專利名稱：：具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用的n-取代的吲哚-3-乙醛酰胺類化合物的制作方法具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用的N-取代的巧l咮-3-乙醛酰胺類化合物本申請是申請日為1997年8月16日、申請?zhí)枮?7197128.5、發(fā)明名稱為"具有抗哞喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用的N-取代的丐l咮-3-乙醛酰胺類化合物"的中國專利申請的分案申請。丐|咮-3-乙醛酰胺類化合物具有多種用途，可用作藥物活性化合物以及在藥物化學(xué)中用作合成原料。專利申請NL6502481記載了具有抗炎和解熱作用以及鎮(zhèn)痛活性的化合物。英國專利GB1028812提到了具有鎮(zhèn)痛、抗驚厥和P-腎上腺素能活性的叼|咪基-3-乙醛酸衍生物及其酰胺。G.Domschke等(通訊(Ber.)194,2353(1961))記載了3-吲咮基乙醛酰胺類化合物但未描述該化合物的藥理學(xué)特征。E.Walton等，在藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)U,1252(1968)報道了對磷酸甘油脫氬酶和乳酸脫氬酶有抑制活性的吲咮基-3-乙醛酸衍生物。歐洲專利說明書EP0675110Al記栽了1H-吲哚-3-乙醛酰胺類化合物，該化合物是sPLA2抑制劑，可用于治療膿毒性休克、胰腺炎、過敏性鼻炎以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的目的是提供一種具有抗哞喘和免疫調(diào)節(jié)作用的、新的吲咮基-3-乙醛酸化合物系列。此外還描述這些化合物的制備方法以及將新的化合物轉(zhuǎn)變成藥物的制藥方法及其劑型。本發(fā)明涉及通式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式I其中的基團R、R2、R3、R4、Z具有如下含義R=氫、(d-C6)-烷基，其中的烷基可被苯基單取代或多取代，所述苯基本身可以被卣素、(C廣C6)-烷基、(CrC7)-環(huán)烷基、羧基、用(d-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、曱氧基、乙氧基、千氧基和節(jié)基單取代或多取代，所述卡基在其苯基部分被(d-C6)-烷基、卣原子或三氟曱基單取代或多取代；R，可以是被(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、羥基、芐氧基、硝基、氨基、(d-Q)-烷氨基、(Q-C6)-烷氧羰基氨基、羧基或被(<:1-<:6)-鏈烷醇酯化的羧基單取代或多取代的苯環(huán)，或是式II的吡啶結(jié)構(gòu)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式II其中，所述吡啶結(jié)構(gòu)可以連接在環(huán)碳原子2、3或4上并且可以被取代基R5和R6取代。R5和R6可以相同或不同，可以是(CrQ)-烷基、(CrC7)-環(huán)烷基、(C廣C6)-烷氧基、硝基、氨基、羥基、卣素、三氟曱基、乙氧羰基氨基和其中的烷基部分含有l(wèi)-4個碳原子的羧基烷氧基；R還可以是2-或4-嘧咬基雜環(huán)或吡咬基甲基，其中的CH2可以位于2-、3-或4-位，其中的2-嘧啶基還可以被甲基單取代或多取代，此外還可以是被(d-Q)-烷基、卣素、硝基、氨基和(d-C6)-烷氨基取代的2-、3-和4-喹啉基結(jié)構(gòu)，或是2-、3-和4-全啉基曱基，其中吡啶基甲基和喹啉基甲基的環(huán)碳原子可以被(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(d-C6)-烷氧羰基氨基取代；Ri在R是氫或千基的情況下還可以是天然或合成氨基酸的酰基，例如a-甘氨?；-肌氨?；?、ct-丙氨酰、oc-亮氨?；?、a-異亮氨?；?、a-絲氨酰基、cc-苯丙氨?；?、a-組氨?；-脯氨?；?、a-精氨?；?、a-賴氨酰基、a-天冬酰胺酰(a-asparagyl)和a-谷氨?；渲懈靼被岬陌被梢允俏幢Ｗo或保護形式的，氨基功能基保護基可以是芐酯基(Z基團)、叔丁氧羰基(BOC基團)或乙酰基。當Ri是天冬酰胺酰或谷氨?；鶗r，其第二個未結(jié)合的羧基是游離的羧基或是與CVC6-鏈烷醇形成的酯的形式，例如甲酯、乙酯或叔丁酯。