專利名稱：鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病藥物鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片及其制備方法。
背景技術：
鹽酸二甲雙胍是一種雙胍類口服降糖藥，用于n型糖尿病的治療。目前，普
通二甲雙胍制劑服用量過大，用藥頻繁，大約有30%的患者服用后有比較明顯的副
反應，包括胃部不適、惡心、厭食、腹瀉等消化道反應。
現(xiàn)在鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的研究已引起了廣泛關注。目前已有口服控釋或
緩釋制劑的相關報道。普通鹽酸二甲雙胍緩釋制劑在胃內(nèi)釋放起始量過大(2小時 累積釋放百分率〉40%，即突釋效應)，造成了對胃黏膜的刺激，進而可能引發(fā)一 系列消化道反應；同時由于二甲雙胍藥物的主要吸收部位在小腸上端，結(jié)腸處的 吸收能力很弱，而普通口服控釋或緩釋制劑主要在結(jié)腸釋藥，在其吸收部位的滯 留時間僅有2 3h，因此生物利用度低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中鹽酸二甲雙胍緩控釋片劑存在的由于鹽酸 二甲雙胍極易溶于水而造成的突釋現(xiàn)象及生物利用度低的問題，提供一種緩慢持 久釋放藥物的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片的制備方法。 胃內(nèi)漂浮緩釋制劑是指可漂浮于胃液中并在較長時間內(nèi)以恒定的速率釋放藥 物的一種給藥體系。
本發(fā)明所述之鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片，由以下各組分按下列重量比組
成
鹽酸二甲雙胍55%~65%;
骨架型材料 25%~35%;
產(chǎn)氣劑 4%~8%; 潤滑劑 0.5%~2%; 粘合劑 0.5°/。~4%。
本發(fā)明中的骨架型材料是羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、十八醇、十六醇和硬脂酸中的兩種或兩種以上。優(yōu)選骨架型材料為羥丙甲纖維素和十八 醇，羥丙甲纖維素和十八醇的重量比為0.5-5: 1，較為優(yōu)選的比例為0.75 2: 1。 產(chǎn)氣劑是堿式碳酸鎂或碳酸氫鈉中的一種，優(yōu)選碳酸氫鈉。潤滑劑為硬脂酸鎂、 滑石粉、微粉硅膠中的任意一種或一種以上。粘合劑可以為聚乙烯吡咯烷酮、羥 丙甲纖維素的水或醇溶液。
本發(fā)明所述之鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片的制備方法，包括如下步驟
1) 主藥及輔料均過80目篩備用。
2) 將十八醇(或十六醇、硬脂酸)融熔，加入鹽酸二甲雙胍，攪拌均勻，粉
碎，過80目篩；
3) 將2)與其余骨架型材料、產(chǎn)氣劑混勻，加入粘合劑制軟材，18目制粒；
4) 4(TC干燥2 4小時，整粒；
5) 加入潤滑劑，混勻后壓制成片。
本發(fā)明的關鍵在于將融熔的十八醇(或十六醇、硬脂酸)與二甲雙胍混合均
勻； 一方面可使藥物小顆粒表面包裹一層疏水性的十八醇，增強緩釋效果，解決
了由于主藥極易溶于水而帶來的突釋問題；另一方面，由于壓片過程中十八醇形 成的"固體橋"現(xiàn)象，可改善由于二甲雙胍主藥量大，可壓性不好而引起裂片等 現(xiàn)象的發(fā)生。
本發(fā)明的關鍵還在于內(nèi)加產(chǎn)氣劑，制成胃內(nèi)漂浮片。產(chǎn)氣劑在胃中遇胃酸即 產(chǎn)生二氧化碳，同時由于親水性骨架材料的迅速水化，使得片劑迅速起漂，從而 延長了片劑在胃中的滯留時間；由于鹽酸二甲雙胍的主要吸收部位是小腸上部， 因此，制成胃內(nèi)漂浮緩釋片有其必要性。
采用本發(fā)明技術制備的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片制劑，于釋放介質(zhì)中迅 速起漂，12小時長效緩慢釋放藥物，避免了局部藥物濃度過大對胃腸道的刺激； 同時胃內(nèi)漂浮時間長，能使藥物在達到吸收部位前從緩釋片中完全釋放出來，從 而達到提高藥物的生物利用度和血藥濃度的目的。鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片 可以有效控制藥物的釋放速率，避免局部藥物濃度過高而引起胃部不適，同時能 顯著提高藥物的生物利用度。
具體實施方式
實施例h處方:
鹽酸二甲雙胍500g;
乙基纖維素124g;
羧甲基纖維素鈉40g
硬脂酸80g;
堿式碳酸鎂48g;
微粉硅膠4g;
硬脂酸鎂4g;
醒C(50cps) 20%乙醇溶液適量
共制成1000片
