專利名稱：法羅培南酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種法羅培南酯的制備方法。
技術(shù)背景法羅培南酯(far叩enem medoxomil)，化學(xué)名為(5-甲基-2-氧代-1, 3-二氧雜環(huán)戊 烯-4-基)甲基 (5R， 6S)-6-[(IR)-l-輕基乙基]-7-氧代-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-4-硫 代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯。它是第一個(gè)口服給藥的青霉烯類抗菌藥，為新 型碳青霉稀類抗生素法羅培南的口服前藥，口服吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有抗菌活性的法羅 培南。本品由日本三得利(Suntory)公司開(kāi)發(fā)，現(xiàn)授權(quán)給德國(guó)Bayer公司，研究代號(hào)為Bay 56-6854。目前本品已在德國(guó)和美國(guó)進(jìn)行m期臨床研究，預(yù)計(jì)不久將推向市場(chǎng)。目前，有關(guān)法羅培南酯制備方法有兩種，其中一種方法涉及的參考文獻(xiàn)有美國(guó)專利 US 5885981，世界專利W09203442;朱雪焱，劉相奎，袁哲東，等.法羅培南鈉的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007， 38(3): 174-176等，在這些文獻(xiàn)中提供的法羅培南酯具體實(shí)施 方案如下以法羅培南烯丙酯為原料，將碳酸氫鈉36. lg和5， 5-二甲基-l， 3-環(huán)己二酮36. lg投 入250ral水中攪拌10min，依次加入法羅培南烯丙酯140g的丙酮L 2L溶液、三苯膦5.2g和乙 酸鈀2.5g，室溫?cái)嚢?hr。抽濾，濾液冷卻至(TC，加入少量晶種，有淡黃色固體析出，抽濾， 濾餅139.5g用丙酮-水(10:3， L3L)重結(jié)晶，得類白色3純品128. 5g，收率85%。取上步制 備的法羅培南鈉119g， 700mlDMF投入到干燥的反應(yīng)瓶中，攪拌下滴加4-碘甲基-5_甲基_1 ， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮48. 3g，滴加完畢，在室溫下攪拌反應(yīng)5hr。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中 加入500ml水，并用乙酸乙酯2400ral分三次萃取，分離得有機(jī)層。接著用1500ml水洗滌有 機(jī)層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至干，殘留物通過(guò)柱層析法純化得法羅 培南酯61.2g，收率45.6%?？偸章室苑_培南烯丙酯計(jì)約39%。反應(yīng)式1<formula>formula see original document page 5</formula>另一種方法涉及的參考文獻(xiàn)有歐洲專利EP 0612749，日本專利JP 1994192270及 其他文獻(xiàn)有J shenyang pharm univ 2001, 18: 20-22; Bioorg Med Chem 1997， 5: 1389-99; J Antibiot 1988， 41: 1685_93等，在這些文獻(xiàn)中提供的法羅培南酯具 體實(shí)施方案如下-以N， N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，4-氯甲基-5-甲基-l， 3_二噁環(huán)戊烯-2-酮 (DMD0-Cl)為原料，在碳酸氫鈉堿性條件下，碘化鉀作催化劑，和甲酸鉀反應(yīng)生成中間 體3，中間體3在甲醇中加熱回流分解為4-羥基甲基-5-甲基-1， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮(中 間體4)，中間體4在二氯甲烷中與草酰氯作用生成中間體5，中間體5再與法羅培南中間 體(3S， 4R) -3-[ (1R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[ (2R)-四氫呋喃甲酰硫基] 氮雜環(huán)丁-2-酮在三乙胺催化下縮合制備中間體6，中間體6在二甲苯溶液中經(jīng)三丁氧基磷 催化成環(huán)制備中間體7，中間體7最后在THF中經(jīng)氟化四丁基銨和醋酸催化下脫保護(hù)生成 法羅培南酯。以4-氯甲基-5-甲基-l， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮大致計(jì)，總收率大約在30 35 %范圍之間。