專利名稱：蕈毒堿性乙酰膽堿受體拮抗劑的制作方法
覃毒堿性乙酰膽減受M抗劑本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2004年10月12日、申請(qǐng)?zhí)枮?00480037266. 8、發(fā) 明名稱為"蕈毒堿性乙酰膽堿受體拮抗劑"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及8-氮錯(cuò)雙環(huán)[3，2，l]辛烷的新衍生物，藥物組合物，它們的制 備方法，以及它們?cè)谥委烳3蕈毒堿性(muscarinic)乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病 中的用途。發(fā)明背景從外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)元中釋放的乙酰膽堿通 過與兩種主要類型的乙酰膽堿受體-煙堿乙酰膽堿受體和蕈毒堿性乙酰膽堿 受體的相互作用影響許多不同的生物進(jìn)程。蕈毒堿性乙酰膽堿受體(mAChRs) 屬于具有七個(gè)跨膜區(qū)的G-蛋白偶聯(lián)受體的超家族。存在五種亞型的 mAChRs,稱為M,-M5,每種是不同基因的產(chǎn)物。這五種亞型中的每一個(gè)都 表現(xiàn)出獨(dú)特的藥理學(xué)性質(zhì)。蕈毒堿性乙酰膽堿受體廣泛地分布于脊推動(dòng)物器 官中，并且這些受體可以介導(dǎo)抑制性作用和刺激性作用。例如，在氣道、膀 胱和胃腸道中的平滑肌中發(fā)現(xiàn)M3 mAChRs介導(dǎo)收縮性反應(yīng)。關(guān)于評(píng)述，請(qǐng) 參見{Brown 1989 247/id}。 '蕈毒堿性乙酰膽堿受體功能障礙已經(jīng)在許多不同的病理生理學(xué)狀態(tài)中 被記錄。例如，在譯喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中，炎性病癥導(dǎo)致對(duì)支配 肺平滑肌的副交感神經(jīng)起作用的抑制性M2蕈毒堿性乙酰膽堿自身受體功能 的缺失，造成迷走神經(jīng)(vagalnerve)刺激后乙酰膽堿釋放增加。這種mAChR 功能障礙導(dǎo)致由M3 mAChRs刺激增加介導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性(Costello, Evans, et al. 1999 72/id}{Minette, Lammers, et al. 1989 248/id}。類似地，在炎性腸病 (IBD)中的胃腸道炎癥導(dǎo)致M3 mAChR-介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)過強(qiáng)(Oprins, Meijer, et al. 2000 245/id}。由于膀胱高收縮性引起的失禁同樣^^正明是通過增加M3 mAChRs刺激來介導(dǎo)。{Hegde&Eglen 1999 251/id}。因此，鑒定出亞型-選 擇性mAChR拮抗劑可以有效的用于治療這些mAChR-介導(dǎo)的疾病。盡管大量證據(jù)支持使用抗毒^ 咸受體療法來治療許多疾病，但是相對(duì)很少的抗毒蕈堿化合物在臨床上被使用。因此，仍需要新的化合物，其能夠造成M3 mAChRs處的阻斷。與M3 mAChRs刺激增加有關(guān)的病癥，例如哮喘、 COPD、 IBD和尿失禁將得益于mAChR結(jié)合的抑制劑化合物。本發(fā)明提供一種治療蕈毒堿性乙酰膽堿受體(mAChR)介導(dǎo)的疾病的方 法，其中乙酰膽堿與M3 mAChR結(jié)合并且該方法包括給予有效量的式(I)或 式(II)的化合物[其中R2和R3是2-噻吩以及R4是-OC(0)CH3的式(II)化合物 除外]或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動(dòng)物中抑制乙酰膽堿與其受體結(jié)合的 方法，該方法包括給予上述哺乳動(dòng)物有效量的式(I)或式(II)的化合物。本發(fā)明還提供新的式(I)或式(II)的化合物，以及包含式(I)或式(II)化合物 和藥物載體或稀釋劑的藥物組合物。在本發(fā)明中使用的式(I)或式(II)的化合物由下面的結(jié)構(gòu)表示所示H原子的位置為外型；Rl-表示與N原子的正電荷有關(guān)的陰離子。Rl-可以是但不局限于氯離子 (chloride)、溴離子(bromide)、碘離子(bromide)、硫酸根(sulfate)、苯磺酸根 (benzene sulfonate)和曱苯石黃酸才艮(toluene sulfonate);R2和R3獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的低級(jí)烷基(優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子)、 環(huán)烷基(具有5-6個(gè)碳原子)、環(huán)烷基-烷基(具有6-10個(gè)碳原子)、N或O作為 雜原子的雜環(huán)烷基(具有5-6個(gè)碳原子)、N或O作為雜原子的雜環(huán)烷基-烷基 (具有6-10個(gè)碳原子)、芳基、任選取代的芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基；R4選自(C,-Q)烷基、(CrC,2)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C廣(:6)烷基 (CrC,2)環(huán)烷基、(C廣C6)烷基(CrC7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、((^-(:6)烷基-芳基、(C,-C6)烷基-雜芳基、陽OR5、 -CH2OR5、 -CH2OH、 -CN、 -CF3 、 -CH20(CO)R6、 -C02R7、 -CH2NH2 、 -CH2N(R7)S02R5 、 -SQ2N(R7)(R8)、發(fā)明概述其中CH2N(R8)CO(R6)、 -CH2N(R8)S02(R6)、 -CH2N(R8)C02(R5)、 -CH2N(R8)CONH(R7);R5選自(C廣C6)烷基、(C,-Q)烷基(C3-C!2)環(huán)烷基、(C,-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C,-C6)烷基-芳基、(C,-C6)烷基-雜芳基；R6選自(C,-C6)烷基、(C3-C,2)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C廣C6)烷基 (C3-C,2)環(huán)烷基、(CrC6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C廣C6)烷基-芳基、(C,-C6)烷基-雜芳基；R7和R8獨(dú)立地選自H、 (Q-C6)烷基、(C3-C,2)環(huán)烷基、(0<:7)雜環(huán)烷基、(C廣C6)烷基(C3-C,2)環(huán)烷基、(C,-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C,-C6)烷基-芳基和(C,-C6)烷基-雜芳基。