專利名稱：：一種穩(wěn)定的培哚普利叔丁胺鹽片劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，涉及一種穩(wěn)定的培哚普利叔丁胺鹽片劑及其制備方法。
背景技術：
：培噪普利及其鹽類屬于血管緊張素轉化酶抑制劑，被廣泛應用于心血管疾病的治療，尤其在高血壓和心力衰竭等領域具有很好的效果。培哚普利最早是在US4508729、EP0049658中以鈉鹽的形式被合成的，但由于其穩(wěn)定性存在問題，EP-A0308341及WO03/087050A2分別制備了培哚普利叔丁胺鹽及精氨酸鹽，提高了藥物的穩(wěn)定性。目前被廣泛用于心血管疾病治療的是其叔丁胺鹽形式。盡管叔丁胺鹽較鈉鹽的穩(wěn)定性有所提高，但這類藥物在其結構上固有的弱點，在一些比較苛刻的條件下仍然很容易發(fā)生降解。'—藥物自身缺乏穩(wěn)定性，制劑中輔料的稀釋作用，使得主藥變得更容易降解，通常情況下，巿售的片劑需要在干燥密閉的包裝內存放，這無形中提高生產成本，減少了廠家的利潤空間，但問題不在于此，因為制劑即使在沒有氧氣，沒有水分的條件下，單單在高溫下也會發(fā)生降解，因此我們又必須在其貯藏環(huán)境上加以限制，要求低溫貯存，但在一些炎熱的地區(qū)或國家，這樣的條件是很難達到，特別在運輸過程中，制劑時時會暴露在高溫乏下，這就給藥物的安全性帶來了隱患。為了提高制劑的穩(wěn)定性，新發(fā)現(xiàn)不斷涌現(xiàn)。WO03/087050A2合成了培噪普利精氨酸鹽，在4(TC、RH75y。的條件下進行加速實驗6個月，藥物含量為98.6%,而在同樣條件下進行的培哚普利叔丁胺鹽制劑的穩(wěn)定性實驗中，主藥的含量降低至67.2%,因此培哚普利精氨酸鹽比叔丁胺鹽的穩(wěn)定性顯著提高。WO2005/068490Al嘗試通過制備培哚普利及其鹽類的環(huán)糊精包合物來提高制劑的穩(wěn)定性，但只簡短的介紹了制備方法，對其是否具有提高藥物穩(wěn)定性的作用未做闡明，W02007/025695Al中的研究表明，培哚普利叔丁胺鹽制劑的穩(wěn)定性與原料藥粒徑大小密切相關，相對于大粒徑的藥物而言，小粒徑的藥物更容易降解，因此，為了提高制劑的穩(wěn)定性，作者建議制劑中的原料藥的平均粒徑應在7|am以上，WO20061014-62A2通過在制劑中加入一些PH值為7-14的堿性物質來減少雜質F的生成，這些堿性物質包括碳酸氫鈉，枸椽酸鈉，氧氧化鉀等，盡管并沒有提高穩(wěn)定性提高的依據(jù)，也沒有任何數(shù)據(jù)顯示制劑穩(wěn)定性的提高，但專利GB2394660A提到具有大比表面積的酸性輔料，如二氧化硅能加速制劑中主藥的降解，因此說堿性物質能抑制雜質F的生成是有一定的根據(jù)的。為了解決制劑中培哚普利的穩(wěn)定性問題，很多人都做過研究，但在這些研究中，一部分人沒有提供確鑿證據(jù)來證明制劑穩(wěn)定性確實有所提高，另一部分人雖然有數(shù)據(jù)顯示制劑中主藥的穩(wěn)定性有所加強，但這些實驗又僅限于在密閉環(huán)境下進行的，對包裝仍有很大的依賴性，至于當制劑在高溫下暴露在空氣中時的穩(wěn)定性未做探討。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的培哚普利叔丁胺鹽片劑及其制備方法，與巿售品相比，培噪普利叔丁胺鹽片的穩(wěn)定性顯著加強，發(fā)明的依據(jù)是藥物與輔料之間在相互作用研究。本發(fā)明還提供了培哚普利叔丁胺鹽片劑的制備方法，該方法對設備無特殊要求，適合規(guī)模化大生產。本發(fā)明培哚普利叔丁胺鹽片劑處方的重量組成百分比為培哚普利叔丁胺鹽(J.1%-10%,崩解劑3%-30%，填充劑20%-90%,穩(wěn)定劑2%-70%,潤滑劑0.5%-5%。