專利名稱：一種阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法、所得的阿德福韋酯無水結(jié)晶物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及核苷類藥物領(lǐng)域，具體地說涉及阿德福韋酯無水結(jié)晶 物的制備方法、所得的產(chǎn)品及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯，其化學(xué)名稱為9-{[2-[[雙(特戊酰氧基)甲氧基]
磷酰基]甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一種新型的HBV DNA聚合酶抑制劑， 阿德福韋酯能有效地抑制HBV DNA的復(fù)制，使HBV DNA滴度迅速降低。 在出現(xiàn)拉米夫定抗藥性的患者中，阿德福韋酯同樣能夠繼續(xù)有效地抑 制變異株。其對(duì)人和動(dòng)物的反轉(zhuǎn)錄病毒感染(如HIV、 SIV、 FIV等)、 各種肝炎病毒感染(如HBV、 HCV等)和DNA病毒感染(如皰疹病毒、， HSV1、 HSV2等)顯示出較好的抗病毒活性。
目前公開的幾種阿德福韋酯結(jié)晶物，生產(chǎn)成本高，結(jié)晶物純度較 低，這樣的結(jié)晶物應(yīng)用于制備治療抗乙型肝炎病毒藥物中，抗病毒活 性性能不高。中國專利CN101054393公開了一種阿德福韋酯無水結(jié) 晶物，其特征在于XRD:使用Cu-Ka輻射，以度2 9表示的X射 線粉末衍射光譜在約3.2、 6.5、 8.6、 15.7、 19.6、 21.6有特征吸 收峰；DSC: DSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)诩s80°C;紅外吸收光譜KBr壓片，在 約3287cm1、 3175cnf1、 1753cm—\ 1254cnf1、 1147 cm—1、 1025cm_1、 970cm—1 有特征吸收峰。但該發(fā)明公開的阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法結(jié) 晶收率及結(jié)晶純度一般。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種生產(chǎn)成本低、結(jié)晶收率高， 結(jié)晶物純度高的阿德福韋酯無水結(jié)晶物制備方法；本發(fā)明要解決的另 一技術(shù)問題是提供一種區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)的阿德福韋酯無水結(jié)晶物及 該阿德福韋酯無水結(jié)晶物的應(yīng)用。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是 一種阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法，步驟為A、將阿德福韋酯粗品用95%乙醇溶解；B、在結(jié)晶釜 中加入醚，攪拌降溫至2 5°C，將步驟A所得的阿德福韋酯溶解液滴 加進(jìn)結(jié)晶釜中，攪拌結(jié)晶；C、將步驟C的結(jié)晶物過濾，收集結(jié)晶物 濕品，再烘干處理，所述的醚是異丙醚、正丁醚、仲丁醚中的一種或 者幾種混合物。
進(jìn)一步上述阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法中，所述步驟A 中，加熱阿德福韋酯粗品溶解液至40士1(TC時(shí)，阿德福韋酯粗品完 全溶解，再降溫至10士2'C以后，裝入恒壓漏斗，該恒壓漏斗是本領(lǐng) 域技術(shù)人員常用的恒壓漏斗。所述步驟B中，阿德福韋酯粗品結(jié)晶后， 低溫保溫20 50分鐘，步驟C中所述的烘干處理是在減壓烘箱中減 壓烘干處理，溫度升高至30 5(TC、真空為-0. 05 -0. lmpa。所述 的95%乙醇重量是阿德福韋酯粗品重量的1. 2 2. 5倍。所述醚的重 量是阿德福韋酯粗品重量的3. 5 150倍。
上述阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法簡單，易操作，所得結(jié)晶 收率高達(dá)96%以上，結(jié)晶物純度達(dá)到99.5%以上。