合適的藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是公知的，并且包 括無機(jī)和有機(jī)酸的堿式鹽，該無機(jī)和有機(jī)酸例如是鹽酸、氬溴酸、硫酸、磷 酸、曱磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀 酸、富馬酸、馬來酸、苯曱酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸。此外，式(I)或式 (n)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽還可以用藥學(xué)上可接受的陽離子制備。合適 的藥學(xué)上可接受的陽離子對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是公知的，并且包括堿 金屬、堿土金屬、銨和季銨陽離子。在此所使用的下列術(shù)語是指 "鹵素"-所有鹵素，即氯、氟、溴和碘。
"C1-10烷基"或"烷基"-1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈部分，除非鏈長(zhǎng) 另有限制，包括但不限于，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、 異丁基、叔丁基、正戊基等。 在此使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指環(huán)狀部分，優(yōu)選3-8個(gè)碳原子，包括， 但不局限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。 在此使用的術(shù)語"鏈烯基"在每次出現(xiàn)時(shí)是指2-10個(gè)碳原子的直鏈或 支鏈部分，除非鏈長(zhǎng)另有限制，包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、 2—曱基-l-丙蜂基、l-丁烯基、2-丁烯基等。 "芳基"-苯基和萘基； "雜芳基"(它自己或在任何組合中，例如"雜芳氧基"或"雜芳基烷基")-5-10元芳香族環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 O或S的雜原子，例如，但不限于，p比咯、p比峻、呋喃、p塞p分、喹淋、異喹啉、壹唑啉 基、吡。定、嘧咬、隨唑、四峻、p塞峻、p塞二峻、三哇、咪哇或苯并咪唑。 "雜環(huán)的"(它自己或在任何組合中，例如"雜環(huán)烷基")-飽和的或部分不飽和的4-10元環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 O或S 的雜原子；例如，但不局限于，吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、硫 嗎啉(thiomorpholine)或咪唑烷。此外，硫可以任選被氧化成砜或亞砜。 在此使用的"芳烷基"或"雜芳基烷基"或"雜環(huán)烷基"除非另有說明是指 與同樣在此所定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)部分相連的如上所定義的Cl-10烷 基。 "亞磺?；?-相應(yīng)的硫化物的氧化物S(O),術(shù)語"硫(thio)"是指硫化 物，以及術(shù)語"磺酰基"是指完全氧化的S(0)2部分。
在此使用的"其中兩個(gè)Rl部分(或兩個(gè)Y部分)可以一起形成5或6 元飽和的或不飽和的環(huán)"是指形成芳香族環(huán)系，例如萘，或是連接6元部分 飽和或不飽和環(huán)的苯基部分，例如C6環(huán)烯基，即己烯，或C5環(huán)烯基部分， 例如環(huán)戊烯。在本發(fā)明中有用的優(yōu)選化合物包括(內(nèi))-3-(2-曱氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)_8，8-二曱基-8-氮鏡-二環(huán)[3.2.1] 辛烷碘化物；3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈；(內(nèi))-8-曱基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1 ]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮镥-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮鏡-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物；3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-l-醇； N-千基-3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺； (內(nèi))-3-(2-氨基曱?；?2,2-二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮錯(cuò)-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；p千基-3-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；1-乙基-3-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基〗-脲；N-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2,l]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙酰胺； N-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯曱酰胺；3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈； (內(nèi))-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮镥-二環(huán)[3.2,l]辛烷碘化物；N-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲； N-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二笨基-丙基]-曱磺酰胺；和(內(nèi))-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲?；?methanoyl))-氨基]-丙基)-8,8-二曱 基-8-氮镥-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物。