其中起崩解作用的輔料為低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮的一種、二種或二種以上以一定比例組成的組合物。其中起填充作用的輔料為乳糖、甘露糖醇、木糖醇、麥牙糖醇、糊精、預膠化淀粉、微晶纖維素的一種、二種或二種以上以一定比例組成的組合物。其中起穩(wěn)定作用的輔料為淀粉、聚維酮、共聚維酮等或它們的各種組合。其中起潤滑作用的輔料為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅的一種、二種或二種以上以一定比例組成的組合物。還可選擇其他具有填充作用的填充劑、其他具有崩解作用的崩解劑、其他具有穩(wěn)定作用的穩(wěn)定劑和其他具有潤滑作用的潤滑劑在本發(fā)明中應用。.-本發(fā)明的制備方法包括以下順序的步驟(1)將培哚普利叔丁胺鹽與穩(wěn)定劑混合均勻。(2)以粘合劑對上述混合粉末進行捏合，制粒，烘干后整粒；(3)將所得粒子與其余物料混合均勻，壓片?；蜥娙∫韵马樞虻牟襟E進行制備(1)將培哚普利叔丁胺鹽與穩(wěn)定劑溶于粘合劑備用。(2)用上述粘合劑與處方中崩解劑、填充劑捏合，制粒，烘干后整粒；(3)加入潤滑劑，混合均勻，壓片?；蜥娙∫韵马樞虻牟襟E進行制備(1)將培哚普利叔丁胺鹽與穩(wěn)定劑制備成固體分散體后粉碎。(2)掩固體分散體與其余物料混合后以常規(guī)濕法制粒工藝或直接壓片工藝制備片劑。"本發(fā)明k制備的培哚普利叔丁胺鹽片劑可以用來制備治療心血管疾病，高血壓和心力衰竭等的藥物。本發(fā)明的優(yōu)點是可顯著加強培哚普利叔丁胺鹽的穩(wěn)定性，其制備方法對設備無特殊要求，適合規(guī)?；笊a。具體實施例方式通過下面給出的本發(fā)明的具體實例及應用實例可以進一步了解本發(fā)明"但它們不是對本發(fā)明的限定。藥物與輔料相互作用的研究研究方法分別將培哚普利原料藥以4:l的比例與硬脂酸鎂，分別以l:15的比例與MCC、L一HPC、淀粉、乳糖，以1:9的比例與PVPK30，PVPVA64混合均勻后，如下操作1.取7個西林瓶，分別向其中裝入適量各種輔料與原料藥的混合粉末，敞口放置在6(TC烘箱中。2.分別向原料藥與MCC，L-HPC,淀粉，乳糖的混合粉末中加入適量的水捏合5分鐘，用40目篩制粒，在4(TC下烘干后以30目篩整粒，備用。3.取五個西林瓶，分別裝入適量按上述方法制備的藥物與各種輔料的混合粒子，敞口放置在6(TC烘箱中。4.將原料藥與PVPK30,PVPVA64的混合粉末用適量的水溶解后過濾，冷凍干燥24小時后形成白色粉末，備用。5.取兩個西林瓶，分別裝入適量上述方法制備的兩種粉末，敞口放置在6(TC烘箱中。4.待樣品放置好后，分別于O天，IO天用高效液相對各樣品進行含量測定及有關物質檢査，并與原料粉末在同樣條件下穩(wěn)定性結果比較。含量測定及有關物質色譜條件杏量測定色譜柱XTerraC-18(250x4.6mm,5|um)流動相乙腈-0.05M磷酸二氫鉀緩沖液(33:67)，磷酸調PH=2.5檢測波長215nm流速1ml/min柱溫40°C。有關物質色譜柱Xterra-C18(25Qx4.6mm,5pm)流動相乙腈-7咖ol/L庚烷磺酸鈉水溶液(27:73),高氯酸調pH=2檢測波長215nm流速1.Oml/tnin柱溫40°C。結果.'表l:各種輔料與藥物混合物零天樣品的含量及有關物質量<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>PVPVA64100.20.4199.10，39原料藥98.80.30表2:各種輔料與藥物混合物粉末10天樣品的含量及有關物質量直接混合粉末經處理后的粒子或粉末含量(°/。)