Ri還可以是烯丙氨基羰基-2-甲基丙-l-基。如果R是氨基亞烷基，R和與它們所連接的氮原子合在一起還可以形成式III的派嚷環(huán)或高派漆(homopiperazine)環(huán)，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式IIIR7是烷基、可被(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、卣素、硝基、氨基、(d-C6)-烷氨基、二苯甲基和二-對-氟二笨甲基(Bis-p-fluorbenzylhydryl)單取代或多取代的苯環(huán)。R2可以是氫或(d-C6)-烷基，其中的烷基可被鹵素和苯基單取代或多取代，所述苯基又可以被鹵素、(d-C6)-烷基、(CVC7)-環(huán)烷基、羧基、用(d-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或千氧基單取代或多取代。作為R2的(CVC6)-烷基還可以被2-喹啉基和2-、3-和4-吡咬基取代，所述喹啉基和吡啶基又可以被鹵素、(d-C4)-烷基或(Ci-C0-烷氧基單取代或多取代。R2還可以是芳跣基，其中該基團所基于的芳基部分是苯環(huán)，其可以被離素、(d-C6)-烷基、(C3-C"-環(huán)烷基、羧基、用(d-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或千氧基單取代或多取代。R3和R4可以相同或不同并且可以是氫、羥基、(CrC6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(d-C6)-鏈烷?；?Ci-C(j)-烷氧基、卣素和千氧基。R3和R4還可以是硝基、氨基、(d-CO-單-或二烷基-取代的氨基、(d-C3)-烷氧羰基氨基或(d-C3)-烷氧羰基氨基-(d-C3)-烷基。Z是O或S,應(yīng)當理解，基團R、RhR2、R3、R4、Rs、R6和R7中的烷基、鏈烷醇、烷氧基或烷基氨基是指"直鏈"和"支鏈"的烷基，其中"直鏈烷基"可以是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基，"支鏈烷基"是指例如異丙基或叔丁基。"環(huán)烷基"應(yīng)理解為是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術(shù)語"卣素"表示氟、氯、溴或碘。術(shù)語"烷氧基"表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或戊氧基。本發(fā)明的化合物還可以是酸加成鹽的形式，例如無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸的鹽；有機酸如乙酸、乳酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、檸檬酸、樸酸(embonicacid)、甲磺酸、三氟乙酸和琥珀酸的鹽。式I化合物及其鹽均具有生物學(xué)活性。可將式I化合物以游離的形式或與生理可耐受的酸形成的鹽的形式給藥。可以通過口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、透皮或吸入給藥。本發(fā)明還涉及藥物制劑，該藥物制劑含有至少一種式I化合物或其與生理可耐受的無機或有機酸形成的鹽，如需要，還可含有可藥用的賦形劑和/或稀釋劑或輔劑。適宜的給藥形式包括，例如片劑、包衣片、膠嚢、溶液劑或安瓿、栓劑、貼劑、可以吸入的散劑、混懸劑、霜劑和軟膏。在以下藥理學(xué)模型中，本發(fā)明的化合物對例如移植、牛皮痔、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性多關(guān)節(jié)炎等疾病具有良好的抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用對過敏原攻擊24小時后豚鼠BAL中"晚期"嗜曙紅細胞增多的抑制作用將雄性豚鼠(200-250g，DunkinHartleyShoe)通過皮下注射卵白蛋白(10^^卵白蛋白+lmgAl(OH)3)致敏并在2周后增強。用卵白蛋白增強1周后，使動物吸入卵白蛋白(0.5%濃度的溶液)20-30秒進行攻擊.24小時后，施用超劑量的尿烷處死動物，放血并用2x5ml0.9。/o的生理鹽水溶液進行支氣管肺泡的灌洗(BAL)。