在本發(fā)明中有用的更優(yōu)選化合物包括(內(nèi))-3-(2-曱氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮鏡-二環(huán)[3.2.1]辛烷捵化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮镥-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二曱基-8-氮镥-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物；(內(nèi))-3-(2-氨基曱?；?2,2-二苯基-乙基)-8，8-二曱基-8-氮镥-二環(huán)[3.2.1]辛烷硤化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二曱基-8-氮镥-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；和(內(nèi))-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-曱?；?-氨基]-丙基}-8,8-二曱基-8-氮鏡-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物。制備方法制備式(I)和式(II)的化合物可以通過使用合成步驟獲得，其中 一些在下面的流程中進(jìn)行說明。為這些流程而設(shè)的合成適合于制備具有各種不同的Rl、 R2、 R3和R4的式(I)和式(II)的化合物，其使用合適保護(hù)的取代基進(jìn)行反應(yīng) 以達(dá)到與在此所列的反應(yīng)相適應(yīng)。隨后脫保護(hù)，在那些情況中，然后得到一 般公開性質(zhì)的化合物。雖然一些流程僅僅以式(II)的化合物表示，但是這種 做法僅僅是以說明為目的。一般制備方法表示在流程I中。該合成從化合物1開始。用氫化鋁鋰(LAH) 還原，得到醇2。用碘置換得到3。然后與來源于HCR2(R3)(R4)的陰離子偶 聯(lián)反應(yīng)，得到化合物4，其很容易轉(zhuǎn)化為銨鹽5。流程I.<formula>formula see original document page 10</formula>式(II)化合物的更具體制備方法在流程II中給出。S旨HC(Ph)2C02CH3與 3烷基化得到化合物6。 6水解生成酸7。然后，該酸與醇(R7)OH在1,3-二 環(huán)己基碳二亞胺介導(dǎo)下縮合生成酯8。酸7與胺(R7)(R8)NH在本領(lǐng)域熟練技 術(shù)人員公知的合適的酰胺偶聯(lián)條件下縮合，例如鹽酸l-(3-二曱基氨基丙 基)-3-乙基碳二亞胺(EDC.HC1)和l-羥基苯并三唑水合物(HOBt),得到酰胺9。 6還原生成醇10。 10與?；?R6)COCl或酸(R6)C02H反應(yīng)得到酯II。然 后，10與合適的試劑如(R5)Br烷基化反應(yīng)，得到12。通過與合適的反應(yīng)試劑如MeBr和Mel反應(yīng)(沒有在流程中表示出來)， 將結(jié)構(gòu)類似于6、 7、 8、 9、 10、 11和12的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。在一 些制備步驟中使用合適的保護(hù)和脫保護(hù)方法。流程II.<formula>formula see original document page 11</formula>式(II)化合物的更具體制備方法在流程III中給出。使HC(Ph)2CN與3進(jìn) 行烷基化反應(yīng)得到腈13。 13在堿性條件(例如，NaOH和H202)或酸性條件(例 如，H2S04)下水解得到酰胺14。還原13得到胺15,胺15可以方便地轉(zhuǎn)化 為酰胺16、氨基曱酸酯(carbamide)17、磺酰胺18和脲19。 15與醛(R8)CH(0) 縮合，接著用NaBH(OAc)3還原，得到胺20，很容易將胺20轉(zhuǎn)化為酰胺21 、 氨基曱酸酯22、脲23和磺酰胺24。通過與合適的反應(yīng)試劑如MeBr和Mel反應(yīng)(沒有在流程中表示出來)， 將結(jié)構(gòu)類似于13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23和24的化合 物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。在一些制備步驟中使用合適的保護(hù)和脫保護(hù)方法。流程III.<formula>formula see original document page 12</formula>式(II)化合物的更具體制備方法在流程IV中給出。25與(R5)Br進(jìn)行烷基 化反應(yīng)得到26。 25與Lawesson，s試劑反應(yīng)得到27。 27用S02C1^。 KN03 氧化，得到28,接著將28轉(zhuǎn)化為29或磺酰胺30。通過與合適的反應(yīng)試劑如MeBr和Mel反應(yīng)(沒有在流程中表示出來)， 很容易將結(jié)構(gòu)類似于26、 27、 29和30的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。在一些 制備步驟中使用合適的保護(hù)和脫保護(hù)方法。方案IV<formula>formula see original document page 13</formula>合成實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制實(shí)施例1<formula>formula see original document page 13</formula>(內(nèi)V3-(2-曱氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基V8,8-二曱基-8-氮變-二環(huán)「3.2.11辛烷硤化物向2-(8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-l,l-二噻吩-2-基-乙醇(根據(jù) US2800482制備)(212mg， 0.64mmol)在5 mL 二氯曱烷和碘曱烷(0.40ml， 6.4 mmol)中的溶液中加入50。/。含水氫氧化鉀(0.25m1, 3.2 mmol)和四丁銨氯化物 (5mg, 3 mol%)。將反應(yīng)混合物加熱至回流5天。每天，加入額外的0.2mL 碘曱烷和O.lmL氫氧化鉀。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯 曱烷稀釋，接著用水洗滌。水層用二氯曱烷萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌， 在MgS04中千燥，接著在真空中進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物用二氯曱烷/乙酸乙酯重 結(jié)晶，得到109mg標(biāo)題化合物L(fēng)CMS(ES)m/z 362(M)+。