專利名稱：：芳基哌嗪衍生物在制備治療疼痛藥物方面的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及芳基哌嗪衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物急性疼痛、神經(jīng)疼痛、感受傷害性疼痛藥物方面的用途。
背景技術(shù)：
：嚴(yán)重的急慢性疼痛包括炎性疼痛、癌痛、術(shù)后疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、各種反復(fù)發(fā)作的急慢性疼痛等，困擾著數(shù)以千萬計(jì)的患者。疼痛機(jī)理復(fù)雜，臨床上常出現(xiàn)幾種機(jī)理交織的疼痛現(xiàn)象。目前臨床上常用的鎮(zhèn)痛藥物主要分為三類1)非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥；2)阿片類鎮(zhèn)痛藥包括阿片受體激動(dòng)劑以及阿片受體部分激動(dòng)劑；3)輔助鎮(zhèn)痛藥，此類藥物的主要適應(yīng)癥往往并非鎮(zhèn)痛，但其卻對慢性病理性疼痛有獨(dú)特的治療效果。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥包括水楊酸類(其代表藥物阿司匹林)，丙酸衍生物類(代表藥物布洛芬)等，此類藥物的共同特點(diǎn)是對于減輕由于機(jī)體損傷、手術(shù)、癌癥、關(guān)節(jié)炎等原因引起的急性和慢性疼痛有效，對中到重度疼痛的療效劣于阿片類藥物。此類藥物無成癮、依賴、耐藥等優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，消化道出血、腎功能障礙等。阿類鎮(zhèn)痛藥主要包括阿片受體完全激動(dòng)劑(如嗎啡)、阿片受體部分激動(dòng)(噴他佐辛)，此類藥物對除神經(jīng)病理性疼痛以外的絕大部份疼痛均有很好的鎮(zhèn)痛效果，尤其是對其他鎮(zhèn)痛藥治療無效的中到重度中樞疼痛具有很好的療效，主要用于急性疼痛、癌痛等，其缺點(diǎn)是易成癮、精神低迷、呼吸抑制、惡心、便秘等。輔助疼痛藥物主要包括抗癲癇藥(如加巴噴丁、普瑞巴林)，三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林)，近年來在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)治療癲癇、抑郁等癥的藥物對使用阿片類鎮(zhèn)痛藥以及非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥不能很好緩解的神經(jīng)病理疼痛具有很好的治療效果，其中的加巴噴丁已成為神經(jīng)痛的一線治療藥物，也成為神經(jīng)病理性疼痛研究的標(biāo)準(zhǔn)對照藥物。歐洲專利EP1627871公開了具有如下通式化合物，作為中間體用于制備甾體激素硫酸酯酶抑制劑R4其中R3，R4分別代表氫、鹵素、氰基、低級(jí)垸烴；R6代表氫或羥基的保護(hù)基，該專利中未述及上述通式化合物藥理活性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是研發(fā)有下列式(I)的芳基哌嗪化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類之一在制備治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物急性疼痛、神經(jīng)疼痛、感受傷害性疼痛藥物方面的用途。為解決上述述問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案。一種式(I)所述芳基哌嗪化合物及藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物疼痛藥物方面的用途，CI)其中Ar選自苯基或取代苯基；或者含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)的雜芳基或者苯基并連的含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)的雜芳基；雜芳基中的雜原子選自硫原子或者氮原子；含一個(gè)雜原子的雜芳基，雜原子選自硫原子或氮原子，含二個(gè)雜原子的雜芳基，雜原子是一個(gè)硫原子和一個(gè)氮原子，或者是兩個(gè)氮原子；苯基上，或者含一個(gè)或二個(gè)雜原子的芳族5-元或6-元環(huán)雜芳基上，或者苯基并連的含一個(gè)或二個(gè)雜原子的芳族5-元或6-元環(huán)雜芳基上，有一個(gè)取代基或者二個(gè)取代基；有二個(gè)取代基時(shí)，取代基相同或者不相同；所述取代基選自C,-C5垸基，C,-Cs垸氧基，鹵素，鹵素取代的C!-C5垸基。優(yōu)選的式(I)化合物是當(dāng)Ar為含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自嘧啶基，吡啶基，噻唑基；當(dāng)Ar為苯基并連的含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)雜芳基時(shí)，所述雜芳基選自苯并噻唑基，苯并嘧啶基，苯并吡啶基；當(dāng)苯基上、或者含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)的雜芳基上、或者苯基并連的含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)雜芳基上有取代基時(shí)，取代基為一個(gè)或二個(gè)有二個(gè)取代基時(shí)，取代基相同或者不相同；所述取代基選自C,-C3烷基，d-C3烷氧基，鹵素，鹵素取代的Q-C3垸基。較優(yōu)選的式(I)化合物是Ar選自甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，鹵素取代的苯基，鹵代甲基取代的苯基，鹵代乙基取代的苯基；苯基上有一個(gè)取代基或者二個(gè)取代基；苯基上有二個(gè)取代基時(shí)，取代基相同或者不相同。更優(yōu)選的式(I)化合物是鹵素取代的苯基選自一鹵代苯基，二鹵代苯基，三鹵代苯基；鹵代甲基取代的苯基選自一鹵代甲基取代的苯基，二鹵代甲基取代的苯基，三鹵代甲基取代的苯基；卣代乙基取代的苯基選自一鹵代乙基取代的苯基，二鹵代乙基取代的苯基，三卣代乙基取代的苯基；苯基上有一個(gè)取代基或者二個(gè)取代基；苯基上有二個(gè)取代基時(shí)，取代基相同或者不相同。前述式(I)化合物中，鹵素選自氯、氟。