專利名稱：抗腫瘤藥多西他賽注射液的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學藥制劑領(lǐng)域中的一種抗腫瘤藥多西他賽注射液 的制備工藝。
背景技術(shù)：
在第18屆國際抗癌癥聯(lián)盟大會上，世界衛(wèi)生組織發(fā)表的一項研 究報告表明，全球癌癥狀況將日益嚴重，今后20年新患者人數(shù)將由目前的每年
1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年600萬增至1000萬。 為應對上述嚴峻形勢，報告呼吁各國制訂反癌癥的全國計劃和具體實施方案， 并特別強調(diào)對癌癥預防、早期檢查和早期治療的重要意義。報告說，各國如能 充分利用全球現(xiàn)有的知識和技術(shù)，盡可能實施最佳手段對癌癥進行預防和治療， 每年可挽救數(shù)百萬，甚至近千萬癌癥患者的生命。全人類與癌癥的斗爭進入攻 艱階段。
我國流行病學調(diào)查表明，2003年我國城市居民惡性腫瘤致死率為94例/10 萬人，癌癥成為第一位致死疾病，死亡率最高的10種癌癥分別是肺癌、肝癌、 胃癌、食道癌、結(jié)腸、直腸和肛門癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宮頸癌、膀 胱癌；農(nóng)村居民惡性腫瘤患者病死率更高，為104例/10萬人，居全部死亡疾病 之首，其中死亡率最高的IO種癌癥分別是肝癌、胃癌、肺癌、食道癌、結(jié)腸、 直腸和肛門癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宮頸癌、膀胱癌。據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng) 計，20世紀90年代我國腫瘤發(fā)病率已上升為127例/10萬人。近年來我國每 年新增腫瘤患者160萬-170萬人，總數(shù)估計在450萬人左右。2003年統(tǒng)計的 104家腫瘤醫(yī)院中，門診診治的腫瘤患者共406萬人次，住院35.2萬人次，出 院34.8萬人次。國家衛(wèi)生部所屬非?？漆t(yī)療機構(gòu)全部出院的腫瘤患者(含死亡、 好轉(zhuǎn)、未愈、治愈)14.72萬人，出院者平均住院日22.8天。全國各級腫瘤醫(yī)院 全部住院床位總數(shù)26，6 85張，平均每所醫(yī)院床位數(shù)243張。平均全年開放病 床22，652張，床位使用率為83.5%。我國腫瘤患者就診的主要場所為腫瘤?？?醫(yī)院。
我國現(xiàn)已批準上市的抗腫瘤藥大約有200種，其中以各種癌癥治療為主要 適應證的品種在100種左右。大部分的藥學文獻常按藥物性質(zhì)和來源將抗腫瘤
藥物分為以下九大類烷化劑，如氮芥類、乙撐亞胺類、甲磺酸酯及多元醇類、 亞硝基脲類；抗代謝藥，如嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物；抗腫瘤抗 生素；植物類抗腫瘤藥(或稱來自天然藥物的抗腫瘤藥)；激素類；金屬鉑類； 其它抗腫瘤藥；輔助抗腫瘤類藥；免疫調(diào)節(jié)劑(免疫增強劑類)。前7種的臨床 適應證較集中在抗腫瘤治療上，后兩種適應證較多，在治療其它疾病中也廣泛 采用。
多西他賽(別名多西紫杉醇、Docetaxel，英文簡字D0C)為半合成紫杉 類抗腫瘤藥，它從根本上"凍結(jié)"由微管組成的細胞內(nèi)骨架，從而抑制癌細胞分 裂。在一個細胞周期中微管聚合然后解聚，多西他賽促進微管聚合并阻礙其解 聚，從而阻止大量癌細胞分裂，導致癌細胞死亡。多西他賽通過干擾細胞有絲 分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游 離的微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時抑制其解聚，導致 喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。多 西他賽與微管的結(jié)合不改變原絲的數(shù)目，這一點與目前臨床應用的大多數(shù)紡錘 體毒性藥物不同。
目前國內(nèi)外在生產(chǎn)多西他賽同類制劑中多采用濾膜過濾和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的方 法。該方法存在的問題是a、菌和熱源處理不徹底；b、有關(guān)物資及乙醇含量 不穩(wěn)定；c、灌裝效果不好；工藝流程比較復雜，設備廠房等安裝造價較高，產(chǎn) 品質(zhì)量也不穩(wěn)定。為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，彌補不足，我們研究發(fā)明了新的制備工 藝。因此，研制一種抗腫瘤藥多西他賽注射液的制備工藝，非最終滅菌小油針 一直是國內(nèi)外急待解決的新課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效明顯，用藥安全可靠，(徹底除菌、除熱源) 制備工藝流程比較簡便，制作成本較低，患者易于接受，解決患者痛苦的抗腫 瘤藥多西他賽注射液的制備工藝。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的它的產(chǎn)品制備工藝是，精密稱取處方量的多
西他賽20-25克，加入無水乙醇2000-3000毫升，攪拌使其完全溶解，加入處 方量經(jīng)滅菌的聚三梨酯80 500—800毫升，攪拌混合至澄清，無菌條件下，采 用微孔濾膜和除菌除熱源過濾器的兩次過濾法，確保無菌無熱源，然后定量分 裝于西林瓶中，在線半壓蓋，規(guī)定的溫度、真空度、時間下真空千燥，除去乙 醇后，密塞，軋蓋。