<formula>formula see original document page 14</formula>實(shí)施例23—((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)「3.2.11辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈 2a)((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-曱醇的制備 將1，1-二曱基乙基(內(nèi))-3-(羥曱基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.50 g， 2.05mmol)和LiAlH4(6.16mL， l.OM的THF溶液，6.16 mmol)的混合物 用微波反應(yīng)器在80。C加熱60分鐘。然后，將該溶液與飽和Na2S04溶液混合， 通過硅藻土(cdite)過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.31 g， 97 %): LCMS(ES)m/z 156(M+H)+; 'H-NMR(CDC13)5 1.28(s， 1H), 1,59(m， 4H), 1.90(m， 1H)， 2.13(m, 4H), 2.32(s, 3H), 3.17(s, 2H), 3.59(d, 2H),2b)(內(nèi))-3-碘曱基-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷的制備 將碘(6.67 g, 25.8 mmol)和((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-曱醇 (2.0 g, 12.9 mmol)在CH2C12(120 mL)中的溶液與PPti3(在樹脂上，8.6 g, 3 mmol/g, 25.8 mmol)混合。所得混合物攪拌17小時(shí)，過濾，濃縮，得到標(biāo) 題化合物(2.63 g， 77 %): LCMS(ES)m/z 266(M+H)+; ^-NMR(CDCl3)S 2.05(m, 4H)， 2.39(m, 3H), 2.79(d, 3H), 2.98(m， 2H), 3.45(d, 2H), 3.81(s， 2H). h)3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二笨基-丙腈的制備 將(內(nèi))-3-碘曱基-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(1.06 g, 4.0 mmol)和 Ph2CHCN(2.32 g， 12.0 mmol)在DMF(20 mL)中的溶液與NaH(0.288 g, 12.0 mmol)混合。所得混合物在室溫下攪拌60分鐘。過濾，然后經(jīng)由反相 HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(1.16 g, 93 %): LCMS(ES)m々331(M+H)+; 'H-NMR(CDC13)5 1.64(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.26(m， 2H), 2.34(m, 2H)， 2.52(m, 2H), 2.75(m， 5H), 3.83(s, 2H), 7.39(d, 10H).實(shí)施例3<formula>formula see original document page 15</formula>
(內(nèi))-8-曱基-3-(2,2,2-三苯基-乙基V8-氮雜-二環(huán)「3.2.11辛烷 將三苯基曱烷(0.276 g， 1.13 mmol)在THF(0.5 mL)中的溶液與正丁基鋰 (0.706 mL， 1.6M的己烷溶液，1.13mmol)混合。將溶液攪拌10分鐘，接著 加入(內(nèi))-3-碘曱基-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2,1]辛烷(100 mg， 0.377 mmol)在 DMF(1.0mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，與H2O(0.1 mL)混合， 濃縮，接著過濾。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(23.8 mg， 17 %): LCMS(ES)w/z 382(M+H)+; 'H-NMR(CDC13)5 1.07(d， 2H)， 2.12(m, 1H)， 2.22(m， 4H), 2.31(m, 2H), 2.65(d, 3H), 2.97(d, 2H), 3.63(s, 2H)， 7.2l(m， 3H)， 7.30(d, 12H).3-(T內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)「3.2.11辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺 將3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈(53 mg， 0.16 mmol)在CH2C12(0.25 mL)中的溶液與H2SO4(0.28 mL， 96 %)混合并在 4CTC下攪拌30小時(shí)。然后，將混合物倒入到冰中，用NH3.H20中和，用EtOAc 萃取，接著濃縮。將所得殘余物溶于DMSO中，接著過濾。經(jīng)由反相 HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(17.2 mg, 30 %): MS(ES)w/z 347(M+H)+; 'H-NMR(CDC13)5 1,31(d， 2H), 1.98(m, 1H)， 2.28(m， 4H), 2.39(m, 2H), 2.67(d, 3H), 2.79(d, 2H), 3.66(s, 2H)， 5.82(s, br, 1H)， 6.88(s, br， 1H), 7.37(m, 10H).實(shí)施例4<formula>formula see original document page 15</formula>實(shí)施例53-(T內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)r3.2.11辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸 在0。C下，向2-[(3-內(nèi))-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1，1-二苯基乙醇 (100 mg, 1.56 mmol)在HCOOH(0.25 mL)中的溶液中快速加入H2S04(2.73 mL, 90%)。立即蓋上反應(yīng)瓶，接著在-20。C水箱貯存7天。將溶液倒入到冰 中，用NH3.H20中和，用EtOAc萃取，接著濃縮。將所得殘余物溶于DMSO 中，接著過濾。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(52 mg， 48 %): LCMS(ES)w/z 350(M+H)+; 'H-NMR(MeOD)S 1.39(d, 2H)， 1.86(m, 1H), 1.97(m， 2H)， 2.30(m, 4H), 2.69(s， 3H)， 2.84(d, 2H), 3.69(s, 2H), 7.28(m, 2H)， 7.36(m, 8H).