的整數(shù)； t是0到6的整數(shù)； 各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及 L1和L2獨立地選自
其中 R11、R12、R13、R14、R15和R20分別獨立地選自H、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、?；趸?、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或 R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羥基烷基、或C2到C10的亞烷基；或 R11和R12一起為
其中u是1到4的整數(shù)，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分別獨立地選自H和烷基。
在一些具體實施方案中，Ar2為亞苯基且式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為呋喃基，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為呋喃基且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為
其中至少一個A和一個Y為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為
其中至少一個A和一個Y為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為
和Ar3為
其中Ar1和Ar3芳基分別包含至少兩個氮原子。在一些具體實施方案中，A、D、G和Z分別為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為
Ar3為
D、E、Y和Z分別為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
其中Y為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
其中A為N，且式(II)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，式(II)的化合物選自 N-羥基-5-[4’-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； N-甲氧基-5-[4’-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； 5-(4’-脒基聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； N-羥基-5-{4-[5-(N-羥基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒； 5-[4-(5-脒基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-甲脒； [1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； [1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-乙酰氧基甲脒； [1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-甲脒； [1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-甲氧基甲脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-甲氧基甲脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-甲氧基甲脒； 1，4-雙-(5’-脒基吡啶-2’-基)-亞苯基； 1，4-雙-[5’-N-羥基脒基吡啶-2’-基)]-亞苯基； 1，4-雙-[5’-N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亞苯基； 5-[4’-(亞肼基)-聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-腙； 5-{4’-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-聯(lián)苯基-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙； 5-[4-(2-亞肼基)-呋喃-5-基-苯基]-呋喃-2-腙； 5-{4-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙； 4，4”-雙-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基； 4，4”-雙(N’-甲基)-胍基-[1，1’4’，1”]三聯(lián)苯基； 4，4”-雙(N’-異丙基-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基； 1，4-雙-(5’-胍基吡啶-2’-基)亞苯基； 1，4-雙-{5’-[(N’-異丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亞苯基； 1，4-雙[4-脒基苯基]-2，5-雙[甲氧基]苯； 1，4-雙[5-(N-乙氧基羰基胍基)吡啶-2-基]苯； 1，4-雙[5-(N-乙氧基羰基-N’-甲基胍基)吡啶-2-基]苯； 1，4-雙[5-(N-甲基胍基)吡啶-2-基]苯； 1-[4-脒基苯基]-4-[4-脒基芐基]苯； 1，4-雙-(2’-脒基吡啶-5’-基)亞苯基； 1，4-雙-[2’-(N-羥基脒基吡啶-5’-基)]亞苯基； 1，4-雙-[2’-(N-甲氧基脒基吡啶-5’-基)]亞苯基； 1，4-雙-{2’-[N-(N’，N’-二甲基氨基乙酰氧基)脒基吡啶-5’-基]}亞苯基； 1，4-雙-(2’-脒基吡嗪-5’-基)亞苯基； 1，4-雙-(2’-脒基嘧啶-5’-基)亞苯基； 苯基[1，1’]苯基[4，5”]吡啶基-4，2”-雙-脒； 苯基[1，1’]苯基[4’，5”]嘧啶基-4，2”-雙-脒； 苯基[1，1’]苯基[4’，2”]吡啶基-4，5”-雙-脒；以及其藥物學可接受的鹽。
在一些式(I)化合物的具體實施方案中，Ar2為
其中至少Z1、A1和Y1之一為N，且式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，A1為N且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為呋喃基，且式(IIIa)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基，p為0，q為1，且式(IIIa)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
其中A為N，且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
其中Y為N，且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為
其中D和G分別為N，且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Y1為N且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基且式(IIIb)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為亞苯基，Ar3為呋喃基且式(IIIb)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Z1和Y1分別為N且式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基且式(IIIc)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1為
Ar3為
E和Y分別為N，且式(III)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，A1和Y1分別為N且式(III)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，A1和Z1分別為N且式(III)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，式(III)的化合物選自 N-羥基-5-{6-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒； 5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-甲氧基甲脒； 2-[4-(N-羥基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羥基脒基)-芐基]吡啶； 2-(4-脒基苯基)-5-(4”-脒基芐基)吡啶； 5-[4-(2-亞肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙； 5-{4-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙； 5-{4-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙； 2，5-雙-(4’-脒基苯基)-嘧啶； 2，5-雙-[4’-(N-羥基脒基)苯基]-嘧啶； 2，5-雙-[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶； 3，6-雙[4-脒基苯基]噠嗪； 3，6-雙[4-N-羥基脒基苯基]噠嗪； 3，6-雙[4-N-甲氧基脒基苯基]噠嗪； 2，5-雙-(4’-脒基苯基)吡嗪； 2，5-雙-(2’-脒基吡啶-5’-基)嘧啶； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-雙-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-雙-N-羥基脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-雙-N-甲氧基脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，2”]吡啶基-4，5”-雙-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡嗪基-4，2”-雙-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]嘧啶基-4，2”-雙-脒；以及 其藥物學可接受的鹽。
在一些式(I)化合物的具體實施方案中，Ar2為萘基且式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基且式(IV)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，所述萘基在1位和4位被取代且式(IVa)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，所述萘基在2位和6位被取代且式(IVa)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，式(I)的化合物選自 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-脒； 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒； 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-甲氧基甲脒； 苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-雙-脒；以及 其藥物學可接受的鹽。
在一些式(I)化合物的具體實施方案中，Ar2為
且式(I)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，A2和Y3分別為N且式(V)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在一些具體實施方案中，Ar1和Ar3分別為亞苯基且式(Va)的化合物具有以下式的結(jié)構(gòu)
在式(I-V)化合物的一些具體實施方案中，L1和L2分別為
在式(I-V)化合物的一些具體實施方案中，L1和L2分別為
在式(I-V)化合物的一些具體實施方案中，L1和L2分別為
在一些具體實施方案中，式(I-V)的化合物包括藥物學可接受的鹽。在一些具體實施方案中，所述藥物學可接受的鹽包括鹽酸鹽。在一些具體實施方案中，所述藥物學可接受的鹽包括乙酸鹽。
在一些具體實施方案中，式(I-V)的化合物以藥物學可接受的鹽的形式給藥。在一些具體實施方案中，所述藥物學可接受的鹽包括鹽酸鹽。在一些具體實施方案中，所述藥物學可接受的鹽包括乙酸鹽。
在一些具體實施方案中，所述微生物感染包括由以下微生物導致的感染錐蟲屬物種(Trypanosoma spp.)，包括但不限于布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma bruceirhodesiense)、布氏岡比亞錐蟲(Trypanosoma brucei gambiense)、布氏布氏錐蟲(Trypanosoma brucei brucei)以及克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)。在一些具體實施方案中，所述微生物感染包括惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)感染。在一些具體實施方案中，所述微生物感染包括由以下微生物導致的感染利什曼蟲屬物種(Leishmania spp.)，包括但不限于杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)和墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmania mexicana amazonensis)。
在一些具體實施方案中，式(I-V)的化合物向患有微生物感染的對象給藥。在一些具體實施方案中，式(I-V)的化合物預防性地給藥以預防微生物感染或防止微生物感染復發(fā)。因此，在一些具體實施方案中，式(I-V)的化合物預防性地給藥以防止或降低以下之一的發(fā)病率(a)有患感染的危險的對象中的微生物感染；(b)微生物感染復發(fā)；以及(c)其組合。
盡管本文所公開的主題中所治療的對象在許多具體實施方案中更適合為人類對象，但應理解此處所述的方法對所有脊椎動物均有效，因此所有脊椎動物均包括在術(shù)語“對象”中。此處所述的方法尤其適用于治療和/或預防恒溫脊椎動物的感染性疾病(infectious disease)。因此，該方法可用于治療哺乳動物和鳥類。
更具體而言，本文提供治療哺乳動物的方法，如人類以及那些由于瀕危而對人類具有重要意義的哺乳動物(如西伯利亞虎)、對人類具有經(jīng)濟價值的哺乳動物(農(nóng)場飼養(yǎng)的用于人類消費的動物)和/或?qū)θ祟惥哂猩鐣r值的哺乳動物(寵物或動物園中的動物)，例如，除人類以外的食肉動物(如貓和狗)、豬(家豬、肉豬、以及野豬)、反芻動物(如牛(cattle)、公牛(ox)、綿羊、長頸鹿、鹿、山羊、美洲野牛或歐洲野牛(bison)以及駱駝)和馬。本發(fā)明還提供治療鳥類的方法，包括那些瀕危鳥類、動物園內(nèi)的鳥類、以及禽類，更具體而言為馴養(yǎng)的禽類即家禽，如火雞、雞、鴨子、鵝、珠雞等，因為它們對人類也有經(jīng)濟價值。因此，此處所述方法的具體實施方案包括對家畜的治療，包括但不限于馴養(yǎng)的豬(家豬和肉豬)、反芻動物、馬、家禽等。
V.式(I)化合物的一般合成方法 以下提供的合成方法包括制備本文所公開的化合物的代表性的新方法。該方法在下文所示路線1-16中進行了概述并在實施例中記載了代表性的、非限制性的具體實施方案。
在一些具體實施方案中，本文所公開的主題提供了制備式(I)的化合物及其藥物學可接受的鹽的方法，所述方法包括 (a)通過以下方法之一生成三聯(lián)芳基二腈化合物 (i)將鹵代的芳基腈和1，4-亞苯基雙硼酸在鈀催化劑和第一種堿的存在下在第一種非質(zhì)子溶劑中接觸以生成三聯(lián)芳基二腈化合物； (ii)將二鹵代的芳基化合物與p-氰基苯基硼酸在鈀催化劑和第一種堿的存在下在第一種非質(zhì)子溶劑中接觸以生成三聯(lián)芳基二腈化合物； (iii)將三聯(lián)芳基二醛化合物與鹽酸羥胺接觸，然后在乙酸酐中回流一段時間以生成三聯(lián)芳基二腈化合物； (iv)將三聯(lián)芳基二鹵化物與氰化亞銅在第一種非質(zhì)子溶劑中接觸以生成三聯(lián)芳基二腈化合物；以及 (v)將鹵代的二芳基腈與鈀催化劑和六-n-丁基二錫在第一種非質(zhì)子溶劑中接觸； (b)將三聯(lián)芳基二腈化合物與以下之一接觸 (i)與鹽酸羥胺和第二種堿在第二種非質(zhì)子溶劑中的混合物接觸以生成式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物，其中所述式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物包括式(I)的二偕胺肟三聯(lián)芳基化合物；以及 (ii)與三烷基甲硅烷基酰胺鋰在第二種非質(zhì)子溶劑，然后與強酸接觸以生成式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物，其中所述式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物包括式(I)的二脒基化合物。
在一些具體實施方案中，所述方法進一步包括選自以下的步驟 (a)將式(I)的二偕胺肟三聯(lián)芳基化合物與金屬氫氧化物水合物，然后與硫酸二烷基酯接觸以生成式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物，其中所述式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物包括式(I)的二烷氧基脒基三聯(lián)芳基化合物； (b)將式(I)的二偕胺肟三聯(lián)芳基化合物與乙酸和乙酸酐，然后與氫氣和鈀碳催化劑接觸以生成式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物，其中所述式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物包括式(I)的二脒基三聯(lián)芳基化合物；以及 (c)將式(I)的二偕胺肟三聯(lián)芳基化合物溶于冰乙酸中并加入乙酸酐以生成式(I)的二乙酰氧基脒基三聯(lián)芳基化合物。