反應(yīng)式2: <formula>formula see original document page 6</formula>使用以上文獻(xiàn)提供的制備方法制備本品，我們發(fā)現(xiàn)這些方法的收率和質(zhì)量均不理想。 成品質(zhì)量方面，HPLC (面積歸一化法)含量在95%左右，進(jìn)一步提高其質(zhì)量極其困難。反 應(yīng)收率方面普遍在15%左右，與文獻(xiàn)報(bào)道的收率相差甚遠(yuǎn)。另外經(jīng)多步反應(yīng)制得產(chǎn)品，且 產(chǎn)品需用柱層析法純化后得到，文獻(xiàn)中提到的氟化四丁基銨價(jià)格昂貴，工業(yè)生產(chǎn)成本高。 利用以上方法，通過(guò)降低或升高反應(yīng)溫度，改變后處理?xiàng)l件，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間等方法，雖然 在反應(yīng)收率和成品質(zhì)量上有所提高，但仍不能制備出符合藥用質(zhì)量的法羅培南酯，并且收 率和質(zhì)量仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到文獻(xiàn)所提供的數(shù)據(jù)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)周期短，節(jié)省成本的法羅培南酯的制備方法， 并且所合成的法羅培南酯具有高收率、高質(zhì)量、低成本且符合藥用質(zhì)量的特點(diǎn)，本發(fā)明是 一種具有優(yōu)良工業(yè)化條件的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施來(lái)達(dá)到一種制備法羅培南酯的方法，其特征在于將法羅培南與4-鹵代甲基-5-甲基-1， 3-二 噁環(huán)戊烯-2-酮在堿性條件下在溶劑A中使用相轉(zhuǎn)移催化劑和含碘離子的反應(yīng)促進(jìn)劑合成法羅培南酯；或者將法羅培南的無(wú)機(jī)鹽與4-鹵代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮在溶 劑B中使用相轉(zhuǎn)移催化劑和含碘離子的反應(yīng)促進(jìn)劑合成法羅培南酯。上述法羅培南的無(wú)機(jī)鹽是堿金屬的法羅培南鹽；其中，優(yōu)選為法羅培南鋰、法羅培南 鈉、法羅培南鉀，最優(yōu)選法羅培南鈉。上述的4-鹵代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮中的4-鹵代甲基-5-甲基-1， 3-二 噁環(huán)戊烯-2-酮為4-氟代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮、4-氯代甲基-5-甲基-l， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮、4-溴代甲基-5-甲基-l， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮或4-碘代甲基-5-甲基-l， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮；其中，優(yōu)選為4-氯代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮。所述的反應(yīng)用法羅培南為原料時(shí)，反應(yīng)體系為堿性，PH優(yōu)選范圍為7. 5 8. 5;法羅 培南在堿性條件下生成鹽?？刂茐A性條件的試劑為堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、氫氧 化鋰，氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔胺、環(huán)狀有機(jī)堿、叔胺有機(jī)弱酸鹽或環(huán)狀有機(jī)堿的有機(jī)弱 酸鹽；所述的叔胺為三乙胺、三甲胺、三丁胺、N， N-二甲基乙胺、N， N-二甲基異丙胺、 N， N-二乙基異丙胺；所述的環(huán)狀有機(jī)堿是吡啶、N-取代的哌啶、N-取代的嗎啉，優(yōu)選N-甲基或N-乙基哌啶、N-甲基或N-乙基嗎啉，所述的叔胺有機(jī)弱酸鹽可以是三乙胺醋酸鹽； 所述的環(huán)狀有機(jī)堿的有機(jī)弱酸鹽可以是N-甲基嗎啉醋酸鹽、N-甲基哌啶醋酸鹽等。其中， 優(yōu)選的堿性控制試劑為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鋰、碳酸氫鋰、N-甲 基或N-乙基嗎啉，N-甲基或N-乙基哌啶；特別優(yōu)選的堿性試劑為碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸 氫鉀及N-甲基嗎啉；最合適的為N-甲基嗎啉。