更優(yōu)選的式(I)化合物選自下列化合物1)2-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮2)2-[4-(3-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮3)2-[4-(4-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮4)2-[4-(2-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮5)2-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮6)2-[4-(4-氯苯基)-l-哌嗪基]-卜苯基乙酮7)2-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮8)2-[4陽(4-氟苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮9)2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮10)2-[4-(2，3-二甲基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮11)2-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮12)2-[4-(6-甲基2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮13)2-[4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮14)2-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮15)2-[4-(4-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮16)2-[4-(2-嘧啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮17)2-[4-(6-氯-2-吡啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮i8)2隱[4-G-甲基毗啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮19)2-[4-(2-甲基吡啶基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮。本發(fā)明所述治療疼痛的用途，其疼痛包括急性疼痛、祌經(jīng)疼痛、感受傷害性疼痛。急性疼痛有頭疼、關(guān)節(jié)疼、肌肉緊張或痛經(jīng)；神經(jīng)痛有慢性背疼、皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病外周神經(jīng)痛、肌纖維痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、幻覺肢體疼痛、分娩過程中的疼痛以及耐阿片類鎮(zhèn)痛藥的神經(jīng)痛；感受傷害性疼痛有術(shù)后疼痛、牙疼、手術(shù)引起的疼痛、嚴(yán)重?zé)齻鸬奶弁?。本發(fā)明還包括所述式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與其它止痛劑一起制備包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物急性疼痛、神經(jīng)疼痛、感受傷害性疼痛藥物方面的用途。其它止痛劑包括阿斯匹林、萘普生，嗎啡、噴他佐辛、度冷丁、芬太尼類藥物。式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽是指與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，特別是指與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、馬來酸、烷基或芳基磺酸。通式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療疼痛藥物方面的用途是指在臨床上作為止痛劑的用途。所述的急性疼痛包括但不限于頭疼、關(guān)節(jié)疼、肌肉緊張或痛經(jīng)。所述的神經(jīng)痛包括但不限于慢性背疼、皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病外周神經(jīng)痛、肌纖維痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、幻覺肢體疼痛、分娩過程中的疼痛以及耐阿片類鎮(zhèn)痛藥的神經(jīng)痛。所述感受傷害性疼痛包括但不限于術(shù)后疼痛、牙疼、手術(shù)引起的疼痛、嚴(yán)重?zé)齻鸬奶弁础Ｔ谟糜谌祟愄弁粗委煏r(shí)，本發(fā)明化合物的使用劑量可根據(jù)所治療病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行變化，正常情況下給藥劑量為l-200mg/天，本發(fā)明化合物可作為唯一的活性成份給藥，也可與另一止痛劑一起進(jìn)行給藥，兩者的比例為1份的通式(I)化合物對1-IO份的其它止痛劑，其目標(biāo)是獲得協(xié)同作用。其它止痛劑包括但不限于非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥如阿斯匹林、萘普生，麻醉性鎮(zhèn)痛藥如嗎啡、噴他佐辛、度冷丁、芬太尼類藥物。本發(fā)明化合物可經(jīng)不同途徑進(jìn)行給藥，如口服、透皮、非胃腸道、皮下、鼻內(nèi)、肌肉或靜脈內(nèi)等途徑。本發(fā)明所述通式(I)化合物，可由下述方法制得:合成通法取代的芳基哌嗪或雜芳基哌嗪，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉，加入四口瓶中，攪拌回流4小時(shí)后，薄層層析法跟蹤反應(yīng)至主產(chǎn)物點(diǎn)不再變化，指示反應(yīng)完畢。冷卻，過濾。濾餅用二氯甲垸溶解，濾掉無機(jī)鹽，濾液蒸干，乙醇重結(jié)晶，5(TC真空干燥，得類白色固體?；诟鞣N致痛原因而建立的鎮(zhèn)痛篩選模型和方法有很多，根據(jù)疼痛類型可將這些模型分為急性疼痛模型，如醋酸扭體法；慢性疼痛模型，如蜂毒刺激法；中樞疼痛模型，如熱板法；神經(jīng)疼痛，如坐骨神經(jīng)結(jié)扎法.