(內(nèi))-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮絲-二環(huán)f3.2.11辛烷溴化趁將3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈(310 mg， 0.938 mmol)在丙酮(6.0 mL)中的溶液與MeBr(4.69 mL， 2.0 M的t-BuOMe溶 液，9J8mmol)混合。所得混合物在室溫下攪拌60分鐘，接著過濾。固體用 丙酮(2 x 3 mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(333 mg, 83 %): LCMS(ES)m/z 345(M)+; 'H-NMR(MeOD)3 1.82(d, 2H)， 2.17(m， 1H)， 2.35(m, 2H), 2.49(m, 4H)， 3.01(d 2H)， 3.07(s, 3H)， 3.10(s， 3H)， 3.79(s， 2H), 7.36(m， 2H), 7.43(m， 4H), 7.49(m， 4H).實(shí)施例6實(shí)施例7(內(nèi)V3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基V8,8-二曱基-8-氮篗-二環(huán)r3.2.11辛烷碘化魚將3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈(26.5 mg， 0.080 mmol)在CH2C12(0.5 mL)和MeCN(0.5 mL)中的;:容液與Mel(0.125 mL， 2.00 mmol)混合。將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用DMSO(0.3 mL)稀 釋，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(22.9 mg， 60 %): LCMS(ES)m/z 345(M)+; 'H-NMR(CDC13)5 1.83(d， 2H), 2.17(m, 1H)， 2.35(m, 2H), 2.49(m, 4H), 3.01(d， 2H), 3.07(s， 3H), 3.10(s, 3H)， 3.79(s， 2H), 7.36(m, 2H)， 7.43(m, 4H)， 7.49(m, 4H).3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)f3.2.11辛-3-基V2,2-二苯基-丙-l-醇 將3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸(42.5 mg, 0.122 mmol)和LiAlH4(0.488 mL， 1.0 M的THF溶液，0.488 mmol)的混合物 用微波反應(yīng)器在IOO"C下加熱1小時(shí)。該混合物用飽和Na2S04溶液稀釋，通 過硅藻土過濾，接著濃縮。將所得殘余物溶于DMSO中，接著過濾。然后 經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物 (29.1 mg, 71 %): LCMS(ES—/z 336(M+H)+; 'H-NMR(CDC13)S 1.40(d， 2H), 1.92(m, 1H)， 2.29(m6H), 2.59(m, 2H)， 2.68(d， 3H), 3.72(s， 2H), 4.16(s, 2H)， 7.13(m, 3H), 7.30(m, 7H).實(shí)施例8實(shí)施例9<formula>formula see original document page 18</formula> N-芐基—3-(Y內(nèi)V8-曱基-8-氮雜-二環(huán)f3.2.11辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺 將3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸(82.0 mg, 0.235 mmol)在CH2C12(3.0 mL)中的溶液與PhCH2NH2(28.2 )^L， 0.258 mmol)、 EDC(49.5mg, 0.258 mmol)、 HOBt(3.2 mg， 0.024 mmol)和(CH3CH2)3N(0.232 mL, 1.65 mmol)混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時(shí)，接著濃縮。將所得殘余物溶于DMSO中，接著過濾。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo) 題化合物(29.8 mg， 30 %): LCMS(ES)m/z 439(M+H)+; 'H-畫R(CDCl3)51.34(d， 2H), 1.96(m， 1H), 2.23(m, 2H)， 2.38(m, 4H), 2.63(d, 3H)， 2.83(d, 2H), 3.66(s, 2H), 4.4 l(d， 2H)， 6.93(m， 2H), 7.22(m, 3H), 7.38(m, 10H).實(shí)施例10<formula>formula see original document page 18</formula>(內(nèi))-3-(2-氨基曱酰泉-2.2-二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮黨-二環(huán)「3.2.11辛烷碘化物標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙 酰胺通過按照實(shí)施例7的步驟制得(33 %收率)LCMS(ES)m/z 363(M)+; 'H-醒R(CDCl3)S 1.49(d, 2H)， 1.95(m， 1H), 2.25(m, 2H)， 2.42(m， 4H), 2.84(d， 2H)， 3.17(s， 3H), 3.23(s, 3H), 3,93(s， 2H), 5.65(s, 1H), 5.91(s， 1H), 7.39(m， 10H).實(shí)施例11<formula>formula see original document page 18</formula>1-芐基_3_「3^內(nèi))_8-曱基-8-氮雜-二環(huán)「3.2.11辛-3-基>2,2-二苯基-丙基1-腿11a)3-"內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)r3.2.11辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺 將3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈(250 mg， 0.758 mmol)在THF(2.5 mL)中的溶液與BH3(2.53 mL， 1.5 M的THF溶液， 3.79mmol)在0。C下混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時(shí)，接著用H2O(1.0mL) 稀釋。然后，該溶液與K2CO3(0.1 g)混合，接著在室溫下攪拌l小時(shí)。