專利名稱：金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或其氧化物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或其氧化物的用途。具體的講，本發(fā)明尤其涉及金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或其氧化物在制備抗消化道潰瘍藥物中的用途。

背景技術(shù)：
鑭為稀土金屬，其元素符號為La，英文全稱為Lanthanum。
已經(jīng)有多種鑭的化合物為大家所熟知，比如氧化鑭、硝酸鑭、碳酸鑭、氯化鑭等。活性成分為碳酸鑭的藥物已經(jīng)在美國上市，其商品名為FOSRENOL，分子式為La2(CO3)3·xH2O(x為4-5)，為碳酸鑭帶大約4個(gè)(4-5個(gè))結(jié)晶水的化合物。FOSRENOL為磷結(jié)合劑，可以降低對食物中磷的吸收。同時(shí)因?yàn)殍|被吸收的程度很低，是很安全的藥物。
中國發(fā)明專利ZL96193918.4還公開了碳酸鑭四水合物、碳酸鑭八水合物的制備方法。以及其作為磷結(jié)合劑的效果。
李樹蕾等人(硝酸鑭對大鼠胃粘膜長期作用的實(shí)驗(yàn)研究.白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2001，27(2)121-123)研究了硝酸鑭長期口服對大鼠胃粘膜的影響，發(fā)現(xiàn)較高劑量(20和10mg/kg)的硝酸鑭長期口服引起胃粘膜的損傷；較低劑量(2、0.2和0.1mg/kg)的硝酸鑭對胃粘膜有一定的保護(hù)作用。該作者認(rèn)為正常胃粘膜存在“適應(yīng)性保護(hù)”現(xiàn)象，較低劑量的硝酸鑭經(jīng)灌胃直接接觸胃粘膜，也可以認(rèn)為是一種低強(qiáng)度的刺激因素，可以提高胃粘膜的保護(hù)作用。10mg的硝酸鑭，0.1mg硝酸鑭按照它的分子式折算，分別相當(dāng)于5.02mg，0.0502mg的鑭。因?yàn)獒槍Φ氖氰|對正常胃粘膜的影響，對已有損傷的作用尚未可知。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或其氧化物在制備抗消化道潰瘍藥物中的用途。本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或其氧化物可以用來抗消化道潰瘍，所說的消化道潰瘍包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、復(fù)合潰瘍、多發(fā)潰瘍、吻合口潰瘍、結(jié)腸炎等。
為了更好的說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案用碳酸鑭及枸櫞酸鑭證實(shí)了其作為抗?jié)兯幬锏男Ч?。本發(fā)明人驚訝的現(xiàn)，在無水乙醇誘發(fā)小鼠胃黏膜損傷模型上，給予碳酸鑭或枸櫞酸鑭的顯示出良好的抗?jié)冏饔?，以鑭計(jì)96.7mg/kg給藥的劑量下，其效果在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于療效確切的枸櫞酸鉍鉀(麗珠得樂，其中枸櫞酸鉍鉀以鉍計(jì)，按人用臨床日劑量折成對應(yīng)于小鼠的劑量169.5mg/kg)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案證實(shí)了，小鼠按體重分別給予碳酸鑭(以鑭計(jì))12.5mg/kg，25.0mg/kg，50mg/kg，200mg/kg時(shí)都顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的抗?jié)冏饔谩?br> 雖有文獻(xiàn)描述到較高劑量(20和10mg/kg)的硝酸鑭長期口服引起正常胃粘膜的損傷，但是，本發(fā)明人出乎意料的發(fā)現(xiàn)對于潰瘍模型，卻顯示出抗?jié)冏饔谩?br> 應(yīng)該明白，碳酸鑭與枸櫞酸鑭只是提供鑭離子的具體形式。本發(fā)明的實(shí)質(zhì)是腸道內(nèi)給予鑭離子，可以有助于消化道潰瘍的治療或預(yù)防。
