專利名稱：：一種穩(wěn)定的氯諾昔康溶液劑及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的氯諾昔康溶液劑及其制備方法和其應(yīng)用，特別涉及含有氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽、葡甲胺和磷酸鹽的溶液劑。
背景技術(shù)：
：近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)非甾體抗炎藥進(jìn)行了廣泛的研究，開發(fā)出了一系列具有臨床治療前景的新藥。其中，昔康類非甾體抗炎藥在臨床上發(fā)揮越來越重要的作用，尤其是在C0X-2抑制劑萬絡(luò)等因不良反應(yīng)退市后，更激發(fā)了國(guó)內(nèi)眾多生產(chǎn)廠家對(duì)昔康類非甾體抗炎藥的研發(fā)和銷售熱情。氯諾昔康(又稱"芬諾昔康")是一種新型的昔康類非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥，其化學(xué)名為6-氯-4羥基-2-甲基-3-(2-吡啶胺基甲酰基)-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-1，卜二氧化物，分子式為C^。C1NAS2，分子量為371.82，為一種不定形黃色結(jié)晶物質(zhì)，不溶于水，在氯仿、0.lmol/L氫氧化鈉溶液中微溶，在甲醇、乙腈中極微溶。氯諾昔康具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，能夠用于治療由炎癥引起的急慢性疼痛，如術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、軟組織損傷等；并適合于治療急性中度手術(shù)后疼痛，以及與急性坐骨神經(jīng)痛相關(guān)的疼痛。氯諾昔康具有半衰期短，藥物蓄積的危險(xiǎn)性低等特點(diǎn)，在各類患者中耐受性良好，對(duì)多種疼痛和炎性狀態(tài)顯示強(qiáng)有力的鎮(zhèn)痛和抗炎效果，對(duì)術(shù)中術(shù)后疼痛或中度重度疼痛的鎮(zhèn)痛療效與阿片類藥物相似，可作為阿片類藥物的替代品，但較阿片類藥物具有更好的耐受性，且無成癮性副作用；與其他非甾體抗炎藥相比，氯諾昔康還具有不良反應(yīng)發(fā)生率低的特點(diǎn)，能夠最大限度地降低人體的不良反應(yīng)，已成為臨床安全、有效、副作用小的新型鎮(zhèn)痛藥，被WHO推薦作為控制癌癥疼痛的第一階梯藥。但是，氯諾昔康具有難溶和在溶液劑(又稱"液體制劑"或"溶液制劑")中不穩(wěn)定的理化性質(zhì)，例如，氯諾昔康在水中幾乎不溶，在0.lmol/L氫氧化鈉溶液中微溶，在其溶液劑中存在氧化反應(yīng)和水解裂解反應(yīng)，而產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物。盡管可通過冷凍干燥技術(shù)來提高氯諾昔康溶液劑的穩(wěn)定性，但其冷凍干燥物復(fù)溶后具有非常明顯的混濁度。因此，如何制得穩(wěn)定理想的氯諾昔康制劑尤其是氯諾昔康溶液制劑成為研發(fā)人員迫切需要解決的技術(shù)難題。通常，人們采用在其溶液劑中加入適量酸堿調(diào)其酸堿性，使氯諾昔康成鹽；或者加入配合劑(如聚維酮17PF)形成配合物；或者加入抗氧劑(如抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、氨丁三醇)；或者加入有機(jī)溶劑(丙二醇、聚乙二醇)等方式，來增加其溶解度。另外，中國(guó)專利ZL97197619.8采用加入少量依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，以及中國(guó)專利ZL02129254.X采用加入50-200mg/2ml煙酰胺和/或0.05-0.lg/100ml亞硫酸氫鈉，以解決氯諾昔康制劑的溶解性和穩(wěn)定性問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的氯諾昔康溶液劑，其特征在于，所述溶液劑中包含臨床有效量的氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽、葡甲胺和磷酸鹽。發(fā)明人通過深入研究發(fā)現(xiàn)，在氯諾昔康的溶液劑中加入一定量的葡甲胺和磷酸鹽可明顯提高氯諾昔康的溶解度和穩(wěn)定性。