本發(fā)明采用昆明小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，用幾種疼痛模型對本發(fā)明化合進(jìn)行了止痛活性的研究，對醋酸扭體法、蜂毒剌激法、熱板法、坐骨神經(jīng)結(jié)扎法的研究情況進(jìn)行了描述。這些藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)描述了一些藥理學(xué)研究結(jié)果，但不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明的范圍。9嚴(yán)重的急慢性疼痛包括炎性疼痛、癌痛、術(shù)后疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、各種反復(fù)發(fā)作的急慢性疼痛等。疼痛機(jī)理復(fù)雜，臨床上常出現(xiàn)幾種機(jī)理交織的疼痛現(xiàn)象。本發(fā)明的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物急性疼痛、神經(jīng)疼痛、感受傷害性疼痛均呈現(xiàn)顯著療效，尤其適于治療多種原因引起的復(fù)雜性疼痛。而且，本發(fā)明的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與其它止痛劑合用產(chǎn)生明顯協(xié)同作用。在急性疼痛所對應(yīng)的小鼠醋酸扭體試驗(yàn)中，式(I)化合物顯示了與阿司匹林及嗎啡相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛活性，且初步毒理試驗(yàn)研究中沒有觀察到明顯的胃腸道反應(yīng)；在中樞疼痛所對應(yīng)的小鼠熱板試驗(yàn)中，式(I)化合物顯示了與嗎啡相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛活性，且在初步納洛酮催癮試驗(yàn)研究中沒有觀察到成癮性，阿司匹林對此類疼痛無效；在神經(jīng)病理性疼痛所對應(yīng)大鼠坐骨神經(jīng)結(jié)扎試驗(yàn)中，式(I)化合物顯示了與加巴噴丁相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛活性，而阿司匹林對此類疼痛無效，嗎啡對此類疼痛治療極不理想。具體實(shí)驗(yàn)方式一、制備實(shí)驗(yàn)1、化合物的合成主要原料及試劑來源<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽工業(yè)徐州愛克精細(xì)化工有限公司4-(2,3-二甲基苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽工業(yè)徐州愛克精細(xì)化工有限公司4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-卜哌嗪鹽酸鹽工業(yè)徐州貝森精細(xì)化工有限公司4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪鹽酸鹽工業(yè)徐州貝森精細(xì)化工有限公司4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪鹽酸鹽工業(yè)徐州貝森精細(xì)化工有限公司4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪鹽酸鹽工業(yè)徐州貝森精細(xì)化工有限公司4-(4-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪鹽酸鹽工業(yè)徐州貝森精細(xì)化工有限公司4-(2-啼啶基)-l-哌嗪鹽酸鹽工業(yè)徐州貝森精細(xì)化工有限公司4-(6_氯-2-吡啶基)-l-哌嗪工業(yè)徐州貝森精細(xì)化工有限公司實(shí)施例12-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備將4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽(46.7g,0.20mol)、a-氯代苯乙酮(37.2g，0.24mol)、乙醇(480ml)，碳酸鈉(50.4g，0.5mol),加入1000ml四口瓶中，回流4小時(shí)。薄層層跟蹤至反應(yīng)完畢。冷卻，過濾。濾餅用二氯甲烷溶解，濾掉無機(jī)鹽，濾液蒸干，乙醇重結(jié)晶，50'C真空干燥，得類白色固體52.5g，收率84.7%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施例22-[4-(3-甲氧基苯基)-卜哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(3-甲氧基苯基)小哌嗪鹽酸鹽(46.7g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例l，得類白色固體50.5g，收率84%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施例32-[4-(4-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(4-甲氧基苯基).l-哌嗪鹽酸鹽(46.7g，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳fe鈉的投料量及操作同實(shí)施例l，得類白色固體53.5g,收率85%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施例42-[4-(2-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(2-氯苯基)-1-哌嗪鹽酸鹽(35.7§，0.15mol),a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例l，得類白色固體44g，收率93%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施例52-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備114-(2-氯苯基).l-哌嗪鹽酸鹽(35.7g，0.15mol),a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例l，得類白色固體41g，收率87%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表l。