本發(fā)明的要點在于它的產(chǎn)品制作工藝。其工藝配制原理是，多西他賽的作 用機制是為促進微管的組裝并使增強微管的穩(wěn)定性，阻滯細胞于G2和M期，從 而抑制癌細胞的有絲分裂和增值，多西他賽組中性粒細胞減少性發(fā)熱、粘膜炎、 消化道反應更輕，該制劑通過二次過濾，減少產(chǎn)品中的雜質(zhì)，提高產(chǎn)品質(zhì)量， 有效率高，能延長生存，提高生活質(zhì)量。
藥理毒理藥理作用，多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過千擾細胞有絲 分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游 離的微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時抑制其解聚，導致 喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。多 西他賽與微管的結(jié)合不改變原絲的數(shù)目，這一點與目前臨床應用的大多數(shù)紡錘 體毒性藥物不同。毒理研究，遺傳毒性在CH0-K1細胞染色體畸變試驗和小鼠 骨髓微核試驗中，多西他賽表現(xiàn)出致斷裂作用，但在Ames試驗和CHO/HGPRT基 因突變試驗中未見致突變作用。生殖毒性在大鼠靜脈注射多西他賽 0. 3mg/kg(按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50)，未見對生育力的損傷， 但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個周期(每21天給藥1次，連續(xù) 6個月)的重復給藥試驗結(jié)果有相關(guān)性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg 和0. 375mg/kg時(按體表面積折算，分別約相當于臨床推薦劑量的1/3和1/15)， 可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時增加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。藥 代動力學對癌癥病人進行了劑量為20-115mg/m2的藥代動力學研究。當劑量
為75-115mg/m2，靜脈滴注1-2小時時，其AUC呈劑量相關(guān)性。本品的藥代特點 符合三室藥代動力學模型，a、 e、 Y半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1 小時。初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室，后一時相部分原因是由 于藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1小時內(nèi)靜脈滴注給予多西他賽 100 mg/m2，平均峰濃度為3. 7ug/ml， AUC為4. 6ug/ml h，總體清除率和穩(wěn)態(tài) 分布為21L/h/m2與113L。多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和 尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅有少部分以原型排出。體外研究 表明，多西他賽的血漿蛋白結(jié)合率超過約94-97%，地塞米松并不影響多西他賽 與蛋白的結(jié)合。體外研究表明，多西他賽被CYP3A4同功酶所代謝，這種代謝可 以被CYP3A4抑制劑所抑制。適應癥1.多西他賽適用于先期化療失敗的晚期 或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。除非屬于臨床禁忌，先期治療應包括蒽環(huán)類抗癌藥。 2.多西他賽適用于以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治 療。用法用量多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期 前均必須口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天 16mg，持續(xù)至少3天，以預防過敏反應和體液潴留。多西他賽的推薦劑量為 70-75mg/m2，靜脈滴注一小時，每三周一次。根據(jù)計算病人所用藥量，用注射 器吸取所需劑量，稀釋到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，輕輕搖動， 混合均勻，最終濃度不超過0. 74mg/ml。
抗腫瘤藥多西他賽注射液的制備工藝與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有構(gòu)思科學新穎、 獨創(chuàng)制備工藝、療效明顯，用藥安全可靠，制備工藝流程比較簡便，制作成本 較低，患者易于接受，解決患者痛苦等優(yōu)點，將廣泛地應用于化學藥制劑領(lǐng)域 中。
具體實施例方式
它的產(chǎn)品制備工藝是，精密稱取處方量的多西他賽22克，加入無水乙醇 2500毫升，攪拌使其完全溶解，加入處方量經(jīng)滅菌的聚三梨酯80 500毫升， 攪拌混合至澄清，無菌條件下，采用微孔濾膜和除菌除熱源過濾器的兩次過濾
法，確保無菌無熱源，然后定量分裝于西林瓶中，在線半壓蓋，規(guī)定的溫度、 真空度、時間下真空干燥，除去乙醇后，密塞，軋蓋。