分離 有機(jī)層，水層用EtOAc(2 x 3 mL)萃取。將有機(jī)層合并，在Na2S04中干燥， 接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(159mg， 63%): LCMS(ES)m/z 335(M+H)+; 'H-畫R(MeOD)5 1.35(d， 2H), 2.01(m, 3H)， 2.34(s, 4H), 2.55(s， 2H)， 2.68(s， 3H)， 3.73(m, 5H), 7.26(m, 4H)， 7.33(m, 2H), 7.43(m, 4H).11b)l-芐基-3-B-((內(nèi)V8-曱基-8-氮雜-二環(huán)r3.2.11辛-3-基)-2,2-二苯基-丙 基l-脲將3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙胺(50.0 mg, 0.149 mmol)在CH2C12(2.0 mL)中的溶液與PhCH2NCO(20.4 pL, 0.164 mmol) 和(CH3CH2)3N(62.8iiL， 0.447 mmol)混合。將所得混合物在室溫下攪拌1小 時(shí)，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(13.0mg， 19%): LCMS(ES)m/z 468(M+H)+; 'H-薩R(MeOD)5 1.24(d， 2H)， 1.94(m, 3H), 2.25(m， 4H), 2.49(d， 2H)， 2.67(s, 3H)， 3.62(s, 2H)， 3.97(s, 2H), 4.23(s， 2H), 7.22(m, 6H)， 7.33(m, 4H).1-乙基-3-「3-"內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)「3.2.11辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基1-腿標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙 胺和CH3CH2NCO通過按照實(shí)施例11的步驟制得(45%收率)LCMS(ES)w/z實(shí)施例12406(M+H)+; 'H陽NMR(MeOD)5 L03(t， 3H), 1.33(d, 2H)， 1.94(m, 3H)， 2.25(m: 4H), 2.55(d, 2H), 2.67(s, 3H), 3.07(q, 2H)， 3.68(s， 2H)， 3.94(s, 2H)， 7.24(m， 6H): 7.34(m， 4H).實(shí)施例13N-「3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)「3.2.11辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基1-乙酰胺 將3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺(33.4 mg， 0.10 mmol)在CH2C12(0.5 mL)中的溶液與Ac20(18.9 juL, 0.20 mmol)和吡咬 (16.2 ^L, 0.20mmol)混合。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，接著濃縮。然后 經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(10.7mg, 29Q/。) LCMS(ES)w/z 377(M+H)+; 'H陽NMR(MeOD)5 1.26(d, 2H), 1.82(s, 3H), 1.96(m， 3H), 2.26(s， 4H), 2.53(d, 2H)， 2.67(s, 3H), 3.66(s， 2H)， 4.00(s, 2H)， 7.24(m, 6H), 7.33(m， 4H).實(shí)施例14N-「3-"內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)「3.2.11辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基1-苯曱酰標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙 胺和(PhCO)20通過按照實(shí)施例13的步驟制得(8°/。收率)LCMS(ES)m/z 439(M+H)+; 'H-NMR(MeOD)S 1.28(d， 2H), 2.00(m， 3H), 2.24(s， 4H)， 2.59(d, 2H), 2.67(s, 3H), 3.65(s， 2H), 4.21(s， 2H), 7.31(m, 6H), 7.39(m， 6H)， 7.50(m, 3H).實(shí)施例15H3-(T內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)「3.2.11辛-3-基V2,2-二-噻吩-2-基-丙腈 標(biāo)題化合物由(內(nèi))-3-碘曱基-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷和2，2-二-漆 吩-2-基-乙腈通過按照實(shí)施例2C中的步驟制得(34 %收率)LCMS(ES)w/z 343(M+H)+; 'H-NMR(CDC13)5 L79(m, 2H), 2.2l(m， 2H), 2.33(m， 2H)， 2.62(m， 2H), 2.73(m, 4H), 3.80(m， 2H)， 4.35(s, 2H), 7.02(m, 2H), 7.23(m, 2H)， 7.37(m, 2H).實(shí)施例16(內(nèi))-3-(2-氰基-2,2-二-p塞吩-2-基-乙基V8,8-二曱基-8-氮變-二環(huán)f3.2.11辛烷碘化物標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-曱基4-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈通過按照實(shí)施例7的步驟制得(43°/。) LCMS(ES)m/z 345(M)+; 'H-薩R(CDCb)5 1.82(d, 2H)， 2.35(m， 2H)， 2.23(m, 3H), 2.58(m， 4H), 2.82(m, 2H), 3.37(s， 6H)， 4.25(s, 2H), 7.02(m, 2H), 7.24(m, 2H)， 7.36(m， 2H).實(shí)施例17N-『3-((內(nèi)V8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.11辛-3-基V2,2-二苯基-丙基l-苯磺酰趁將3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺(67.0 mg， 0.20 mmol)在CH2C12(2.0 mL)中的溶液與PhS02Cl(28.2 |uL, 0.22 mmol)和 (CH3CH2)3N(84.3 jiL， 0.60mmol)混合。