進(jìn)一步，溶液劑中氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為4.0mg-4.8mg/ml,優(yōu)選為4.lmg-4.5mg/ml。進(jìn)一步，溶液劑中葡甲胺的用量為0.5mg-4mg/ml，優(yōu)選為lmg-3mg/ml，更優(yōu)選為1.5-2.5mg/ml，最優(yōu)選為2mg/ml。進(jìn)一步，所述溶液劑中的磷酸鹽選自磷酸鈉鹽或磷酸鉀鹽的任一種或其組合，優(yōu)選為磷酸鈉鹽，更優(yōu)選為磷酸氫二鈉。進(jìn)一步，溶液劑中磷酸鹽的用量為0.2mg-2.4mg/ml，優(yōu)選為0.5mg-2mg/ml。進(jìn)一步，適合本發(fā)明的溶液劑選自注射劑、凍干制劑或噴霧干燥劑，優(yōu)選為凍干制劑(又稱"凍千粉針")?？刹捎帽绢I(lǐng)域熟知的制劑技術(shù)手段來制備。進(jìn)一步，所述凍干制劑是在溶液劑中加入適量的凍干賦形劑，所述的凍干賦形劑選自甘露醇、右旋糖酑、甘氨酸、絲氨酸、賴氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一種或其組合，優(yōu)選為甘露醇或乳德的任一神或其組合，更優(yōu)選為甘露醇，再將所得溶液劑冷凍干燥，即得。進(jìn)一步，所述噴霧干燥劑是將所得溶液劑或加入適量?jī)龈少x形劑后的溶液劑進(jìn)行噴霧干燥，所述的凍干賦形劑選自甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、絲氨酸、賴氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一種或其組合，優(yōu)選為甘露醇或乳糖的任一種或其組合，更優(yōu)選為甘露醇，即得噴霧干燥劑。進(jìn)一步，本發(fā)明的溶液劑適合胃腸外給藥，優(yōu)選所述胃腸外給藥適合于肌肉注射、靜脈注射或眼用途徑給藥。進(jìn)一步，本發(fā)明溶液劑的pH為7.5-10.0，優(yōu)選為8.0-9.5，更優(yōu)選為8.5-9.2。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備穩(wěn)定的氯諾昔康溶液劑的方法，包括如下步驟稱取處方量的氯諾昔康、葡甲胺、磷酸鹽，加入處方量90%的注射用水，攪拌，混勻，緩慢加入適量堿性溶液，攪拌使其充分溶解，調(diào)pH至7.5-10.0，即得。進(jìn)一步，溶液劑中氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為4.0mg-4.8mg/ml，優(yōu)選為4.lmg-4.5mg/ml。進(jìn)一步，溶液劑中葡甲胺的用量為0.5mg-4mg/ml，優(yōu)選為lmg-3mg/ml，更優(yōu)選為1.5-2.5mg/ml，最優(yōu)選為2mg/ml。進(jìn)一步，所述溶液劑中的磷酸鹽選自磷酸鈉鹽或磷酸鉀鹽的任一種或其組合，優(yōu)選為磷酸鈉鹽，更優(yōu)選為磷酸氫二鈉。進(jìn)一步j(luò)溶液劑—中磷酸鹽的用量為(L2mg-2.4mg/ml，優(yōu)選為0.5mg-2mg/ml。進(jìn)一步，本發(fā)明溶液劑的pH為7.5-10.0，優(yōu)選為8.0-9.5,更優(yōu)選為8.5-9.2。進(jìn)一步，所述的堿性溶液由本領(lǐng)域熟知的堿性物質(zhì)加水溶解而得，適合本發(fā)明的堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸氫二鉀的任一種或其組合，優(yōu)選為氣氧化鈉、碳酸鈉、、磷酸鈉、磷酸氫二鈉的任一種或其組合。進(jìn)一步,還可在溶液劑中加入適量的凍干賦形劑，所述的凍干賦形劑選自甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、絲氨酸、賴氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一種或其組合，優(yōu)選^J甘露醇或乳糖的任一種或其組合，更優(yōu)選為甘露醇，再將所得溶液劑冷凍干l即得凍干制劑，進(jìn)一步，可將所得溶液劑或加入適量?jī)龈少x形劑的溶液劑經(jīng)噴霧干燥，所述的凍干賦形劑選自甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、絲氨酸、賴氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一種或其組合，優(yōu)選為甘露醇或乳糖的任一種或其組合，更優(yōu)選為甘露醇，即得噴霧干燥劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種穩(wěn)定的氯諾昔康凍干制劑，所述凍干制劑的組成為氯諾昔康4mg/ml，甘露醇為50mg/ml，葡甲胺為lmg/ml、磷酸氫二鈉為0.6mg/ml，pH為8.0-9.5。