上述溶劑A為非質(zhì)子型極性溶劑，所述的非質(zhì)子型極性溶劑可以為N， N-二甲基甲酰 胺，二甲亞砜，N， N-二甲基乙酰胺，1， 3-二甲基丙撐脲，丙酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)， 乙酸乙酯，乙腈等溶劑的一種或幾種混合的溶劑；其中，優(yōu)選1， 3-二甲基丙撐脲，二甲 亞砜，丙酮，二氧六環(huán)、四氫呋喃中的一種或幾種混合的溶劑；特別優(yōu)選的溶劑為1， 3-二甲基丙撐脲，四氫呋喃中的一種或兩種混合的溶劑；最佳溶劑為l， 3-二甲基丙撐脲。上述反應(yīng)加入相轉(zhuǎn)移催化劑，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是聚乙二醇、冠醚或季銨鹽；具體 可為聚乙二醇400，聚乙二醇600, d C4的直鏈季銨鹽，N， N—二取代(取代基為d C, 的烷烴)的哌啶，嗎啉，四氫吡咯所形成的季銨鹽、苯并18 —冠一6、 二苯并18 —冠一6、 18 —冠一6等。優(yōu)選聚乙二醇600、 18_冠一6、 N， N-二甲基哌啶、N， N-二甲基嗎啉；最 佳為18 —冠一6或N， N-二甲基嗎啉。上述反應(yīng)溫度在一20。C 100。C之間，優(yōu)選一10。C 4(TC，最佳為(TC 20。C;上述的 反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為5min 24hr，優(yōu)選為4 8hr。上述溶劑b為丙酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)，苯，甲苯、乙酸乙酯，乙腈，甲醇，乙醇， 異丙醇中一種或幾種的混合溶劑。；其中，其中優(yōu)選丙酮，甲醇，四氫呋喃和二氧六環(huán)中 一種或幾種的混合溶劑。最佳為丙酮和四氫呋喃中一種或兩種混合溶劑。上述含碘離子的反應(yīng)促進(jìn)劑為堿金屬的碘化鹽或包含碘離子的季銨鹽；所述的堿金屬 的碘化鹽為碘化鋰，碘化鈉，碘化鉀；所述的包含碘離子的季銨鹽為開(kāi)鏈季銨鹽的碘化物， 五元或六元環(huán)狀季銨鹽的碘化物；所述的開(kāi)鏈季銨鹽的碘化物可以是碘化的d C4的季銨 鹽，如碘化四甲銨，碘化四乙銨，碘化三甲基乙銨，碘化三甲基異丙銨，碘化三乙基異丙 銨等；所述的五元或六元環(huán)狀季銨鹽的碘化物可以是N， N-二取代(取代基為d C4的烷 烴)的哌啶，嗎啉，四氫吡咯和碘離子形成的季銨鹽，如Rw R尸d C4的垸烴。本發(fā)明優(yōu)選碘化鈉，碘化鉀，碘化三甲基異丙銨，碘化N, N-二甲基哌啶，最優(yōu)選為 碘化N， N-二甲基哌啶。本發(fā)明具體可以按如下方法制備一種合成法羅培南酯的方法，該法包括將化合物(1)與化合物(2)在催化劑(3) 和反應(yīng)促進(jìn)劑(4)存在下，合成法羅培南酯。 化合物(1)為COORi r1=h, Na , k， Li化合物(2)為:<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>R，R^d C4的烷烴該反應(yīng)在上述溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在一20'C 10(TC以及攪拌反應(yīng)5min 24hr，過(guò) 濾，濾液加適量的水析晶，或者濾液中加適量水后用有機(jī)溶劑提取，有機(jī)層用飽和食鹽水 洗滌，干燥脫水，減壓濃縮，再用適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶。反應(yīng)結(jié)束后，具體步驟可直接加入等體積的水，0"C 2(TC下攪拌析晶而得法羅培南 酯粗品，也可以在加入等體積水后用對(duì)法羅培南酯有良好溶解性的有機(jī)溶劑提取。例如 (甲)乙酸乙酯，(甲)乙酸丙酯，(甲)乙酸異丙酯，(甲)乙酸丁酯，(甲)乙酸特戊酯 等有機(jī)酸酯類溶劑，也可以用氯仿，二氯甲垸，乙醚等溶劑的一種或幾種的混合溶劑提取。 優(yōu)選二氯甲烷和乙酸乙酯。最佳提取溶劑為乙酸乙酯。上述反應(yīng)所得粗品，可以在甲苯，甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯，乙腈，二氧六環(huán)， 四氫呋喃，二氯甲烷，正己垸，環(huán)己垸，石油醚等溶劑的一種或幾種中重結(jié)晶，也可以在 含水的以上一種或幾種溶劑中重結(jié)晶。優(yōu)選甲醇，乙醇，丙酮及它們的含水溶液及乙酸乙 酯和正己烷的混合溶液。本發(fā)明制備法羅培南酯的方法可以是將化合物(1)， (2)， (3)和(4)懸浮在反應(yīng)溶劑中，ot: 2(rc攪拌反應(yīng)數(shù)小時(shí)，然后加入適量水后再在o。c 2(TC下攪拌析晶，也可在加入適量水后，用乙酸乙酯提取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸除乙酸乙酯 得法羅培南酯粗品。