抗腫瘤藥多西他賽注射液的制備工藝的臨床報告多西他賽為半合成紫杉 類抗腫瘤藥，它從根本上"凍結(jié)"由微管組成的細胞內(nèi)骨架，從而抑制癌細胞分 裂。在一個細胞周期中微管聚合然后解聚，多西他賽促進微管聚合并阻礙其解 聚，從而阻止大量癌細胞分裂，導致癌細胞死亡。多西他賽通過干擾細胞有絲 分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游 離的微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時抑制其解聚，導致 喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。多 西他賽與微管的結(jié)合不改變原絲的數(shù)目，這一點與目前臨床應用的大多數(shù)紡錘 體毒性藥物不同。多西他賽適用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。 除非屬于臨床禁忌，先期治療應包括蒽環(huán)類抗癌藥。多西他賽適用于以順鉑為 主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療。經(jīng)多年臨床觀察在治療晚 期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌等病癥方面取得了很好療效。 現(xiàn)報告如下
一、 臨床資料
30例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌病癥患者，其中男16例，
女14例，年齡最大患者72歲，最小患者18歲，患者應用一般治療晚期或轉(zhuǎn)移 性乳腺癌、晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌病癥藥物療效不太明顯治療效果較差。
二、 臨床觀察
應用治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的藥物給患者治療， 起效一般很快，平均(20—28)天就可見到癥狀改善，患者的體質(zhì)和生活質(zhì)量 很快能得到明顯提高。較重者使用3-5個療程，生命存活率7-10年。(同時使 用本工藝生產(chǎn)的多西他賽在臨床試驗中體現(xiàn)出良好的安全性I IV度白細胞 減少多西他賽組的發(fā)生率為60.6%，對照組的發(fā)生率為76. 5%，兩組間的差異具 有統(tǒng)計學顯著意義(P二O. 048); ni IV白細胞減少多西他賽組的發(fā)生率為24. 2%，
對照組的發(fā)生率為42.6%，兩組間的差異具有統(tǒng)計學顯著意義(P=0.024);余血 液學毒性兩組間無統(tǒng)計學顯著差異?？傮w多西他賽組1 IV轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生 率顯著低于對照組(P=0. 019)、 I IV脫發(fā)的發(fā)生率顯著低于對照組(P二O. 003)、 1 IV發(fā)熱的發(fā)生率顯著低于對照組(P=0.024)。)
三、 治療情況
治療顯效患者18例占60%;治療有效患者9例占30%;治療效果不太明顯 患者3例占10%。
四、 典型病例
1、 宋某男70歲，2003年7月發(fā)病，經(jīng)部隊醫(yī)院檢査發(fā)現(xiàn)該患者為晚期或 轉(zhuǎn)移性乳腺癌病癥患者，使用一些藥物其療效均不明顯，使用抗腫瘤藥《多西 他賽注射液》2個療程，上述病癥明顯變化和改善，又使用抗腫瘤藥《多西他賽 注射液》4個療程，病癥消失。
2、 李某女46歲，2002年3月發(fā)病，經(jīng)市第三醫(yī)院確診為晚期或轉(zhuǎn)移性非 小細胞肺癌病患者，使用一些藥物其療效均不明顯，使用抗腫瘤藥《多西他賽 注射液》后，患者的體質(zhì)和生活質(zhì)量明顯提高，使用2個療程后，病癥消失。
五、小結(jié)
本發(fā)明抗腫瘤藥多西他賽注射液的制備工藝對于治療應用治療晚期或轉(zhuǎn)移 性乳腺癌、晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者病癥具有顯著的收斂療效，起效一 般很快，平均20—28天就可見到癥狀改善，患者的體質(zhì)和生活質(zhì)量很快能得到 明顯提高。較重者使用3-5個療程，生命存活率7-10年。臨床觀察證明該藥總 有效率為48%以上，療效明顯，見效快。尤其在安全心方面本產(chǎn)品降低了其他同 類產(chǎn)品在治療時產(chǎn)生的骨髓抑制的副作用，及降低了治療時伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高的 發(fā)生率。因此具有一定的科學性、適用性，具有廣泛的推廣應用價值。
權(quán)利要求
1、一種抗腫瘤藥多西他賽注射液的制備工藝，其特征是它的產(chǎn)品制備工藝是，精密稱取處方量的多西他賽20-25克，加入無水乙醇2000-3000毫升，攪拌使其完全溶解，加入處方量經(jīng)滅菌的聚三梨酯80 500-800毫升，攪拌混合至澄清，無菌條件下，采用微孔濾膜和除菌除熱源過濾器的兩次過濾法，確保無菌無熱源，然后定量分裝于西林瓶中，在線半壓蓋，規(guī)定的溫度、真空度、時間下真空干燥，除去乙醇后，密塞，軋蓋。
全文摘要
一種應用于化學藥制劑領(lǐng)域中的抗腫瘤藥多西他賽注射液的制備工藝，它的產(chǎn)品制備工藝是，精密稱取處方量的多西他賽20-25克，加入無水乙醇2000-3000毫升，攪拌使其完全溶解，加入處方量經(jīng)滅菌的聚三梨酯80500-800毫升，攪拌混合至澄清，無菌條件下，采用微孔濾膜和除菌除熱源過濾器的兩次過濾法，確保無菌無熱源，然后定量分裝于西林瓶中，在線半壓蓋，規(guī)定的溫度、真空度、時間下真空干燥，除去乙醇后，密塞，軋蓋。該工藝徹底除菌、除熱源制備工藝流程比較簡便，制作成本較低，患者易于接受，解決患者痛苦，療效明顯，用藥安全可靠。
文檔編號A61K9/08GK101342143SQ200810012588
公開日2009年1月14日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月1日
發(fā)明者任乃華 申請人:遼寧省藥業(yè)有限公司