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明溶液劑用于制備消炎鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。進(jìn)一步，所述消炎鎮(zhèn)痛藥物選自用于防治急性坐骨神經(jīng)痛相關(guān)的疼痛、癌癥疼痛或由炎癥引起的急慢性疼痛的任一種或其組合，優(yōu)選用作疼痛或炎癥的短期治療。進(jìn)一步，所述的由炎癥引起的急慢性疼痛選自術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病或軟組織損傷的任一種或其組合。本發(fā)明的另一目的在于提供一種控制本發(fā)明藥物溶液劑質(zhì)量的方法，至少包括控制下述任一指標(biāo)或其組合1)pH值為8.0-9.5;或2)溶液的澄清度不得比1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液更濃；或3)有關(guān)物質(zhì)的含量不得超過1%;或4)凍干制劑的含水量不得超過2%;或5)細(xì)菌內(nèi)毒素不得超過12.5EU/ml;或6)溶液劑中氯諾昔康的含量不得少于4mg/ml。進(jìn)一步，所述溶液劑澄清度的測(cè)定為取本發(fā)明的氯諾昔康溶液劑與標(biāo)準(zhǔn)濁度液(中國(guó)藥典2005年版二部附錄KB),分別置納氏比色管中，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx,從水平方向觀察，比較，結(jié)果應(yīng)淺于1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液。進(jìn)一步，溶液劑中有關(guān)物質(zhì)或溶液劑中氯諾昔康的含量測(cè)定方法為高效液相色譜法。進(jìn)一步，所述高效液相色譜法為，用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)PH值至3.1)-乙腈-甲醇(60:31:9)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為264nm;理論板數(shù)按氯諾昔康峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。除非另有說明，本發(fā)明所述的百分比為重量百分比或質(zhì)量重量百分比。具體實(shí)施例方式以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明,本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。實(shí)施例1氯諾昔康注射劑的制備氯諾昔康甘露醇葡甲胺磷酸氫二鈉2%氫氧化鈉溶液4g50glg0.6g注射用水定容至根據(jù)臨床治療所需規(guī)格(2ml/支、1000ml5ml/支或10ml/支)進(jìn)行分裝(實(shí)施例2氯諾昔康注射劑的制備氯諾昔康4g甘露醇50g葡甲胺4g磷酸—ilZL鈉.2」g2%氫氧化鈉溶液適量_注射用水定容至1000ml根據(jù)臨床治療所需規(guī)格(2ml/支、5ml/支或10ml/支)進(jìn)行分裝。實(shí)施例3氯諾昔康凍干制劑的制備氯諾昔康4g甘露醇50g葡甲胺lg磷酸氧三鈉A.€g2%氫氧化鈉溶液適量注射用水定容至1000ml所得注射劑在無菌條件下分裴成2ml/支，進(jìn)行冷凍干燥，得其凍干制劑。實(shí)施例4氯諾昔康凍干制劑的制備氯諾昔康4g甘露醇50g葡甲胺4g磷酸氫二鈉2.4g2%氫氧化鈉溶液適量_注射用水定容至1000ml所得注射劑在無菌條件下分裝成2ml/支，進(jìn)行冷凍干燥，得其凍干制劑。以下通過試驗(yàn)例驗(yàn)證本發(fā)明藥物溶液劑的穩(wěn)定性和其副反應(yīng)。