實(shí)施例62_[4-(4-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(2-氯苯基)-1-哌嗪鹽酸鹽(35.78，0.15mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例l，得類白色固體42.5g,收率卯°/。.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施例72-[4-(2,3-二氯苯基)-l-呢嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪鹽酸鹽(49.28，0.18mol),a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例l，得類白色固體59.2g，收率94%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施例82-[4-(4-氟苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(4-氟苯基)小哌嗪鹽酸鹽(48.7g，0.22mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例l，得類白色固體59.6g,收率91%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施例9a、2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮(9a)的制備4-(4-氟苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽(51.6g，0.19mol),a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例1，得類白色固體60.5g，收率91.3%，mp:122.8—124.5"C。確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表l。b、2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-呢嗪基]-l-苯基乙酮鹽酸鹽(9b)的制備取1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-乙酮(7.8g,0.022mol)溶解于乙酸乙酯(100ml)，加入氯化氫乙醇溶液至pHl-2，析出白色固體，過濾，0。C真空干燥，類白色固體9.3g，收率98.9°/0,，熔點(diǎn)211.5—214.0。C(分解)。IR(cm-1):3061，3002，2956，2907,2852，2632-2422，1700，1613'1598，1500，1450，1336，1278,1172，1122，1077，966,949，910，758，688c、2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮甲磺酸鹽(9c)的制備取1-苯基-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-乙酮(10g，0.029mo1)溶解于乙酸乙酯(lOOml),加入甲磺酸(5.51g,0.058mol),室溫?cái)嚢?小時(shí)，析出白色固體，過濾，10。C以下真空干燥，得類白色固體12.5g，收率97%,，熔點(diǎn)223—224.5'C(分解)。IR(cm"):3150，3010，2956，2857,2830，2644-2413，1700，1610，1598,1500,1450,1336,1278，1169，1120，1077，966,949,910，758,688實(shí)施例102-[4-(2,3-二甲基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(2,3-二甲基苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽(46.5g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例1，得類白色固體57.2g,收率92.5%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施112-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮的制備4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪鹽酸鹽)(59.6g，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例1，得類白色固體62.4g，收率85%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施122-[4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-卜苯基乙酮的制備4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪鹽酸鹽)(56.4g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例1，得類白色固體56.2g,收率80%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表l。實(shí)施132-[4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-卜苯基乙酮的制備4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪鹽酸鹽)(56.4g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例1,得類白色固體57.6g,收率82%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見2-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基卜1-苯基乙酮的制備4-(6-氯-2-苯并噻唑基)小哌嗪鹽酸鹽(60.5g,0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例1，得類白色固體60.28，收率81%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。