收集灌洗液并以400g離心10分鐘，將沉積物懸浮在lml0.9。/。的生理鹽水溶液中。用BectonDickinson試驗試劑盒5877染色后，通過顯微鏡在Neubauer室中對嗜曙紅細胞進行計數(shù)。該試驗試劑盒含有焰紅染料B作為嗜曙紅細胞的選擇性染色劑。對各動物BAL中的嗜曙紅細胞進行計數(shù)并用嗜曙紅細胞(百萬/動物)表示。測得各組的平均值和標準偏差。根據(jù)下式計算用試驗物質(zhì)處理的組中嗜曙紅細胞的抑制百分比:(A-B)-(B-C)/(A畫C)x100=%抑制式中A嗜曙紅細胞對應(yīng)于未處理的攻擊組，B嗜曙紅細胞對應(yīng)于處理組，C嗜曙紅細胞對應(yīng)于未攻擊的對照組。在用過敏原攻擊前2小時將動物用組胺Hi拮抗劑(氮簞斯?。?.01mg/kg，口服)處理以避免死亡。過敏原攻擊后4小時施用試驗物質(zhì)或載體。用6-10只動物的組計算BAL中嗜曙紅細胞增多的抑制百分數(shù)。此外，可以進行許多改進以使本發(fā)明的教導(dǎo)適應(yīng)特定場合或材料，而不脫離本發(fā)明的范圍。因此，本發(fā)明并不局限于此處作為進行本發(fā)明的最佳方式所公開的特定實施方式，本發(fā)明將包括權(quán)利要求所覆蓋的所有實施方式。該分析是基于黃色的四唑鏡鹽MTT被代謝活性細胞裂解成紫紅色的甲臢結(jié)晶。將細胞于96孔組織培養(yǎng)板中培養(yǎng)，將培養(yǎng)的細胞與黃色的MTT溶液一起保溫約4小時。保溫后，形成紫紅色的甲臘鹽結(jié)晶。該鹽結(jié)晶不溶于含水溶液，但可通過加入增溶劑并將平板保溫過夜使其溶解。將溶解的甲朥產(chǎn)物用ELISA讀數(shù)器進行分光光度定量.活細胞數(shù)量的增加可導(dǎo)致樣品中總代謝活性的增加。代謝活性的增加與形成的紫紅色的甲臘結(jié)晶的量直接相關(guān)，甲臘結(jié)晶的量通過吸光度進行測定。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在以下反應(yīng)路線1和2以及一般方法中描述了制備本發(fā)明化合物的方法。所有化合物均可按照所描述的方法或類似的方法制得。通式I的化合物可根據(jù)如下反應(yīng)路線1制得，反應(yīng)路線1給出了實施例l化合物的合成反應(yīng)路線1根據(jù)反應(yīng)路線1制備通式I化合物的一般方法第一步將丐l哚衍生物(可以是未取代的或在C-2或笨基上被單取代或多取代)溶于質(zhì)子有機溶劑、偶極非質(zhì)子傳遞有機溶劑或非極性有機溶劑如異丙醇、四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯或二氯甲烷并將其滴加到摩爾量或過量的堿例如氫化鈉、粉末狀氫氧化鉀、叔丁醇鉀、二甲氨基吡啶或氨基鈉在適宜溶劑中的懸浮液中，所述堿懸浮液在氮氣氛下于三頸瓶中制得。然后加入所需的烷基、芳烷基或雜芳烷基卣化物，如需要，可加入催化劑如銅，然后將該混合物反應(yīng)一段時間，例如30分鐘至12小時，反應(yīng)溫度保持在ox:-i20x:的范圍內(nèi)，優(yōu)選在30"C-80x:之間、特別是soC-65X:之間。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加入水中，將溶液用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚或四氫呋喃萃取并將得到的有機相用無水硫酸鈉干燥。將有機相真空濃縮，剩余的殘余物通過研制形成結(jié)晶或?qū)⒂蜖顨堄辔锿ㄟ^重結(jié)晶、蒸餾或硅膠或氧化鋁快速或柱色譜純化。所用洗脫劑為，例如二氯甲烷和乙醚的混合物(8:2，體積比)或^氯甲烷和乙醇的混合物(9:1，體積比)。第二步將上述第一步制得的N-取代的吲哚在氮氣氛下溶于非質(zhì)子傳遞或非極性有機溶劑如乙酸、甲基叔丁基酸、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲笨、二甲笨、二氯甲烷或氯仿，然后加入到于氮氣氛下制得的、僅僅摩爾量至60%過量的草酰氯在非質(zhì)子傳遞或非極性溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿的溶液中，期間溫度保持在-51C至20X:。然后將反應(yīng)混合物加熱30分鐘至5小時，加熱溫度為io"c-i30x:之間、優(yōu)選在20"C-80x:之間、特別優(yōu)ii在30x:-50x:之間，然后將溶劑蒸發(fā)。