專利名稱：：京尼平苷及其衍生物、類似物在制備預防和/或治療抑郁焦慮藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及環(huán)烯醚萜類化合物新的藥物用途，具體是指京尼平苷及其衍生物、類似物用于制備預防和/或治療抑郁焦慮的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：抑郁焦慮是危害老年人身心健康的常見病，多發(fā)病。現(xiàn)代社會科學技術(shù)的迅猛發(fā)展，每天都給人們帶來新的成果與驚喜，在享受新世紀、新生活的同時，人們也愈來愈強烈地感受到由競爭產(chǎn)生的種種壓力，造成精神上的苦悶和困擾。神經(jīng)癥是一種很常見的心理疾病?！吨袊窦膊》诸惻c診斷標準》第3版把神經(jīng)癥分為神經(jīng)衰弱、焦慮性神經(jīng)癥、強迫性神經(jīng)癥、恐懼性神經(jīng)癥、疑病性神經(jīng)癥、抑郁性神經(jīng)癥、癔癥性神經(jīng)癥等。其中焦慮和抑郁性神經(jīng)癥在診斷標準中是相互獨立的疾病實體，然而調(diào)査發(fā)現(xiàn)，兩者共病現(xiàn)象達80%以上。焦慮性神經(jīng)癥又稱焦慮癥，以焦慮、緊張、恐懼的情緒障礙并伴有植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和運動性不安等為特征。其發(fā)作并非由實際威脅或危險所引起，或者說其緊張不安、驚恐程度與現(xiàn)實事件很不相稱。該癥較為常見，抑郁癥屬精神疾病類，目前已成為一種普遍性的疾病。據(jù)統(tǒng)計中國醫(yī)藥技術(shù)與市場，2006，6(3):65—66)，美國有1500萬成年人患有抑郁癥。世界衛(wèi)生組織不久前公布的年度報告顯示抑郁癥目前己位居世界十大疾病之第四，預計到2020年，將躍至第二，排在心肌梗死之后癌癥之前；在未來的一年里，將有5.8%的男子和9.5%的女子會出現(xiàn)抑郁癥癥狀；全球范圍內(nèi)，一生中曾經(jīng)感受到某種精神和神經(jīng)方面不適的人群數(shù)量目前已達4.5億人，其中5000萬人患有癲癇病，2400萬人患有精神分裂癥，1000萬-2000萬人企圖自殺，并有100萬人實施了自殺。國內(nèi)研究資料顯示抑郁癥1999年的總發(fā)病率為0.64%，估計我國約有3600萬患者。前往精神病院就醫(yī)的實際就診率不足1/3，主要原因是"抑郁癥"概念在國內(nèi)尚未得到廣泛普及。業(yè)內(nèi)人士認為，隨著大型跨國醫(yī)藥公司在國內(nèi)大規(guī)模地推廣相關(guān)概念，大量的抑郁癥患者將"浮出水面"，確診并接受治療的人數(shù)將大大增加，我國的抗抑郁藥物市場會快速膨脹。抑郁癥患病率較高的人群是白領(lǐng)，老年人和就業(yè)與升學壓力較大的學生。這些觀察幾乎一致表明，大量人群面臨抑郁或焦慮的困擾。因此，焦慮和抑郁的治療(主要包括藥物治療、心理治療)不僅僅成為精神科也是其它學科的研究熱點。梔子(GaA^m'a_/a^m'"o/^yEllis)為茜草科梔子屬植物，別名山梔、紅枝子、黃果樹等，廣泛分布于我國各地，為常用中藥，屬衛(wèi)生部頒布的首批食藥兩用資源?！侗静菥V目》有詳細記載梔子具有利膽保肝，清熱解毒，降壓和抗菌消炎等作用。中醫(yī)臨床上用于治療黃疸型肝炎，扭挫傷，高血壓，糖尿病等。梔子中的化學成分很多，其主要成分有藏花素、藏花酸(Ichietal)和京尼平苷(Geniposide)等環(huán)烯醚萜類化合物，其中京尼平苷(Geniposide)是其主要有效成分，而京尼平(Genipin)由京尼平苷分解后分離提純而獲得。京尼平苷及京尼平可通過多種途徑發(fā)揮保肝作用，對藥物代謝和抗氧化系統(tǒng)也具有調(diào)節(jié)作用。京尼平苷能降低鼠膽汁中因高熱量飲食而升高的膽固醇。京尼平苷酸和京尼平具有一定的降壓作用，其機制可能與細胞內(nèi)的cAMP水平有關(guān)。京尼平苷可通過抑制誘導型NO合酶表達和NO合成而起到抗炎目的。京尼平可以與氨基酸或蛋白質(zhì)進行反應，生成一種梔子藍色素，這種天然色素由于其無毒性而被用于食品染料的制作。此外，京尼平也被用于酶的固定化和制備凝膠微膠囊，或者作為其它化學物質(zhì)如多聚體，手性對映體的合成所需要的原料。根據(jù)國外文獻最新報道，京尼平還具有降血糖作用。但迄今為止，我們沒有看到環(huán)烯醚萜類化合物及京尼平苷對抗抑郁焦慮的研究報道。