在一些具體實施方案中，所述方法包括通過以下步驟之一生成三聯(lián)芳基二醛化合物 (a)將4-甲?；交鹚崤c5-(鹵代芳基)-呋喃-2-醛在鈀催化劑和第三種堿的存在下接觸以生成三聯(lián)芳基二醛化合物； (b)將4-甲酰基苯基硼酸與二鹵代芳基化合物在鈀催化劑和第三種堿的存在下接觸以生成鹵代二芳基醛，然后將所述鹵代二芳基醛與鈀催化劑和5-(二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基錫烷接觸以生成三聯(lián)芳基二醛化合物； (c)將5-鹵代呋喃-2-醛與1，4-亞苯基雙硼酸在鈀催化劑和第三種堿的存在下接觸以生成三聯(lián)芳基二醛化合物；以及 (d)將二鹵代芳基化合物與(5-二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基-錫烷和鈀催化劑，然后與強酸接觸以生成2-鹵代芳基-5-甲酰基呋喃，然后將所述2-鹵代芳基-5-甲?；秽c4-甲酰基苯基硼酸在第二種鈀催化劑的和第三種堿的存在下接觸以生成三聯(lián)芳基二醛化合物。
在一些具體實施方案中，所述方法包括通過以下步驟生成三聯(lián)芳基二鹵化物 (a)將1，4-二溴苯與2-三丁基甲錫烷基呋喃在鈀催化劑的存在下接觸以生成2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃；以及 (b)將2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)在第三種非質(zhì)子溶劑中接觸以生成二溴化物。
在一些具體實施方案中，所述鹵代的芳基腈選自4-溴代芐腈和6-氯代尼可丁腈(6-chloronicotinonitrile)。在一些具體實施方案中，所述二鹵代的芳基化合物選自2，5-二溴代-1-氟代苯；1，4-二溴代-2-三氟甲基苯；2，5-二溴代吡啶、2-氯代-5-溴代嘧啶；2-氯代-5-(氯代甲基)吡啶)、1，4-二溴代萘和2，6-二溴代萘。
在一些具體實施方案中，本文所公開的主題提供了制備式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物的方法，所述方法包括 (a)提供三聯(lián)芳基二胺； (b)將所述三聯(lián)芳基二胺與以下之一接觸以生成雙-(烷氧基羰基)-胍基三聯(lián)芳基化合物 (i)與1，3-雙(t-丁氧基羰基)-2-甲基硫代異脲(thiopseudourea)和叔胺的混合物接觸，隨后與氯化汞(II)接觸；和 (ii)與異硫氰酸基甲酸乙酯(ethyl isothiocyanatoformate)、伯胺、水溶性碳二亞胺和叔胺接觸；以及 (c)將所述雙-(烷氧基羰基)-胍基三聯(lián)芳基化合物與酸和氫氧化物之一接觸以生成式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物，其中所述式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物包括式(I)的雙-胍基三聯(lián)芳基化合物。
在一些具體實施方案中，所述三聯(lián)芳基二胺如下生成 (a)將鹵代的硝基芳基化合物與1，4-亞苯基雙硼酸在鈀催化劑和堿的存在下接觸以生成二硝基三聯(lián)芳基化合物；以及 (b)將所述二硝基三聯(lián)芳基化合物與鈀碳催化劑和氫接觸以生成所述三聯(lián)芳基二胺。
在一些具體實施方案中，本文所公開的主題提供了制備式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物的方法，所述方法包括 (a)提供三聯(lián)芳基二醛；以及 (b)將所述三聯(lián)芳基二醛與以下之一接觸 (i)與氨基胍和堿在極性質(zhì)子溶劑中接觸以生成式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物，其中所述式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物包括式(I)的雙腙三聯(lián)芳基化合物；以及 (ii)與2-肼基-2-咪唑啉和堿在極性質(zhì)子溶劑中接觸以生成式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物，其中所述式(I)的雙陽離子三聯(lián)芳基化合物包括式(I)的雙腙三聯(lián)芳基化合物。
實施例 提供以下實施例，以向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供用于實施本文所公開的主題的代表性的具體實施方案的指導?？紤]到本文公開內(nèi)容以及本領(lǐng)域的總體技術(shù)水平，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，下列實施例目的僅僅是示例性的并且可以進行許多改變、改良及變化而不偏離本文所公開的主題的范圍。
方法和材料 熔點是通過Thomas Hoover(Uni-Melt)毛細管熔點測定儀(Thomas Scientific，Swedesboro，New Jersey，USA)測定并未校正。在硅膠60 F254預涂氧化鋁板上實施TLC分析，并在UV光下檢測。采用Varian GX400或Varian Unity Plus 300光譜儀(Varian，Inc.，Palo Alto，California，USA)記錄1H和13C NMR譜，并且以相對于作為內(nèi)標的TMS的ppm表示化學位移(δ)。在VG分析70-SE光譜儀(VG Analytical，Ltd.，Manchester，UK)上記錄質(zhì)譜。元素分析得自Atlantic Microlab Inc.(Norcross，Georgia，USA)，并且均在理論值的0.4％之內(nèi)。經(jīng)報告為鹽的化合物通常通過校正分析確定溶劑化的水和/或乙醇的摩爾分數(shù)。在所有情況下，質(zhì)子NMR均顯示存在所示的溶劑。AldrichChemical Co.(St.Louis，Missouri，USA)，F(xiàn)isher Scientific(Fairlawn，New Jersey，USA)，F(xiàn)rontier Scientific(Logan，Utah，USA)或Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NewHampshire，USA)。
實施例1
路線1 5-(4′-甲?；?lián)苯基-4-基)-呋喃-2-醛(1)。在氮氣氛下，向攪拌下的5-(4-溴代苯基)-呋喃-2-醛(5mmol)和四(三苯基膦)鈀(200mg)在甲苯(10mL)中的溶液中加入5mL的2M的Na2CO3水溶液，然后加入4-甲?；交鹚?6mmol)在5mL甲醇中的溶液。將劇烈攪拌的混合物加熱至80℃，持續(xù)12h。將溶劑蒸發(fā)，將沉淀在二氯甲烷(200mL)和含3mL濃氨水的2M的Na2CO3水溶液(15mL)之間分配。將有機層干燥(Na2SO4)，然后在減壓下濃縮至干，得到1，收率85％；mp 173-174℃(SiO2，己烷/EtOAc，70∶30).1H NMR(DMSO-d6)；δ7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(d，J＝3.6Hz，1H)，7.93-8.01(m，8H)，9.64(s，1H)，10.07(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ192.7，177.9，157.6，151.8，144.6，139.6，135.3，130.2，128.6，127.9，127.3，125.7，109.5.MS(ESI)m/e(rel.int.)276(M+，100)，247(5)，219(25)，189(25).分析計算C18H12O3C％78.24，H％4.37；實測C％77.99，H％4.44。
5-(4′-氰基聯(lián)苯基-4-基)-呋喃-2-腈(2)。向攪拌下的1(2mmol)在10mL甲醇中的溶液內(nèi)緩緩加入鹽酸羥胺(4mmol)和碳酸鈉(4mmol)的水溶液(8mL)。將反應混合物回流6小時。將溶劑蒸發(fā)，將沉淀在水和乙酸乙酯(150mL)之間分配，將有機層干燥(Na2SO4)，然后在減壓下濃縮至干。將粗品肟在乙酸酐(8mL)中回流4小時。將反應混合物緩慢倒在冰水上，將沉淀過濾并用水洗滌得到2，收率89％；mp 216-218℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.88-7.96(m，8H).13C NMR((DMSO-d6)；δ157.4，143.4，138.9，132.9，128.3，127.8，127.5，125.8，125.4，124.3，118.7，112.0，110.4，108.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)270(M+，100)，241(5)，214(10).分析計算C18H10N2OC％79.99，H％3.73；實測C％79.85，H％3.91。
N-羥基-5-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒(3)。將鹽酸羥胺(1.83g，26.3mmol，10當量)在無水DMSO(30mL)中的混合物冷卻至5℃，然后逐份加入t-丁醇鉀(2.95g，26.3mmol，10當量)。向混合物中加入二腈2(2.6mmol)并將反應在室溫下保持攪拌整夜。將反應混合物倒在冰/水上，并于此形成白色雙偕胺肟白色沉淀。過濾收集產(chǎn)物，過濾收集產(chǎn)品并用水洗滌得到3(游離堿)，收率92％；mp 229-230℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.87(s，4H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，7.71-7.87(m，8H)，9.70(s，2H)。
3鹽酸鹽。mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)；7.38(d，J＝3.9Hz，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，9.14(br s，4H)，11.36(br s，2H)，13.19(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)；δ158.7，158.5，148.7，143.5，138.8，138.4，128.6，128.5，127.4，126.9，125.5，124.6，119.2，108.8.MS(ESI)m/e(rel.int.)337(M+，65)，322(50)，307(100)，272(40).分析計算C18H16N4O3-2.0HClC％52.82，H％4.43，N％13.68；實測C％52.60，H％4.45，N％13.30。
N-甲氧基-5-[4′-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒(4)。向偕胺肟3(1mmol)在DMF(15mL)中的懸濁液內(nèi)加入LiOHH2O(6mmol，在3mL H2O中)，然后加入硫酸二甲酯(5mmol)。將反應攪拌整夜，然后將其倒在冰/水上，過濾沉淀，用水洗滌并干燥，以92％的收率獲得所需的化合物；mp 214-215℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.75(s，6H)，6.12(d，J＝3.6Hz，1H)，6.17(d，J＝3.6Hz，1H)，7.76-8.00(m，8H)。
4鹽酸鹽。mp 194-196℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ3.88(s，6H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.77-8.13(m，8H).分析計算C20H20N4O3-2.0HClC％54.92，H％5.07，N％10.97；實測C％54.88，H％5.29，N％10.99。
5-(4′-脒基聯(lián)苯基-4-基)-呋喃-2-甲脒乙酸鹽(5)。向化合物3(1mmol)在冰乙酸(10mL)的溶液中緩慢加入乙酸酐(0.35mL)。攪拌整夜后TLC提示起始物質(zhì)?；瓿?，然后加入10％碳載鈀(80mg)。將混合物置于Parr氫化裝置上，在室溫下于50ψ氫化4h。將混合物通過hyflo過濾，并將過濾墊用水洗滌。將濾液在減壓下蒸發(fā)，收集沉淀并用乙醚洗滌得到5，收率71％，mp 236-238℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.78(s，2×CH3)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85-8.11(m，8H).EIMS m/e(rel.int.)；304(M+，20)，287(100)，270(50)，216(30)，190(10).高分辨率計算(High resolution Calc.)C18H16N4O ms 304.13241.實測304.13201.分析計算C16H14N4O2-2.0AcOH-1.75H2O-0.25EtOHC％57.81，H％6.25，N％11.98；實測C％58.18，H％5.90，N％11.56。
實施例2
路線2 4-(5-溴代吡啶-2-基)-苯甲醛(6).使用2，5-二溴代吡啶(1當量)和4-甲?；交鹚?1當量)，采用與1所述的相同的方法。收率71％，mp 120-121℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，2H)，8.80(d，J＝2.4Hz，1H)，10.08(s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)262(M+，100)，232(30)，153(55).分析計算C12H8BrNOC％54.99，H％3.08；實測C％54.75，H％3.14。
5-[6-(4-甲酰基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-醛(7).向攪拌下的6(10mmol)在40mL無水1，4-二噁烷中的溶液內(nèi)加入四(三苯基膦)鈀(400mg)，然后加入5-(二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基錫烷(10mmol)并將反應混合物在100℃回流24h。然后蒸發(fā)溶劑至干，得到茶褐色殘余物，將其懸浮于水中并用CH2Cl2萃取。將有機層通過hyflo，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)至干，然后用2M HCl得到7。收率79％；mp204-206℃(EtOH).1H NMR(DMSO-d6)；δ7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.73(d，J＝3.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37-8.41(m，3H)，9.24(d，J＝2.1Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.09(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ192.8，178.1，155.2，154.7，152.3，146.3，142.9，136.5，133.3，130.0，127.2，125.1，124.3，121.4，110.6.分析計算C17H11NO3C％73.63，H％3.99；實測C％73.75，H％3.81。
5-[6-(4-氰基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-腈(8).自7開始，使用與2所述相同的方法。收率40％，mp 203-205℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35-8.37(m，3H)，9.21(d，J＝2.1Hz，1H).分析計算C17H9N3OC％75.26，H％3.34；實測C％75.44，H％3.54。
N-羥基-5-{6-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒(9).自8開始，使用與3所述的相同的方法。收率90％；mp 194-195℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.89(s，2H)，5.95(s，2H)，6.90(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07-8.26(m，4H)，9.11(d，J＝2.1Hz，1H)，9.76(s，2H).分析計算C17H15N5O3C％60.52，H％4.48；實測C％60.73，H％4.22。
5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒乙酸鹽(10).自9開始，使用與5所述的相同的方法。收率57％，mp 239-241℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.93(s，3×CH3)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15-8.37(m，4H)，9.24(s，1H).EIMS m/e(rel.int.)；305(M++1，55)，289(10)，273(15)，237(100).高分辨率計算C17H16N5O ms 306.1354.實測306.1349.分析計算C17H15N5O-3.0AcOH-2.4H2OC％52.25，H％6.02，N％13.25；實測C％51.95，H％5.70，N％12.90。
實施例3
路線3 5-[4-(5-甲?；秽?2-基)-苯基]-呋喃-2-醛(11).在氮氣氛下，向攪拌下的5-溴代呋喃-2-醛(10mmol)和四(三苯基膦)鈀(400mg)在甲苯(20mL)中的溶液內(nèi)加入10mL2 MNa2CO3水溶液，然后加入1，4-亞苯基雙硼酸(5mmol)在6mL甲醇中的溶液。將劇烈攪拌的混合物加熱至80℃，持續(xù)12h。將溶劑蒸發(fā)，將沉淀在二氯甲烷(300mL)和含有5mL濃氨水的2 MNa2CO3水溶液(15mL)之間分配。將有機層干燥(Na2SO4)，然后在減壓下濃縮至干得到11，收率93％；mp 233-234 ℃(EtOH).1H NMR(DMSO-d6)；δ9.64(s，2H)，8.01(s，4H)，7.70(d，J＝3.6Hz，2H)，7.43(d，J＝3.6Hz，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)266(M+，100)，238(5)，209(25).分析計算C16H10O4C％72.16；H％3.78；實測C％72.41；H％3.93。
2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃(15).向攪拌下的1，4-二溴苯(5mmol)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(400mg)。將反應混合物保持攪拌15min，然后加入2-三丁基甲錫烷基呋喃(10mmol)并將反應混合物在100℃回流24h。然后將溶劑蒸發(fā)至干得到茶褐色殘余物，將其懸浮于水中并用CH2Cl2萃取。將有機層通過hyflo，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)至干得到15，收率91％；mp 149-150℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ6.62(d，2H)，7.01(d，2H)，7.76-7.79(m，6H).MS(ESI)m/e(rel.int.)210(M+，100)，181(40)，153(30).分析計算C14H10O2C％79.98；H％4.79；實測C％80.12；H％4.59。