試驗(yàn)例l本發(fā)明氯諾昔康凍干制劑穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)將本發(fā)明的氯諾昔康凍干制劑迸行影響因素試驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，其穩(wěn)定性考察結(jié)果見表l-表3。表1影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2加速試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間(月)性狀可見異物堿度(pH值)溶液的澄清度有關(guān)物質(zhì)％含量％0黃色凍干塊狀物界合規(guī)定9.12<濁度1號(hào)<1.0100.101黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9.14<濁度1號(hào)<1.099.902黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9.13<濁度1號(hào)<1.099.873黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9.14<濁度1號(hào)<1.099.886黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9.12<濁度1號(hào)<1.099.84表3長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間(月)性狀可見異物堿度(PH值)溶液的澄清度有關(guān)物質(zhì)％含呈％0黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9.12<濁度1號(hào)<1.0100.103黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9.14<濁度1號(hào)<1.099.926黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9.13<濁度1號(hào)<1.099.849黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9.14<濁度1號(hào)<1.099.7512黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9,11<濁度1號(hào)<1.099,7818黃色凍干塊狀物符合規(guī)定9.13<濁度1號(hào)<1.099.72結(jié)論由表1-3得知，本發(fā)明的藥物溶液劑尤其是其凍干制劑在上市包裝條件下，各項(xiàng)考察指標(biāo)無明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。試驗(yàn)例2本發(fā)明氯諾昔康溶液劑的全身過敏性試驗(yàn)體重為300-350g的健康豚鼠24只，雌雄各半，隨機(jī)分為四組，即陰性對(duì)照組、陽(yáng)性藥對(duì)照組、受試藥低劑量和高劑量組，每組6只。其中，致敏低劑量組腹腔注射劑量為lmg/0.25ml/kg(為臨床擬用劑量折算量)，致敏高劑量組腹腔注射劑量為4mg/lml/kg(為臨床擬用劑量折算量的4倍量)；激發(fā)低劑量組豚鼠的靜脈注射劑量為2mg/0.5ml/kg，激發(fā)高劑量組靜脈注射劑量為8mg/2tnl/kg。同時(shí)，設(shè)立0.9%的氯化鈉注射液組為陰性對(duì)照；4%的新鮮蛋清生理鹽水液組為陽(yáng)性對(duì)照。致敏共進(jìn)行3次，為連續(xù)間日腹腔注射；在首次致敏后的第14天進(jìn)行靜脈注射給藥激發(fā)試驗(yàn)。即四組分別間日腹腔注射0.將的氯化鈉注射液0.5ml/只、4%的雞蛋清生理鹽水液0.5ml/只和注射用氯諾昔康lmg/O.25ml/kg、4mg/lml/kg,共注射三次，上述各組分別在首次致敏后的第14天時(shí)靜脈注射0.9%的氯化鈉注射液lml/只、4%的雞蛋清生理鹽水液lml/只和注射用氯諾昔康2mg/0.5ml/kg和8mg/lml/kg進(jìn)行激發(fā)過敏實(shí)驗(yàn)，觀察給藥后3小時(shí)內(nèi)的動(dòng)物過敏反應(yīng)情況。