本發(fā)明還提供了一種阿德福韋酯無水結(jié)晶物及其用于制備治療 抗乙型肝炎病毒藥物的應(yīng)用。所述晶型使用Cu-Ka輻射，以29角度 和晶面距離d值表示的X射線粉末衍射光譜在3. 18 (27. 76)、 6. 46 (13. 67)、 8. 12(10. 88)、 13. 56(6. 52)、 15. 28(5. 64)、 18. 32(4. 84)、 19.40 (4.57)、 20. 12 (4.41)有特征峰。所述阿德福韋酯晶型的DSC 吸熱轉(zhuǎn)變溫度在8rC。所述阿德福韋酯晶型的紅外吸收光譜KBr壓 片，在3361cm匿1、 3287 cm層1、 3155 cm匿1、 3122 cm—'、 2976 cm—\ 1756 cm—1、 1260 cnf1、 1139 cm習(xí)1、 1029 cnf1、 970 cnf'有特征峰。這種結(jié)晶 物的活性好，它應(yīng)用于制備治療抗乙型肝炎病毒藥物的應(yīng)用中時(shí)，顯 示很好的抗病毒活性。


圖1為本發(fā)明的阿德福韋酯無水結(jié)晶的X射線粉末衍射光譜圖。
圖2為本發(fā)明的阿德福韋酯無水結(jié)晶的紅外吸收光譜圖。
圖3為本發(fā)明的阿德福韋酯無水結(jié)晶的DSC圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的主旨是通過改變阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法，由
此提高阿德福韋酯無水結(jié)晶物的結(jié)晶收率和純度。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì) 本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳述，實(shí)施例中所提及的內(nèi)容并非對(duì)本發(fā)明的 限定，制備過程中各個(gè)原材料的選擇可因地制宜而對(duì)結(jié)果并無實(shí)質(zhì)性 影響。
首先，簡述本發(fā)明方法的基本方案。 一種阿德福韋酯無水結(jié)晶物
的制備方法，步驟為A、將阿德福韋酯粗品用95%乙醇溶解；B、在 結(jié)晶釜中加入醚，攪拌降溫至2 5°C，將步驟A所得的阿德福韋酯溶 解液滴加進(jìn)結(jié)晶釜中，攪拌結(jié)晶；C、將步驟C的結(jié)晶物過濾，收集 結(jié)晶物濕品，再烘干處理。所述步驟A中，加熱阿德福韋酯粗品溶解 液至40壬1(TC時(shí)，阿德福韋酯粗品完全溶解，再降溫至10±2°C以后，. 裝入恒壓漏斗。所述步驟B中，結(jié)晶后，低溫保溫20 50分鐘。步 驟C中所述的烘干處理是在減壓烘箱中減壓烘干處理，溫度升高至 30 50°C、真空為-0.05 -0. l卿a。所述的烘干處理是在40 50°C 溫度下減壓烘干。所述的醚是異丙醚、正丁醚、仲丁醚中的一種或者 幾種混合物。所述的溶解阿德福韋酯粗品時(shí)所用的95%乙醇與阿德福 韋酯粗品的重量比為1:1.2 2.5。所述醚與阿德福韋酯粗品重量比 為1: 3. 5 150倍。
實(shí)施例l
將100g阿德福韋酯粗品溶解于200ml樣95%乙醇，加熱至40°C 溶解，再降溫至10°C，裝入恒壓漏斗中。在5000ml三口瓶中加入 3000ml異丙醚，攪拌降溫至2。C，然后將阿德福韋酯溶液滴加到異丙 醚中。然后在2'C保溫?cái)嚢?5分鐘，過濾，濾餅用異丙醚洗滌，50 "C減壓烘干，得96. 5g阿德福韋酯無水結(jié)晶。采用HPLC測(cè)定含量 99. 8%，其X射線粉末衍射光譜圖見附圖1，紅外吸收光譜圖見附圖2， DSC圖見附圖3。
實(shí)施例2
將100g阿德福韋酯粗品溶解于200ml95y。乙醇，加熱至45。C溶解， 再降溫至12°C，裝入恒壓漏斗中。在5000ml三口瓶中加入3000ml 正丁醚，攪拌降溫至3"C，然后將阿德福韋酯溶液滴加到正丁醚中。 然后在3-C保溫?cái)嚢?0分鐘，過濾，濾餅用正丁醚洗滌，45'C減壓 烘干，得98g阿德福韋酯無水結(jié)晶。采用HPLC測(cè)定含量99. 6%，其X
射線粉末衍射光譜圖見附圖1，紅外吸收光譜圖見附圖2， DSC圖見 附圖3。
實(shí)施例3