2-溴代-5-[4-(5-溴代呋喃-2-基)-苯基]-呋喃(16).向冰浴冷卻下的15(5mmol)在20mL DMF中的溶液內(nèi)逐份加入NBS(12mmol)。將反應混合物在室溫下保持攪拌整夜，然后將其倒在冰/水上。通過過濾收集所形成的沉淀，用水洗滌然后干燥，收率85％；mp 155-157℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ6.74(d，J＝3.6Hz，2H)，7.10(d，J＝3.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝4.2，8.7Hz，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)366，368(M+，10030)，339(40)，259(45).分析計算C14H8Br2O2C％45.69，H％2.19；實測C％45.52，H％2.32。
5-[4-(5-氰基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-腈(12). 方法I自11開始，使用與2所述的相同的方法得到12，收率30％。
方法II向二溴化物16(6.25g，17mmol)在無水DMF(40mL)中的溶液內(nèi)加入氰化亞銅(4.58g，51mmol)。將反應加熱回流24h，倒在冰/水上，向混合物中加入5mL濃氨水溶液，然后用二氯甲烷(3×150mL)萃取。將有機層干燥(無水Na2SO4)并蒸發(fā)至干得到12，收率45％；mp 245-246℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.39(d，J＝3.6Hz，2H)，7.75(d，J＝3.6Hz，2H)，7.96(s，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)260(M+，100)，206(15)，177(25).分析計算C16H8N2O2C％73.82，H％3.10；實測C％73.50，H％3.34。
N-羥基-5-{4-[5-(N-羥基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒(13).自12開始，使用與3所述的相同的方法。收率93％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.88(brs，4H)，6.86(d，J＝3.6Hz，2H)，7.06(d，J＝3.6Hz，2H)，7.83(s，4H)，9.71(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)326(M+，100)，311(15)，292(15).分析計算C16H14N4O4C％58.89，H％4.32；實測C％58.62，H％4.50。
5-{4-[5-脒基呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒乙酸鹽(14).自13開始，使用與4所述的相同的方法。收率73％，mp 228-230℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；1.90(s，3×CH3)，7.25(d，J＝3.3Hz，2H)，7.55(d，J＝3.3Hz，2H)，8.16(s，4H).EIMS m/e(rel.int.)；294(M+，35)，277(100)，260(50)，206(20)，177(10).高分辨率計算C16H14N4O2ms 294.11168.實測294.10975.分析計算C16H14N4O2-3.0AcOH-2.5H2O-0.5EtOHC％50.92，H％6.30，N％10.32；實測C％50.94，H％6.00，N％9.96。
實施例4
路線4 4，4”-雙-氰基[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(17).使用4-溴代芐腈(2當量)和1，4-亞苯基雙硼酸(1當量)，采用與1所述的相同的方法得到白色固體17，收率73％；mp 299-300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝8.1，2.1Hz，4H)，7.94-7.96(m，8H).MS(ESI)m/e(rel.int.)280(M+，100).分析計算C20H12N2C％85.69，H％4.31；實測C％85.41，H％4.52。
[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒(18).自17開始，使用與3所述的相同的方法得到18(游離堿)，收率68％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.67(br s，4H)，7.71-7.79(m，12H)，9.60(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)347(M++1，40)，279(100)。
18的鹽酸鹽通過將所述游離堿懸浮于無水乙醇，將混合物在冰浴中冷卻(5℃)，然后通入HCl氣體約10min制備；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(dd，J＝8.1，2.1Hz，4H)，7.64(br s，8H)，7.77-7.80(m，8H)，10.21(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.1，138.3，137.3，134.9，127.7，127.1，124.7.分析計算C20H18N4O2-2.0HCl-0.25H2O-0.25C2H5OHC％56.56，H％5.12，N％12.55；實測C％56.56，H％5.09，N％12.87。
[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-乙酰氧基甲脒(19).將二偕胺肟18(0.60g，1.73mmol)溶于冰乙酸(17.3mL)中，然后逐滴加入乙酸酐(0.61mL)。在將反應在室溫下攪拌整夜后，將所述混合物倒在冰/水上，通過過濾收集所形成的沉淀，用水洗滌并干燥得到19，收率89％；mp 293-295℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，6H)，6.87(br s，4H)，7.82-7.84(m，12H).13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，156.0，141.2，138.6，130.7，127.3，126.4，19.8.分析計算C24H22N4O4-0.5CH3CO2HC％65.20，H％5.25；實測C％65.10，H％4.99。
[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-甲脒乙酸鹽(20).自19開始，使用與5所述的相同的方法；mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.78(s，2×CH3)，7.52-7.54(m，4H)，7.58-7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76-7.79(m，4H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)315(M++1，33)，158(100)，121(40).分析計算C24H22N4O4-2.0CH3CO2H-0.5H2OC％64.99，H％6.13，N％12.63；實測C％64.97，H％6.01，N％12.60。
[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-甲氧基甲脒(21).自18開始，使用與4所述的相同的方法得到21的游離堿，收率72％；mp 270-272℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，6H)，6.10(br s，4H)，7.75-7.80(m，12H)。
21的鹽酸鹽，mp 240-242℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，6H)，7.95-7.90(m，12H)，8.45(br s，4H).分析計算C20H18N4O2-2.0HClC％59.07，H％5.41，N％12.52；實測C％59.54，H％5.44，N％12.10。
實施例5
路線5 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-腈(22a).采用制備17所用的相同的方法，使用2，5-二溴代-1-氟代苯(3.50g，13.78mmol)和p-氰基苯基硼酸(4.45g，30.32mmol)進行Suzuki偶聯(lián)反應以得到目標產(chǎn)物雙-氰基衍生物，產(chǎn)率89％，mp 289-291℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.72-7.83(m，5H)7.90-7.99(m，6H).分析計算C20H11N2C％80.52，H％3.71；實測C％80.24，H％3.95。
2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-脒鹽酸鹽(23a).將懸浮于新鮮蒸餾的THF(5mL)中的二腈22a(0.5g，1.67mmol)與三甲基甲硅烷基酰胺鋰(在THF中的2％的溶液，3.67mmol)并將反應保持攪拌整夜。然后將反應混合物冷卻到0℃并加入4當量的經(jīng)6N HCl飽和的乙醇(100mL)，從而開始生成沉淀。使反應進行整夜，之后將其用乙醚稀釋，并過濾所形成的固體得到二脒鹽；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.72-7.89(m，5H)，7.97-8.07(m，6H)，9.34(br s，4H)，9.54(br s，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)333(M+，100)，316(23)，299(27).分析計算C20H11N2-2.0HCl-0.5H2OC％57.35，H％4.93，N％13.37；實測C％57.54，H％4.88，H％13.35。
2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒(24a).自22a開始，使用與3的制備所述的相同的方法。收率96％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.83(br s，4H)，7.62-7.73(m，5H)，7.79-7.81(m，6H)，9.60(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)364(M+，100)，183(42)。
24a鹽酸鹽mp 282-284℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.86(m，9H)，8.02-8.05(m，2H)，9.10(br s，4H)，11.31(br s，2H).分析計算C20H17FN4O2-2.0HCl-0.75H2OC％53.82，H％4.51，N％12.55；實測C％53.88，H％4.43，N％12.29。
2’-氟-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-甲氧基甲脒(25a).自24a開始，采用與4所述的相同的方法制備目標化合物；收率74％；mp 172-174℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H)，6.11(br s，4H)，7.60-7.78(m，11H).MS(ESI)m/e(rel.int.)393(M+，100)，197(28)。
25a鹽酸鹽mp 250-252℃.分析計算C22H21FN4O2-2.0HCl-0.25H2O-0.25C2H5OHC％56.14，H％5.23，N％11.63；實測C％56.13，H％4.93，N％11.43。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-腈(22b).采用與22a所用的相同的合成方法，使用1，4-二溴代-2-三氟甲基苯(3.33g，10mmol)和p-氰基苯基硼酸(3.23g，22mmol)得到白色固體二腈(87％)；mp 181-183℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.58(m，3H)，7.94-8.02(m，6H)，8.04-8.16(m，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)298(M+，100)，149(62)，122(42).分析計算C21H11F3N2C％72.41，H％3.18；實測C％72.68，H％3.34。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-脒鹽酸鹽(23b).根據(jù)23a所用的方法制備所述脒；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.64(m，3H)，7.96(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，8.02(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，8.10(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，8.18(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，9.36(br s，4H)，9.57(br s，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)383(M+，23)，192(100).分析計算C21H17F3N4-2.0HCl-0.5H2O-0.1C2H5OHC％54.30，H％4.42，N％11.94；實測C％54.11，H％4.24，N％11.66。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒(24b).自22b開始，使用與制備3相同的方法。收率94％；mp 204-206℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.96(br s，4H)，7.37(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，7.80-7.82(m，4H)，8.03-8.07(m，2H)，9.76(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)415(M+，26)，208(100)。
24b鹽酸鹽mp 229-231℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.61(m，3H)，7.84-7.92(m，4H)，8.07(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，8.14-8.18(m，2H)，9.11(br s，4H)，11.35(br s，2H).分析計算C21H17N4O2-2.0HCl-1.25H2O-0.25C2H5OHC％49.53，H％4.44，N％10.74；實測C％49.55，H％4.40，N％10.55。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基-4，4”-雙-甲氧基甲脒(25b).采用上述的方法，使用偕胺肟24b制備相應的甲肟(methoxime)，收率72％；mp 186-188℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，6.14(br s，4H)，7.36(dd，J＝1.8，8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.80-7.82(m，4H)，8.03-8.07(m，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)443(M+，59)，222(100)。
25b鹽酸鹽mp 214-216℃.分析計算C23H21F3N4O2-2.0HCl-1.25H2O-0.5C2H5OHC％51.39，H％5.12，N％9.98；實測C％51.54，H％4.84，N％9.94. 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-腈(22c).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使2，5-二溴代吡啶與p-氰基苯基硼酸反應得到目標二腈，將其通過柱色譜純化(EtOAc∶己烷，80∶20)，收率84％；mp 270-272℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.97-8.00(m，4H)，8.05(dd，J＝1.8，8.4Hz，2H)，8.25(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，8.33-8.38(m，3H)，9.13(d，J＝1.8Hz，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)281(M+，100)。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-甲脒乙酸鹽(23c).自化合物24c開始，在如化合物5和10所述的兩個連續(xù)的步驟中合成所述的脒，首先將偕胺肟乙?；缘玫奖?acetoxime)中間體，然后直接還原水解；mp 273-275℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.70(s，2.8×CH3)，7.84-7.89(m，4H)，8.06-8.25(m，6H)，8.95(s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)316(M+，100)，158(98).13H NMR(D2O/DMSO-d6，鹽酸鹽)δ165.9，154.8，148.4，143.5，142.2，136.5，134.2，129.3，129.0，128.5，127.9，127.8，127.7，122.0.分析計算C19H17N5-2.8CH3CO2H-0.75H2OC％59.44，H％6.02，N％14.09；實測C％59.27，H％5.92，N％14.16。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒(24c).使用標準方法自相應的雙-腈得到所述雙-偕胺肟，收率97％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.89(brs，4H)，7.79-7.81(m，6H)，8.08-8.23(m，4H)，9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，9.74(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ154.3，150.4，150.3，147.2，138.3，136.8，134.6，133.7，133.4，132.8，126.1，125.9，125.8，125.5，119.9.MS(ESI)m/e(rel.int.)348(M+，52)，174(100)。