在豚鼠靜脈注射激發(fā)給藥后30分鐘內(nèi)，按表4項(xiàng)目進(jìn)行觀察和記錄。豚鼠過敏反應(yīng)癥狀評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果參見表4-表6。表4豚鼠過敏反應(yīng)癥狀評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表6注射用氯諾昔ji過敏k^實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論由表4-表6得知，本發(fā)明的注射用氯諾昔康無明顯致敏性，也未見有過敏性休克，臨床使用安全。試驗(yàn)例3本發(fā)明氯諾昔康溶液劑的溶血性考察試驗(yàn)取干燥試管7支，編號(hào)，按表7加入各種溶液。吸取濃度為4mg/ml的氯諾昔康注射液0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml分'別加入已有2.5ml濃度為2%的家兔紅細(xì)胞混懸液的管l-管5中，并用生理鹽水補(bǔ)充至5ml;第6管為陰性對(duì)照或空白對(duì)照管，即不加受試藥液，而加入5ml0.9%的氯化鈉注射液；第7管為陽(yáng)性對(duì)照或完全溶血對(duì)照管，加入5ml蒸餾水。輕輕搖勻，放入37'C水浴中保溫。從混合后15分鐘至3小時(shí)內(nèi)，觀察上層溶液顏色和下層紅細(xì)胞凝集狀態(tài)。溶血的判斷標(biāo)準(zhǔn)1)全溶血溶液澄明紅色，管底無細(xì)胞殘留；2)部分溶血溶液澄明紅色或棕色，管底有少量紅細(xì)胞殘留；3)無溶血紅細(xì)胞全部下沉，上層液體無色透明；4)凝集雖不溶血，但出現(xiàn)紅細(xì)胞凝集，振搖后不分散，鏡下見紅細(xì)胞聚集在一起5)—般認(rèn)為，1小時(shí)后第3管及在其前的各管出現(xiàn)溶血、部分溶血或凝集反應(yīng)的制劑均不宜供靜脈注射用。在37'C條件下，以l小時(shí)的結(jié)果為準(zhǔn)。結(jié)果見表7。表7注射用氯諾昔康的溶血試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注+++完全溶血，++部分溶血，+凝集，-不溶血，也不凝集。結(jié)論本發(fā)明注射用氯諾昔康未見溶血或凝集現(xiàn)象產(chǎn)生，臨床使用安全。試驗(yàn)例4本發(fā)明氯諾昔康溶液劑的血管刺激性試驗(yàn)體重為2.0-2.5kg的家兔3只，雌雄兼用。分別于左耳靜脈注射0.4mg/0.2ml/kg(折算為人用劑量8mg/次)的注射用氯諾昔康氯化鈉注射液，右耳靜脈注射等量的0.9W的氯化鈉注射液0.2ml/kg為對(duì)照，在2分鐘內(nèi)注射完畢。每日2次，連續(xù)5天，觀察注射部位有無紅斑、水腫；于末次給藥48小時(shí)后，用1%的普魯卡因耳根部局麻后，剪下兩耳放入10%的福爾馬林溶液中固定，然后于耳緣靜脈的不同部位的三個(gè)截面切片(沿向心方向從注射部位開始的1.3cm、2.6cm和4.0cm處，切三張切片)，進(jìn)行病理切片檢査。結(jié)果1)肉眼觀察注射部位和血管周圍無紅斑和水腫現(xiàn)象；2)給藥組的兔耳緣靜脈管壁結(jié)構(gòu)完整，血管無明顯擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞清晰、無腫脹、變性壞死，管壁及管周無明顯炎細(xì)胞浸潤(rùn)，管腔內(nèi)未見血栓形成，與0.9%的氯化鈉注射液空白對(duì)照基本相似。表明本發(fā)明的注射用氯諾昔康對(duì)注射部位及血管無明顯的刺激性，符合肌肉注射、靜脈注射和眼用制劑的質(zhì)量要求。試驗(yàn)例5本發(fā)明氯諾昔康溶液劑的肌肉刺激性試驗(yàn)取體重2,02.5kg健康家兔4只，分別于兔左側(cè)股四頭肌注射注射用氯諾昔康(4mg/ml)lml/只，右側(cè)股四頭肌注射0.9%的氯化鈉注射液lml/只。注射1次后48小時(shí)，處死動(dòng)物，解剖家兔，取出兩側(cè)的股四頭肌，找出注射點(diǎn)，剖開肌肉，肉眼觀察后，放入10%的福爾馬林溶液中固定，進(jìn)行病理切片檢査。結(jié)果1)肉眼觀察注射部位和周圍無明顯出血和壞死現(xiàn)象；2)給藥組的兔股四頭肌結(jié)構(gòu)完整，橫紋清晰，間質(zhì)血管無明顯擴(kuò)張充血，血管腔內(nèi)未見附壁血栓，間質(zhì)也未見急慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)及出血現(xiàn)象與0.9%的氯化鈉注射液空白對(duì)照相比，無明顯差異。