再進(jìn)行重結(jié)晶而制備符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的法羅培南酯。本發(fā)明的有益效果使用本發(fā)明方法制備法羅培南酯，操作簡(jiǎn)單，節(jié)約成本，反應(yīng)溫 和，收率及成品純度高，本發(fā)明方法較文獻(xiàn)提供得制備方法具有以下特點(diǎn)1)使用中性 或弱堿性環(huán)境低溫反應(yīng)，避免了高溫帶來(lái)得副反應(yīng)，有利于成品質(zhì)量得提高。2)使用相 轉(zhuǎn)移催化劑和含碘離子的反應(yīng)促進(jìn)劑，有利于反應(yīng)完全。在降低副反應(yīng)的同時(shí)也大大提高 了反應(yīng)收率，有利于成本的降低。3)在反應(yīng)結(jié)束后，加入等體積的水有利于未反應(yīng)的原 料及無(wú)機(jī)鹽與產(chǎn)物分離，簡(jiǎn)化了后處理步驟，提高了純度和收率。
具體實(shí)施方式
通過(guò)以下實(shí)施例形式的具體實(shí)施方案，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，對(duì) 于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例110000mL三口瓶中加入570g法羅培南，2500mLl， 3-二甲基丙撐脲，室溫?cái)嚢枞芙夂螅?加入260g K2C03， 50g 18-冠-6， 70g KI，攪拌lhr后，冷卻至0 5。C，滴加320g 4-甲基 -5-氯甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(DMDO-Cl),控制反應(yīng)溫度在0 5。C之間。滴畢，同溫 度下攪拌6hr。加入2500mL冰水和3000mL乙酸乙酯攪拌20分鐘，靜置，分取有機(jī)層，2500mL 飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至干。殘留物 用乙酸乙酯正己烷=2: 1的混合溶液重結(jié)晶，得法羅培南酯687g，收率86.5%，卿122 125°C， [M+l]+: 398.41。實(shí)施例21000mL三口瓶中加入50gN-甲基嗎啉，500mL二氯甲烷，100mL碘甲烷，升溫回流3hr 后，減壓濃縮至干得黃色碘化N， N-二甲基嗎啉固體，將該固體加入10000mL三口瓶中， 加入4000mL丙酮，攪拌下再分別加入法羅培南570g， 50gl8-冠-6，室溫?cái)嚢?0分鐘，用 N-甲基嗎啉調(diào)pH=7. 5 8. 5。冰浴冷卻至0 5°C，滴加320g DMD0-C1，控制反應(yīng)溫度在0 5t:之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入3000mL水，0 5'C攪拌析晶4hr。過(guò)濾，收集 固體。4(TC下真空干燥得黃色法羅培南酯粗品，用75%的甲醇水溶液重結(jié)晶，得670g成品， 收率84.4%， mp: 123 125.5°C， [M+l]+ : 398.41。實(shí)施例3lOOOmL三口瓶中加入57g法羅培南，2S0mL 二甲亞砜，室溫?cái)嚢枞芙夂?，加?2g NaHC03， 5gl8-冠-6， 7g碘化鈉，攪拌3hr后，冷卻下，滴加32g (4-甲基-5-氯甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(DMD0-C1)，控制反應(yīng)溫度在20 25。C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。 加入250mL冰水和300mL乙酸乙酯攪拌20分鐘，靜置，分取有機(jī)層，250mL飽和食鹽水洗 滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至干。殘留物用乙酸乙酯 正己烷=2: 1的混合溶液重結(jié)晶，得法羅培南酯66g，收率83. 1%， mp: 122 125°C， [M+l]+: 398.41。實(shí)施例4100mL三口瓶中加入5g N-甲基嗎啉，50mL 二氯甲烷，10mL碘甲烷，升溫回流3hr 后，減壓濃縮至干得黃色碘化N， N-二甲基嗎啉固體，將該固體加入1000mL三口瓶中，加 入400mL二氧六環(huán)，攪拌下再分別加入法羅培南57g， 5g N， N-二甲基哌啶，室溫?cái)嚢?0 分鐘，用三乙胺調(diào)pH=7.5 8. 5。水冷卻至15 20°C，滴加32g DMD0-C1，控制反應(yīng)溫度 在15 20。C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入300mL水，0 5。C攪拌析晶4hr。過(guò)濾， 收集固體。4(TC下真空干燥得黃色法羅培南酯粗品，用75°/。