24c鹽酸鹽mp 292-294℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(dd，J＝1.8，7.8Hz，4H)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36-8.40(m，3H)，9.15(d，J＝1.8Hz，1H)，9.21(br s，4H)，11.42(br s，2H).分析計算C19H17N5O2-3.0HCl-1.0H2O-0.3C2H5OHC％48.18，H％4.90，N％14.33；實測C％48.18，H％4.74，N％14.18。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-甲氧基甲脒(25c).以標準方法使用雙-偕胺肟制備目標化合物，收率89％；mp 245-247℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H)，6.13(br s，4H)，7.78-7.84(m，6H)，8.08-8.23(m，4H)，9.03(d，J＝2.4Hz，1H).13CNMR(DMSO-d6)δ154.3，150.6，150.5，147.5，138.8，137.4，134.9，133.5，133.0，132.2，126.4，126.3，126.1，126.0，120.2，60.6.MS(ESI)m/e(rel.int.)376(M+，100)。
25c鹽酸鹽mp 241-242℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，6H)，7.94(dd，J＝1.8，8.7Hz，4H)，8.05(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.34-8.41(m，3H)，9.14(d，J＝2.4Hz，1H).分析計算C21H21N5O2-3.0HCl-1.75H2O-0.5C2H5OHC％48.88，H％5.69，N％12.98；實測C％48.99，H％5.56，N％12.75。
實施例6
路線6 2，5-雙-(4’-氰基苯基)-嘧啶(26).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使2-氯代-5-溴代嘧啶和p-氰基苯基硼酸反應得到目標二腈。收率91％，mp 305-306.5℃(DMF).1HNMR(DMSO-d6)δ7.98-8.07(m，6H)，8.58(s，2H)，9.34(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ161.1，155.5，140.4，137.8，132.6，132.3，129.9，128.0，127.4，118.06，118.00，113.0，111.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)282(M+，100)，141(10)，127(80)。
2，5-雙-(4’-脒基苯基)-嘧啶(27).自26開始，使用與制備23a所述的相同的方法。收率86％，mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ7.91-8.00(m，6H)，8.54(s，2H)，9.26(s，2H).13C NMR(D2O/DMSO-d6)δ166.09，166.00，162.4，156.3，142.0，139.3，131.1，130.3，129.4，129.0，128.5，128.0，122.2.MS(ESI)m/e(rel.int.)317(M++1，100)，159(45).分析計算C18H16N6-3.0HCl-0.25H2O)C％50.24，H％4.57，N％19.53；實測C％50.33，H％4.80，N％19.47。
2，5-雙-[4’-(N-羥基脒基)苯基]-嘧啶(28).自26開始，使用與制備3所述的相同的方法。收率97％，mp 290-292℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.71(s，4H)，7.84-7.87(m，6H)，8.42(s，2H)，9.23(s，2H)，9.58(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ161.6，154.7，150.2，150.1，136.9，135.2，133.7，133.4，130.2，127.0，126.0，125.8，125.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)349(M++1，100)，332(15)，315(10)，282(60)。
2，5-雙-[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶(29).自28開始，使用與制備4所述的相同的方法。游離堿收率64％，mp 217-218℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H)，6.19(s，4H)，7.83-7.88(m，6H)，8.43(s，2H)，9.28(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ161.6，155.0，150.5，150.4，137.4，134.5，134.3，132.6，130.3，127.2，126.3，126.2，125.9，60.5.MS(ESI)m/e(rel.int.)377(M++1，100)，347(30)，330(25)。
29鹽酸鹽mp 242-243℃.分析計算C20H20N6O2-2.6HCl-0.75C2H5OH)C％51.18，H％5.37，N％16.66；實測C％51.35，H％5.46，N％16.44。
實施例7
路線7 1，4-雙-(5’-氰基吡啶-2’-基)亞苯基(30).以與1所述的相同的方法，使用6-氯代尼可丁腈(2當量)和1，4-亞苯基雙硼酸(1當量)得到30，收率94％，mp＞300℃(DMF).1H NMR(DMSO-d6)δ8.10-8.40(m，8H)，9.18(s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)282(M+，100)，254(10)，179(20)。
1，4-雙-(5’-脒基吡啶-2’-基)-亞苯基(31).自30開始，使用與制備23a所述的相同的方法。收率90％，mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ8.42(m，8H)，9.15(s，2H).13C NMR(D2O/DMSO-d6)δ164.5，160.3，149.1，139.3，138.0，128.5，123.6，121.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)317(M++1，100)，300(70)，283(50)，273(15)，246(35).分析計算C18H16N6-4.0HCl)C％46.77，H％4.36，N％18.18；實測C％46.98，H％4.55，N％17.89。
1，4-雙-[5’-(N-羥基脒基吡啶-2’-基)]-亞苯基(32).自30開始，使用與制備3所述的相同的方法。收率96％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.88(s，4H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，8.13(d，J＝8.1Hz，2H)，8.23-8.36(m，4H)，8.99(s，2H)，9.75(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ155.3，148.7，146.4，138.6，133.6，127.6，126.6，119.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)349(M++1，100)，334(30)，282(20)。
1，4-雙-[5’-(N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亞苯基(33).自32開始，使用與制備4所述的相同的方法。游離堿收率70％，mp 218-219℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(s，6H)，6.29(s，4H)，8.05-8.15(m，4H)，8.26(s，4H)，8.95(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ155.7，149.0，146.8，138.7，134.3，127.1，126.9，119.7，60.8.MS(ESI)m/e(rel.int.)377(M++1，100)，330(10)，189(25)。
33的鹽酸鹽，mp 251-253℃.分析計算C20H20N6O2-4.0HCl-2.0H2O-0.2C2H5OH)C％43.17，H％5.18，N％14.80；實測C％43.32，H％5.04，N％14.42。
實施例8
路線8 2-(4’-氰基苯基)-5-(4”-氰基芐基)吡啶(34a).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使2-氯代-5-(氯代甲基)-吡啶(1當量)與p-氰基苯基硼酸(2當量)反應以得到目標二腈34a。收率83％，mp 187-187.5℃.1H NMR(DMSO-d6)δ4.13(s，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74-7.79(m，3H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21-8.24(m，2H)，8.65(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ152.2，150.0，146.2，142.5，137.6，135.8，132.7，132.5，129.7，127.0，121.0，118.7，111.2，109.2，37.5.MS(ESI)m/e(rel.int.)296(M++1，100)。
2-[4-(N-羥基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羥基脒基)芐基]吡啶(35a).自34a開始，使用與制備3所述的相同的方法。收率99％，mp 205-206℃.1H NMR(DMSO-d6)δ4.01(s，2H)，5.77(s，2H)，5.85(s，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68-7.78(m，3H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，9.57(s，1H)，9.71(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ153.4，150.7，150.5，149.6，141.3，138.8，137.2，135.6，133.5，131.3，128.4，126.0，125.7，125.6，120.0，37.4.MS(ESI)m/e(rel.int.)362(M++1，60)，181(100)。
2-(4’-脒基苯基)-5-(4”-脒基芐基)吡啶乙酸鹽(36a).自35a開始，使用與制備5所述的相同的方法。收率80％，mp 258-259℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.80(s，3×CH3)，4.12(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.72-7.78(m，3H)，7.87-7.98(m，3H)，8.18(d，J＝7.8Hz，2H)，8.64(s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)330(M++1，50)，165(100).分析計算C20H19N5-3.0CH3CO2H-0.45H2O)C％60.32，H％6.21，N％13.53；實測C％59.96，H％6.24，N％13.92。
1-(4’-氰基苯基)-4-(4”-氰基芐基)亞苯基(34b).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使1-氯代-4-(氯代甲基)苯(1當量)與p-氰基苯基硼酸(2當量)反應以得到目標二腈34b。
1-[4-(N-羥基脒基)苯基]-4-[4”-(N-羥基脒基)芐基]亞苯基(35b).自34b開始，使用與制備3所述的相同的方法。
1-(4’-脒基苯基)-4-(4”-脒基芐基)亞苯基乙酸鹽(36b).自35b開始，使用與制備5所述的相同的方法。
實施例9
路線9 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-腈(37a).通過在標準條件下偶聯(lián)1，4-二溴代萘和p-氰基苯基硼酸制備所述雙-氰基化合物。將粗反應產(chǎn)物自n-丁醇中重結(jié)晶得到二腈37a，收率73％；mp 239-240℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.59(m，4H)，7.73(d，J＝8.1Hz，4H)，7.79-7.82(m，2H)，8.01-8.03(d，J＝8.1Hz，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ144.3，138.0，132.0，130.4，126.5，127.4，126.2，125.1，118.2，110.2.MS(ESI)m/e(rel.int.)330(M+，100).分析計算C24H14N2C％87.24，H％4.27；實測C％87.41，H％4.07。
苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-雙-脒(38a).自37a開始，使用與23a所述的相同的方法。mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ6.75(br s，6H)，7.51-7.57(m，8H)，7.85-7.88(m，2H)，7.94(dd，J＝1.8，8.4Hz，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)365(M+，32)，183(100).分析計算C24H20N4-2.0HCl-0.25H2OC％65.23，H％5.13，N％12.76；實測C％65.31，H％5.19，N％12.52。
苯基[1，1’]萘基-[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-羥基甲脒(39).自37a開始，使用與制備3所述的相同的方法。收率94％；mp 216-217℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.90(br s，4H)，7.51-7.54(m，10H)，7.83-7.90(m，4H)，9.72(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)397(M+，64)，199(100)。
39鹽酸鹽mp 175-176℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.57-7.60(m，4H)，7.74-7.83(m，6H)，7.94-7.96(m，4H)，9.18(br s，4H)，11.40(br s，2H)，13.18(br s，2H).分析計算C24H20N4O2-2.0HCl-0.75H2O-1.0C2H5OHC％59.03，H％5.62，N％10.59；實測C％58.95，H％5.37，N％10.49。
苯基[1，1’]萘基-[4’，1”]苯基-4，4”-雙-N-甲氧基甲脒(40).自39開始，使用與制備4所述的相同的方法。收率85％；mp 198-200℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(s，6H)，6.16(s，4H)，7.51-7.54(m，8H)，7.81-7.89(m，6H).13C NMR(DMSO-d6)δ150.9，140.9，138.8，131.8，131.1，129.7，126.5，126.0，125.8，60.7.MS(ESI)m/e(rel.int.)425(M+，100)。
40鹽酸鹽mp 226-228℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，6H)，7.56-7.59(m，4H)，7.70(dd，J＝1.8，8.7Hz，4H)，7.80-7.84(m，2H)，7.96(dd，J＝1.8，8.7Hz，4H)，8.62(br s，4H).分析計算C26H24N4O2-2.0HCl-0.5C2H5OHC％62.30，H％5.61，N％10.76；實測C％62.15，H％5.44，N％10.54。
苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-雙-腈(37b).采用制備37a所用的相同的方法，自2，6-二溴代萘開始，以79％的收率得到所述雙腈；mp 270-272℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.96(m，6H)，8.03-8.05(m，4H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37(3，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)330(M+，100).分析計算C24H14N2C％87.24，H％4.27；實測C％86.98，H％4.53。
苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-雙-脒(38b).自37b開始，使用與制備23a所述的相同的方法得到目標化合物；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.99-8.03(m，6H)，8.11-8.19(m，6H)，8.46(s，2H)，9.22(br s，4H)，9.48(br s，4H).MS(ESI)m/e(rel.ab.)365(M+，100)，331(24).分析計算C24H20N4-2.0HCl-0.75H2O-0.3C2H5OHC 63.58，H5.48，N12.05；實測C73.70，H5.16，N11.75。
實施例10
路線10 5-[4’-(亞肼基)-聯(lián)苯基-4-基]-呋喃-2-腙(43a).將化合物1(1mmol)、氨基胍鹽酸鹽(4mmol)、和三乙胺(4mmol)在無水乙醇(50mL)中的混合物加熱回流整夜。過濾所形成的沉淀，用水洗滌，干燥得到43a，收率66％，mp 294-295℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ6.00(br s，4H)，6.60(br s，4H)，6.84(d，J＝3.6Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，7.67-7.86(m，8H)，7.93(s，1H)，8.10(s，1H)。