表明本發(fā)明注射用氯諾昔康對(duì)肌肉注射部位及周圍無明顯的剌激性，符合肌肉注射、靜脈注射和眼用制劑的質(zhì)量要求。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的氯諾昔康溶液劑，其特征在于，所述溶液劑中包含臨床有效量的氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽、葡甲胺和磷酸鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液劑，所述溶液劑中氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為4.0mg-4.8mg/ml，優(yōu)選為4.lmg-4.5mg/ml。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液劑，所述溶液劑中葡甲胺的用量為0.5mg-4mg/ml，優(yōu)選為lmg-3mg/ml，更優(yōu)選為1.5-2.5mg/ml，最優(yōu)選為2mg/ml。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液劑，所述溶液劑中的磷酸鹽選自磷酸鈉鹽或磷酸鉀鹽的任一種或其組合，優(yōu)選為磷酸鈉鹽，更優(yōu)選為磷酸氫二鈉。5、-根據(jù)權(quán)利寡求4所述的溶液劑，所述溶液郝中磷酸鹽的用量為0.2mg-2.4mg/ml，優(yōu)選為0.5mg-2mg/ml。6、根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的溶液劑，適合本發(fā)明的溶液劑選自注射劑、凍干制劑或噴霧干燥劑，優(yōu)選為凍干制劑。7、一種穩(wěn)定的氯諾昔康凍干制劑，所述凍干制劑的組成為氯諾昔康4mg/ml，甘露醇為50mg/ml，葡甲胺為lmg/ml、磷酸氫二鈉為0.6mg/ml，pH為8.0-9.5。8、一種制備權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)所述氯諾昔康溶液劑的方法，包括如下步驟稱取處方量的氯諾昔康、葡甲胺、磷酸鹽，加入處方量90%的注射用水，攪掙，棍,，鍰慢加入適性溶液，使其充分溶解，調(diào)pH至7.5-10.0,即得。9、權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的氯諾昔康溶液劑或凍干制劑用于制備消炎鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。10、一種控制用于權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的氯諾昔康溶液劑或凍干制劑質(zhì)量的方法，至少包括控制下述任一指標(biāo)或其組合1)pH值為8.0-9.5;或2)溶液的澄清度不得比1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液更濃；或3)有關(guān)物質(zhì)的含量不得超過1%;或4)凍干制劑的含水量不得超過2%;或5)細(xì)菌內(nèi)毒素不得超過12.5EU/ml;或6)溶液劑中氯諾昔康的含量不得少于4mg/ml。全文摘要本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的氯諾昔康溶液劑及其制備方法和其應(yīng)用，所述溶液劑含有氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽、葡甲胺和磷酸鉀鹽和/或磷酸鈉鹽，并具有良好的溶解性、穩(wěn)定性和安全性。本發(fā)明的溶液劑適合肌肉注射、靜脈注射或眼用途徑等胃腸外給藥，適合本發(fā)明的溶液劑選自注射劑、凍干制劑或噴霧干燥劑，優(yōu)選為凍干制劑。文檔編號(hào)A61K47/18GK101278906SQ20081002499公開日2008年10月8日申請(qǐng)日期2008年5月22日優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日發(fā)明者封思陽(yáng),王晨霞申請(qǐng)人:南京易亨制藥有限公司