將100g阿德福韋酯粗品溶解于200ml95呢乙醇，加熱至5(TC溶解， 再降溫至11°C，裝入恒壓漏斗中。在5000ml三口瓶中加入3000ml 仲丁醚，攪拌降溫至4'C，然后將阿德福韋酯溶液滴加到仲丁醚中。 然后在2'C保溫?cái)嚢?.5hr，過濾，濾餅用仲丁醚洗滌，5(TC減壓烘 干，得98.3g阿德福韋酯無水結(jié)晶。采用HPLC測(cè)定含量99. 8%，其X 射線粉末衍射光譜圖見附圖1，紅外吸收光譜圖見附圖2， DSC圖見 附圖3。
實(shí)施例4
將100g阿德福韋酯粗品溶解于200ml95。/。乙醇，加熱至5(TC溶解， 再降溫至irC，裝入恒壓漏斗中。在5000ml三口瓶中加入3000ml 仲丁醚與正丁醚，攪拌降溫至4'C，然后將阿德福韋酯溶液滴加到仲 丁醚中。然后在2t:保溫?cái)嚢?.5hr，過濾，濾餅用仲丁醚洗滌，50 t:減壓烘干，得98. 3g阿德福韋酯無水結(jié)晶。采用HPLC測(cè)定含量 99. 8%,其X射線粉末衍射光譜圖見附圖1,紅外吸收光譜圖見附圖2， DSC圖見附圖3。
實(shí)施例5
將100g阿德福韋酯粗品溶解于200ml95呢乙醇，加熱至45"C溶解， 再降溫至12°C，裝入恒壓漏斗中。在5000ml三口瓶中加入3000ml 正丁醚、仲丁醚與正丁醚的混合物，攪拌降溫至3"C，然后將阿德福 韋酯溶液滴加到正丁醚中。然后在3'C保溫?cái)嚢?0分鐘，過濾，濾 餅用正丁醚洗滌，45'C減壓烘干，得98g阿德福韋酯無水結(jié)晶。采用 HPLC測(cè)定含量99.69&，其X射線粉末衍射光譜圖見附圖1，紅外吸收 光譜圖見附圖2， DSC圖見附圖3。
以下結(jié)合實(shí)例對(duì)阿德福韋酯無水結(jié)晶物應(yīng)用于制備治療抗乙型 肝炎病毒藥物的應(yīng)用中時(shí)，抗病毒活性的試驗(yàn)，。
實(shí)施例6
將上述阿德福韋酯無水結(jié)晶物加上本領(lǐng)域常用的載體與調(diào)配方 法，制成片劑，每片含本發(fā)明的阿德福韋酯無水結(jié)晶10mg。
成分
阿德福韋酯無水結(jié)晶 微晶纖維素
羧甲基淀粉鈉 應(yīng)只是鎂
10mg片劑用量
10mg
55mg
45mg
3mg
2mg
溶出度實(shí)驗(yàn)
采用中國藥典2000版二部規(guī)定的方法，并采用500ml水作為溶 出介質(zhì)，漿法75rpm，對(duì)實(shí)施例6的制劑進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)，45分 鐘的平均溶出度為99. 68%
采用實(shí)施例6相同的方法，對(duì)Gilead Sciences公司的H印sera 片劑進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)，45分鐘的平均溶出度為93. 3%
用上述阿德福韋酯10mg片劑治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎 患者12周，血清HBV DNA水平較用藥前下降(3. 01 ±1.81) loglO 拷貝/ml，而繼續(xù)服用拉米夫定12的受試者血清HBV DNA水平較前僅 下降(0.78±1.63) loglO拷貝/ml，兩組差異具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義；服用上述阿德福韋酯12周血清HBV DNA水平下降》21og10拷 貝/ml的受試者比例為61.79%，而服用拉米夫定12的受試者血清 HBV DNA水平較下降》21oglO拷貝/ml的受試者比例僅為17.74%, 兩組差異具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
用上述阿德福韋酯治療12周，血清ALT均值下降(35. 94±73. 74) U/L，而繼續(xù)服用拉米夫定12的受試者血清ALT水平反而增加(2. 75 ±108.46) U/L，兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.008)， 115例受試者 接受48周阿德福韋酯治療血清ALT均值下降(51.30±78.07) U/L， 血清HBV DM水平下降均值為(4. 763.01±2.45) 1ogl0拷貝/ml。
對(duì)比例
實(shí)施例7
實(shí)施例8
權(quán)利要求