(43a鹽酸鹽)；mp 276-278℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(br s，8H)，7.82-7.99(m，8H)，8.15(s，1H)，8.23(s，1H)，12.07(s，1H)，12.12(s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)389(M++1，100)，333(20)，247(10).分析計算C20H20N8O-2.0HCl-1.1H2O-0.5EtOHC％50.10，H％5.45，N％22.27；實測C％50.30，H％5.17，N％21.90。
5-{4’-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-聯(lián)苯基-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙(44a).采用與制備43a所述的相同的方法，使用2-肼基-2-咪唑啉氫溴酸鹽代替氨基胍鹽酸鹽。收率93％，mp 299-301℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ6.50(br s，2H)，6.70(br s，1H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87(br s，1H)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，7.69-7.85(m，8H)，7.89(s，1H)，8.02(s，1H).13C NMR；δ157.7，157.4，154.6，148.0，147.4，140.9，138.8，137.5，132.5，128.6，127.9，127.0，126.6，124.5，117.0，108.6，42.6。(44a鹽酸鹽)；mp 302-304℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.74(s，8H)，7.16(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85-7.95(m，8H)，8.25(s，1H)，8.33(s，1H)，8.67(br s，4H)，12.84(br s，1H)，12.90(br s，1H).分析計算C24H24N8O-2.0HCl-1.5H2OC％53.33，H％5.40，N％20.73；實測C％53.35，H％5.33，N％20.37。
5-[4-(2-亞肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙(43b).自7開始，使用與制備43a所述的相同的方法。收率83％，mp 253-255℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.65(br s，4H)，6.02(br s，4H)，6.79(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.04-8.14(m，5H)，9.07(s，1H)。
(43b鹽酸鹽)；mp 242-244℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.83(br s，8H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.22-8.36(m，5H)，9.22(s，1H)，12.18(s，1H)，12.27(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ155.1，155.0，154.3，152.5，149.2，146.9，145.4，139.5，136.7，134.5，133.1，128.5，127.2，124.9，121.2，117.5，110.6，99.9.分析計算C19H19N9O-3.0HCl-1.5H2O-0.7EtOHC％43.90，H％5.27，N％22.58；實測C％43.99，H％4.95，N％22.28。
5-{4-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙(44b).自7開始，使用與制備44a所述的相同的方法。收率88％，mp281-283℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.42(s，8H)，6.58(br s，2H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.92(s，1H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.04-8.18(m，5H)，9.09(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ1166.0，165.5，152.6，149.9，144.7，143.8，137.6，137.1，134.0，131.2，126.6，126.2，124.5，119.9，116.5，111.0，109.5，42.3，41.7。
(44b鹽酸鹽)；mp 300-302℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.78(s，8H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19-8.35(m，6H)，8.71(brs，4H)，9.22(s，1H)，12.89(s，1H)，13.0(s，1H).分析計算C23H21N9O-3.0HCl-3.0H2O-0.25EtOHC％45.94，H％5.17，N％20.51；實測C％45.94，H％5.33，N％20.17。
5-(4-溴代吡啶-2-基)-呋喃-2-醛(41).采用與制備25所述的相同的方法，使用2，5-二溴代吡啶和(5-二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基-錫烷，然后以2M HCl酸解。收率58％；mp 105-106℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.42(d，J＝3.9Hz，1H)，7.69(d，J＝3.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.81(d，J＝2.1Hz，1H)，9.68(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ178.55，156.27，152.46，150.81，145.75，140.10，124.54，121.59，120.40，111.71.分析計算C10H6BrNO2C％47.65，H％2.39；實測C％47.79，H％2.46。
5-[5-(4-甲?；交?-吡啶-2-基]-呋喃-2-醛(42).使用與12所述的相同的方法，使用化合物41(1當量)和4-甲?；交鹚?1當量)。收率91％，mp 217-219℃.1HNMR(DMSO-d6)；δ7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.71(d，J＝3.6Hz，1H)，8.03-8.05(m，5H)，8.37(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，9.11(d，J＝1.8Hz，1H)，9.69(s，1H)，10.07(s，1H).分析計算C17H11NO3C％73.63，H％3.99；實測C％73.51，H％4.23。
5-{4-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙(44c).自42開始，使用與制備44a所述的相同的方法。收率75％，mp262-264℃。
(44c鹽酸鹽)；mp 260-262℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.75(s，8H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.92-8.05(m，5H)，8.32-8.35(m，3H)，8.74(br s，4H)，9.04(s，1H)，12.95(br s，2H)，13.08(br s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)442(M++1，90)，332(100)，221(30).分析計算C23H23N9O-3.0HCl-4.5H2OC％43.71，H％5.58，N％19.95；實測C％43.50，H％5.42，N％20.07。
實施例11
路線11 5-(4-(2-亞肼基)-呋喃-5-基-苯基)-呋喃-2-腙(45)。收率89.7％，mp 273-275℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.90(s，2H)，7.78(s，4H)，7.07(d，J＝3.6Hz，2H)，6.77(d，J＝3.6Hz，2H)，5.95(br s，4H)，5.69(br s，4H).13C NMR(DMSO-d6)；δ159.7，152.6，151.6，133.8，128.8，123.9，111.7，108.3。
(45鹽酸鹽)；mp 278-280℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ12.05(s，2H)，8.14(s，2H)，7.93(s，4H)，7.76(br s，8H)，7.27(d，J＝3.6Hz，2H)，7.18(d，J＝3.6Hz，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)379(M++1，100)，307(5)，190(70).分析計算C18H18N8O2-2.0HCl-1.25H2O-0.7EtOHC％46.12，H％5.29，N％22.19.實測C％45.90，H％4.95，N％21.90。
5-{4-[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-亞肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-腙(46)。收率90％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.88(s，2H)，7.78(s，4H)，7.07(d，J＝3.6Hz，2H)，6.72(d，J＝3.6Hz，2H)，6.63(br s，2H)，6.56(br s，2H)，3.42(s，8H).13C NMR(DMSO-d6)；δ164.3，152.7，151.5，135.1，128.8，124.0，116.8，112.0，108.4，42.1。
(46鹽酸鹽)；mp 294-296℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ12.87(s，2H)，8.69(br s，4H)，8.24(s，2H)，7.93(s，4H)，7.28(d，J＝3.6Hz，2H)，7.16(d，J＝3.6Hz，2H)，3.73(s，8H).分析計算C22H22N8O2-2.0HCl-2.25H2O-0.75EtOHC％48.87，H％5.71，N％19.41；實測C％48.72，H％5.36，N％19.19。
實施例12
路線12 4，4”-雙(N’，N”-t-丁氧基羰基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(47).向4，4”-二氨基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(0.30g，1.15mmol)在無水DMF(10mL)中的溶液內(nèi)加入1，3-雙(t-丁氧基羰基)-2-甲基硫代異脲(0.71g，2.4mmol)、三乙胺(0.74g，7.2mmol)，最后加入氯化汞(II)(0.73g，2.6mmol)。將懸浮液在室溫下保持攪拌24小時。將反應用CH2Cl2和Na2CO3溶液稀釋，用Celite墊過濾。有機層用水(3×)、接著用鹽水洗滌，然后用無水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑至干后，將所得的殘余物自CH2Cl2/MeOH中重結(jié)晶得到乳白色固體，收率79％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.50，1.59(2s，36H)，7.56-7.70(m，12H)，10.39(br s，2H)，11.65(br s，2H).分析計算C40H52N6O8C％64.49，H％7.03；實測C％64.31，H％6.85。
4，4”-雙-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(48).將N’，N”-di-BOC胍(0.45g，0.60mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，用無水EtOH(15mL)洗滌，并將冷卻的溶液用無水HCl飽和。將反應在室溫下保持攪拌3天(干燥管)，從而隨時間流逝產(chǎn)物開始形成沉淀。在將溶劑蒸發(fā)至干后，將殘余物用乙醚洗滌多次，在真空下于50-60℃干燥整夜得到黃白色固體雙-胍二鹽酸鹽；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(dd，J＝1.5，8.4Hz，4H)，7.92(d，J＝1.2Hz，4H)，8.00(dd，J＝1.5，8.4Hz，4H)，9.09(br s，4H)，11.25(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ155.98，138.35，137.32，135.00，127.79，127.22，124.79.MS(ESI)m/e(rel.int.)344(M+，6)，173(100).分析計算C20H20N6-2.0HCl-1.0H2O-0.2C2H5OHC％55.11，H％5.71，N％18.90；實測C％55.39，H％5.50，N％18.71。
實施例13
路線13 4，4”-雙-(N’-乙氧基羰基硫脲)-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(49).將加有異硫氰酸基甲酸乙酯(0.55g，4.22mmol)的4，4”-二氨基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(0.50g，1.92mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室溫下攪拌24h。在快速色譜(flash chromatography)后，將反應用己烷稀釋，收集所形成的沉淀，干燥得到白色固體雙-氨基甲?；螂?，收率89％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.2Hz，6H)，4.22(q，J＝7.2Hz，4H)，7.70-7.79(m，12H)，11.29(br s，2H)，11.61(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)522(M+，13)，344(100)，328(63).分析計算C26H26N4O4S2C％59.75，H％5.01；實測C％49.58，H％5.23。
4，4”-雙(N’-乙氧基羰基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(50a).將攪拌下的氨基甲?；螂?0.80g，1.53mmol)、0.5M在二噁烷(11.7mL，6.12mmol)中的氨溶液、以及二異丙基乙基胺(1.18g，9.18mmol)在無水DMF(10mL)中的溶液冷卻到0℃。加入EDCI(1.17g，6.12mmol)，并將溶液在室溫下攪拌整夜。將反應混合物倒在冰/水上，通過真空過濾收集固體。最后，氨基甲?；易訣tOH中結(jié)晶，收率67％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，J＝6.9Hz，6H)，3.98(q，J＝6.9Hz，4H)，7.53-7.71(m，16H)，9.05(br s，2H).分析計算C26H28N6O4-0.2C2H5OHC％63.70，H％5.91，N％16.88；實測C％63.66，H％5.71，N％16.65。
4，4”-雙(N’-乙氧基羰基-N”-甲基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(50b).將攪拌下的氨基甲?；螂?1.00g，1.91mmol)、鹽酸甲胺(0.51mL，7.65mmol)以及二異丙基乙基胺(1.48g，11.48mmol)在無水CH2Cl2(10mL)中的溶液冷卻至0℃。加入EDCI(1.46g，7.65mmol)，在室溫下將溶液攪拌整夜。將反應混合物用水(3×100mL)然后用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。將除去溶劑后所剩的殘余物自EtOH/水中結(jié)晶，收率82％；mp 297-299℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，3.32(s，6H)，3.95(q，J＝7.2Hz，4H)，7.45(br s，4H)，7.68-7.75(m，12H).13C NMR(DMSO-d6)δ163.01，158.53，138.25，137.50，135.41，126.76，126.66，124.14，59.60，28.17，14.54.MS(ESI)m/e(rel.int.)517(M+，30)，259(100).分析計算C28H32N4O4-0.25C2H5OHC％64.81，H％6.39，N％15.91；實測C％64.84，H％6.20，N％15.82。
4，4”-雙(N’-甲基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(51a).將所述被取代的胍(0.5g，0.96mmol)懸浮于EtOH(10mL)中。然后加入1N KOH 9.6mL，9.6mmol)，將反應混合物維持在55-60℃攪拌整夜。將反應混合物用水稀釋，通過過濾收集所形成的固體，用水洗滌多次，并從EtOH水溶液中重結(jié)晶得到茶白色(tan white)固體，收率75％；mp 243-244℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.67(s，6H)，5.35(br s，6H)，6.87(d，J＝8.4Hz，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，4H)，7.64(s，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ152.2，149.8，138.2，131.3，126.5，126.0，123.2，27.5.MS(ESI)m/e(rel.int.)373(M+，6)，187(100)。
51a鹽酸鹽.將游離堿溶于無水EtOH(20mL)，并將溶液在冰浴中冷卻。在通入HCl氣體10min后，將反應在減壓下濃縮，然后用乙醚稀釋。通過過濾收集所形成的沉淀；mp 211-214℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.83，2.85(2s，6H)，7.33(d，J＝8.4Hz，4H)，7.77-7.80(m，8H)，7.96(br s，4H)，10.02(br s，4H).分析計算C22H24N6-2.0HCl-1.25H2O-0.3C2H5OHC％56.34，H％6.33，N％17.42；實測C％56.69，H％6.07，N％17.05。