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供京尼平苷及其衍生物、類似物在制備預防和/或治療抑郁焦慮的藥物中的用途。本發(fā)明涉及下列通式(1)、(11)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物在制備預防和/或治療抑郁焦慮藥物中的用途仰則(IV)(V)(vt)R,、R2、R3代表氫、烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、氨基、羧基、酯基、醇基或羥基。R2、R3可以在同一取代位置，也可以不在同一取代位置。R4是葡萄糖、氫、垸基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、氨基、羧基、酯基、醇基或羥基。X可以是O、N、S進一步明確，R!可以是H、CH3、COOH或COOCH3;R2、113可以是013、OH、CH20H或CH200CCH3，R2、R3可以在同一取代位置，也可以不在同一取代位置。R4是葡萄糖或氫。X是O?；衔锔鞔_為京尼平苷、梔子苷、京尼平或京尼平苷酸?；衔锔鞔_為京尼平苷。符合上述通式(i)、(n)、(m)、(iv)、(v)或(vi)的化合物均屬環(huán)烯醚萜類化合物，基本骨架相同，具有相同或相近的生合成途徑。本發(fā)明的再一目的是提供含有京尼平苷及其衍生物、類似物的藥物組合物。為了解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下的技術(shù)方案本發(fā)明提供了京尼平苷的制備方法。梔子原藥材經(jīng)干燥并適當?shù)姆鬯?，以利增大與溶劑的接觸面積，提高效率。原藥材的提取溶劑使用水、醇類、或水與醇類的混合物。優(yōu)選的醇類包括甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。水與醇類的混合物，例如濃度為40-99%(體積比)的醇。提取時溶劑浸過藥材為宜，溶劑量為原藥重量的2-14倍。提取可以在靜態(tài)或動態(tài)下，優(yōu)選在動態(tài)條件下。為了提高提取的效率，可以使用超聲波等。提取的溫度是從室溫(例如2(TC)到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，優(yōu)選在回流的溫度下。提取可連續(xù)或間歇進行，間歇提取時可重復1-4次，優(yōu)選2-3次。上步結(jié)束后，合并濾液，濾去藥渣，濃縮至無醇味，合并濃縮液過濾并稀釋后通過大孔樹脂(D101)，用水或5%乙醇洗脫除掉雜質(zhì)后，用10~40%乙醇洗脫，優(yōu)選是20%的乙醇洗脫，蒸干，得含京尼平苷的有效部位。該有效部位以乙酸乙酯溶解，結(jié)晶可得京尼平苷粗品，粗品再經(jīng)乙酸乙酯一丙酮重結(jié)晶，可得京尼平苷純品。京尼平苷普通酸水解即可得到京尼平。以普通的天然產(chǎn)物分離制備方法即可從梔子中分離得到梔子苷、京尼平苷酸本發(fā)明還涉及以京尼平苷作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^將京尼平苷與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。京尼平苷在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。本發(fā)明了還提供了京尼平苷及其衍生物、類似物在制備抗抑郁焦慮的藥物中的用途。實驗結(jié)果表明，京尼平苷連續(xù)給藥7天后，京尼平苷各劑量組對小鼠的爬格次數(shù)無顯著影響，其中中劑量組(7.5mg/kg)、高劑量組(15mg/kg)與對照組比較可以顯著減少(PO.05)小鼠在開場實驗箱內(nèi)中間四格的停留時間。京尼平苷低劑量組(3.75mg/kg)及中劑量組(7.5mg/kg)與對照組比較，后4min內(nèi)小鼠的絕望時間明顯減少(P<0.05)，證明京尼平苷對緩解小鼠的抑郁情緒有顯著作用。氟西汀為增強5-HT系統(tǒng)的抗抑郁藥，對此模型無效。京尼平苷低劑量組(3.75mg/kg)及中劑量組(7.5mg/kg)與對照組比較，后5min內(nèi)小鼠的絕望時間明顯減少(P<0.05)，與陽性藥氟西汀作用一致。進一步證明了京尼平苷的抗抑郁作用。梔子苷、京尼平苷酸具有類似京尼平苷的作用。京尼平苷及其衍生物、類似物的給藥劑量依照所要預防或治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，京尼平苷的每天的合適劑量范圍為0.00卜150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為l-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥。本發(fā)明的京尼平苷及其衍生物、類似物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當本發(fā)明的京尼平苷及其衍生物、類似物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。具體實施例方式實施例l梔子1公斤70%乙醇回流提取3遍，每遍1小時，合并提取液，提取液減壓濃縮至無醇味，合并濃縮液過濾并稀釋10倍后，緩慢通過預先處理好的2kg大孔樹脂柱，藥液全部通過大孔樹脂柱后用蒸餾水洗漆，再用5%乙醇洗脫，除掉雜質(zhì)，再用5倍柱體積20%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓蒸干，固形物以乙酸乙酯加熱提取，冷卻析出京尼平苷粗品，粗品在室溫下以乙酸乙酯丙酮(4:1)溶解，過濾，放置，析出晶體，即為京尼平苷純品，共得純品10.2§，以液相色譜法外標法測定，含量為95.4%。色譜條件如下反相C18色譜柱(Agillent,4,6xl50mm,5pm);流動相甲醇水冰醋酸(35:65:0.2);柱溫3(TC;檢測波長238nm;流速ImL.mirf1;進樣量5pL。京尼平苷標準品購自中國藥品生物制品檢定所實施例2:稱取京尼平苷10g，混勻，過80目篩，加入微晶纖維素200g、淀粉90g作為稀釋劑組成制劑配方，混勻，噴入75%乙醇為粘合劑制軟材，用24目篩制粒，干燥后整粒，混勻，壓片，制成1000片，包衣，即得，每片京尼平苷100mg。實施例3:稱取京尼平苷5g，將注射用水至900ml，攪拌使溶解，濾過，取濾液，加注射用水至1000ml，經(jīng)含量測定符合要求后，初濾，精濾至澄明度檢查合格，灌封，稱取京尼平苷10g，混勻，過80目篩，加入預膠化淀粉190g，微晶纖維素50g，作為稀釋劑組成制劑配方，混勻，噴入75%乙醇為粘合劑制軟材，用24目篩制粒，干燥后整粒，混勻，裝膠囊，制成1000粒，即得，每粒含京尼平苷10mg。實驗例5:京尼平苷緩釋包衣微丸的制備。丸心處方京尼平苷20mg維性素Clmg氯化鈉8mg羧甲基淀粉鈉25mg乳糖42mg包衣液處方(每100ml用量)乙基纖維素3gPEG4002g鄰苯二甲酸二乙酯0.6g乙醇至100ml按丸心處方所列的比例稱取原料及輔料，混合均勻，過80目篩，以3XHPMC水溶液離心造粒，顆粒過18目篩，整粒，6(TC下1小時，得丸心。取上述處方的包衣液包衣，得包衣微丸。試驗例l1.材料受試品京尼平苷，淡黃色粉末，使用時用蒸餾水配制成3.75mg/kg、7.5mg/kg、15mg/kg水溶液。陽性對照藥氟西汀，2mg/kg。動物ICR小鼠，雄性，體重20-24克。購于北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，合格證號SCXK(京)2002—0003。儀器小鼠開場實驗箱定制2.方法2.1動物分組雄性ICR成年小鼠75只(北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司)20-24g，隨機分為5組對照組給蒸餾水，京尼平苷低劑量組G.75mg/kg)，京尼平苷中劑量組(7.5mg/kg)，京尼平苷高劑量組(15mg/kg)，梔子苷U0mg/kg)、京尼平(10mg/kg)、氟西汀組(2mg/kg)。2.2實驗方法所有動物均飼養(yǎng)于SPF級實驗動物中心。動物中心內(nèi)環(huán)境為12hr明暗光照，室溫為25土rC,濕度為50±5%?？诜o藥7天后，于該中心SPF級行為學實驗室，進行相關(guān)的行為學評定。在實驗的全過程中，動物可自由進食、飲水。2.1.1開場實驗將小鼠置于開場實驗箱中心點，記錄5min內(nèi)小鼠的跨格次數(shù)和中間四格停留時間。2.1.2強迫小鼠游泳實驗有機玻璃缸高30cm，直徑18cm，水深10cm，水溫23士2。C。小鼠放入水中游泳6min,用秒表記錄后4min內(nèi)累計不動的時間。2.1.3懸尾實驗小鼠在懸尾狀態(tài)下很快會出現(xiàn)絕望行為，表現(xiàn)為不再掙扎，呈現(xiàn)特有的安靜不動狀態(tài)。將小鼠懸尾掛好后，適應lmin，用秒表記錄后5min內(nèi)累計的不動時間。2.3數(shù)據(jù)分析實驗結(jié)果以(均值±標準差)表示，各組間結(jié)果進行單因素方差分析。3.結(jié)果3.1.