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)， 接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(51.5mg， 54%): LCMS(ES)w/z 475(M+H)+; 'H-NMR(MeOD)5 1.39(d, 2H)， 2.0l(m， 3H), 2.30(s, 4H)， 2.69(s, 5H), 3.60(s, 2H), 3.68(s, 2H), 7.12(m, 4H), 7.27(m， 6H), 7.55(m， 2H), 7.63(m， 1H), 7.78(m， 2H).實(shí)施例18「3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)「3.2.11辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基1-脲 向3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺(50.0 mg， 0.149 mmol)在CH2C12(4.0 mL)中的溶液中加入ClS02NCO(31.2 |uL, 0.358 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2天，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson) 提純，得到標(biāo)題化合物(21.6mg， 38%): LCMS(ES—/z 378(M+H)+; 'H-NMR(MeOD)5 1.33(d, 2H)， 2.0l(m， 3H), 2,29(s, 4H)， 2.57(m， 2H)， 2.68(s, 3H), 3.69(s, 2H)， 4.01 (s, 2H), 7.25(m, 6H), 7.34(m, 4H).實(shí)施例19N-「3-(T內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)r3.2.11辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基l-曱磺酰標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙 胺和MeS02Cl通過按照實(shí)施例17的步驟制得(28°/。收率)LCMS(ES)m/z413(M+H)+; 'H-NMR(MeOD)5 1.39(d, 2H), 1.97(m, 3H)， 2.30(s, 4H), 2.68(s: 3H), 2.76(s, 3H), 3.68(s， 2H), 3.84(s， 2H), 7.23(s, 6H), 7.33(s， 4H).實(shí)施例20(內(nèi))-3-{2,2-二苯基-3-「(1-苯基-甲?；?-氨基1-丙基卜8,8-二曱基-8-氮黨-二環(huán)「3.2.11辛烷溴化物將N-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯曱 酰胺(29 mg, 0.0683 mmol)在CH2C12(0.5 mL)和丙酮(0.5 mL)中的溶液與 MeBr(0.342 mL, 2.0 M的叔丁基曱醚溶液，0.683 mmol)混合。將所得混合 物在室溫下攪拌3小時(shí)，接著濃纟裙。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到 標(biāo)題化合物(19.6 mg, 64 %): LCMS(ES—/z 453(M)+; 'H陽薩R(MeOD)S 1.20(d, 2H)， 2.32(m， 7H)， 2.65(d, 2H), 2.98(s, 3H), 3.02(s, 3H)， 3.60(s， 2H)， 4.22(s， 2H)， 7.30(m， 6H), 7.39(m, 6H)， 7.50(s, 3H).生物學(xué)實(shí)施例通過下列體外和體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)M3 mAChR的抑制作用 由鈣動(dòng)員抑制受體激活的分析通過如之前所述的監(jiān)測(cè)受體-激活的鉤動(dòng)員分析在CHO細(xì)胞上表達(dá)的 mAChRs的刺激IG。將穩(wěn)定表達(dá)M3 'mAChRs的CHO細(xì)胞平鋪在96孔黑壁/ 透明底的板中。18-24小時(shí)后，吸出培養(yǎng)基，用100nl負(fù)載培養(yǎng)基(含厄爾鹽 (Earl，s salts)、 0.1% RIA-級(jí)BSA(Sigma, St. Louis MO)和4 |_iM Fluo-3-乙酰氧 基曱基酯熒光指示劑染料(Fluo-3 AM, Molecular Probes, Eugene, OR)的EMEM) 替換，接著在37。C培養(yǎng)1小時(shí)。然后吸出含染料培養(yǎng)基，用新鮮培養(yǎng)基(沒 有Fluo-3 AM)替換，接著將細(xì)胞在37。C培養(yǎng)IO分鐘。然后，將細(xì)胞洗滌3 次，接著在100 pi試驗(yàn)緩沖液(0.1。/o明膠(Sigma)、 120 mM NaCl、 4.6 mM KCl、1 mM KH2P04 、 25 mM NaHC03 、 1.0 mM CaCl2 、 1 1 mM MgCl2 、 11 mM葡 萄糖、20mM HEPES(pH 7.4))中在37。C培養(yǎng)10分鐘。加入50 pl化合物(在 試驗(yàn)中最終為lxlO'11-lxlO-5M),接著將該板在37X:培養(yǎng)IO分鐘。然后，將 斗反方文在焚光強(qiáng)度才反讀凄史器(fluorescent light intensity plate reader)(FLEPR， Molecular Probes)中，在那里將負(fù)載染料的細(xì)月錄露于從6瓦特氬激光器發(fā)出的^t^光(488 nm)中。通過以50 pl/秒的速度加入50 pi乙酰膽堿(最終為0.1-10 nM)來激活 細(xì)胞，該乙酰膽堿在含0.1。/。BSA的緩沖液中制得。以胞質(zhì)鈣濃度的改變監(jiān) 測(cè)，在566nm發(fā)射強(qiáng)度下測(cè)定4丐動(dòng)員。發(fā)射強(qiáng)度的變化與胞質(zhì)鈣水平之間 有直接關(guān)系"。使用冷卻的CCD攝影機(jī)同時(shí)測(cè)定從所有96孔中發(fā)射出的 熒光。每隔一秒收集數(shù)據(jù)點(diǎn)。然后，將此數(shù)據(jù)繪圖，使用GraphPad PRISM 軟件分析。乙酰曱m誘導(dǎo)的支氣管收縮在醒的不受限制的BalbC小鼠(11=6每組)中測(cè)定對(duì)乙酰曱膽堿的氣道反 應(yīng)性。氣壓體積描記法用來測(cè)定增加的間歇(enhanced pause)(Penh)，無單位12。將小鼠用50 pl在50 pl賦形劑(10% DMSO)中的化合物(0.003-10 pg/小鼠) 通過鼻內(nèi)預(yù)處理，然后放入體積描記室中。在體積描記室中，在進(jìn)行基線 Penh測(cè)定5分鐘之前，讓小鼠平衡10分鐘。然后，用乙酰曱膽堿氣霧劑(IO mg/ml)激發(fā)小鼠2分鐘。從使用乙酰曱膽堿氣霧劑開始，連續(xù)記錄Penh 7 分鐘，然后繼續(xù)5分鐘。分析每只小鼠的數(shù)據(jù)并使用GraphPad PRISM軟件 繪圖。
