專利名稱：：新型第四代頭孢菌素、制備方法及應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新型第四代頭孢菌素、其制備方法和應用。技術背景第四代頭孢菌素是二十世紀八十年代中后期開發(fā)的頭孢菌素，與第三代頭孢菌素相比，其抗菌譜更廣，抗菌活性更強，對細菌產生的P-內酰胺酶更穩(wěn)定。屬于此代的有頭孢匹羅(Cefpirome)，頭孢吡躬(Cefepime)，頭孢噻利(Cefoselis)，頭孢唑蘭(Cefozopran)等等。第四代頭孢菌素是從第三代頭孢菌素發(fā)展而來，但與第三代頭孢菌素又有明顯區(qū)別的新一代頭孢菌素。它在化學結構上的特征為在7位連有2-氨基噻唑-a-甲氧亞氨基乙?；鶄孺満?位存在的季銨基團。其季銨基團與分子中羧基形成內鹽，具有較低P-內酰胺酶親和性與誘導性，可通過革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴散到細菌間質并維持高濃度，對青霉素結合蛋白親和力強。因此其抗菌活性更強，尤其對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌，并且對P-內酰胺酶(尤其是超廣譜質粒酶和染色體酶)穩(wěn)定，穿透力強(尤啟東，藥物化學，2004，化學工業(yè)出版社)。目前已上市的第四代頭孢菌素結構式如下頭孢噻利頭孢唑蘭頭孢菌素自問世以來，不斷地更新?lián)Q代，當前對其結構進行改造的部位，主要集中在3-位和7-位上。保留3-位正電荷可增加對細胞的穿透性，對7-位取代基進行結構修飾，可拓寬抗菌譜，并提高抗菌活性，基于此，本發(fā)明在7-位側鏈噻唑環(huán)的2-位氨基上引入取代基，設計合成了新化合物，并對其進行了體外抗菌活性測定。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一類新的具有抗菌活性的第四代頭孢菌素。本發(fā)明的另一目的在于提供一類新的第四代頭孢菌素的制備方法。本發(fā)明進一步的目的在于提供上述化合物在抗菌中的應用。為此，本發(fā)明提供了結構式如I的新化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R代表取代的或無取代的雜環(huán)、芳環(huán)或芳烷基，取代基可以是C廠C4烷基、d-C4烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羥基、羧基、酯基。Z+是任選取代的、含有陽離子和N原子的雜環(huán)基團。n為0-5。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物R代表取代的或無取代的芳環(huán)，取代基可以是C廠C4烷基、C廣C4垸氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羥基、羧基、酯基；Z+是飽和或不飽和的、單環(huán)或稠合環(huán)的、含有至少一個或更多個N原子的下式的季銨基團Nn為0-5。更優(yōu)選的本發(fā)明的化合物R代表3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-甲氧基苯基;Z+是下式中任何一個雜環(huán)基團、①乂ZCH3n為l-3。根據(jù)本發(fā)明，其藥學上可接受的鹽包括通式(I)化合物與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、丙酮酸、蘋果酸、苯甲酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。其中優(yōu)選的藥用鹽是通式(I)化合物的硫酸鹽。本發(fā)明部分優(yōu)選的化合物如下H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯垸內錄鹽硫酸鹽(IO;l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-冬基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯烷內鎗鹽硫酸鹽(12);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-蜀乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲蜀-1-甲基吡咯烷內鎗鹽硫酸鹽(I3);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基j乙酰氨基l噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)]乙酰氨蜀-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氫-511-環(huán)戊烷并[b]吡啶內鑰鹽硫酸鹽(14);l-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨萄乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲基]-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡啶內鎗鹽硫酸鹽(Is);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-S-氧代-5-硫雜小氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氫-5H-環(huán)戊垸并[b]吡啶內鐵鹽硫酸鹽(I6);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯萄哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6,7，8-四氫喹啉內鑰鹽硫酸鹽(l7);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基1乙酰氨基1噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨3S]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7，8-四氫喹啉內鐵鹽硫酸鹽(Is);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7，8-四氫喹啉內錄鹽硫酸鹽(Ig)。通式(I)化合物及其藥用鹽制備方法為通式Ia與通式Ib發(fā)生縮合反應、成鹽。具體如下通式Ib在三乙胺催化下，在DMF、H20中與通式Ia發(fā)生縮合反應、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R、Z+及n的定義同上。中間體Ia的制備方法是2-(2-氨基噻唑4)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酸乙酯(i)與氯代酰氯(ii)?；磻玫絠ii，迅在三乙胺、碳酸鉀存在下與取代哌嗪(iv)反應得到v，v經水解后得到vi，vi在三乙胺、亞磷酸三乙酯存在下與二硫化二苯并噻唑(vi)反應得到苯并噻唑硫醇活性酯Ia。CKCH2)^COCIiioc2h5chch2)~conh、och，oc2h5R—NNHivK2C03，Et3Nr—nn—(ch2)~conhav_yn、n(1)40%NaOHoc2h5-^(2)H3Q+r-nn—(ch2)~conh、n、n-S-s《\]s、P(OC2H5)3,Et3Nr—nn-(ch2).conh其中R、Z+及n的定義同上。體外抗菌活性實驗對目標化合物進行了體外抗菌活性的測定，方法如下1試驗內容采用平板二倍稀釋法，測定化合物的最低抑菌濃度(mic)。2實驗材料與方法2.1培養(yǎng)基mh培養(yǎng)基,北京三藥科技開發(fā)公司產品，按配方配制高壓滅菌后，置于56'c恒溫水浴恒溫。2.2供試品對照藥品為硫酸頭孢匹羅(cdi)iromesulfate,cpr)由福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司提供，化合物IhI2、I3、I4、Is、I6、I7、Is、"均由中國藥科大學藥物化學教研室提供。2.3試驗菌株本試驗選取致病菌60株，分別由江蘇省人民醫(yī)院微生物室，南京市鼓樓醫(yī)院感染控制中心臨床分離并鑒定種屬后提供，中國藥科大學微生物教研室對耐藥株表型復核后使用。菌株編號如下〗另寒桿菌(Sa,mo"e〃atypAoM)(編號S.typlS.typ7);克雷伯月市炎桿菌(K/eiw'eWa(編號K.pnelK,pne8);金黃色葡萄球菌(S啤/ytococ薦(編號S.aur1~S.aur8);表皮葡萄球菌(&reptococc"jaZ&"力(編號S.alblS.alb8);大腸桿菌C&c/je/7'c/zJacoZz')(編號E.coll~E.co17);綠膿桿菌(Pse"dowCTM51(3erwgf"ora)(編號P.aed~P.aer7);產氣桿菌CE鵬re^ac加aerage"M)(編號E.aerlE.aer7);耐藥菌(strainsproducing卩-Lactamases)(編號MREC1MREC3;MRKP1MRKP2;MRSA1MRSA3)。2.4實驗方法平板稀釋法樣品含藥平板的制備分別稱取樣品適量，置于無菌試管，加入DMSO或H20溶解，得1280ug/ml溶液，取3ml加入3ml無菌水，得640ug/ml溶液；同法依次取3ml加入3ml無菌水系列倍比稀釋，得濃度分別為320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125ug/ml的系列樣品溶液。分別取各樣品稀釋液lml加入9cm無菌平板，加入MH培養(yǎng)基9ml，立即混勻，置水平臺待凝后得到濃度依次為128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125ug/ml的含藥平板。2.5菌懸液制備平板稀釋法菌懸液制備取試驗菌株新鮮斜面菌種，接種營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基2ml，35'C培養(yǎng)8小時，2.6接種及培養(yǎng)平板稀釋法將試驗菌懸液按編號順序加入96孔板相應孔內，放置于多點接種儀。