的甲醇水溶液重結(jié)晶，得65.5g 成品，收率82.5%， mp: 123 125.5°C， [M+l]+ : 398.41。實(shí)施例5100mL三口瓶中加入5g N-甲基嗎啉，50mL 二氯甲烷，10mL碘甲烷，升溫回流3hr 后，減壓濃縮至千得黃色碘化N， N-二甲基嗎啉固體，將該固體加入1000mL三口瓶中，加 入400mL二氧六環(huán)，攪拌下再分別加入法羅培南57g， 5g二苯并18 —冠一6，室溫?cái)嚢?0 分鐘，用10%NaOH調(diào)pH=7. 5 8. 5。水冷卻至15 20°C，滴加32g聽(tīng)0-C1，控制反應(yīng)溫 度在15 20。C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入300mL水，0 5。C攪拌析晶4hr。過(guò) 濾，收集固體。4(TC下真空干燥得黃色法羅培南酯粗品，用75%的甲醇水溶液重結(jié)晶，得 65 g成品，收率81.9%，卿123 125.5°C， [M+l]+ : 398.41。實(shí)施例61000mL三口瓶中加入57g法羅培南，250mLN， N-二甲基甲酰胺，室溫?cái)嚢枞芙夂螅?入25gN-甲基哌啶，15g醋酸，5g四丁基溴化銨，50g碘化三甲基乙銨，攪拌lhr后，冷 卻至0 5。C，滴加32g 4-甲基-5-氯甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(面D0-C1)，控制反應(yīng)溫度在0 5'C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入250mL冰水和300mL乙酸乙酯攪拌20 分鐘，靜置，分取有機(jī)層，250mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑， 濾液40'C下減壓濃縮至干。殘留物用乙酸乙酯正己烷=2: l的混合溶液重結(jié)晶，得法羅 培南酯67.5g，收率85.0%， mp: 122 125°C， [M+l]+: 398.41。實(shí)施例71000mL三口瓶中加入57g法羅培南，lOOmL四氫呋喃和150mLl， 3-二甲基丙撐脲，室 溫?cái)嚢枞芙夂?，加?4g三乙胺，15g醋酸，5g聚乙二醇400， 7g KI，攪拌lhr后，冷 卻至0 5°C，滴加32g 4-甲基-5-氯甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(DMDO-Cl)和甲醇的 40ml混合溶液，控制反應(yīng)溫度在0 5'C之間。滴畢，同溫度下攪拌6hr。加入250mL冰水 和300mL乙酸乙酯攪拌20分鐘，靜置，分取有機(jī)層，250mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂 干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至干。殘留物用乙酸乙酯正己垸=2: l的 混合溶液重結(jié)晶，得法羅培南酯67.8g，收率85.4%， mp: 122 125°C， [M+l]+: 398.41。實(shí)施例810000mL三口瓶中加入614g法羅培南鈉，1500mL四氫呋喃(THF)和1000mL丙酮， 室溫?cái)嚢枞芙猓尤?0g聚乙二醇600， 80g碘化四甲銨，攪拌均勻后，冰浴冷卻至0 5 。C，滴加320g DMDO-Cl，控制反應(yīng)溫度在0 5。C之間。滴畢，同溫度下攪拌8hr。加入 2500mL冰水和2500mL乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜置，分取有機(jī)層，有機(jī)層用2500mL飽和 食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至干。殘留物用乙 醇重結(jié)晶，得法羅培南酯577g，收率83.3%， mp: 120 123°C， [M+l]+: 398.41。實(shí)施例91000niL三口瓶中加入48gN-甲基哌啶，500mL二氯甲烷，100mL碘甲烷，升溫回流3hr 后，減壓濃縮至干。得黃棕色碘化N， N-二甲基哌啶固體，將該固體加入10000mL三口瓶 中，加入4000mL丙酮，攪拌下再分別加入法羅培南鈉614g， 50gN， N-二甲基哌啶，室溫 下攪拌30分鐘，冰浴冷卻至0 5匸，滴加285g DMDO-F，控制反應(yīng)溫度在0 5。C之間。 滴畢，0 5。C攪拌8hr。加入3000mL水，5。C下攪拌析晶6hr。過(guò)濾，收集析出固體。40 'C下真空干燥，所得法羅培南酯粗品用丙酮環(huán)己烷二2: l的混合溶劑重結(jié)晶，得596g成 品，收率86. 1%， mp: 120 124°C， [M+l]+: 398.41。實(shí)施例10lOOOmL三口瓶中加入64. 