將由此制得的"吲哚基-3-乙搭酰氯"的殘余物溶于非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸、甲苯或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜，冷卻至iox:至-i5x:，優(yōu)選-5t:至ox:,然后在酸清除劑的存在下與伯胺或仲胺在稀釋劑中的溶液混合.可以使用的稀釋劑是以上用于溶解吲哚基-3-乙醛酰氯的溶劑。所用的酸清除劑是三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、堿性離子交換劑、碳酸鈉、碳酸鉀、粉末狀氫氧化鉀和反應(yīng)所用的過量的伯胺或仲胺。反應(yīng)在o'c至120x:的溫度下進行，優(yōu)選2or-80x:，特別優(yōu)選40x:-60t:。反應(yīng)1-3小時并室溫放置24小時后，濾除酸清除劑的鹽酸鹽，將濾液真空濃縮，殘余物用有機溶劑重結(jié)晶或通過硅膠或氧化鋁柱色譜純化。所用的洗脫劑是，例如二氯甲烷和乙醇的混合物(95:5，體積比)。實施例根據(jù)反應(yīng)路線l所基于的，第l步和第2步的一般方法，合成了具有如下各化學(xué)名稱的化合物。在如下的表1中，從通式I以及取代基RrR4和Z可以看到這些化合物的結(jié)構(gòu)及其熔點。實施例1N-(吡啶-4-基)-〖l-(4-氟千基)吲哚-3-基l-乙醛酰胺第l步l-(4-氟芐基)巧l哚將11.72g(0.1mol)咱咮的50ml二甲亞砜溶液加入到2.64g氫化鈉(O.llmol，礦物油分散液)和100ml二甲亞砜的混合物中。將混合物于60r加熱1.5小時，然后冷卻并滴加15.9g(0.11mol)4-氟芐基氯。將溶液升溫至60X:，放置過夜，然后在攪拌下倒入400ml水中。將混合物用總量為150ml的二氯甲烷萃取數(shù)次，將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物高真空蒸餾21.0g(理論產(chǎn)量的96%)b.p.(0.5mm):140^第2步N-(吡啶-4-基)-l-(4-氟千基)吲哚-3-基l-乙醛酰胺0t:及氮氣下，將4.75g(21.1mmo1)l-(4-氟芐基)吲哚的25ml乙醚溶液滴加到2.25ml草酰氯的25ml乙醚溶液中。將混合物回流2小時，然后蒸除溶劑。然后向殘余物中加入50ml四氫呋喃，將該溶液冷卻至-5X:并滴加4.66g(49.5mmo1)4-氨基吡啶的200mlTHF溶液。將該混合物回流3小時，然后室溫放置過夜。抽濾除去4-氨基吡啶鹽酸鹽，將沉淀用THF洗滌，真空濃縮濾液并將殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。產(chǎn)量:7.09g(理論產(chǎn)量的90%)熔點:225-226"C元素分析計算值C70.77H4.32N11.25實測值C71.09H4.36N11.26實施例2N-(吡啶-4-基)-(l-甲基丐l哚-3-基)乙醛酰胺實施例3N-(吡啶-3-基)-[l-(4-氟芐基)-吲哚-3-基乙醛酰胺實施例4N-(吡啶-3-基)-(l-千基丐I咮-3-基)乙醛酰胺實施例5N-(吡啶-3-基)-l-(2-氯千基)-吲哚-3-基l乙醛酰胺實施例6N-(4-氟笨基)-[l-(4-氟芐基)-吲哚-3-基乙醛酰胺實施例7N-(4-硝基笨基)-[l-(4-氟千基)-吲哚-3-基乙醛酰胺實施例8N-(2-氯吡啶-3-基)-[l-(4-氟千基)-吲哚-3-基乙醛酰胺實施例9N-(吡啶-4-基)-(l-千基丐l哚-3-基)乙醛酰胺實施例10N-(吡啶-4-基)-[l-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基乙醛酰胺實施例11N-(4-氟笨基)-[l-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基l乙醛酰胺實施例12N-(4-氟苯基)-[l-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基乙醛酰胺實施例13N-(吡啶-4-基)-[l-(4-氯芐基)-吲哚-3-基乙醛酰胺實施例14N-(吡啶-4-基)-[l-(2-氯千基)-吲哚-3-基l乙醛酰胺實施例15N-(吡啶-2-基)-l-(4-氟千基)-吲哚-3-基I乙醛酰胺實施例16N-(吡啶-4-基)-[l-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基j乙醛酰胺實施例17