取制備的各含藥平板按濃度由低至高順序接種。倒置于35匸培養(yǎng)16小時，取出觀察結果，記錄生長狀況。3實驗結果如表1所示，化合物I廣I9對革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的抗菌活性優(yōu)于對照品，其中除金黃色葡萄球菌3。這類新化合物及其體外抗菌活性未見報道。表1化合物體外抗菌活性(MIC，ng/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>S.typ:S"Zfwo打d/"^y//ioj^;K.pne:^7￡Zjw>/Za;wewmo/n》e;S.aur:Sfap&yZococcMsS.alb:Swepfococawa/hws;E.col:五jc/^/7'c/z/"co/f;P.aer:尸5ewdwn0"asaerwg!Vic^a;E.aer:￡>Ue77Z^"erMREC，MRKP，MRSA:strainsproducingP-Lactamases;CPR:cef^iromesulfateS.typ716K.pne12K.pne22K_pne36K.pne46K.pne52K.pne66K.pne76K.pne86S.aur10.25S.aur20.25S.aur364S.aur40.5S.aur50.25S.aur60.25S.aur70.25S.aur80.25S.alb10.5S.alb20.5S.alb30.125S.alb40.125S.alb50.125S.alb61S.alb70.25S.alb80.25E.col164E.col216E.col316E.col416E.col5>128E.col68E.col74P.aer12P.aer24Raer316P.aer416P.aer516Raer616P.aer7>128E.aer12E.aer24E.aer32E.aer432E.aer51E.aer664E.aer764MRECl>128MREC2>128MREC3>128MRKPl>128MRKP2>128MRSAl>128MRSA2>128MRSA3216484888880.250.125640.1250.250.1250.250.250.50.250.1250.06250.062540.06250.062564161616>128222416161616>1282843226464>128>128>128>128>128>128>128216444448880.250.125>1280.50.50.250.50.2510.50.250.1250.12540.250.12564161616>128422416161616>1282423226464>128>128>128>128>128>128>128216888844880.1250.125>1280.250.250.1250.250.250.250.250.1250.06250.12520.250.062564161616>12842416161616〉1282443226464>128>128>128>128>128>128>1281328444816880.1250.125>1280.250.250.1250.1250.250.50.250.1250.1250.12510.06250.062564161616>12842>2416161616〉1282423226464>128>128>128>128>128>128>12813248444161680.250.125>1280.250.250.1250.250.2510.50.250.1250.12540.06250.2532888>128422416161616〉128242326464>128>128>128>128>128>128>128210.250.06250.1250.1250.06250.06250.06250.06250.50.50.5110.510.510.50.250.251280.50.5>128161616>1280.06250.06251288221280.06250.06250.0625160.0625264>128>128>128>12812821116442424440.250.125640.256461616>128422416161616>1282423216464>128>128>128>128>128>128>12821688888168160.250.12540.06250.2564161616>128822416161616>1282843226464>128>128>128>128>128>128>128255555u_oooo88888ooooCCCCGOao->>>>>>>>>2555555555JCSJCS具體實施實例實施例l(1)(Z)-2-[2-(2-氯乙酰氨基)噻唑岑基]-2-(甲氧亞氨基)乙酸乙酯(m，n=l)取(Z)-2-(2-氨基噻唑4-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸乙酯(i,2.00g,8.73mmo1)，力卩N，N-二甲基甲酰胺10ml，冰浴下滴加氯乙酰氯(11,11=1，l.OOml,13.10mmo1)，加完后于(TC攪拌30min，室溫攪拌30min，傾入冰水中，析出淡黃色固體，抽濾，水洗，干燥得類白色固體2.5化，收率94.3%，mpll4115。