本發(fā)明所述的金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于碳酸鑭及其溶劑化物，比如中國發(fā)明專利ZL96193918.4公開的碳酸鑭四水合物、碳酸鑭八水合物，碳酸鑭一水合物，碳酸鑭無水物，枸櫞酸鑭，氯化鑭，硝酸鑭，醋酸鑭等。鹽還可以臨時(shí)配制，比如將氧化鑭混懸于水中，用適合的酸制成溶液或混懸液，還可以再用酸堿調(diào)節(jié)其pH值。鑭的氧化物為三氧化二鑭，有商品可供購買。其中枸櫞酸鑭為枸櫞酸與氧化鑭反應(yīng)得到的產(chǎn)物，按照G.Vanhoyland等人(Characterization and structural study of lanthanum citrate trihydrate[La(C6H5O7)(H2O)2]·H2O.Journal of Solid State Chemistry.2005，178(1)166-171)公開的方法制備得枸櫞酸鑭三水合物。
雖然本發(fā)明具體實(shí)施方案提供的藥效是針對小鼠而言，但是對于本領(lǐng)域所屬的技術(shù)人員而言，可以籍此預(yù)計(jì)人以及其它哺乳動(dòng)物所需之大致劑量。實(shí)際中，給藥劑量取決于年齡、健康狀況、體重、共同采取的其它治療方法、以及給藥頻率等。經(jīng)腸道給藥的金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或氧化物的藥物組合物都是合適的。比如已經(jīng)在美國上市的碳酸鑭的咀嚼片F(xiàn)OSRENOL，每片含250mg、500mg、750mg、1000mg的鑭元素。還可以是其它劑型給藥，比如普通片劑，分散片，膠囊劑，散劑，顆粒劑，混懸劑等等。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1含鑭化合物的制備 1.1碳酸鑭的制備 按照中國發(fā)明專利ZL96193918.4法，制備碳酸鑭四水合物。
1.2枸櫞酸鑭三水合物的制備 按照G.Vanhoyland等人(Characterization and structural study of lanthanum citrate trihydrate[La(C6H5O7)(H2O)2]·H2O.Journal of Solid State Chemistry.2005，178(1)166-171)公開的方法制備枸櫞酸鑭三水合物，其結(jié)構(gòu)式如下[La(C6H5O7)(H2O)2]·H2O。
實(shí)施例2藥效學(xué)實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)藥物 麗珠得樂(枸櫞酸鉍鉀膠囊)麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，批號071105。
碳酸鑭實(shí)施例1法制備。
枸櫞酸鑭實(shí)施例1法制備。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 昆明種小鼠50只，體重20～22g，雌雄各半。由沈陽藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號SCXK(遼)2003-008，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號SYXK(遼)2003-0012。
其他試劑 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)上?；瘜W(xué)試劑公司分裝廠，批號F20050405。
無水乙醇天津市百世化工有限公司，規(guī)格500ml，批號20070825 實(shí)驗(yàn)儀器 TG328A型電子天平，上海精密科學(xué)儀器有限公司； DF-101B型恒溫加熱磁力攪拌器鞏義市英峪予華儀器廠 給藥途徑 灌胃給藥，與臨床給藥途徑一致。
統(tǒng)計(jì)方法 分別采用組間比較T檢驗(yàn)。
試驗(yàn)方法 昆明種小鼠50只，20～22g，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為5組，即溶劑對照組(灌胃給予1％CMC-Na)，模型組(灌胃給予1％CMC-Na)，麗珠得樂組(灌胃給藥，按鉍計(jì)56.73mg/kg)，枸櫞酸鑭組(灌胃給藥，按鑭計(jì)32.17mg/kg)，碳酸鑭組(灌胃給藥，按鑭計(jì)32.17mg/kg)，給藥容積為10ml/kg。小鼠每天灌胃給藥1次，連續(xù)3天，末次給藥前禁食12h，末次給藥1.0h后，按體重每20g給予無水乙醇0.12ml造模。無水乙醇誘發(fā)小鼠胃黏膜損傷模型的制備參考文獻(xiàn)[1]?？瞻捉M不給予無水乙醇。各組均于造模1h后脫頸椎處死小鼠，取胃，沿胃大彎切開，觀察胃粘膜損傷情況，并計(jì)算各組小鼠胃損傷指數(shù)。胃損傷指數(shù)的評分標(biāo)準(zhǔn)[2]局部發(fā)紅1個(gè)計(jì)1分，點(diǎn)狀出血或潰瘍1個(gè)計(jì)1分，線狀出血或潰瘍1個(gè)計(jì)3分。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見下表1。