總雜質(％)含量(％)總雜質(％)MCC82.812.7791.16.41L-HPC75.120.1899.41，69淀粉76.916.8499,70.44乳糖85.99，2982.213.38硬脂酸鎂62.528.61----PV'PK3094.93.2997.60.656PVPVA6495.23.3098.30.551原料藥94.14.24藥物與輔料相互作用的研究表明，培哚普利叔丁胺鹽與MCC，L-HPC,乳糖，淀粉，硬脂酸鎂按一定的比例的混合粉末在6(TC下敞口放置10天后，均發(fā)生嚴重的降解，而當將硬脂酸鎂以外的其它混合物用水制粒后進行同樣的實驗，發(fā)現(xiàn)除乳糖外，與粉末混合物相比，藥物在混合顆粒中的降解均受到抑制，其中以淀粉混合顆粒中藥物降解最少。藥物與PVPK30，PVPVA64混合粉末10天后降解程度均小于原料藥，證明這兩種輔料能提高其穩(wěn)定性，特別是將混合物溶解后進行冷凍干燥所得的樣品在高溫實驗中藥物的降解進一步減少，實驗結果預示如果在制劑加入淀粉，PVPK30,PVPVA64三種輔料中的一種或幾種作為穩(wěn)定劑，并采用濕法制粒工藝使藥物溶解并分散固定于這些穩(wěn)定劑中，即可以提高培哚普利叔丁胺鹽的穩(wěn)定性。實施例1:MCC30g乳糖30.5g淀粉30gL-HPC7g培噪普利叔丁胺鹽2g35%乙醇適量_硬脂酸鎂_0.5g1000片將MCC,乳糖，淀粉，培哚普利叔丁胺鹽，L-HPC混合均勻后，用35%乙醇制軟材，用40目篩制粒，4(TC干燥，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂后混合均勻，壓片即得。實施例2:培哚普利叔丁胺鹽50%乙醇硬脂酸鎂PVPK30L-HPCMCC乳糖淀粉30g34.5g20g3g10g2g適量0.5g1000片將MCC，乳糖，淀粉，PVPK30,L-HPC，培哚普利叔丁胺鹽混合均勻后,~用50%乙醇制軟材，40目篩制粒，4(TC干燥，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻后，壓片即可得。實施例3:將MCC,乳糖，淀粉，L-HPC,培哚普利叔丁胺鹽混合均勻后，用5%PVPK30溶液制軟材，40目篩整粒，4(TC干燥，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻后，壓片即得。實施例4:粉末l:培噪普利叔丁胺鹽5%PVPK30的(50%)乙醇溶液硬脂酸鎂MCC乳糖淀粉30g34.5g20g10g2g適量0.51000片L-HPC35%乙醇MCC乳糖淀粉15g34.5g10g5g適量1000片量粉末2:培噪普利15g5g5g2g<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>將粉末1處方中的MCC,乳糖，淀粉，L-HPC混合均勻后，用35%乙醇溶液制軟材，40目篩整粒，4(TC干燥，30目篩整粒，作為粒子l備用。將粉末2處方中的MCC、淀粉、L-HPC混合均勻，將培哚普利與PVPK30溶于適量乙醇中，用此溶液作為粘合劑，將上述粉末2中的混合粉末制軟材，40目制粒，4(TC干燥，30目篩整粒，作為粒子2備用。將粒子l與粒子2按比例混合均勻，加入0.5g硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。實施例5:粉末l:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>—將粉末1處方中的MCC，'乳糖，淀粉，L-HPC混合均勻后，用35%乙醇溶液制軟材，40目篩整粒，4(TC干燥，30目篩整粒，作為粒子l備用。將粉末2處方中的MCC,淀粉，L-HPC，培哚普利，PVPVA64混合均勻，用乙醇制軟材，40目篩制粒，4(TC干燥，用30目篩整粒，作為粒子2備用。將粒子1與粒子2按比例混合均勻，加入0.5g硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。實施例6:考察各處方的穩(wěn)定性，并與市售品進行比較。