開場實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>P<0.05，PO.Ol，與對照組比較。3.2.強迫游泳表2京尼平苷對小鼠強迫游泳實驗中絕望時間的影響組別動物數(shù)(n)給藥劑量(mg/kg)絕望時間(s)對照組14蒸餾水105.64±38.66氟西汀組152mg/kg103.13±60.37京尼平苷低劑量133.75mg/kg64.92士29.7(^組京尼平苷中劑量147.5mg/kg56.50±32.05**組京尼平苷高劑量1315mg/kg104.69±54.60組*P<0.05，"P<0.01，與對照組比較。3丄懸尾實驗表3京尼平苷對小鼠懸尾實驗中絕望時間的影響組別動物數(shù)(n)給藥劑量(mg/kg)絕望時間(s)對照組13蒸餾水134.00±53.82氟西汀組152mg/kg102.13±35.73*京尼平苷低劑量組133.75mg/kg92.92±38.35*京尼平苷中劑量組137.5mg/kg84.85±39.10"京尼平苷高劑量組1515mg/kg124.33±35.44'P<0.05，PO.Ol，與對照組比較。4.結(jié)論4.1開場實驗結(jié)果表明，京尼平苷連續(xù)給藥7天后，各給藥組對小鼠的爬格次數(shù)無顯著影響，其中氟西汀組、中劑量組(7.5mg/kg)、高劑量組(15mg/kg)及梔子苷(10mg/kg)、京尼平酸(10mg/kg)與對照組比較可以顯著減少小鼠在開場實驗箱內(nèi)中間四格的停留時間。7.5mg/kg128.53±34.5123.33±10.31**15mg/kg119.47±23.0624.07±13.14*10mg/kg122.22±32.5123.17±10.12*10mg/kg120.45±22.1722.03±16.57*苷組苷組平量平量苷平尼劑尼劑子尼京中京高梔京結(jié)果表明京尼平苷低劑量組G.75mg/kg)及中劑量組(7.5mg/kg)與對照組比較，后4min內(nèi)小鼠的絕望時間明顯減少(P<0.05)，證明京尼平苷對緩解小鼠的抑郁情緒有顯著作用。氟西汀為增強5-HT系統(tǒng)的抗抑郁藥，對此模型無效。4.3懸尾實驗結(jié)果表明京尼平苷低劑量組(3.75mg/kg)及中劑量組(7.5mg/kg)與對照組比較，后5min內(nèi)小鼠的絕望時間明顯減少(P<0.05),與陽性藥氟西汀作用一致。進一步證明了京尼平苷的抗抑郁作用。權(quán)利要求1、符合下列通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物在制備預防和/或治療抑郁焦慮藥物中的用途R1、R2、R3代表氫、烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、氨基、羧基、酯基、醇基或羥基；R2、R3可以在同一取代位置，也可以不在同一取代位置；R4是葡萄糖、氫、烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、氨基、羧基、酯基、醇基或羥基；X可以是O、N、S。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，R,可以是H、CH3、COOH或COOCH3;R2、R3可以是CH3、OH、CH2OH或CH2OOCCH3，R2、113可以在同一取代位置，也可以不在同一取代位置；R4是葡萄糖或氫；X是O。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，化合物選自京尼平苷、梔子苷、京尼平或京尼平苷酸。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，化合物為京尼平苷。5、一種藥物組合物，其特征在于，含有治療有效劑量的具有通式(i)、(n)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物及藥用輔料。6、根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或各種微粒給藥系統(tǒng)。全文摘要本發(fā)明公開了京尼平苷及其衍生物、類似物的新用途，即從梔子中獲得的京尼平苷可以用于制備預防和/或治療抑郁抗焦慮的藥物的用途，本發(fā)明還公開了含有京尼平苷及其衍生物、類似物的藥物組合物。文檔編號A61K31/7048GK101548980SQ20081001504公開日2009年10月7日申請日期2008年4月2日優(yōu)先權(quán)日2008年4月2日發(fā)明者珂劉,曲淑娟申請人:山東靶點藥物研究有限公司