2g法羅培南鉀，250ml甲苯，室溫?cái)嚢枞芙猓尤?g十六 烷基三甲基溴化銨，8g碘化三甲基異丙銨，攪拌均勻后，水冷卻至15 2(TC，滴加52g DMDO-1和甲醇的40ml混合溶液，控制反應(yīng)溫度在15 20。C之間。滴畢，同溫度下攪拌8hr。 加入250mL冰水和250mL乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜置，分取有機(jī)層，有機(jī)層用250mL飽 和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液4(TC下減壓濃縮至干。殘留物用 乙醇重結(jié)晶，得法羅培南酯56.5g，收率81.6%， mp: 120 123°C， [M+l]+: 398.41。實(shí)施例11100mL三口瓶中加入4.8g N-甲基哌啶，50mL 二氯甲烷，lOmL碘甲烷，升溫回流3hr 后，減壓濃縮至干，得黃棕色碘化N， N-二甲基哌啶固體，將該固體加入1000mL三口瓶中， 加入400mL二氧六環(huán)，攪拌下再分別加入法羅培南鋰58.6g, 5g苯并18 —冠一6，室溫下 攪拌30分鐘，水冷卻至15 20。C，滴加42g DMD0-Br，控制反應(yīng)溫度在15 20。C之間。 滴畢，0 5'C攪拌8hr。加入300mL水，5'C下攪拌析晶6hr。過(guò)濾，收集析出固體。40°C 下真空干燥，所得法羅培南酯粗品用丙酮環(huán)己烷=2: l的混合溶劑重結(jié)晶，得59g成品， 收率85.4%， mp: 120 124°C， [M+l]+: 398.41。實(shí)施例12100mL三口瓶中加入4.2gN-甲基吡咯，50mL二氯甲烷，8.6mL碘甲垸，升溫回流3hr 后，減壓濃縮至干，得黃棕色碘化N， N-二甲基吡咯固體，將該固體加入1000mL三口瓶中， 加入400mL二氧六環(huán)，攪拌下再分別加入法羅培南鋰58. 6g， 5gN， N-二甲基嗎啉，室溫下 攪拌30分鐘，水冷卻至15 20°C，滴加42g DMD0-Br，控制反應(yīng)溫度在15 20。C之間。 滴畢，0 5'C攪拌8hr。加入300mL水，5匸下攪拌析晶6hr。過(guò)濾，收集析出固體。40°C 下真空干燥，所得法羅培南酯粗品用丙酮環(huán)己烷=2: 1的混合溶劑重結(jié)晶，得58.6g成 品，收率84.6%， mp: 120 124。C， [M+l]+: 398.41。
權(quán)利要求
1、一種制備法羅培南酯的方法，其特征在于將法羅培南與4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二噁環(huán)戊烯-2-酮在堿性條件下在溶劑A中使用相轉(zhuǎn)移催化劑和含碘離子的反應(yīng)促進(jìn)劑合成法羅培南酯；或者將法羅培南的無(wú)機(jī)鹽與4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二噁環(huán)戊烯-2-酮在溶劑B中使用相轉(zhuǎn)移催化劑和含碘離子的反應(yīng)促進(jìn)劑合成法羅培南酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的4-鹵代甲基-5-甲基 -l， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮中為4-氟代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮、4-氯代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮、4-溴代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮或4-碘代甲基 -5-甲基-l， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮；其中，優(yōu)選為4-氯代甲基-5-甲基-1， 3-二噁環(huán)戊烯-2-酮。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的溶劑A為非質(zhì)子型 極性溶劑；其中，所述的非質(zhì)子型極性溶劑優(yōu)選為N， N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N, N-二甲基乙酰胺、1， 3-二甲基丙撐脲、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙腈中的 一種或幾種混合溶劑，非質(zhì)子型極性溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為1， 3-二甲基丙撐脲、二甲亞砜、 丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃中的一種或幾種混合溶劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于控制堿性條件的試劑為堿 