2-[4-(4-氯-甲基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(4-氯-2-苯并噻唑基)小哌嗪鹽酸鹽(60.5g，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例1，得類白色固體58g，收率78%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施162-[4-(2-嘧啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪(336，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例l，得類白色固體50.8g，收率90%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。實(shí)施172-[4-(6-氯-2-吡啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮的制備4-(6-氯-2-吡啶基)-l-哌嗪(50g，0.20mol)，a-氯代苯乙酮、乙醇、碳酸鈉的投料量及操作同實(shí)施例l，得類白色固體58.6g，收率93%.確證結(jié)構(gòu)的譜圖數(shù)據(jù)見表1。表l。實(shí)施14實(shí)施15表1、部分本發(fā)明化合物的譜圖數(shù)據(jù)實(shí)施例H,R(300MHz),S(溶齊ij)MS(m/z)310.3[M]+7.95(d'>7.2,2H)7.72(t'J:7.2，1H)7.55(t,J=7.6,2H)7-16(t,J=7.6,1H)205.2[Cl2Hl7N20]7.12(d,J=7.6，1H)7.05(d,J=7.6，1H)105.1[d^O]7.Ol(t,J=7.6，1H)5.00(s,1H)3.82(s，3H)(CDCL'i)28.01(d,J=7.6,2H)'7.64(t'J=7.6'1H)310.3[M]*7.53(t,J=76，2H),7.10(t,》8.0，1H)205.2[CI2H,7N20]+6.52(dd，J=2.0'7.6，1H)，6.44(t,J=2.0,IH)105.1[C7H50]+6,36(dd,J=2.0'7.6,1H),3.88(s，2H)，3'71(s,3H)，(CDCL3)37.94(d,J=7.6,2H),7.72(t,J=7.6,IH)310.3[M]+7.55(t，J=7.6，2H),7.12(d,J=8.8，2H)205.2[CUH(7N20]+7.08(d,J=8.8，2H),5.00(s,2H)105.1[C7H50]+3.76(s,3H)(CDCL,)48.02(d，J=7.6,2H)，7.64(t，J=7.6'IH)314.lM*7,53(t'J二7.6'2H)'7.39(dd,J=l.2,7.6,1H)209.0[C12HnN2CL]+7.28(td,J=1.2,7.6,1H),7.16(dd,J=1.2，7.6，IH)105.1[C7H50]+7.03(td，J=l.2,7.6,IH)，3.93(s,2H)(CDCL:,)58.01(d,J=7.6,2H)，7.64(t,J=7.2,IH)314.1[M]+7.53(t'J=8.0'2H)，7.20(t，J=8.0，IH)209.0[CI2H,7N2CL]6,93(t>J=2.0,1H),6.89(dd,J=1.2，7.6,IH)105.1[C7H50]+6.77(dd,J=l.2,7.6,1H)，3.92(s,2H)(CDCL,)68.01(d,J=7.6,2H),7.64(t,J=7.2,IH)314.1[M]+7.53(t,J=7.6,2H)，7.22(d,J=8.8,2H)209.0[Cl2H17CLN2r6.94(d,J=8.8,2H)，3.92(s,2H)(CDCL:,)105,1[C7H50]+78,01(d,J=7.6,2H),7.59(tt，J=l.2，7.6,IH)348,3[M]+7.53(t,J=7.6,2H),7.17-7.13(m，2H)243.2[C12H1:iCL2N2r6.97(dd,J=5.6,2.8，1H),3.92(s,2H)(CDCL:,)105.1[C7Hs0]+8.01(d,J=7.2，2H)，7.64(t，J=7.2，IH)298.1[M]+87.53(t，J=7.6,2H),7.04(t,J=8.8，2H)193.0[Cl2Hl:iFN2]+6.95-6.93(m，2H),3.92(s,2H)(CDCL3)105.1[C7H50]+7.99(d,J=7.2,2H),7.58(t,J=7.6,IH)348,3[M]+7.43(t，J=7,6,2H),7.32(t,J=8.0,IH)243.2[C12H14F3N2]+7.14(br，lH),7.04(d,J=8.0，IH)105.1[C7H50]+7.Ol(t，J=7.6'IH),4.93(s'2H)143.79-3.14(br,3H)(CDCU)7.92(d,J=7.2，2H)，7.59(t'J=7.6,1H)308.3[M]+107.45(t，J二7.6,2H)，6.94(t，J=7.6,1H)203.2[CI:,H,9N2]+6.86(d,J=7.6,1h),6.82(d,J=7.6,1h)105.1[c7h5o]+4.94(s，2H)，3.59-3.09(br，3H)(CDCL:,)132.2[C9H,N]+7.92(d,J=7.6,2H)，7.58(tt,J=l.2'7.2,IH)367.3[M]+117.47(t,J=7.6'2H),7.15(t，J=2.4，IH)262.2[Cl:iH16N30S]+7.45(s,IH),3.90(s,2H)105.1[C7H50]+6.90(dd,J=2.4，7.6,1H),3.68((t,J=5.2,4H)207.2[C10HN2OS]+3.82(s，2H),(CDCU)8.00(d,J=7.6，2H),7.64(t,J=7.6，IH)351.3M+127.56—7.51(m，3H),7.34(d，J=8.4,IH)246.27.08(dd，J=0.8，7.6,1H)，3.97(s,2H)105.1[C7H50]+3.55(t，J:1.2,2H),(CDCL》191.2[Cl0HuN2S]+8.00(m，2H)，7.58(tt'J=l.2，7.2，IH)351.3M+137.49—7.43(m'3H)''6.98(t,J=7.6'IH)246.2[C13H16N3S]+7.12(d,J=7.2,IH),3.74(t，J=5.2,4H)105.1[C7H50]+3.91(s，2H),(CDCL》191.2[C10HuN2S]+7.98(d，J=7.6,2H),7.60(U,J=l.2'7.2,IH)371.3[M]+147.57(d,J=2.0,IH),7.48(t，J=7.6,2H)266.2[CI2HI4CLN3S]7.45(d,J=8.8,IH)，7.25(dd,J=2.0，8.8,IH)105.1[C7H50]+3.97(s，2H)(CDCU)211.2[C9HSLN2S]+7.98(d，J=7.6，2H),7.59(t，J=7.6,IH)371.3[M]