4，4”-雙(N’-乙氧基羰基-N”-異丙基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(50c).使用與制備50b所述的相同的方法，使用異丙基胺代替甲基胺。收率89％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.11-1.18(m，18H)，3.94(q，J＝7.2Hz，4H)，4.01-4.14(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，4H)，7.68-7.75(m，8H)，9.24(br s，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ163.40，157.15，138.22，137.49，135.21，126.72，126.57，123.95，59.58，42.40，22.54，14.53.MS(ESI)m/e(rel.int.)573(M+，17)，287(100).分析計算C32H40N6O4C％67.11，H％7.03，N％14.67；實測C％66.95，H％7.16，N％14.37。
4，4”-雙(N’-異丙基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯基(51b).自50c開始，使用與制備51a所述的相同的方法。收率％73；mp 246-247℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(d，J＝6.3Hz，18H)，3.81-3.89(m，2H)，5.38(br s，6H)，6.87(d，J＝8.4Hz，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，4H)，7.74(s，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ150.95，149.36，138.23，131.47，126.69，126.14，123.36，41.56，22.84.MS(ESI)m/e(rel.int.)429(M+，8)，215(100)。
51b鹽酸鹽.mp 275-277℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d，J＝6.6Hz，12H)，3.85-3.96(m，2H)，5.38(br s，6H)，7.31(d，J＝8.4Hz，4H)，7.77-7.80(m，8H)，8.13(br s，2H)，9.91(br s，2H).分析計算C26H32N6-2.0HCl-1.5H2O-0.25C2H5OHC％58.93，H％7.18，N％15.56；實測C％59.00，H％6.82，N％15.33。
實施例14
路線14 1，4-雙-(5’-硝基吡啶-2’-基)亞苯基(52).采用與用于制備17的相同的方法，使用2-氯代-5-硝基吡啶(20mmol)和1，4-亞苯基雙硼酸(10mmol)進行Suzuki偶聯(lián)反應得到目標化合物52，收率90％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.33-8.39(m，6H)，8.67(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，9.46(d，J＝2.1Hz，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)323(M++1，100)，307(80)，287(15)。
1，4-雙-(5’-氨基吡啶-2’-基)亞苯基(53).向52(10mmol)在EtOH/EtOAc(200mL，1∶1)中的溶液內(nèi)加入10％碳載鈀(1.2g)。將所述混合物置于Parr氫化裝置上，于50psi室溫下反應8h。將混合物通過hyflo和過濾墊過濾。將濾液在減壓下蒸發(fā)，收集沉淀，用乙醚洗滌得到53，收率77％，mp＞250-251℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.46(br s，4H)，6.98(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(s，4H)，8.02(d，J＝2.4Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ144.0，143.4，137.8，135.9，125.0，120.5，120.0.MS(ESI)m/e(rel.int.)263(M++1，100)。
1，4-雙-(5’-胍基吡啶-2’-基)亞苯基鹽酸鹽(55).自化合物54開始，采用與用于制備48的相同的方法。自化合物53開始，采用與47所述的相同的方法制備化合物54。
55鹽酸鹽mp 271-273℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ8.15-8.25(m，8H)，8.62(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.4，152.3，144.7，137.7，133.7，131.7，126.9，121.2.MS(ESI)m/e(rel.int.)347(M++1，20)，305(40)，288(5)，263(10)，174(100).分析計算C18H18N8-4.0HCl-1.1H2O-1.0C2H5OHC％43.04，H％5.40，N％20.07；實測C％43.03，H％5.00，N％19.78。
實施例15
路線15 1，4-雙-[5’-(N’-乙氧基羰基硫代脲基(thiourido))-吡啶-2’-基]亞苯基(56).自53開始，采用與制備49所述的相同的步驟。收率％89；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝6.9Hz，6H)，4.25(q，J＝6.9Hz，4H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16-8.21(m，6H)，8.80(s，2H)，11.12(br s，2H)，11.51(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ179.3，153.0，152.4，145.4，138.1，133.9，132.6，126.4，119.3，61.7，13.6.MS(ESI)m/e(rel.int.)525(M+，20)，409(30)，241(45)，163(100)。
1，4-雙-{5’-[(N’-乙氧基羰基-N”-異丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亞苯基(57a).自56開始，采用與制備50c所述的相同的方法。收率％64；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，J＝7.2Hz，6H)，1.20(d，J＝6Hz，12H)，3.95(q，J＝7.2Hz，4H)，4.03-4.14(m，2H)，7.86(s，2H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(s，4H)，8.64(s，2H)，9.20(br s，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)575(M++1，100)，529(20)，503(5).分析計算C30H38N8O4-0.5H2OC％61.73，H％6.73，N％19.19；實測C％61.75，H％6.55，N％18.90。
1，4-雙-{5’-[(N’-異丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亞苯基(58a).自57a開始，采用與制備51a所述的相同的方法。收率％59；mp 224-225℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.9Hz，12H)，3.86-3.98(m，2H)，6.30(br s，6H)，7.37(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(s，4H)，8.25(d，J＝2.1Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ182.9，152.3，148.3，144.7，138.1，130.5，125.7，119.7，42.0，22.4.MS(ESI)m/e(rel.int.)431(M++1，100)，372(5)，216(65)。
58a鹽酸鹽.mp 278-280℃.分析計算C24H30N8-4.0HCl-0.75H2OC％48.90，H％6.06，N％18.99；實測C％49.15，H％6.09，N％18.62。
1，4-雙-{[5’-(N’-乙氧基羰基)-胍基]-吡啶-2’-基}亞苯基(57b).自56開始，采用與制備50a所述的相同的方法。
1，4-雙-[5’-(胍基)-吡啶-2’-基]亞苯基(58b).自57b開始，采用與制備51a所述的相同的方法。
1，4-雙-{5’-[(N’-乙氧基羰基-N”-甲基)-胍基]-吡啶-2’-基}亞苯基(57c).自56開始，采用與制備50b所述的相同的方法。
1，4-雙-{5’-[(N’-甲基)-胍基]-吡啶-2’-基}亞苯基(58c).自57c開始，采用與制備51a所述的相同的方法。
實施例16 化合物61和64
路線16 試劑和條件(i)雙(三丁基錫)，Pd(PPh3)4，甲苯，120℃，4h；(ii)a)LiN(TMS)2，THF，r.t.，整夜；b)HCl(氣體)，無水乙醇，r.t.，整夜；(iii)NH2OH·HCl，KO-t-Bu，DMSO；(iv)(CH3O)2SO2，LiOH。
化合物59.在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使2，5-二溴代吡啶和p-氰基苯基硼酸反應。收率70％，mp 174-175℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.90-8.03(m，3H)，8.14-8.24(m，3H)，8.80(s，1H).13C NMR；δ152.6，150.2，141.4，139.7，132.4，127.0，122.5，120.1，118.3，111.6.MS(m/z，rel.int.)；259(M+，100)，179(70)，152(55)。
化合物60.自59開始進行Stille自身偶聯(lián)(homocoupling)。收率77％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.96(d，J＝8.1Hz，4H)，8.20-8.37(m，8H)，9.18(s，2H).13C NMR；δ153.4，147.6，142.0，135.1，132.3，131.5，126.9，120.8，118.2，111.4.MS(m/z，rel.int.)；358(M+，100)，330(5)，256(10)，179(70)。
化合物61.使用LiN(TMS)2還原二腈60。使用LiN(TMS)2還原59的氰基。收率81％，mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ8.00(s，4H)，8.23-8.43(m，8H)，9.15(s，2H).13C NMR；δ165.8，154.3，147.7，142.9，136.8，132.3，129.0，128.6，127.8，122.3.MS(m/z，rel.int.)；393(M++1，95)，376(8)，359(5)，197(100).計算得C24H20N6-4.0HCl-2.5H2OC，49.41；H，4.99；N，14.40.實測C，49.18；H，4.67；N，14.22。
化合物62.使用羥胺在堿的存在下將59的腈直接轉(zhuǎn)化為偕胺肟。收率87％，mp179-180℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.87(s，2H)，7.75(d，J＝7.8Hz，2H)，7.92-8.09(m，4H)，8.73(s，1H)，9.73(s，1H).13C NMR；δ154.2，150.4，150.2，139.7，137.7，134.1，126.1，125.7，122.0，119.2.MS(m/z，rel.int.)；291(M+，90)，276(100)，259(50)。
化合物63.使用硫酸硫酸二甲酯甲基化62的偕胺肟。收率68％，mp 158-159℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.76(s，3H)，6.13(s，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.96-8.14(m，4H)，8.76(s，1H).13C NMR；δ154.1，150.5，150.2，139.8，138.0，133.3，126.2，126.1，122.0，119.3，60.6.MS(m/z，rel.int.)；305(M+，100)，290(4)，274(10)，259(85)。
化合物64.63的Stille自身偶聯(lián).游離堿收率73％，mp 232-233.5℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.77(s，6H)，6.13(s，4H)，7.82(d，J＝8.4Hz，4H)，8.13-8.20(m，6H)，8.33(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，9.14(d，J＝2.4Hz，2H).13C NMR；δ154.7，150.6，147.6，138.7，135.1，133.2，131.1，126.2，126.1，120.3，60.66.MS(m/z，rel.int.)；452(M+，100)，421(5)，405(50)，374(40)。
64的鹽mp 279-281℃.計算得C26H24N6O2-4.0HCl-4.25H2OC，46.26；H，5.40；N，12.44.實測C，46.09；H，5.10；N，12.11。
實施例17 生物學結(jié)果 采用以下已確定的方案測定體外抗原生動物活性。參見Ismail，M.A.，et al.，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；Stephens，C.E.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，2065-2069(2003)(抗杜氏利什曼原蟲(Leishmania Donovani)的體外測定)。表1和2所示為本文所公開的化合物抗布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma brucei rhodesiense，T.b.r.)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum，P.f.)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani，L.d.)、以及L-6大鼠成肌細胞(mycoblast cells)(為測定細胞毒性的實驗，CT)的活性。將這些值與噴他脒和furamidine的進行比較。
表3所示為化合物20、18、21、48、23c、24c、5、4和10在小鼠模型中抗布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma brucei rhodesiense，T.b.r.)STIB 900菌株的活性。將這些值與噴他脒和furamidine的進行比較。將每組四只小鼠腹膜內(nèi)感染2×105血流形式的T.b.r.STIB 900，所述血流源自坦桑尼亞的一位患者。在感染后的第3、4、5和6天，用所示的化合物或者通過腹膜內(nèi)途徑或者就前藥而言通過口服途徑治療實驗組。通常使用最高耐受量。所述最高耐受劑量通過預毒理學(pretoxicological)實驗確定。
每天檢查小鼠的寄生蟲血癥，直到感染后第14天，然后每星期檢查兩次，直到第60天。一組小鼠未經(jīng)治療并用作對照。未治療對照動物在感染后第7天和第8天之間死去。對于復發(fā)的(relapsing)小鼠，記錄死亡日并確定存活時間。表3中所示的數(shù)據(jù)中，治愈數(shù)反映了在60天中存活并未感染寄生蟲的小鼠的數(shù)目。存活期反映了存活的平均天數(shù)。










實施例18 化合物66、67、68和69
路線17 1，4-雙-(2′-氰基吡啶-5′-基)亞苯基(65).在氮氣氛下向攪拌下的5-溴代-2-吡啶腈(6.60g，36.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(1.80g，1.56mmol)在甲苯(100mL)中的溶液內(nèi)加入50mL 2M Na2CO3水溶液，然后加入1，4-亞苯基雙硼酸(3.90g，24.0mmol)在50mL甲醇中的溶液。將劇烈攪拌下的混合物加熱至80℃整夜。冷卻后，將溶液過濾，用甲苯、水和乙醚洗滌沉淀得到白色固體65(4.70g，產(chǎn)率92％)；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(s，4H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，8.38(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，9.14(d，J＝2.0Hz，2H)。
1，4-雙-(2′-脒基吡啶-5′-基)-亞苯基鹽酸鹽(66).將懸浮于新鮮蒸餾的THF(30mL)中的二腈65(570mg，2.0mmol)用三甲基甲硅烷基酰胺鋰(1M在THF中的溶液，15mL，15.0mmol)處理，并攪拌整夜。然后將反應混合物冷卻至0℃并加入經(jīng)HCl飽和的乙醇(15mL)，從而形成沉淀。將混合物放置整夜，然后將其用乙醚稀釋，通過過濾收集所得到的固體。通過用1 N NaOH中和，然后過濾所得的固體，并用水洗滌(3×)純化所述二脒。最后將游離堿用乙醇HCl攪拌整夜并用乙醚稀釋，過濾所形成的固體并干燥得到66的鹽酸鹽，收率68％；mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ8.11(s，4H)，8.47(d，J＝8.4Hz，2H)，8.60(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，9.24(d，J＝2.0Hz，2H)，9.41(s，4H)，9.66(s，4H).分析計算C18H16N6-2.0HCl-0.3H2OC，54.78；H，4.75；N，21.29.實測C，55.03；H，4.60；N，21.01。