~為了考察片劑穩(wěn)定性，將上述各處方片劑及巿售片劑在6(TC下敞口放置10天，分別于第O，IO天用液相色譜法測定片劑中培哚普利叔丁胺鹽的含量及有關物質量，結果如下表3培哚普利叔丁胺鹽片劑6(TC下敞口放置IO天穩(wěn)定性測定結果_o天含量u)o天有關物質u)io天含量u)lQ天有關物質u)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>試驗結果表明，6(TC下放置IO天后，巿售片劑降解78.8%,而按本專利提供的制劑只降解5%左右，有關物質也明顯低于巿售片劑，因此以本發(fā)明所提供的處方及工藝制備含有培哚普利叔丁胺鹽的片劑穩(wěn)定性比巿售片劑得到顯著加強。1H32663o93332718545559999J*2433CO3COoooo211912o)-ooo99234、買實實實權利要求1、一種穩(wěn)定的培哚普利叔丁胺鹽片劑，其特征在于其重量組成百分比為培哚普利叔丁胺鹽0.1％-10％崩解劑3％-30％填充劑20％-90％穩(wěn)定劑2％-70％潤滑劑0.5％-5％粘合劑適量。2、根據(jù)權利要求l所述的培噪普利叔丁胺鹽片劑，其特征在于其中崩解劑是低取代羥丙基纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮的一種、二種或二種以上的組合物。3、根據(jù)權利要求l所述的培哚普利叔丁胺鹽片劑，其特征在于其中填充劑是乳糖、甘露糖醇、木糖醇、麥牙糖醇、糊精、預膠化淀粉或微晶纖維素的一種、二種或二種以上的組合物。4、根據(jù)權利要求l所述的培哚普利叔丁胺鹽片劑，其特征在于其中穩(wěn)定劑是淀粉、聚維酮或共聚維酮中的一種、二種或三種。5、根據(jù)權利要求l所述的培噪普利叔丁胺鹽片劑，其特征在于其中潤滑劑是硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，聚乙二醇，蔗糖脂肪酸酯，硬脂酰富馬酸鈉，硬脂酸，滑石粉，二氧化硅中的一種、二種或二種以上的組合物。6、稂據(jù)權利要求l所述的培噪普利叔丁胺鹽片劑，其特征在于粘合劑為水、乙醇、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉的一種、二種或二種以上混合物。7、一種如權利要求l所述的培哚普利叔丁胺鹽片劑的制備方法，其特征在于采用以下順序的步驟制備(1)將培哚普利叔丁胺鹽與穩(wěn)定劑混合均勻。(2)以粘合劑對上述混合粉末進行捏合，制粒，烘干后整粒；(3)將所得粒子與其余物料混合均勻，壓片；或釆取以下順序的步驟進行制備(1)將培哚普利叔丁胺鹽與穩(wěn)定劑溶于粘合劑備用；(2)用上述粘合劑與處方中崩解劑、填充劑捏合，制粒，烘干后整粒；(3)加入潤滑劑，混合均勻，壓片?；虿扇∫韵马樞虻牟襟E進行制備(1)將培哚普利叔丁胺鹽與穩(wěn)定劑制備成固體分散體后粉碎；(2)將固體分散體與其余物料混合后以常規(guī)濕法制粒工藝或直接壓片工藝制備片劑。8、培哚普利叔丁胺鹽片劑在制備治療心血管疾病、高血壓和心力衰竭藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，公開了一種穩(wěn)定的培哚普利叔丁胺鹽片劑及其制備方法。本發(fā)明主要由以下成分組成培哚普利叔丁胺鹽0.1％-10％，崩解劑3％-30％，填充劑20％-90％，穩(wěn)定劑2％-70％，潤滑劑0.5％-5％。采用內外同時加入崩解劑的方法制備培哚普利叔丁胺鹽片劑。本發(fā)明所制備的培哚普利叔丁胺鹽片劑可顯著加強培哚普利叔丁胺鹽的穩(wěn)定性，可以用來制備治療心血管疾病，高血壓和心力衰竭等的藥物。其制備方法對設備無特殊要求，適合規(guī)模化大生產。文檔編號A61K47/36GK101332191SQ20081001225公開日2008年12月31日申請日期2008年7月10日優(yōu)先權日2008年7月10日發(fā)明者何仲貴,劉曉紅,進孫,張永強,楊亞軍申請人:沈陽藥科大學