專利名稱：伊伐布雷定在制備用于治療內(nèi)皮機(jī)能障礙的藥物中的用途的制作方法
伊伐布雷定在制備用于治療內(nèi)皮機(jī)能障礙的 藥物中的用途
本發(fā)明涉及伊伐布雷定(ivabradine)或式(I)的3-(3-[([(7S)-3，4-二甲氧 基二環(huán)[4.2.0辛-l，3，5-三烯-7-基]-曱基}-(甲基)-氨基]-丙基}-7，8-二曱氧基 -1，3，4，5-四氫-211-3-苯并氮雜萆-2-酮、其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽及所述加 成鹽的水合物在制備用于治療內(nèi)皮機(jī)能障礙的藥物中的用途。
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伊伐布雷定及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽、更尤其其鹽酸鹽以及所述 加成鹽的水合物具有非常有價值的藥理學(xué)和治療學(xué)特性、尤其是陰性變時 特性(降低心搏頻率)，這使得這些化合物可用于治療、預(yù)防以下疾病并改
善其預(yù)后與心肌缺血有關(guān)的各種心血管疾病如心絞痛、心肌梗塞和相關(guān) 節(jié)律障礙，以及涉及節(jié)律障礙的各種病變、尤其室上節(jié)律障礙，以及慢性 心衰。
伊伐布雷定及其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽、更尤其其鹽酸鹽的制備和 治療用途已經(jīng)在歐洲專利EP0534859中描述。
申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定及其加成鹽、更尤其其鹽酸鹽具有有價 值的特性，使得它們可用于治療內(nèi)皮機(jī)能障礙。
在正常生理?xiàng)l件下，無論是靜脈還是動脈，內(nèi)皮在血液循環(huán)成分和血 管壁之間形成半滲透性層。雖然由單細(xì)胞層形成，其總體積與肝臟相當(dāng) (Huttner和Gabbiani，"高血壓中的血管內(nèi)皮",/(v;7eWe附Zo"， Genest 丄Kuchel O， Hamet P和Cantin M，紐約McGraw-Hill, 1983， 473-488頁)， 且其活性非常多樣化。響應(yīng)于多種物質(zhì)(循環(huán)激素、細(xì)胞因子、藥物)和物理或化學(xué)刺激(剪切力、壓力變化、pH)，內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放各種因子， 調(diào)節(jié)血管生成、炎癥反應(yīng)、於血、血管緊張、細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解以 及血管滲透性(F616tou和Vanhoutte，爿附/尸/^"V /Z^flW Oc尸A"/0/ 2006， 291:985-1002)。
由內(nèi)皮合成的主要保護(hù)性物質(zhì)之一是一氧化二氮或氧化氮(NO)。 NO 松弛平滑肌細(xì)胞并抑制血小板聚集。
內(nèi)皮機(jī)能障礙是內(nèi)皮細(xì)胞正常功能改變。它是以脈管適應(yīng)環(huán)境和響應(yīng) 生理刺激的漸進(jìn)性機(jī)能不全為特征。
首先認(rèn)識內(nèi)皮機(jī)能障礙的工作追溯至二十世紀(jì)八十年代。觀察到在高 血壓大鼠主動脈(Lockette等人，fl);/^^"wVm 1986， 8:1161-1166)或高膽固 醇血癥家兔(Verbeuren等人，C7/r / ^ 1986， 58:552-564)中測量的內(nèi)皮依賴 性松弛降低。隨后報導(dǎo)了在動脈粥樣硬化患者中的類似觀察結(jié)果，這提示 內(nèi)皮機(jī)能障礙可能是動脈粥樣硬化的早期指標(biāo)(Ludmer等人，TV. ￡>ig/. /
1986， 315:1046-1051)。
如今，內(nèi)皮機(jī)能障礙不僅與高血壓或動脈粥樣硬化有關(guān)，還與其它生 理及生理病理過程有關(guān)，如年齡、心衰或腎衰、冠狀動脈綜合征、I型和 II型糖尿病、肥胖癥、勃起機(jī)能障礙、炎癥、血栓形成、膿毒癥(F616tou 和Vanhoutte，爿附/尸/^wo/i/e"W 尸A"/0/ 2006, 291:985-1002)。
雖然內(nèi)皮機(jī)能障礙在多種病理中都有描述，但已經(jīng)確定了共同標(biāo)準(zhǔn) 氧4b應(yīng)激。自由基在血管生理學(xué)和病理生理學(xué)中起核心作用；它們尤其能 夠才卬制內(nèi)皮依賴性血管舒張的三個主要途徑(一氧化二氮、前列腺環(huán)素和內(nèi) 皮依賴性超極化因子)。