C。(2)(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-蜀-2-(甲氧亞氨基)乙酸乙酯(v，R二3-氯苯基，n=l)取iii(n-l，2.00g,6.54腿o1)，加乙腈80ml、1-(3-氯苯基)哌嗪(iv,R-3-氯苯基，2.20g，11.20mmo1)、K2C031.8g、KIO.llg，三乙胺6ml，攪拌，回流7h，抽濾，濾液減壓濃縮，殘留物過硅膠柱(洗脫劑石油醚乙酸乙酯=1:1)分離得類白色固體2.40g，收率78.9免，mp135137。C。MS(m/z，C20H24N5O4SCl):466.2[M+H]+(3)(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酸(vi,R=3-氯苯基'n=l)取v(R-3-氯苯基，n-l，1.30g，2.80mmo1)，加入乙醇5ml，40%NaOH溶液0.7ml，室溫攪拌6h，將析出的沉淀抽濾，無水乙醇洗2次。將沉淀溶于水中，加3N鹽酸調pH至l，析出白色結晶性粉末，水洗，干燥得白色固體1.17g，收率95.6%，mpl53'C(分解)。MS(w/z，C18H2。N504SC1):438.2[M+H]+(4)(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酸苯并噻唑硫酯(Ia,R-3-氯苯基，n=l)取vi(R-3-氯苯基，n=l,U0g,2.52mrno1)，加入乙腈lOml、二硫化二苯并噻唑(vi，L25g，3.77mrno1)、三乙胺0.36ml、亞磷酸三乙酯0.65ml，室溫攪拌10h，抽濾，濾餅用乙腈洗，干燥得類白色固體0.95g，收率64.3%，mpl65~167°C。JR(KBr)v(cm"):3306，3113，3058，3020,1689，1665，1594，1525,1485，1451，1239，1046，763，730MS(齡，C25H23N603S3C1):585[M-H]—;609[M+Na]+'HNMR(CDCl3)S:2.76(m，4H，piperazine)，3.27(m，4H，piperazine)，3.33(s，2H，-CH2CON-)，4.11(s，3H，-OCH3),6.77-6.88(m，3H，ArH，thiazole)，7.15-7.31(m，2H,ArH)，7.43-7.55(m，2H，ArH)，7.92(d，1H，ArH)，8.05(d，1H，ArH)，10.41(brs,1H，-CONH-)(5)H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯垸內鎿鹽硫酸鹽(IhR-3-氯苯基，Z+=/N、，n=l)DMF2ml、H20lml，加入1-[[(6/，7/)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯垸內鎗鹽二鹽酸鹽(Ib，Z+=/、,，0.10g，0.27mrno1)，冰浴下滴加三乙胺調至pH8~9，攪拌10min，室溫攪拌20min,加入Ia(只=3-氯苯基，n=l,0.17g，0.29mmo1)，室溫攪拌4h，冷卻，用20%H2SCM)ipHl~2，加入丙酮30ml析出固體，抽濾，濾餅用丙酮洗，真空干燥，得類白色固體0.19g，收率86.5%，mp95。C(分解)。IR(KBr)v(cm"):3414,3021，2942,2571，1783，1681,1593，1564,1454，1372,1290，1039MS(ra/z,C31H37Ns06S2Cl):717.2[M+H]+''HNMR(D20)S:2.28(m，4H，-(CH2)2-)，3.06(s，3H,N+-CH3)，3.52畫3.69(m,12H,-N(CH2)2-;piperazine-8H)，3.79(dd，2H，-SCH2)，3.96-4.17(m，5H，-OCH3,3，-CH2)，4.49(s，2H,-CH2CON-)，5.43(d,1H，6-H)，5.92(d，1H,7鄰，7.11-7.21(m，3H，ArH)，7.38-7.343(m，1H，ArH)，7.62(s,1H,thiazole)實施例2:H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基j-2-(甲氧亞氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡啶內鎿鹽硫酸鹽(14,&=3-氯苯基Z+^",n=l)參照I!的制備方法，由Ia(R-3-氯苯基,n=l,0.16g,0.27腿ol)和1—[[(6i，7W)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氫-5界環(huán)戊烷并fW吡啶二鹽酸鹽(Ib,Z+=^X0.10g,0.25mmol)制得，得類白色固體0.12g。收率56.6呢，mpl74178。