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)II的化合物，條件是當(dāng)R4是-OC(O)CH3時(shí)，R2和R3不是2-噻吩其中所示H原子的位置為外型；R2和R3獨(dú)立地選自芳基和雜芳基；R4選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基、-OR5、-CH2OR5、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R6、-CO2R7、-CH2NH2、-CH2N(R7)SO2R5、-SO2N(R7)(R8)、-CON(R7)(R8)、-CH2N(R8)CO(R6)、-CH2N(R8)SO2(R6)、-CH2N(R8)CO2(R5)、-CH2N(R8)CONH(R7)；R5選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R6選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R7和R8獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-芳基和(C1-C6)烷基-雜芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 R2和R3獨(dú)立地選自芳基或雜芳基；R4選自芳基、-OR5、-CH20R5、畫CH20H、-CN、-C02R7、-CH2N(R7)S02R5、 -CON(R7)(R8)、 -CH2N(R8)CO(R6)、 -CH2N(R8)S02(R6)、 -CH2N(R8)C02(R5)、 -CH2N(R8)CONH(R7);R5為(C,-C6)烷基；R6選自(C,-C6)烷基或芳基；以及R7和R8獨(dú)立地選自H或(C,-C6)烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2和R3都為苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R4為氰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為氰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2和R3都為雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2和R3都為噻吩基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為CON(R7)卿。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R7和R8都為氫。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R6為氬。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R6為芳基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為-OR5、 -CH2OR5和-CH20H。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R5為曱基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為-C02R7，以及R7為氫。
15. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為-CH2N(R7)S02R5以及R5為曱基。 '
16. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為-CH2N(R8)CO(R6), R8為氫，以及R6為芳基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為-CH2N(R8)CO(R6), R8為氫， 以及R6為(C廣C6)烷基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為-CH2N(R8)CONH(R7)， R8為 氫，以及R7為(d-C6)烷基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為 3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈； (內(nèi))-8-曱基-3-(2,2,2-三苯基-乙墓)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷； 3一((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二笨基-丙酰胺； 3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸； 3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-l-醇； 1-乙基-3-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙酰胺； N-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯曱酰胺；3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈；N-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；和 N-[3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-曱磺酰胺。
20. 化合物，其為3-((內(nèi))-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈。
21. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求l或2的化合物及藥學(xué)上可接受的載 體或稀釋劑。
22. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求19的化合物及藥學(xué)上可接受的載體或 稀釋劑。
23. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求20的化合物及藥學(xué)上可接受的載體或 稀釋劑。
全文摘要
提供蕈毒堿性乙酰膽堿受體拮抗劑及使用它們的方法。
文檔編號(hào)A61P43/00GK101230062SQ200810009290
公開日2008年7月30日 申請(qǐng)日期2004年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月14日
發(fā)明者萬澤紅, 嚴(yán)洪興, 祝翀捷, 邁克爾·R·帕洛維奇, 雅各布·布希-彼得森 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司