申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定能夠在內(nèi)皮機(jī)能已改變的動物中恢復(fù)冠 狀動脈、腎動脈和腦動脈的內(nèi)皮機(jī)能。
該效果使得可以考慮伊伐布雷定、其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽以及它 們的水合物的用途，用于治療內(nèi)皮機(jī)能障礙、尤其是在患有心力衰竭、血 脂異常、糖尿病或高血壓或患有代謝綜合征的患者中，以及用于預(yù)防、減 緩和治療冠狀動脈粥樣硬化及其心臟并發(fā)癥、腦動脈粥樣硬化及其局部缺血性及血栓性并發(fā)癥和動脈樹所有水平的動脈粥樣硬化。
另外，伊伐布雷定對腦動脈的有益效果(預(yù)防內(nèi)皮機(jī)能障礙和改善血管順應(yīng)性)使得可以考慮伊伐布雷定在神經(jīng)保護(hù)中的用途。的確，內(nèi)皮機(jī)能障
礙與腦缺血和阿爾茨海默氏病有關(guān)(Cippola等人，^ra/^2000; 31:940-945;Elesber等人,7Ve歸6油^v o/々,7ig 2006; 27:446-450》
因此本發(fā)明涉及伊伐布雷定、其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽及它們的水合物在制備用于治療內(nèi)皮機(jī)能障礙以預(yù)防其血管、心臟和腦并發(fā)癥的藥物組合物中的用途。
藥物組合物應(yīng)該以適合于通過口服、胃腸外、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、直腸或經(jīng)舌途徑施用的形式存在，尤其為注射制劑、片劑、舌下片劑、glossettes、明膠膠嚢、膠嚢、錠劑、栓劑、乳劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑的形式。
在本發(fā)明的藥物組合物中，更尤其可提及適合于口服、胃腸外或經(jīng)鼻施用的那些片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠嚢、錠劑、栓劑、乳劑、軟膏劑、皮膚用凝膠，以及控制釋放、緩釋、延長釋放或延遲釋放的藥物組合物。
除了伊伐布雷定、其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽之一或伊伐布雷定或其加成鹽之一的水合物之一之外，本發(fā)明的藥物組合物還含有一種或多種賦形劑或載體，如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑或甜味劑。
例如但非限制性地可以提及
稀釋劑乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油， 潤滑劑二氧化硅、滑石、硬脂酸及其鎂鹽和鉤鹽、聚乙二醇， 粘合劑硅酸鋁鎂、硅酸鋁和硅酸鎂、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基
纖維素、羧曱基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)， 崩解劑瓊脂、海藻酸和其鈉鹽、泡騰混合物。有效劑量會根據(jù)患者性別、年齡和體重、施用途徑、病癥和任何相關(guān)
治療的性質(zhì)而變化，其范圍為每24小時l-500mg伊伐布雷定、更尤其每
天10-15mg、甚至更尤其每天5-15 mg。


圖1A和IB:伊伐布雷定鹽酸鹽(IVA)預(yù)防患心力衰竭(HF)大鼠的內(nèi)皮機(jī)能陣礙，其中，圖iA:冠狀動脈；圖IB:腸系膜動脈。
圖1C和ID:伊伐布雷定鹽酸鹽(IVA)預(yù)防血脂異常小鼠(DL)的內(nèi)皮機(jī)能陣礙，其中，圖ic:腎動脈；圖1D:腦動脈。
實(shí)施例1:藥理學(xué)研究
伊伐布雷定鹽酸鹽對血脂異常小鼠和心力衰竭大鼠的內(nèi)皮機(jī)能陣礙的
影響
為簡單起見，"伊伐布雷定鹽酸鹽"在以下實(shí)施例1中以"伊伐布雷定"代替。
在兩個病理學(xué)動物模型中研究了伊伐布雷定治療對內(nèi)皮機(jī)能的影響，
即血脂異常小鼠和心力衰竭大鼠，使用4種不同的血管床，即小鼠的腎動
脈和腦動脈，大鼠的冠狀動脈和腸系膜動脈。內(nèi)皮機(jī)能的研究包括測量脈管響應(yīng)于各種刺激如乙酰膽減而擴(kuò)張的能力，或測量脈管中流量的增加.