C。IR(KBr)v(cm—!):3430，3017，2941，2530,1781，1672，1593，1564，1289，1108,1041MS(/h/z，C34H35N806S2C1):751.4|M+H1+'HNMR(D20)S:2.41(m，2H,pyridinesubstituent)'3.28-3.44(m，6H'pyridinesubstituent-4H,-SCH2)，3.73(m，8H，piperazine),4U(s,3H,-OCH3)，4.53(s,2H，-CH2CON-)，5,37(d，1H，6-H)，5.99(d，1H，7陽H)，5.54(m，2H，3'-CH2)，7.14-7.16(m，2H，ArH;thiazole),7.25(m，1H,ArH)，7.44(m,1H，ArH),7.66(m,1H，雄)，7.87(m，1H,滅)，8.42(m，1H，ArH)，8.61(m,1H，ArH)l-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6，7，8-四氫喹啉內鑰鹽硫酸鹽(17,11=3-氯苯基，Z+^",n=l)參照11的制備方法，由Ia(R-3-氯苯基，n=l，0.15g，0.26腿ol)和l-[[(6i,7/)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6，7，8-四氫喹啉二鹽酸鹽(Ib，Z+=y"，0.10g,0.24mmol)制得，得類白色固體0.13g。收率62.8%，mpl80183。C。IR(KBr)v(cm—i):3493，3102,2948，2421，1783，1690，1593,1565,1484，1138，1041MS(m/z，C35H37NS06S2C1):765.2[M+H]+iHNMR(D20)S:1.87-2.04(m，4H，pyridinesubstituent),2.97-3.12(m,4H,pyridinesubstitu-實施例3:ent)，3.43(dd,2H,-SCH2)，3.53-3.68(m，8H，piperazine),4.07(s，3H'-OCH3)，4.48(s，2H,-CH2CON-)，533(d，1H,6-H)，5.94(d,1H,7-H)，5.34-5.60(m，2H,3,-CH2)，7.07墨7.12(m，2H,ArH)，7.21(s，1H，thiazole)，7.37-7.42(m，lH,ArH)，7.61(s，1H,ArH),7.79(m,1H,ArH)，8.27(d，1H，ArH)8.61(d，1H，AtH)實施例4:(1)(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-萄乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酸乙酯(v,&=2，3-二氯苯基，n=l)參照實施例l實驗操作(2)化合物v01=3-氯苯基，11=1)的制備方法由化合物111(11=1,3.00g，9.84mmol)和化合物iv(IU2，3-二氯苯基，4.48g,19.4mmol)制得，得類白色固體3.02g，收率61.4%，mpl58160。C。MS(ra/;C20H23N5O4SCl2):501[M+H]+(2)(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酸(vi，R二2,3-二氯苯基，n=l)參照實施例1化合物vi(R-3-氯苯基，n-l)的制備方法由化合物v(R^2,3-二氯苯基,n=l，3.00g，6.00腿ol)制得，得白色固體2.76g，收率97.5%，mpl59160。C(分解)。MS(m/z，C18H19N504SCl2):473[M+H]+。(3)(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酸苯并噻唑硫酯(13，11=2，3-二氯苯基，11=1)參照實施例1化合物Ia(R-3-氯苯基，n-l)的制備方法山化合物vi(R-2,3-二氯苯基,n=l，2.73g，5.78mmoI)制得，得類白色固體1.71g，收率47.7%，mp205~207°C。IR(KBr)v(cm"):3307，3116，3052，3013,1693，1685，1576，1523，1449,1419,1262,1053，772，732MS(m/z，C25H22N603S3Cl2):643.2[M+Na]+^NMR(CDCl3)S:2.82(m,4H,piperazine)，3.14(m，4H，piperazine)，3.37(s，2H，-CH2CON-)，4.12(s，3H，-OCH3)，6.95-7.31(m，4H,ArH;thiazok)，7.43-7.55(m,2H，緒)，7.93(d，1H，ArH)，8.06(d，1H，ArH),10.48(brs，1H，-CONH-)(4)1-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-蜀-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯烷內鎗鹽硫酸鹽(12，R-2，3-二氯苯基，Z+=/、。