(4-苯基哌溱-1-基)-[1-(4-氟節(jié)基)-吲哚-3-基乙醛酰胺實施例18N-(吡啶-2-基)-(l-千基丐l哚-3-基)乙醛酰胺實施例19N-(吡啶-4-基)-[l-(4-氟千基)-6-乙氧羰基氨基吲哚-3-基乙醛酰胺實施例20N-(吡啶-4-基)-[l-(4-氟千基)-5-乙氧羰基氨基吲哚-l基乙醛酰胺實施例21N-(吡啶-4-基)-[l-(4-氟千基)-6-環(huán)戊氧羰基氨基吲哚-3-基乙醛跣胺實施例224-(吡啶-4-基)-哌嗪-l-基)-[l-(4-氟芐基)-吲哚-3-基乙醛酰胺實施例23N-(3，4,5-三甲氧基芐基)-N-(烯丙氨基羰基-2-甲基丙-l-基)-[1-(4_氟千基)_吲哚_3-基乙醛酰胺實施例24N-(吡啶-4-基)-[l-(4-氟芐基)-5-甲氧基吲哚-3-基乙醛酰胺實施例25]\-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基乙醛酰胺實施例26]\-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟千基)-5-乙氧羰基氨基甲基吲哚-3-基l乙醛酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>根據(jù)合成路線1制得的表1所列通式I化合物的原料用于實施例1-22以及24-26的最后合成步驟的所有前體均可購買到。此外，通式I的化合物還可以根據(jù)合成路線2制得，合成路線2給出了實施例27化合物的合成合成路線2(例如溶解草酰氯所用的溶劑)，將該溶液在-5x:至+5x:間滴加到于氮氣氛下制備的、僅僅摩爾量至60%過量的草酰氯在非質(zhì)子傳遞溶劑或非極性溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或二氯甲烷的溶液中。然后，將反應(yīng)溶液在iot:-i20x:下加熱l-5小時，優(yōu)選在20。c-80。c下加熱，更優(yōu)選在3ox:-60x:下加熱，然后，將溶劑蒸出。將殘余的(丐l哚-3-基)乙醛酰氯溶解或懸浮于非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、甲苯或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜中，冷卻至-iox:至+i0x:，優(yōu)選-5"c至ox:，然后在酸清除劑存在下，與伯胺或仲胺在稀釋劑中的溶液進行混合?？梢圆捎玫南♂寗┦怯糜谌芙?吲哚基-3-乙醛酰氯，，的溶劑。所用的酸清除劑是三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、堿性離子交換劑、碳酸鈉、碳酸鉀、粉末狀氫氧化鉀及過量的反應(yīng)所用的伯胺或仲胺。反應(yīng)在o"c-i20x:、優(yōu)選20x:-80"c、更優(yōu)選40r;-60x:下進行。反應(yīng)i-4小時并室溫放置24小時后過濾，用水消化沉淀，抽濾出固體并真空干燥。通過在有機溶劑中重結(jié)晶或通過硅膠或氧化鋁柱色譜對所需化合物進行純化。所采用的洗脫劑是例如二氯甲烷和乙醇的混合物(10:1，體積比)。第2步:將上述第1步制得的"丐l咮-3-基乙醛酰胺，，溶于質(zhì)子有機溶劑、偶極非質(zhì)子傳遞有機溶劑或非極性有機溶劑例如異丙醇、四氳呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷鯛、二氧六環(huán)、甲苯或二氯甲烷中并將其滴加到僅僅摩爾量或過量的堿例如氫化鈉、粉末狀氫氧化鉀、叔丁醇鉀、二甲氨基吡啶或氨基鈉在適宜溶劑中的懸浮液中，所述堿懸浮液在氮氣氛下于三頸瓶中制得。然后將所需的烷基、芳烷基或雜芳烷基卣化物以未稀釋的形式或在稀釋劑中的溶液的形式加入，所述稀釋劑例如也用于溶解"丐l咮-3-基乙醛酰胺"，如需要，還可加入催化劑例如銅，然后將該混合物反應(yīng)一段時間，例如30分鐘至12小時，反應(yīng)溫度保持在0"C-120n的范圍內(nèi)，優(yōu)選在30i:-80X:之間、特別是50c-70x:之間。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加入水中，將溶液用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或正丁醇萃取并將得到的有機相用無水硫酸鈉干燥。將有機相真空濃縮，剩余的殘余物通過研制形成結(jié)晶或?qū)⒂蜖顨堄辔锿ㄟ^蒸餾或硅膠或氧化鋁柱色譜或快速色譜純化。