表1.受試藥物給藥后1h對無水乙醇引起的小鼠胃損傷的影響(mean±SD)
▲P＜0.05，▲▲P＜0.01與空白組比較；*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較 結(jié)果與討論 乙醇所致小鼠胃黏膜損傷的試驗(yàn)中枸櫞酸鑭組、碳酸鑭組具有明顯的防止乙醇所致小鼠胃黏膜損傷的作用，其潰瘍指數(shù)明顯低于模型組，優(yōu)于陽性對照藥麗珠得樂。其中枸櫞酸鑭組胃損傷指數(shù)總分的均值最低。
實(shí)施例3.不同劑量范圍的鑭對胃的保護(hù)作用 實(shí)驗(yàn)與實(shí)施例2方法一樣，同時(shí)進(jìn)行，只是要考察的是量效關(guān)系，研究其不同劑量時(shí)的抗?jié)冏饔茫O(shè)置高中低三個(gè)劑量組，動(dòng)物飼以碳酸鑭，結(jié)果見表2。其中劑量以鑭來計(jì)。
表2.不同劑量碳酸鑭給藥后1h對無水乙醇引起的小鼠胃損傷的影響(mean±SD)
▲P＜0.05，▲▲P＜0.01與空白組比較；*P＜0.05，**P＜0.01，與模型組比較 由此可見，12.5-200mg/kg的鑭均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上顯著的抗?jié)冏饔谩?br> 參考文獻(xiàn) [1]郭潔云.朱文慶.趙維中.等.虎甘苷對實(shí)驗(yàn)性急性胃黏膜損傷的保護(hù)作用.[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2006，17(11)2183-2184頁。
[2]徐叔云.卞如濂.陳修.主編《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》第三版.北京，人民衛(wèi)生出版社.2002，第1332頁。
權(quán)利要求
1、金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或其氧化物在制備抗消化道潰瘍藥物中用途。
2、權(quán)利要求1所述的消化道潰瘍是指胃潰瘍。
3、權(quán)利要求1所述的消化道潰瘍是指十二指腸潰瘍。
4、權(quán)利要求1所述的消化道潰瘍是指復(fù)合潰瘍、多發(fā)潰瘍或吻合口潰瘍。
5、權(quán)利要求1所述的消化道潰瘍是指結(jié)腸炎。
6、權(quán)利要求1至5所述的金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽是指碳酸鑭或其水合物。
7、權(quán)利要求5所述的碳酸鑭的水合物是指碳酸鑭四水合物。
8、權(quán)利要求1至5所述的金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽是指枸櫞酸鑭或其溶劑化物。
9、權(quán)利要求7所述的枸櫞酸鑭溶劑化物是指枸櫞酸三水合物。
10、權(quán)利要求1至5所述的金屬鑭的氧化物是指氧化鑭。
全文摘要
本發(fā)明涉及金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或其氧化物的用途。具體的講，本發(fā)明尤其涉及金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或其氧化物在制備抗消化道潰瘍藥物中的用途。本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，金屬鑭藥學(xué)上可接受的鹽或其氧化物可以用來抗消化道潰瘍，所說的消化道潰瘍包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、復(fù)合潰瘍、多發(fā)潰瘍、吻合口潰瘍、結(jié)腸炎。
文檔編號A61P1/04GK101590076SQ20081001159
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月27日
發(fā)明者鵬 王 申請人:沈陽華泰藥物研究有限公司