h'，n=l)參照11的制備方法，由Ia(R-2，3-二氯苯基，n=l，0.18g，0.29mmol)和Ib(Z+=/、h3，0.10g，0.27mmol)制得，得類白色固體0.18g。收率78.5%，mpl85l卯。C。R(KBr)v(cm"):3419,3105，2961,2536,1785,1682，1623，1558，1451，1422，1290，1041MS一，C3iH36N806S2Cl2):752.8[M+H]+^NMR(D20)5:2.20(m，4H，-(CH2)2-)，2.97(s,3H，N+-CH3)，3.43-3.68(m，12H，-N(CH2)2-;piperazine-8H)，3.75(dd，2H,-SCH2),3.87-4.01(m,5H，-OCH3，3'-CH2)，4.40(s,2H，-CH2CON-)，5.36(d,1H，6-H)，5.85(d，1H，7-H),7.17-7.30(m，3H，ArH),7.51(s，1H，thiazole)實施例5:H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲基]-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]參照11的制備方法，由Ia(R-2，3-二氯苯基,n=l,0.17g,0.27mmol)和Ib(Z+^"O，O.lOg，0.25mmol)制得，得類白色固體0.10g。收率45.3%，mp92。C(分解)。IR(KBr)v(cm"):3413，3105,2941，2574，1782，1681,1633'1.555,1451,1113,1043MS(我C34H34N806S2C12):786.1[M+H]+iHNMR(D20)S:2.10(m,2H，pyridinesubsti加ent)，2.99(m，2H，pyridinesubstituent)，3.29(m，6H，pyridinesubstituent-2H;-SCH2;piperazine-2H)，3.48(m，6H，piperazine),3.81(s,3H,-OCH3)，4.23(s，2H，-CH2CON-)，5.04(d,1H，6-H)，5.67(d,1H，7-H),5.47(m，2H,3，-CH2)，7.02-7.21(m，3H，ArH;thiazole)，7.38(m，1H,ArH)，7.56(m,1H，ArH)，8.09(d，1H，ArH)，8.33(d，1H,ArH)實施例6:1-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲蜀-5，6，7，8-四氫喹啉內鑰鹽硫參照11的制備方法，由Ia(R-2，3-二氯苯基,n=l，0.16g，0.26讓ol)和Ib(Z+^O.lOg，0.24mmol)制得，得類白色固體0.10g。收率46.5%，mpl78~182°C。IRCKBrMcm.1):3451，3152，2942，2556,1782，1681，1621,1556，1452，1393，1143,1042MS(m/z，C35H36N806S2C12)799.8[M+H]+'HNMR(D20)S:1.90-2.07(m,4H，pyridinesubstituent)，3.08-3.16(m,4H，pyridinesubstitu-ent),3.52(dd，2H,-SCH2)，3.54-3.59(m，4H，piperazine)，3.79-3.81(m，4H，piperazine)，4.12(s，3H，-OCH3)，4.54(s,2H,-CH2CON-)，5.31匿5.65(m，3H,6-H;3'-CH2)，5.97(d，1H,7-H)，7.29-7.47(m，3H，ArH;thiazole)，7.65-7.68(m，1H，ArH)，7.85(m，1H'ArH),8.32(m'1H，ArH)'8.66(m,1H，ArH)實施例7:(1)(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酸乙酯(v,R-2-甲氧基苯基，n=l)參照實施例1實驗操作(2)化合物v(R-3-氯苯基,n-l)的制備方法由化合物iii(n-l，2.00g，6.54mmol)和化合物iv(R-2-甲氧基苯基，2.53g，13.2mmol)制得，得類白色固體1.97g，收率65.3%，mpll7119。C。MS0w/z,C21H27N5O5S):462.3[M+H]+(2)(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-蜀-2-(甲氧亞氨基)乙酸(vi，R-2-甲氧基苯基，n二l)吡啶內鎗鹽硫酸鹽(I5,R-2，3-二氯苯基，Z+='參照實施例1化合物vi(R-3-氯苯基n-l)的制備方法由化合物v(R-2-甲氧基苯基n-l，2.79g,6.05mmol)制得，得白色固體1.66g,收率63.4%，mp215'C(分解)。MS(m/;C19H23N505S):434.2[M+H]+。