1、一種阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法，步驟為A、將阿德福韋酯粗品用95％乙醇溶解；B、在結(jié)晶釜中加入醚，攪拌降溫至2～5℃，將步驟A所得的阿德福韋酯溶解液滴加進(jìn)結(jié)晶釜中，攪拌至結(jié)晶；C、將步驟B的結(jié)晶物過濾，收集結(jié)晶物濕品，再烘干處理；所述的醚是異丙醚、正丁醚、仲丁醚中的一種或者幾種混合物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法，其特 征在于:所述的步驟A中，加熱阿德福韋酯粗品溶解液至40士10'C時(shí)，阿 德福韋酯粗品完全溶解，再降溫至10士2"C。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法，其特 征在于:所述的步驟B中，阿德福韋酯無水結(jié)晶物結(jié)晶后，低溫保溫20 50分鐘。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法，其特 征在于:所述的步驟C中，烘干處理是在減壓烘箱中減壓烘干處理，溫度 升高至30 50°C、真空為-O. 05 -0. lmpa。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法，其特 征在于:溶解阿德福韋酯粗品時(shí)所用的95%乙醇與阿德福韋酯粗品的重量 比為1:1. 2 2. 5。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法，其特 征在于所述醚與阿德福韋酯粗品重量比為1: 3.5 150倍。
7、 一種根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述制備方法所得的阿德福韋酯 無水結(jié)晶物，其特征在于所述晶型使用Cu-Ka輻射，以29角度和晶面 距離d值表示的X射線粉末衍射光譜在3. 18 (27.76) 、 6.46 (13.67)、 8.12 (10.88) 、 13.56 (6.52) 、 15.28 (5.64) 、 18.32 (4.84) 、 19,40(4.57) 、 20.12 (4.41)有特征峰。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的阿德福韋酯無水結(jié)晶物，其特征在于所 述阿德福韋酯晶型的DSC吸熱轉(zhuǎn)變溫度在81°C 。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的阿德福韋酯無水結(jié)晶物，其特征在于所 述阿德福韋酯晶型的紅外吸收光譜KBr壓片，在3361cm—'、 3287 cm—\ 3155 cm1、 3122 cm—1、 2976 cm1、 1756 cnf1、 1260 cm—'、 1139 cnf1、 1029cm—1 970 cm—1有特征峰。
10、 一種根據(jù)權(quán)利要求7 9中任一項(xiàng)所述的阿德福韋酯無水結(jié)晶物 用于制備治療抗乙型肝炎病毒藥物的應(yīng)用。
全文摘要
一種阿德福韋酯無水結(jié)晶物的制備方法、所得的阿德福韋酯無水結(jié)晶物及其應(yīng)用，步驟為A.將阿德福韋酯粗品用95％乙醇溶解；B.在結(jié)晶釜中加入醚，攪拌降溫至2～5℃，將步驟A中所得的阿德福韋酯溶解液滴加進(jìn)結(jié)晶釜中，攪拌至結(jié)晶；將結(jié)晶物過濾，收集結(jié)晶物濕品，再烘干處理，所述的醚是異丙醚、正丁醚、仲丁醚中的一種或者幾種混合物。所得結(jié)晶收率達(dá)到96％以上，結(jié)晶物純度達(dá)到99.5％以上。阿德福韋酯無水結(jié)晶物用于制備治療抗乙型肝炎病毒藥物的應(yīng)用，產(chǎn)品活性好。
文檔編號(hào)A61K31/675GK101343290SQ200810028388
公開日2009年1月14日 申請(qǐng)日期2008年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月24日
發(fā)明者崔錦棟, 瞿東方, 立 魯, 龔美義 申請(qǐng)人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司