金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、叔胺、環(huán)狀有機(jī)堿、叔 胺有機(jī)弱酸鹽或環(huán)狀有機(jī)堿的有機(jī)弱酸鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的堿金屬碳酸鹽為碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽為碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鋰；叔胺為三乙 胺、三甲胺、N, N-二甲基乙胺、N, N-二甲基異丙胺、N， N-二乙基異丙胺；所述的環(huán)狀 有機(jī)堿是吡啶、N-取代的哌啶、N-取代的嗎啉，優(yōu)選為N-甲基或N-乙基嗎啉、N-甲基或 N-乙基哌卩定；所述的叔胺有機(jī)弱酸鹽為三乙胺醋酸鹽；所述的環(huán)狀有機(jī)堿的有機(jī)弱酸鹽為 N-甲基嗎啉醋酸鹽、N-甲基哌啶醋酸鹽。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的堿性條件PH范圍為7、 5 8. 5。
7、 根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是聚 乙二醇，冠醚或季銨鹽；其中，優(yōu)選為聚乙二醇600、 18-冠-6。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的法羅培南的無(wú)機(jī)鹽為堿金屬的法羅培南鹽；其中，優(yōu)選為法羅培南鋰、法羅培南鈉、法羅培南鉀。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的溶劑B為丙酮、四 氫呋喃、二氧六環(huán)、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種混 合溶劑。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的含碘離子的反應(yīng)促 進(jìn)劑為堿金屬的碘化鹽或包含碘離子的季銨鹽。
11、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的堿金屬的碘化鹽 為碘化鋰、碘化鈉或碘化鉀；所述的包含碘離子的季銨鹽為開(kāi)鏈季銨鹽的碘化物、五元或 六元環(huán)狀季銨鹽的碘化物；其中，開(kāi)鏈季銨鹽的碘化物優(yōu)選碘化四甲銨、碘化四乙銨、碘 化三甲基乙銨、碘化三甲基異丙銨、碘化三乙基異丙銨；所述的五元或六元環(huán)狀季銨鹽的 碘化物優(yōu)選<formula>formula see original document page 3</formula> ;其中，Ri， R^d C4的垸烴。
12、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為5min 24hr， 反應(yīng)溫度為一20。C 10(TC;其中，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選4 8hr，反應(yīng)溫度優(yōu)選Q 2(TC。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種法羅培南酯的制備方法，其特征在于將法羅培南與4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二噁環(huán)戊烯-2-酮在堿性條件下在溶劑A中使用相轉(zhuǎn)移催化劑和含碘離子的反應(yīng)促進(jìn)劑合成法羅培南酯；或者將法羅培南的無(wú)機(jī)鹽與4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二噁環(huán)戊烯-2-酮在溶劑B中使用相轉(zhuǎn)移催化劑和含碘離子的反應(yīng)促進(jìn)劑合成法羅培南酯。本方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫和，節(jié)約成本；所合成的法羅培南酯具有高收率、高純度的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101235044SQ20081002035
公開(kāi)日2008年8月6日 申請(qǐng)日期2008年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月3日
發(fā)明者孫益林, 張孝清, 濤 肖 申請(qǐng)人:南京華威醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司