(3)(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-萄乙酰氨基]噻唑-4-萄-2-(甲氧亞氨基)乙酸苯并噻唑硫酯(Ia,R=2-甲氧基苯基,n=l)參照實施例1化合物Ia(R-3-氯苯基,n-l)的制備方法由化合物vi(R-2-甲氧基苯基,n-l，1.66g，3.83mmol)制得，得類白色固體l,34g，收率60.1%，mpl40-142。C。IR(KBr)v(cm力3300，3119，3058,3020,1694，1686，1593，1523，1500,1451，1416，1243，1054，751,741MS(ra/z，C26H26N604S3):581[M—H]—JHNMR(CDC13)S:2.82(m，4H，piperazine)，3.16(m，4H，piperazine),3.34(s,2H，-CH2CON-),3.87(s，3H，-OCH3)，4.13(s,3H，-OCH3),6.87-7.30(m,5H,ArH;thiazole)，7.43-7.55(m，2H，ArH)，7.93(d,m，ArH)，8.06(d，1H,ArH)，10.50(brs，1H,-CONH-)(4)H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷內鎰鹽硫酸鹽(I3，R-2-甲氧基苯基,Z+=7、3,n=l)參照11的制備方法，由Ia(R-2-甲氧基苯基，n=l，0.17g，0.29mmol)和Ib(Z+=/N、3，O.lOg,0.27mmol)制得，得類白色固體0.19g，收率86.9%，mpl78182"C。1R(KBr)v(cm"):3415,3056，2941,2542，1785，1681,1621，1557,1500，1455，1287，1039MS(ffz/z，C32H4oNs07S2):712.9[M+H]+iHNMR(D20)S:2.29(m，4H，-(CH2)2-)，3.01(s,3H，N+-CH3)，3.56-3.65(m，IOH，-N(CH2)2-;-SCH2;piperazine-4H)，3.73(s,4H，pip醒ine),3.97畫4.00(s，3H,-OCH3)，4.10(s，3H,-OCH3),4.12-4.14(m,2H，3'-CH2),4.45(s，2H,-CH2CON-)，5.49(d，1H，6-H)，5.92(d，1H，7-H)，7.13-7.22(m，2H，ArH),7.34-7.39(m，2H，ArH)，7.60(s，1H，thiazole)實施例8:H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基l噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨萄-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并參照I!的制備方法，由Ia(R-2-甲氧基苯基，n=l，0.16g,0.27mmol)和Ib(Z+=,X}，0.10&0.2511111101)制得，得類白色固體0.13g，收率61.6%，mpl08112。C。IR(KBr)v(cm"):3428，3015，2943，2532'1782，1680，1616，1558，1501，1465，Ull，1043MS(m/z，C35H38N807S2):747.1[M+H]+!HNMR(D2。)S:2.14-2.18(m，2H，pyridinesubst加ent)，3.04-3.23(m，8H，pyridinesubstitu-ent-4H;-SCH2;piperazine-2H)，3.38-3.44(m，6H，piperazine)，3.73(s,3H，-OCH3)，3.84(s,3H,[b]吡啶內総鹽硫酸鹽(I6,R-2-甲氧基苯基，Z+='-OCH3)，4.21(s,2H，-CH2CON-)，5.09(d，1H，6-H),5.74(d，1H,7-H)，5.3l(m，2H,3'-CH2)，6.87-7.06(m，4H，ArH)，7.41(s，lH，thiazole)，7.69(t，1H，ArH)，8.21(d，1H，ArH)，8.48(d,1H，ArH)實施例9:l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨萄-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7，8-四氫喹啉內鐵鹽硫酸鹽(I9,R-2-甲氧基苯基，，n=l)參照11的制備方法，由Ia(R-2-甲氧基苯基，n=l，0.15g，0.26mmol)和Ib(Z+=""，0.10g，0.24mmol)制得，得類白色固體0.12g，收率58.3%，mp85"C(分解)。