+157.49-7.42(br,3H),7,31(dd,J=l.2,7.6，IH)266.2[CI2H14CLN3S]6.98(t,J=8.0,IH),3.97(s，2H)105.1[C7H50]+3.72(t，J=5.2，4H)(CDCL3)211.28.51(d,J=5.2,2H),7.91(d,J=7.6,2H)282.2[M]+167.68(t，J=7.6，2H),7.51(t，J=8.0，IH)177.1[C9H,3N4]+6.97(t'J=5.2,IH),5.00(s，2H)105.1[C7H50]+4.14-2.89(br'8H)(CDCL:,)8.Ol(d'J=7.6'2H),7.64(t,J=7.6，1H)315.2[M]*177.53(t'J=7.6,2H),7.10(t，J=8.0,1H)210.1[.C晶黒]6.52(dd，J=2.0，7.6，1H)'6.44(t,J=2.0,1H)105.1[C7H50]+6.36(dd,J=2.0,7.6'1H),3.88(s'2H)，3'71(s,3H),(CDCL:,)2、制劑的制備1)、片劑處方(以1000片的處方量計(jì))實(shí)施例％化合物40g蔗糖55g玉米淀粉65g硬脂酸鎂2g制備方法將活性成分與蔗糖、玉米淀粉混合，加水濕潤，攪拌均勻，干燥，粉碎過篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。平均片重162mg/片，活性成分含量為40mg。2)、注射液處方(以IOOO支的處方量計(jì))實(shí)施例9b化合物10g丙二醇100g注射用水加至1000ml將處方量的實(shí)施例9b化合物溶解于丙二醇中，加注射用水至1000ml，混合均勻，過濾，將所獲得的溶液在無菌條件下分裝于安瓿瓶中，制成lml/瓶注射液，活性成分含量為10mg/ml。二、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)本發(fā)明藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中所用本發(fā)明化合物編號(hào)與表i中的化合物編號(hào)一致。阿司匹林江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)提供嗎啡青海制藥廠生產(chǎn)蜜蜂毒購自SIGMA公司加巴噴丁江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)提供噴他佐辛北京雙鶴藥業(yè)股份有服公司生產(chǎn)161、小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)昆明小鼠(18-22g),雌雄各半。分別分為陰性對照組、阿司匹林及嗎啡為陽性對照組以及本發(fā)明化合物給藥。各組小鼠分別灌胃或皮下(s.c)接受相應(yīng)的藥物(0.2ml/10g)，陰性對照組給予等體積的蒸餾水。60分鐘后(灌胃給藥)或30分鐘后(皮下給藥)，各組小鼠經(jīng)腹腔注射0.6%醋酸溶液(0.4ml)，并立即觀察記錄15min內(nèi)扭體次數(shù)。以其扭體抑制率做為止痛的藥效學(xué)指標(biāo)。如tt加制夯陰性對數(shù)組扭體次數(shù)-藥物處理組扭體次數(shù)、，1A，扭體抑制率=-陰性對照組扭體次數(shù)-X100%利用所得到的結(jié)果，可計(jì)算出50%最大效應(yīng)量(ED50).實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明化合物可以明顯抑制小鼠的扭體次數(shù)，改善臨床癥狀，具有良好的鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果如表2所示。表2本發(fā)明化合物在小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)中的止痛活性ED50(mg/Kg)供試品灌胃皮下(s.c)實(shí)施例12010實(shí)施例252實(shí)施例3308實(shí)施例48024實(shí)施例55018實(shí)施例76020實(shí)施例812060實(shí)施例9a32實(shí)施例10510實(shí)施例11200120實(shí)施例12180100實(shí)施例1415278實(shí)施例1613280阿司匹林4012嗎啡41在小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)，另外還研究了本發(fā)明化合物與阿司匹林的協(xié)同鎮(zhèn)痛活性，主要扭體抑制率。結(jié)果如表3所示，本發(fā)明化合物與阿司匹林有良好的協(xié)同作用。表3本發(fā)明化合物在小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)中與阿司匹林的協(xié)同止痛活性<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2、小鼠熱板法小鼠熱剌激模型也是常用的生理性疼痛模型之一。小鼠在受到熱刺激時(shí)，表現(xiàn)為舔后足、跳起等動(dòng)作。作用于中樞的鎮(zhèn)痛藥物可以提高小鼠的熱痛閾，延長其保護(hù)性反射的潛伏期。采用18-22g的雌性昆明小鼠，實(shí)驗(yàn)前首先進(jìn)行初篩，將反應(yīng)過于遲鈍(>30s)或過于敏感(<6s)動(dòng)物去除。將初篩合格的小鼠分為陰性對照組、嗎啡對照組以及本發(fā)明化合物給藥組。各組小鼠灌胃或靜注給予相應(yīng)劑量的藥物30分鐘后進(jìn)行熱板實(shí)驗(yàn)，記錄第一次出現(xiàn)舔后足和跳起的時(shí)間(超過60s者記為60)，與對照組動(dòng)物的潛伏期進(jìn)行比較，在每個(gè)劑量下計(jì)算出止痛活性，利用所得結(jié)果計(jì)算ED50值。結(jié)果如表4所示，本發(fā)明化合物在小鼠熱板實(shí)驗(yàn)中，顯示了良好的鎮(zhèn)痛效果。表4本發(fā)明化合物在小鼠熱板實(shí)驗(yàn)中的止痛活性ED50(mg/Kg)供試品灌胃靜注(I.V)實(shí)施例1258實(shí)施例35019實(shí)施例55520實(shí)施例76020實(shí)施例812040實(shí)施例9a205實(shí)施例103010實(shí)施例1115060嗎啡21此外，在熱板試驗(yàn)中，還對本發(fā)明化合物與其它止痛劑產(chǎn)生協(xié)同作用的能力進(jìn)行了研究，主要觀察熱刺激后，動(dòng)物保護(hù)性反射的潛伏期，結(jié)果如表5所示表5本發(fā)明化合物在小鼠熱板實(shí)驗(yàn)中與噴他佐辛的協(xié)同止痛活性供試品給藥劑量(mg/kg，iv)潛伏期(秒)實(shí)施例9a105實(shí)施例9a3010實(shí)施例9a30++20噴他佐辛103、蜂毒模型成年SD大鼠(徐州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)，雄性，體重200-250g,詞養(yǎng)l周適應(yīng)環(huán)境后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。