1，4-雙-[2′-(N-羥基脒基吡啶-5′-基)]-亞苯基鹽酸鹽(67).將鹽酸羥胺(6.03g，86.8mmol)在無水DMSO(100mL)中的混合物冷卻到5℃，然后逐份加入t-丁醇鉀(9.73g，86.8mmol)。向混合物中加入上述二腈65(2.45mg，8.68mmol)并將混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物倒在冰/水上，從而形成白色二偕胺肟沉淀。通過過濾收集產(chǎn)物，并用水洗滌得到67的游離堿，收率96％。最后將所述游離堿用乙醇HCl攪拌整夜，用乙醚稀釋，過濾所形成的固體并干燥得到鹽酸鹽；mp 231-233℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(s，4H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，8.39(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，9.15(d，J＝2.0Hz，2H).分析計算C18H16N6O2-2.0HCl-1.5H2OC，48.23；H，4.72；N，18.74.實測C，48.57；H，4.71；N，18.34。
1，4-雙-[2′-(N-甲氧基脒基吡啶-5′-基)]-亞苯基鹽酸鹽(68).向67的離堿(560mg，1.6mmol)在DMF(20mL)中的懸浮液中加入LiOH·H2O(270mg，6.4mmol，在3mL的H2O中)，然后加入硫酸二甲酯(0.40mL，4.0mmol)。將反應混合物攪拌整夜，然后將其倒在冰/水上，過濾沉淀，用水洗滌并干燥得到68的游離堿，收率86％。最后，將游離堿用乙醇HCl攪拌整夜，用乙醚稀釋，過濾所形成的固體并干燥得到鹽酸鹽；mp 232-234℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(s，6H)，6.17(s，4H)，7.90(s，4H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，8.97(d，J＝2.0Hz，2H).分析計算C20H20N6O2-2.0HCl-2.0H2OC，49.79；H，5.40；N，17.31.實測C，49.47；H，5.35；N，17.03。
1，4-雙-{2′-[N-(N’，N’-二甲基氨基乙酰氧基)脒基吡啶-5′-基]}-亞苯基(69).向室溫下的67的游離堿(350mg，1.0mmol)在30mL DMF中的溶液內(nèi)加入二甲基氨基乙酰氯鹽酸鹽(720mg，4.0mmol)以及三乙胺(1.40mL，8.0mmol)，攪拌整夜，過濾。將沉淀用水洗滌，干燥得到69，產(chǎn)率55％，mp 213-215℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，12H)，3.38(s，4H)，6.97(s，4H)，7.98(s，4H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.30(dd，J＝2.0，8.1Hz)，9.05(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，154.2，147.3，146.7，136.4，135.1，127.8，123.4，121.1，58.2，44.6.分析計算C26H30N8O4-1.4H2OC，57.43；H，6.08；N，20.61.實測C，57.63；H，5.94；N，20.64。
實施例19 化合物71和73
路線18 1，4-雙-(2′-氰基吡嗪-5′-基)亞苯基(70).使用與1，4-雙-(2′-氰基吡啶-5′-基)亞苯基所述的相同的方法，使用5-氯代-2-吡嗪腈和1，4-亞苯基雙硼酸得到70，收率74％；mp＞300℃(DMF).1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(s，4H)，9.22(s，2H)，9.69(s，2H)。
1，4-雙-(2′-脒基吡嗪-5′-基)-亞苯基鹽酸鹽(71).自上述二腈70開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率55％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s，4H)，9.47(s，2H)，9.71(s，4H)，9.78(s，2H)，9.92(s，4H).分析計算C16H14N8-2.0HCl-0.65H2OC，47.69；H，4.33；N，27.81.實測C，48.04；H，4.18；N，27.52。
1，4-雙-(2′-氰基嘧啶-5′-基)-亞苯基(72).使用與1，4-雙-(2′-氰基吡啶-5′-基)亞苯基所述的相同的方法，使用5-溴代-2-嘧啶腈和1，4-亞苯基雙硼酸得到72，收率69％；mp＞300℃(DMF).1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(s，4H)，9.50(s，4H)。
1，4-雙-(2′-脒基嘧啶-5′-基)-亞苯基鹽酸鹽(73).從上述二腈72開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率68％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(s，4H)，9.57(s，4H)，9.60(s，4H)，9.76(s，4H).分析計算C16H14N8-2.0HCl-2.5H2OC，44.05；H，4.83；N，25.68.實測C，44.39；H，4.55；N，25.28。
實施例20 化合物75
路線19 2，5-雙-(4’-氰基苯基)-吡嗪(74).使用與1，4-雙-(2′-氰基吡啶-5′-基)亞苯基所述的相同的方法，使用2，5-二溴代吡嗪和4-氰基苯基硼酸得到74，收率52％；mp＞300℃(DMF).1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.4Hz，4H)，8.39(d，J＝8.4Hz，4H)，9.42(s，2H)。
2，5-雙-(4′-脒基苯基)-吡嗪鹽酸鹽(75).從上述二腈74開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率76％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.4Hz，4H)，8.45(d，J＝8.4Hz，4H)，9.37(s，4H)，9.53(s，2H)，9.58(s，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ165.1，149.0，142.1，140.2，129.2，129.0，127.0.分析計算C18H16N6-2.0HCl-0.55H2OC，54.16；H，4.82；N，21.05.實測C，54.41；H，4.75；N，20.71。
實施例21 化合物77
路線20 2，5-雙-(2′-氰基吡啶-5′-基)-嘧啶(76).使用與1，4-雙-(2′-氰基吡啶-5′-基)亞苯基所述的相同的方法，使用5-溴代-2-氯代嘧啶和2-氰基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯得到76，收率78％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.97(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.36(d，J＝2.0Hz，1H)，9.55(s，2H)，9.71(d，J＝2.0Hz，1H)。
2，5-雙-(2′-脒基吡啶-5′-基)-嘧啶鹽酸鹽(77).自上述二腈76開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率67％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.77(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.08(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.40(d，J＝2.0Hz，1H)，9.47(s，4H)，9.60(s，2H)，9.72(d，J＝2.0Hz，1H)，9.75(s，2H)，9.44(s，2H)，9.76(d，J＝2.0Hz，1H).分析計算C16H14N8-2.0HCl-0.8H2OC，47.37；H，4.37；N，27.62.實測C，47.47；H，4.14；N，27.32。
實施例22 化合物80
路線21 5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈(78).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使5-溴代-2-氰基吡啶和4-溴代苯基硼酸反應以得到目標腈78，將其通過柱色譜純化(EtOAc/己烷，80∶20)；收率82％；mp 138-140℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，9.08(d，J＝2.4Hz，1H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，5″]吡啶基-4，2″-雙-腈(79).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使上述腈78與4-氰基苯基硼酸反應以得到目標二腈，收率84％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.97(m，8H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H).8.38(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.13(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，5″]吡啶基-4，2″-雙-脒鹽酸鹽(80).自上述二腈79開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率65％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.16(s，2H)，9.22(d，J＝2.0Hz，1H)，9.40(s，2H)，9.44(s，2H)，9.64(s，2H).分析計算C19H17N5-2.0HCl-0.6H2OC，57.18；H，5.10；N，17.55.實測C，57.46；H，5.08；N，17.25。
實施例23 化合物83
路線22 2-(4’-溴代苯基)-5-吡啶腈(81).使用與5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用2-溴代-5-氰基吡啶和4-溴代苯基硼酸得到81，收率78％；mp 157-159℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，9.09(d，J＝2.4Hz，1H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，2″]吡啶基-4，5″-雙-腈(82).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下，使上述腈81與4-氰基苯基硼酸反應以得到目標二腈82；收率94％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，9.17(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，2″]吡啶基-4，5″-雙-脒鹽酸鹽(83).自四叔二腈82開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率75％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.4Hz，4H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33-8.37(m，4H)，9.11(s，1H)，9.26(s，2H)，9.38(s，2H)，9.49(s，2H)，9.66(s，2H).分析計算C19H17N5-2.0HCl-0.9H2OC，56.42；H，5.18；N，17.30.實測C，56.74；H，4.94；N，16.90。
實施例24 化合物86
路線23 5-(4’-溴代苯基)-2-嘧啶腈(84).使用與5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用5-溴代-2-氰基嘧啶和4-溴代苯基硼酸得到84，收率58％；mp 202-204℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，9.39(s，2H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，5″]嘧啶基-4，2″-雙-腈(85).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使上述腈84與4-氰基苯基硼酸反應以得到目標二腈85；收率74％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.95-8.01(m，6H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，9.47(s，2H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，5″]嘧啶基-4，2″-雙-脒鹽酸鹽(86).自上述二腈85開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率75％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，9.13(s，2H)，9.44(s，2H)，9.54(s，2H)，9.57(s，2H)，9.76(s，2H).分析計算C18H16N6-2.0HCl-0.6H2OC，54.04；H，4.84；N，21.00.實測C，54.29；H，4.68；N，20.86。
實施例25 化合物89、90和91
路線24 5-(2’-氯代-吡啶-5’-基)-2-吡啶腈(87).使用與5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用5-溴代-2-氰基吡啶和2-氯代吡啶-5-硼酸得到87，收率98％；mp220-224℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，9.17(d，J＝2.4Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡啶基-4，2″-雙-腈(88).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使上述腈87與4-氰基苯基硼酸反應以得到目標二腈88；收率80％；mp 270-272℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.75(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.18(d，J＝1.6Hz，1H)，9.52(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡啶基-4，2″-雙-脒鹽酸鹽(89).自上述二腈88開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率71％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，2H)，8.47-8.51(m，2H)，8.66(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.18(s，2H)，9.26(d，J＝2.0Hz，1H)，9.30(d，J＝2.0Hz，1H)，9.42(s，2H)，9.46(s，2H)，9，66(s，2H).分析計算C18H16N6-2.0HCl-1.0H2OC，53.08；H，4.95；N，20.63.實測C，53.28；H，4.59；N，20.34。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡啶基-4，2″-雙-N-羥基脒(90).自上述二腈88開始，使用與制備67所述的相同的方法；收率90％；mp 240-242℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.90(s，4H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，9.03(s，1H)，9.11(s，1H)，9.76(s，1H)，10.04(s，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡啶基-4，2″-雙-N-甲氧基脒鹽酸鹽(91).自90的游離堿開始，使用與制備68所述的相同的方法；收率70％；mp 213-215℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)3.79(s，3H)，3.84(s，3H)，6.15(s，2H)，6.17(s，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.05(s，1H)，9.12(s，1H).分析計算C20H20N6O2-3.0HCl-2.0H2OC，46.03；H，5.22；N，16.11.實測C，46.18；H，5.22；N，15.94。
實施例26 化合物94
路線25 2-(2’-氯代-吡啶-5’-基)-5-吡啶腈(92).使用與5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用2-溴代-5-氰基吡啶和2-氯代吡啶-5-硼酸得到92，收率83％；mp198-200℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.55(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，9.15(d，J＝2.4Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，2″]吡啶基-4，5″-雙-腈(93).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使上述腈92與4-氰基苯基硼酸反應以得到目標二腈93；收率76％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，2H)，8.48(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.68(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.16(d，J＝1.6Hz，1H)，9.48(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，2″]吡啶基-4，5″-雙-脒鹽酸鹽(94).自上述二腈93開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率57％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42-8.44(m，4H)，8.71(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.14(d，J＝2.0Hz，1H)，9.21(s，2H)，9.35(s，2H)，9.48(s，2H)，9.52(d，J＝2.0Hz，1H)，9.65(s，2H).分析計算C18H16N6-2.5HCl-1.5H2OC，49.75；H，4.99；N，19.34.實測C，50.03；H，4.73；N，19.25。