IR(KBr)v(cm工)3434，3012，2943,2421,1782，1690，1614,1557，1500，1451,1110，1042MS(m/z，C36H40N8O7S2):76U[M+H]+'H麗R(D20)S:1.82-2.10(m，4H，pyridinesubstituent),2.99-3.ll(m，4H，pyridinesubstitu扁ent)，3.48(dd，1H,-SCH2)，3.50-3.56(m，4H，piperazine),3.67(m，4H，piperazine),3.93(s，3H，-OCH3)，4.04(s，3H,-OCH3)，4.41(s，2H，-CH2CON-)，5.3l(d，1H，6-H)，5響92(d，1H，7-H)，5.36-5.57(m，2H，3'-CH2)，7.07-7.34(m，4H，ArH)，7.57(s,1H，thiazole)，7.76(m，1H,ArH)，8.24(m,lH，ArH)，8.59(m，lH,ArH)權利要求1、通式(I)的化合物或其藥用鹽其中R代表取代的或無取代的雜環(huán)、芳環(huán)或芳烷基，取代基可以是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羥基、羧基、酯基。Z+是任選取代的、含有陽離子和N原子的雜環(huán)基團。n為0-5。2、根據(jù)權利要求1的化合物，其中R代表取代的或無取代的芳環(huán)，取代基可以是d-C4烷基、C廠C4烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羥基、羧基、酯基。Z+是飽和或不飽和的、單環(huán)或稠合環(huán)的、含有至少一個或更多個N原子的下式的季銨基團Nn為0-5。3、根據(jù)權利要求l的化合物，其中R代表3-氯苯基、2,3-二氯苯基、2-甲氧基苯基。Z+是下式中任何一個雜環(huán)基團n為1-3。4、根據(jù)權利要求l的化合物，其藥學上可接受的鹽包括通式(I)化合物與下列酸形成鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、丙酮酸、蘋果酸、苯甲酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。5、根據(jù)權利要求1任意一項的化合物，這些化合物或其藥用鹽包括l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)]乙酰氨蜀-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯垸內鎗鹽或其藥用鹽；l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨萄乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲基]-l-甲基吡咯垸內鑰鹽或其藥用鹽；l-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨萄乙酰氨蜀-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲基]-1-甲基吡咯烷內鐵鹽或其藥用鹽；l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡淀內鐡鹽或其藥用鹽；l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氫-5H-環(huán)戊垸并[b]吡啶內鐺鹽或其藥用鹽；H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡咬內鑰鹽或其藥用鹽；l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)]乙酰氨蜀-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6，7，8-四氫喹啉內鎿鹽或其藥用鹽；l-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7,8-四氫喹啉內鐺鹽或其藥用鹽；1-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6，7，8-四氫喹啉內鎿鹽或其藥用鹽。6、根據(jù)權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于通式Ia與通式Ib發(fā)生縮合反應、成鹽。具體如下通式Ib在三乙胺催化下，在DMF、H20中與通式Ia發(fā)生縮合反應、成鹽。S、N-(CH2)-CONH~4其中R、^及n與權利要求l中定義相同。7、根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其中中間體Ia的制備方法如下:R—NN-(CH2)-CONH其中R、Z+及n與權利要求l中定義相同。8、根據(jù)權利要求l化合物在抗菌中的應用.全文摘要本發(fā)明涉及結構式如I的化合物其中R代表取代的或無取代的雜環(huán)、芳環(huán)或芳烷基，取代基可以是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羥基、羧基、酯基。Z⁺是任選取代的、含有陽離子和N原子的雜環(huán)基團。n為0-5。本發(fā)明還涉及這些化合物的藥用鹽、制備方法及其它們在抗菌中的應用。文檔編號A61K31/546GK101323623SQ20081002288公開日2008年12月17日申請日期2008年7月31日優(yōu)先權日2008年7月31日發(fā)明者重任,陽楊,陳國華申請人:中國藥科大學