首先進(jìn)行大鼠鞘內(nèi)置管，3-4天后，觀察動(dòng)物狀態(tài)良好者用于蜂毒實(shí)驗(yàn)。分別為鞘內(nèi)DMSO對照組、鞘內(nèi)嗎啡組、鞘內(nèi)本發(fā)明化合物給藥組。給藥后5min各組大鼠于左側(cè)后肢皮下注入蜜蜂毒50ul，立即觀察并記錄60分鐘內(nèi)每5分鐘自發(fā)縮足反射次數(shù)及l(fā)h內(nèi)總的縮足次數(shù)；并分別于鞘內(nèi)給藥前和蜜蜂毒注射后2h測定各組大鼠雙側(cè)足底熱刺激潛伏期和機(jī)械刺激閾值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表6所示鞘內(nèi)注射本發(fā)明化合物能顯著的減少大鼠lh內(nèi)自發(fā)縮足總次數(shù)(PO.0S)，明顯抑制蜜蜂毒誘導(dǎo)的自發(fā)痛反應(yīng)。19表6本發(fā)明化合物在小鼠蜂毒實(shí)驗(yàn)中的止痛<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>5、大鼠神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)源性病理性疼痛(neuropathicpain)簡稱神經(jīng)痛，是一種常見的慢性痛，是由創(chuàng)傷或疾病致外周或中樞神經(jīng)受損所引起的異常的疼痛狀態(tài)，目前尚缺乏有效的治療措施，抗癲癇藥加巴噴以其良好的神經(jīng)痛鎮(zhèn)痛活性在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并成為神經(jīng)痛研究中標(biāo)準(zhǔn)陽性對照藥物。坐骨神經(jīng)分支選擇損傷模型(sparednerveinjury,SNI)是2000年建立的一種神經(jīng)痛動(dòng)物模型，該模型能產(chǎn)生顯著的異常機(jī)械痛敏，可以較好的模擬臨床神經(jīng)病理性疼痛。成年SD大鼠(徐州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)，雄性，體重220280g。詞養(yǎng)l周適應(yīng)環(huán)境后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。首先，復(fù)制坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(SNI)模型；造模成功的大鼠于手術(shù)后第12、13、14天灌胃給藥(Bid,9AMand3PM)。每天上午給藥后60min測定其機(jī)械痛敏情況(vonFrey纖毛儀，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所生產(chǎn))。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表7所示。各組造模大鼠第七天時(shí)機(jī)械閾值明顯降低(PO.Ol)，說明該SNI模型能造成大鼠機(jī)械痛敏，本發(fā)明化合物給藥組能明顯的提高大鼠的痛域值(PO.Ol)，說明該化合物在該劑量下具有較好的鎮(zhèn)痛作用。表7:本發(fā)明化合物對大鼠坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷的止痛活性ED50(mg/Kg)供試品灌胃實(shí)施例140實(shí)施例215實(shí)施例330實(shí)施例4100實(shí)施例580實(shí)施例760實(shí)施例8150實(shí)施例10實(shí)施例1015實(shí)施例11180實(shí)施例12200實(shí)施例14152實(shí)施例16167加巴噴丁506、大鼠納洛酮催促試驗(yàn)按常規(guī)，如果化合物具有成癮性，那么長期暴露于該化合物的動(dòng)物一旦停藥，則可以出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀。停藥時(shí)加用納絡(luò)酮?jiǎng)t可以促進(jìn)該戒斷癥狀。采用SD大鼠，雌雄兼有，180-250g。連續(xù)兩周經(jīng)口給予本發(fā)明化合物。然后每只大鼠腹腔注射納絡(luò)酮4進(jìn)行催促，觀察并記錄各組大鼠注射納絡(luò)酮后20分鐘的戒斷癥狀。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物各組大鼠在注射納絡(luò)酮后未觀察到跳躍、濕抖、腹瀉等戒斷癥狀，體重也沒有明顯的下降，說明該化合物沒有明顯的成癮性。此外，在大鼠初步毒理試驗(yàn)研究中，未見本發(fā)明化合物組動(dòng)物出現(xiàn)消化道潰瘍、出血等胃腸道反應(yīng)。其LD50在2000mg/kg以上。2權(quán)利要求1、一種式(I)所述芳基哌嗪化合物及藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物疼痛藥物方面的用途，其中Ar選自苯基或取代苯基；或者含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)的雜芳基；或者苯基并連的含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)的雜芳基；雜芳基中的雜原子選自硫原子或者氮原子；苯基上，或者含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)雜芳基上，或者苯基并連的含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)雜芳基上，有一個(gè)取代基或者二個(gè)取代基；有二個(gè)取代基時(shí)，取代基相同或者不相同；所述取代基選自C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，鹵素，鹵素取代的C1-C5烷基。