實施例27 化合物97
路線26 5-(2’-氯代-吡啶-5’-基)-2-吡嗪腈(95).使用與5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用2-氯代-5-氰基吡嗪和2-氯代吡啶-5-硼酸得到95，收率47％；mp118-120℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.48(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.14(d，J＝1.6Hz，1H)，9.17(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡嗪基-4，2″-雙-腈(96).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使上述腈95與4-氰基苯基硼酸反應以得到目標二腈96；收率70％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，2H)，8.68(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.25(s，1H)，9.47(s，1H)，9.72(s，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡嗪基-4，2″-雙-脒鹽酸鹽(97).自上述二腈96開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率75％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，2H)，8.97(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，9.20(s，2H)，9.49(m，3H)，9.67(s，2H)，9.74(d，J＝2.0Hz，1H)，9.79(s，1H)，9.91(s，2H).分析計算C17H15N7-2.7HCl-2.0H2OC，45.19；H，4.84；N，21.70.實測C，45.52；H，4.71；N，21.34。
實施例28 化合物100
路線27 5-(2’-氯代-吡啶-5’-基)-2-嘧啶腈(98).使用與5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用5-溴代-2-氰基嘧啶和2-氯代吡啶-5-硼酸得到98，收率27％；mp158-160℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，8.41(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，9.46(s，2H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]嘧啶基-4，2″-雙-腈(99).在上述Suzuki偶聯(lián)條件下使上述腈98與4-氰基苯基硼酸反應以得到目標二腈99；收率77％；mp 272-274℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.55(s，2H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]嘧啶基-4，2″-雙-脒鹽酸鹽(100).自上述二腈99開始，使用與制備66所述的相同的方法；收率51％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，2H)，8.59(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.16(s，2H)，9.34(d，J＝2.0Hz，1H)，9.47(s，2H)，9.60(s，2H)，9.62(s，2H)，9.62(s，4H)，9.79(s，2H).分析計算C17H15N7-2.0HCl-0.6H2OC，50.91；H，4.57；N，24.45.實測C，50.68；H，4.49；N，24.13。
實施例29 生物學結(jié)果 下表4和5記載了化合物66-69、71、73、75、77、80、83、86、89、91、94、97和100的體外和/或體內(nèi)活性。檢測方法為如上文在實施例17中所述。
表4.體外活性
表5.體內(nèi)抗-T.b.r.活性
應理解，本發(fā)明的各種細節(jié)可改變而不背離本發(fā)明的范圍。并且，前述描述僅用于說明的目的，而并非用于進行限定的目的。
權(quán)利要求
1.氮雜三聯(lián)芳基化合物或其藥物學可接受的鹽，其包括式(I)的結(jié)構(gòu)
L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)
其中
p和q分別為獨立地選自0至8的整數(shù)；
Ar1和Ar3獨立地選自以下組中
其中
各A、D、E、G、Y和Z分別獨立地選自N和CR4，其中R4選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
X選自O、S、NH和Se；
各m獨立地為0到4的整數(shù)；
各s獨立地為0到2的整數(shù)；
各R1、R2、R3和R21分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
Ar2選自
其中
A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3獨立地選自N和CR7，其中R7選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
n是0到4的整數(shù)；
t是0到6的整數(shù)；
各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及
L1和L2獨立地選自
其中
R11、R12、R13、R14、R15和R20分別獨立地選自H、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、?；趸?、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羥基烷基、或C2到C10的亞烷基；或
R11和R12一起為
其中u是1到4的整數(shù)，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分別獨立地選自H和烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1和Ar3中至少一個為
至少A、D、E、G、Y或Z之一是氮，并且L1和L2中至少一個在所述至少一個氮A、D、E、G、Y或Z的鄰位。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中
Ar1和Ar3分別為
Ar2為
并且
式(I)的化合物具有式(IIe)的結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物選自
5.權(quán)利要求2的化合物，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIf)的結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物是
7.權(quán)利要求2的化合物，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIg)的結(jié)構(gòu)
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述化合物是
9.權(quán)利要求2的化合物，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIh)的結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物選自
11.權(quán)利要求2的化合物，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-4)的結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述化合物選自
13.權(quán)利要求2的化合物，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-5)的結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
15.權(quán)利要求2的化合物，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIc-2)的結(jié)構(gòu)
16.權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIi)的結(jié)構(gòu)
18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述式(IIi)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
19.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-3)的結(jié)構(gòu)
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述式(IIIa-3)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1和Ar3分別為
Ar2為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIe)的結(jié)構(gòu)
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述式(IIIe)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
23.一種藥物制劑，其包含
(a)權(quán)利要求1的氮雜三聯(lián)芳基化合物；以及
(b)藥物學可接受的載體。
24.在需要治療微生物感染的對象中進行此治療的方法，所述方法包括向所述對象給藥有效量的式(I)的氮雜三聯(lián)芳基化合物或其藥物學可接受的鹽
L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)
其中
p和q分別為獨立地選自0至8的整數(shù)；
Ar1和Ar3獨立地選自以下組中
其中
各A、D、E、G、Y和Z分別獨立地選自N和CR4，其中R4選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
X選自O、S、NH和Se；
各m獨立地為0到4的整數(shù)；
各s獨立地為0到2的整數(shù)；
各R1、R2、R3和R21分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
Ar2選自
其中
A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3獨立地選自N和CR7，其中R7選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
n是0到4的整數(shù)；
t是0到6的整數(shù)；
各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及
L1和L2獨立地選自
其中
R11、R12、R13、R14、R15和R20分別獨立地選自H、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羥基烷基、或C2到C10的亞烷基；或
R11和R12一起為
其中u是1到4的整數(shù)，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而
R18和R19分別獨立地選自H和烷基。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述微生物感染選自布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma brucei rhodesiense)感染、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)感染以及杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)感染。
26.權(quán)利要求24的方法，其中Ar1和Ar3中至少一個是
至少A、D、E、G、Y或Z之一是氮，并且L1和L2中至少一個在所述至少一個氮A、D、E、G、Y或Z的鄰位。
27.權(quán)利要求26的方法，其中
Ar1和Ar3分別為
Ar2為
并且
式(I)的化合物具有式(IIe)的結(jié)構(gòu)
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述化合物選自
29.權(quán)利要求26的方法，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIf)的結(jié)構(gòu)
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述化合物為
31.權(quán)利要求26的方法，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIg)的結(jié)構(gòu)
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述化合物為
33.權(quán)利要求26的方法，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIh)的結(jié)構(gòu)
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物選自
35.權(quán)利要求26的方法，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-4)的結(jié)構(gòu)
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物選自
37.權(quán)利要求26的方法，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-5)的結(jié)構(gòu)
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
39.權(quán)利要求26的方法，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIc-2)的結(jié)構(gòu)
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
41.權(quán)利要求24的方法，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIi)的結(jié)構(gòu)
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述式(IIi)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
43.權(quán)利要求24的方法，其中
Ar1為
Ar2為
Ar3為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-3)的結(jié)構(gòu)
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述式(IIIa-3)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
45.權(quán)利要求24的方法，其中
Ar1和Ar3分別為
Ar2為
并且
式(I)的化合物具有式(IIIe)的結(jié)構(gòu)
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述式(IIIe)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
47.在需要治療由利什曼蟲屬(Leishmania)物種導致的感染的對象中進行此治療的方法，所述方法包括向所述對象給藥有效量的氮雜三聯(lián)芳基化合物或其藥物學可接受的鹽，其中所述化合物具有選自式(IIe)和式(IIh)的結(jié)構(gòu)
其中
p和q分別為獨立地選自0至8的整數(shù)；
m是0到4的整數(shù)；
n是0到4的整數(shù)；
各Z、A和Y分別獨立地選自N和CR4，其中R4選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
各R1、R2和R5分別獨立地選自H、羥基、鹵素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；以及
L1和L2獨立地選自
其中
R11、R12、R13、R14、R15和R20分別獨立地選自H、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羥基烷基、或C2到C10的亞烷基；或
R11和R12一起為
其中u是1到4的整數(shù)，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分別獨立地選自H和烷基。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述化合物選自
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述利什曼蟲屬(Leishmania)物種是杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)。
50.權(quán)利要求47的方法，其中所述利什曼蟲屬(Leishmania)物種是墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmania mexicana amazonensis)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的雙陽離子三聯(lián)苯基化合物以及它們的氮雜類似物，其結(jié)構(gòu)如下式(I)所示L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)；其中各基團定義與說明書中相同。本發(fā)明還涉及以新型的雙陽離子三聯(lián)苯基化合物以及它們的氮雜類似物抗微生物感染的方法。本發(fā)明還涉及合成新型的雙陽離子三聯(lián)苯基化合物以及它們的氮雜類似物的方法。
文檔編號A61K31/4427GK101270081SQ200810008529
公開日2008年9月24日 申請日期2008年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月25日
發(fā)明者R·R·蒂德韋爾, D·W·博伊金, W·D·威爾遜, M·A·伊斯梅爾, R·K·阿拉法, L·胡, 雷托·布倫, 卡爾·韋爾鮑沃茨 申請人:北卡羅來納大學查珀爾希爾分校, 佐治亞州立大學研究基金會公司, 卡爾·韋爾鮑沃茨, 雷托·布倫