制備方法主藥及輔料均過80目篩備用。首先將硬脂酸加熱融熔，再加入鹽酸 二甲雙胍，攪拌均勻，粉碎，過80目篩；與乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉及堿
式碳酸鎂混勻，加入HPMC(50cps) 20%乙醇溶液制軟材，18目制粒；40'C干燥 2 4小時，16目篩整粒；加入微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，用膠囊形沖壓制成片。 實施例2:
處方 鹽酸二甲雙胍 500g;
羥丙基甲基纖維素 184g; 十六醇 60g; 碳酸氫鈉 48g; 滑石粉 8g;
10呢PVP(K30)乙醇溶液 適量 共制成 1000片
制備方法主藥及輔料均過80目篩備用。首先將十六醇加熱融熔，再加入鹽酸 二甲雙胍，攪拌均勻，粉碎，過80目篩；與羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉混勻，
加入10。/。PVP(K30)乙醇溶液制軟材，18目制粒;40'C干燥2 4小時，16目篩整 粒；加入滑石粉，混勻，用膠囊形沖壓制成片。
實施例3:
處方 鹽酸二甲雙胍 500g;
羥丙基甲基纖維素 100g;
十八醇 144g;碳酸氫鈉 48g;
硬脂酸鎂 8g;
10y。PVP(K30)乙醇溶液 適量
共制成 1000片
制備方法主藥及輔料均過80目篩備用。首先將十八醇加熱融熔，再加入鹽酸 二甲雙胍，攪拌均勻，粉碎，過80目篩；與羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉混勻，
加入10。/。PVP(K30)乙醇溶液制軟材，18目制粒；4(TC干燥2、小時，16目篩整 粒；加入硬脂酸鎂，混勻，用膠囊形沖壓制成片。 實施例4:
鹽酸二甲雙胍500g;
羥丙基甲基纖維素164g;
十八醇100g;
碳酸氫鈉48g;
硬脂酸鎂8g;
10。/。PVP(K30)乙醇溶液適量
共制成1000片
制備方法主藥及輔料均過80目篩備用。首先將十八醇加熱融熔，再加入鹽酸 二甲雙胍，攪拌均勻，粉碎，過80目篩；與羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉混勻，
加入10。/。PVP(K30)乙醇溶液制軟材，18目制粒;40'C干燥2、小時，16目篩整 粒；加入硬脂酸鎂，混勻，用膠囊形沖壓制成片。
實施例5:
處方 鹽酸二甲雙胍 500g;
羥丙基甲基纖維素 220g;
十八醇 55g; 碳酸氫鈉 48g; 硬脂酸鎂 8g;
10。/。PVP(K30)乙醇溶液 適量 共制成 1000片
制備方法主藥及輔料均過80目篩備用。首先將十八醇加熱融熔，再加入鹽酸二甲雙胍，攪拌均勻，粉碎，過80目篩；與羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉混勻， 加入1(WPVP(K30)乙醇溶液制軟材，18目制粒;40。C干燥2、小時，16目篩整 粒；加入硬脂酸鎂，混勻，用膠囊形沖壓制成片。
實施例6:
將本發(fā)明中實施例3、例4、例5與專利200310112200. 8實施例1分別進行 12小時體外釋放度試驗，并將試驗結(jié)果進行比對。
試驗方法照釋放度測定(中國藥典2005年版二部第一法漿法)，900ml人 工胃液作為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，于lh, 2h, 4h, 6h, 8h， 10h, 12h，取樣5ml，濾過(及時補充等體積等溫度的釋放介質(zhì))，稀釋。
各處方的體外漂浮狀況考察見表一。各個時間點的累積釋放百分率見表二。
表一、比較四個處方的體外漂浮狀況
本專利 實施例3本專利 實施例4本專利 實施例5專利 200310112200.8 實施例1
起漂時間 (s')71550F
持續(xù)漂浮 時間(h)〉12>12〉12F
注F為無法起漂，即完全沉于液面之中。
表二、比較四個處方各時間點的平均累積釋放百分率
各取樣時間點lh2h4h6h8h10h12h
本專利實施例325. 335.754. 765.877.089. 294.6
本專利實施例421. 632.549. 362.473. 282.990. 4
本專利實施例526. 437.256. 166.278. 688. 593. 4
專 利 200310112200.8 實施例133. 544.263.779.688.991. 392.8
通過對比，可見本發(fā)明的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片于釋放介質(zhì)中起漂
7快，起漂持續(xù)時間長，且釋放緩慢持久，較好地解決了由于主藥極易溶于水而帶 來的突釋問題。
另外，因為本發(fā)明胃內(nèi)漂浮緩釋片的制備成功，使之藥物釋放在胃部，吸收 在小腸上端，因而能夠提高生物利用度。 實施例7:
處方 鹽酸二甲雙胍750g;
羥丙基甲基纖維素 216g;
十八醇150g;
碳酸氫鈉72g;
硬脂酸鎂10g;10。/。PVP(K30)乙醇溶液 適量 共制成1000片
制備方法主藥及輔料均過80目篩備用。首先將十八醇加熱融熔，再加入鹽酸
二甲雙胍，攪拌均勻，粉碎，過80目篩；與羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉混勻，
加入10。/。PVP(K30)乙醇溶液制軟材，18目制粒;40'C干燥2 4小時，16目篩整
粒；加入硬脂酸鎂，混勻，用膠囊形沖壓制成片。
實施例8:
處方 鹽酸二甲雙胍 1000g;
羥丙基甲基纖維素 248g; .硬脂酸 240g;
碳酸氫鈉 96g;
硬脂酸鎂 16g;
10。/。PVP(K30)乙醇溶液 適量
共制成 1000片
制備方法主藥及輔料均過80目篩備用。首先將硬脂酸加熱融熔，再加入鹽酸 二甲雙胍，攪拌均勻，粉碎，過80目篩；與羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉混勻，
加入10。/。PVP(K30)乙醇溶液制軟材，18目制粒；4(TC干燥2、小時，16目篩整 粒；加入硬脂酸鎂，混勻，用膠囊形沖壓制成片。
權(quán)利要求
1、一種鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片，其特征在于由下列組分按下列重量比組成鹽酸二甲雙胍55％～65％；骨架型材料25％～35％；產(chǎn)氣劑4％～8％；潤滑劑0.5％～2％；粘合劑0.5％～4％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片，其特征在于骨架型材 料是羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、十八醇、十六醇和硬脂 酸中的兩種或兩種以上。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片，其特征在于骨架 型材料為羥丙甲纖維素和十八醇，羥丙甲纖維素和十八醇的重量比為0.5 5:
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片，其特征在于羥丙甲纖 維素和十八醇的重量比為0.75 2: 1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片，其特征在于產(chǎn)氣劑是 堿式碳酸鎂或碳酸氫鈉中的一種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片，其特征在于產(chǎn)氣劑為 碳酸氫鈉。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片，其特征在于潤滑劑為 硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或一種以上。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片，其特征在于粘合劑為 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素的水或醇溶液。
9、 一種制備如權(quán)利要求1 8所述的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片制劑的方法， 其特征在于包括下列步驟1) 主藥及輔料均過80目篩備用。2) 將十八醇(或十六醇、硬脂酸)融熔，加入鹽酸二甲雙胍，攪拌均勻，放冷， 粉碎，過80目篩；3) 將2)與其余骨架型材料、產(chǎn)氣劑混勻，加入粘合劑制軟材，18目制粒;4) 4(TC干燥2 4小時，整粒；5) 加入潤滑劑，混勻后壓制成片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病藥物鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片及其制備方法。本發(fā)明通過采用骨架型材料、產(chǎn)氣劑、潤滑劑、粘合劑等處方并用獨特的制備工藝，制成能夠克服現(xiàn)有技術中鹽酸二甲雙胍緩控釋片劑存在的生物利用度低的問題，提供一種生物利用度高的鹽酸二甲雙胍胃內(nèi)漂浮緩釋片制劑。
文檔編號A61K31/155GK101536989SQ200810019838
公開日2009年9月23日 申請日期2008年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月18日
發(fā)明者施水萍, 王萬青, 盛 蔡 申請人:杭州容立醫(yī)藥科技有限公司