所用洗脫劑為，例如二氯甲烷和乙醚的混合物(8:2，體積比)或二氯甲烷和乙醇的混合物(9:1，體積比)。實施例按照合成路線2所基于的步驟1和2的一般方法合成化合物，所述化合物已按照反應(yīng)路線1的合成過程制得并列于表1中。這些化合物的相應(yīng)前體列于表2。實施例27N-(吡啶-4-基)-1-(4-氟千基)丐l哚-3-基l-乙醛酰胺(最終物質(zhì)，與實施例l相同)第l步N-(吡啶-4-基)-(W哚-3-基)乙醛酰胺0。C下，將10g(85.3mmol)丐l哚的100ml乙酸溶液滴加至9ml草酰氯的100ml無水乙醚溶液中。將混合物在回流下保持3小時。然后，于-5匸下滴加12g(127.9mmo1)4-氨基吡啶的500ml四氫呋喃懸浮液，將反應(yīng)混合物回流攪拌加熱3小時，然后將其室溫下放置過夜。濾出沉淀，用水處理并將干燥后的化合物用硅膠柱(硅膠60,MerckAG,Darmstadt)純化，用二氯甲烷/乙醇(10:l，體積比)洗脫。收率:9.8g(理論產(chǎn)量的43.3%)熔點>250r第2步N-(吡啶-4-基Hl-(4-氟千基)丐l咮-3-基l乙醛酰胺按照"爺基化方法"(第9頁)，將第1步獲得的N-(吡啶-4-基)-(吲哚-3-基)乙醛酰胺與4-氟千基氯反應(yīng)，分離出得到的化合物。收率:理論產(chǎn)量的41%熔點224-225"元素分析計算值C70.77H4.32N11.25實測值C70.98H4.40N11.49實施例28N-(4-硝基笨基)-[l-(4-氟千基)丐l哚-3-基乙醛酰胺(最終物質(zhì)，與實施例7相同)實施例29N-(4-氟笨基)-[l-(4-氟千基)丐l哚-3-基乙醛酰胺(最終物質(zhì)，與實施例6相同)實施例30N-(吡啶-3-基)-[l-(4-氟千基)丐l哚-3-基j乙醛酰胺(最終物質(zhì)，與實施例3相同)下述前體(反應(yīng)路線2的第l步，表2)按照反應(yīng)路線2制得。實施例31N-(吡啶-4-基)-(丐l哚-3-基)乙醛酰胺實施例32N-(4-硝基苯基)-(丐l咮-3-基)乙醛酰胺實施例33N-(4-氟笨基)-(丐l哚-3-基)乙醛酰胺實施例34N-(吡啶-3-基)-(丐l咮-3-基)乙醛酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表2:根據(jù)反應(yīng)路線2的新的吲哚基乙醛酰胺權(quán)利要求1.式I的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺或其酸加成鹽，其中R選自氫；(C1-C6)-烷基，其中的烷基選擇性地被苯環(huán)取代，所述苯環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基或芐基取代，所述芐基選擇性地在其苯基部分被(C1-C6)-烷基、鹵素或三氟甲基取代；R1選自苯基，所述苯基選擇性地被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羥基、芐氧基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)-烷氧羰基氨基、羧基或被(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基取代；式II的吡啶結(jié)構(gòu)或其N-氧化物，其中所述吡啶結(jié)構(gòu)在2、3或4上連接并且選擇性地被R5和R6取代；在2-、3-或4-位上連接的吡啶基甲基；2-或4-嘧啶基雜環(huán)，其中2-嘧啶基環(huán)選擇性地被甲基取代；2-、3-、4-或8-喹啉基，其中所述喹啉基選擇性地被(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基或(C1-C6)-烷氨基取代；2-、3-或4-喹啉基甲基，其中吡啶基甲基、喹啉基或喹啉基甲基的環(huán)碳原子選擇性地被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基或(C1-C6)-烷氧羰基氨基取代；和烯丙氨基羰基-2-甲基丙-1-基；在R是氫、芐氧羰基、叔丁氧羰基、乙?；蚱S基的情況下，R1還可以是天然或合成氨基酸的?；?，其中各氨基酸的氨基可以是保護或未保護形式的，并且在天冬酰胺?