一些動物用伊伐布雷定處理，每天10mg/kg，連續(xù)三個月。血脂異常小鼠、心力襲竭大鼠、健康小鼠(野生型)和健康大鼠未經(jīng)處理用作對照。在治療期結(jié)束時，分離動脈，安置在肌動描記器中，以測量應(yīng)用乙跣M后它們的直徑或測量流量的增加。為了更接近地探究與內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)的機(jī)理，試驗(yàn)了血管舒張主要途徑的抑制劑自由基螯合劑、 一氧化二氮生成抑制劑、前列腺環(huán)素途徑抑制劑。
還評估了小鼠腦動脈的順應(yīng)性(在透壁壓力增加時脈管擴(kuò)張的能力).
結(jié)論
在心力衰竭(HF)大鼠和血脂異常(DL)小鼠中，在研究的所有脈管中都觀察到內(nèi)皮機(jī)能障礙。與健康動物相比較，在冠狀動脈、腎動脈和腦動脈中，脈管的擴(kuò)張能力降低約20%,在HF大鼠的腸系膜動脈中是零(附圖1)。
三個月的治療后，伊伐布雷定誘導(dǎo)心搏頻率的顯著降低(10-20%)。伊伐布雷定完全防止了冠狀動脈、腎動脈和腦動脈的內(nèi)皮機(jī)能障礙。在那些動脈中測量的擴(kuò)張與健康動物的動脈測量值相似(附圖1A、 C、 D)。經(jīng)處理的HF大鼠的腸系膜動脈的擴(kuò)張能力(附圖1B)與HF大鼠的動糾目比有明顯改善。
涉及于伊伐布雷定有益效果中的機(jī)理是降低氧化應(yīng)激和保護(hù)一氧化二氮途徑。
最終，經(jīng)處理小鼠的分離的腦動脈的順應(yīng)性得以改善。實(shí)施例2:藥物組合物
用于制備1000片每片含有5 mg伊伐布雷定堿的片劑的配方
伊伐布雷定鹽酸鹽...............................................................5.39 g
玉米淀粉...........................................................................20 g
it水膠體二氧化珪...............................................................0.2 g
甘露醇..............................................................................63.91 g
PVP.................................................................................10 g
硬脂酸鎂...........................................................................0.5 g
權(quán)利要求
1. 伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}-(甲基)-氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜革-2-酮、其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽及它們的水合物在制備用于治療內(nèi)皮機(jī)能障礙的藥物中的用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的制藥用途，所述藥物用于治療患有心力衰竭、血脂異常、糖尿病或高血壓或患有代謝綜合征的患者的內(nèi)皮機(jī)能障礙。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的制藥用途，所述藥物用于預(yù)防、減緩或治療動脈粥樣硬化。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的制藥用途，所述藥物用于神經(jīng)保護(hù)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的制藥用途，所述藥物用于治療腦缺血或阿爾茨海默氏病。
6. 用于治療內(nèi)皮機(jī)能障礙的藥物組合物，包含伊伐布雷定或3國(3-[U(7S)-3，4-二曱氧基二環(huán)[4.2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基1-曱基}-(甲基)-氨基卜丙基K7，8-二甲氧基-l，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜萆-2-酮、其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽及它們的水合物以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，用于治療患有心力衰竭、血脂異常、糖尿病或高血壓或患有代謝綜合征的患者的內(nèi)皮機(jī)能障礙。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，用于預(yù)防、減緩或治療動脈粥樣硬化。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，用于神經(jīng)保護(hù)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，用于治療腦缺血或阿爾茨海默氏病。
全文摘要
伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}-(甲基)-氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮、其與藥學(xué)可接受酸的加成鹽及它們的水合物在制備用于治療內(nèi)皮機(jī)能障礙的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/55GK101480398SQ20081000956
公開日2009年7月15日 申請日期2008年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月11日
發(fā)明者E·托林, E·雷奧姆, G·勒爾布爾斯-皮若尼埃, J-C·塔迪夫, V·貝納塔爾 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室