2、權(quán)利要求1所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物其中含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)雜芳基，選自嘧啶基，吡啶基，噻唑基；苯基并連的含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)雜芳基，選自苯并噻唑基，苯并嘧啶基，苯并吡啶基；苯基上或含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)雜芳基上，或者苯基并連的含一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-元或6-元環(huán)雜芳基上，有一個(gè)取代基或者二個(gè)取代基;有二個(gè)取代基時(shí)，取代基相同或者不相同；所述取代基選自C,-C3烷基，d-C3垸氧基，鹵素，鹵素取代的Q-C3垸基。3、權(quán)利要求1所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物Ar選自甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，鹵素取代的苯基，鹵代甲基取代的苯基，鹵代乙基取代的苯基；苯基上有一個(gè)取代基或者二個(gè)取代基；苯基上有二個(gè)取代基時(shí)，取代基相同或者不相同。4、權(quán)利要求3所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物鹵素取代的苯基選自一鹵代苯基，二鹵代苯基，三鹵代苯基；鹵代甲基取代的苯基選自一鹵代甲基取代的苯基，二鹵代甲基取代的苯基，三卣代甲基取代的苯基；鹵代乙基取代的苯基選自一鹵代乙基取代的苯基，二鹵代乙基取代的苯基，三鹵代乙基取代的苯基；苯基上有一個(gè)取代基或者二個(gè)取代基；苯基上有二個(gè)取代基時(shí)，取代基相同或者不相同。5、權(quán)利要求1-4之一項(xiàng)所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物中，鹵素選自氯、氟。6、權(quán)利要求1所述式(I)化合物的用途，式(I)化合物選自下列化合物1)2-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮2)2-[4-(3-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮3)2-[4陽(4-甲氧基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮4)2-[4-(2-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮5)2-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮6)2-[4-(4-氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮7)2-[4-(2,3-二氯苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮8)2-[4-(4-氟苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮9)2-[4-(3-三氟甲基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮10)2-[4-(2，3-二甲基苯基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮11)2-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮12)2-[4-(6-甲基2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮13)2_[4-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-I-哌嗪基]-1-苯基乙酮14)2-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮15)2-[4-(4-氯-2-苯并噻唑基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮16)2-[4-(2-嘧啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮17)2-[4-(6-氯-2-吡啶基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮18)2-[4-(3-甲基吡啶基)-l-哌嗪基]-1-苯基乙酮19)2-[4-(2-甲基吡啶基)-l-哌嗪基]-l-苯基乙酮。7、根據(jù)權(quán)利要求1用途，所述疼痛包括急性疼痛、神經(jīng)疼痛、感受傷害性疼痛。8、根據(jù)權(quán)利要求7用途，所述急性疼痛有頭疼、關(guān)節(jié)疼、肌肉緊張或痛經(jīng)；神經(jīng)痛有慢性背疼、皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病外周神經(jīng)痛、肌纖維痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、幻覺肢體疼痛、分娩過程中的疼痛以及耐阿片類鎮(zhèn)痛藥的神經(jīng)痛；感受傷害性疼痛有術(shù)后疼痛、牙疼、手術(shù)引起的疼痛、嚴(yán)重?zé)齻鸬奶弁础?、根據(jù)權(quán)利要求1用途，所述式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與其它止痛劑一起制備包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物急性疼痛、神經(jīng)疼痛、感受傷害性疼痛藥物方面的用途。10、根據(jù)權(quán)利要求9用途，其它止痛劑包括阿斯匹林、萘普生，嗎啡、噴他佐辛、度冷丁、芬太尼類藥物。全文摘要本發(fā)明公開了式(I)芳基哌嗪化合物用于制備治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物急性疼痛、神經(jīng)疼痛、感受傷害性疼痛藥物方面的用途，尤其適于治療多種原因引起的復(fù)雜性疼痛。文檔編號(hào)A61K31/496GK101496802SQ20081001889公開日2009年8月5日申請日期2008年1月31日優(yōu)先權(quán)日2008年1月31日發(fā)明者劉世成,周世暇,張桂森,徐祥清,李建其,楊相平,冠王,胡書明,琳郭,馬彥琴申請人:江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司