；蚬劝滨；闆r時，未結(jié)合的羧基可以是游離的羧基或是與C1-C6-鏈烷醇形成的酯的形式；如果R1是氨基亞烷基，R和R1與它們所連接的氮原子合在一起可以形成式III的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)；R2為(C1-C6)-烷基，所述烷基選擇性地被鹵素取代；被苯基取代，所述苯基選擇性地被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或芐氧基取代；被2-喹啉基取代，所述喹啉基選擇性地被鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代；被2-、3-或4-吡啶基取代，所述吡啶基選擇性地被鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代；或者R2為苯甲酰基，其中苯環(huán)選擇性地被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或芐氧基取代；R3和R4獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C6)-鏈烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、芐氧基、硝基、氨基、(C1-C4)-單-或二烷基-取代的氨基、(C1-C6)-烷氧羰基氨基和(C1-C6)-烷氧羰基氨基-(C1-C6)-烷基；R5和R6獨立地選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基、羥基、鹵素、三氟甲基、乙氧羰基氨基和其中的烷基部分含有1-4個碳原子的羧基烷氧基；R7選自烷基、苯基，所述苯基選擇性地被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二苯甲基和二-對-氟二苯甲基取代；Z為O或S。2.根據(jù)權(quán)利要求1的N-取代的p引咪-3-乙醛酰胺，其中R是氫；R，是式II的吡啶結(jié)構(gòu)；R2是(d-C6)-烷基，其中的烷基被苯基取代，所述苯基選擇性地被鹵素、(C廣C6)-烷基、(QrC7)-環(huán)烷基、羧基、用(d-Q)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或節(jié)氧基取代；和z是o。3.根據(jù)權(quán)利要求1的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺，其中R是氫；是4-吡啶基或4-氟苯基；R2是芐基、4-氯芐基、4-氟芐基、3-吡啶基甲基、4-溴芐基；R3和R4是氫；和Z是O。4.N-取代的巧l味-3-乙醛酰胺或其酸加成鹽，所述N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺為N-(吡啶-4-基Hl-(4-氯節(jié)基)-吲哚-3-基I乙醛酰胺。5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物在生產(chǎn)具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用的、用于移植和疾病例如牛皮癬、類風(fēng)濕性疾病和慢性多關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。6.含有至少一種權(quán)利要求1-4中任一項的化合物和常用賦形劑和/或稀釋劑或輔劑的藥物。7.權(quán)利要求6所述的藥物，其形式選自片劑、包衣片、膠囊、溶液劑或安瓿、栓劑、貼劑、可通過吸入給藥的散劑、混懸劑、霜劑和軟膏。8.藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于將權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物和常用的藥物賦形劑和/或稀釋劑或其它輔劑一起加工成藥物制劑。全文摘要本發(fā)明涉及新的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺類化合物、其制備方法及其藥物用途。該化合物具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用。文檔編號A61P43/00GK101219985SQ20081000872公開日2008年7月16日申請日期1997年8月16日優(yōu)先權(quán)日1996年9月6日發(fā)明者B·庫特徹,C·曼修,G·勒保特,K·布魯尼,P·艾米格,S·斯茨倫伊申請人:Asta藥物股份公司