專利名稱：氧化阿樸菲衍生物的用途及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氧化阿樸菲衍生物的用途及其組合物。

背景技術(shù)：
腫瘤是一類威脅人類健康及生命的嚴(yán)重疾病.據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計(jì)資料表明目前全世界每年約有1000萬人發(fā)生腫瘤，700萬人死亡，腫瘤已成為僅次于心血管疾病的人類第二殺手.因此，腫瘤防治受到社會(huì)各界的普遍關(guān)注。腫瘤化學(xué)治療(以下簡(jiǎn)稱化療)是腫瘤治療的三個(gè)基本手段之一，經(jīng)過50多年的發(fā)展，用于腫瘤治療的藥物已取得了巨大的成就，獲得了一大批具有不同作用機(jī)制的臨床抗腫瘤藥物，遺憾的是這些抗腫瘤藥物都有不同程度的毒副作用，因而在臨床上使許多病人不能堅(jiān)持連續(xù)接受治療。
中國(guó)專利00103296.8公開了兩個(gè)新化合物，分別命名為Thaliatraplextine和Thaliatraplexine，結(jié)構(gòu)式如下。

經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)表明，該兩個(gè)化合物對(duì)有關(guān)人癌及小鼠癌細(xì)胞株具有明顯抑制作用。
中國(guó)專利01133703.6公開了一類具有抑制肝炎病毒(包括甲，乙，丙型肝炎病毒)活性作用的阿樸菲型生物堿，結(jié)構(gòu)式如下
中國(guó)專利申請(qǐng)2005100296263公開了結(jié)構(gòu)式如下的阿樸菲類和氧化阿樸菲類生物堿的用途。

該阿樸菲類和氧化阿樸菲類生物堿是很有效的免疫抑制劑，其通過抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)用于治療自身免疫性疾病、炎癥反應(yīng)或由自身免疫疾病及其相關(guān)疾病所導(dǎo)致的具有組織損傷或感染的功能異常、移植的排異反應(yīng)、由骨髓(造血干細(xì)胞)移植造成的移植物抗宿主疾病或過敏性疾病。
Ivanovska等人研究發(fā)現(xiàn)，氧化阿樸菲類化合物氧海罌粟堿具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用。以2mg/kg的劑量給與時(shí)，氧海罌粟堿能顯著增強(qiáng)宿主對(duì)病原體的抵抗能力；劑量為10mg/kg時(shí)，氧海罌粟堿則能抑制有絲分裂原誘導(dǎo)的脾細(xì)胞增殖(Ivanovska N，Hristova M，Philipov S.Pharmacol Res，2000，41(1)99-105)。Chang等人研究表明，氧海罌粟堿顯示了較強(qiáng)的抗血小板凝集的活性(Chang FR，Wei JL，Teng CM，Wu YC.J Nat Prod，1998，61(12)1457-1461)。
美國(guó)專利US4093717揭示了氧海罌粟堿可用于治療細(xì)菌感染，尤其對(duì)于格蘭氏陽性菌、真菌及抗酸菌顯示較好的抑菌活性。
美國(guó)專利申請(qǐng)US2006211723揭示了氧海罌粟堿可用于治療血管病變引起的疾病，如局部缺血、代謝性疾病。
但對(duì)于氧化阿樸菲類化合物是否具有抗腫瘤活性以及增強(qiáng)有絲分裂抑制劑的抗腫瘤效果卻沒有報(bào)道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題為針對(duì)現(xiàn)有抗腫瘤藥物所存在的毒副作用，提供一種新型抗腫瘤藥物組合物或藥盒以及氧化阿樸菲類化合物在制備抗腫瘤藥物和抗腫瘤藥物增敏劑中的用途。
一方面，本發(fā)明公開了如結(jié)構(gòu)通式I所示的氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物在制備抗腫瘤藥物中的用途，
其中，R1，R2，R5和R6分別選自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，On Pr(n表示正)或Oi Pr(i表示異)，或R1和R2連接形成-OCH2O-，或R5和R6連接形成-OCH2O-；R3和R4分別選自H，OH，O-acyl，OMe，F(xiàn)，Cl，Br，NO2或CN；R7分別選自H，OH，O-acyl或OMe。
在另一優(yōu)選例中，R1和R2連接形成-OCH2O-。
在另一優(yōu)選例中，R5和R6連接形成-OCH2O-。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、檸檬酸或反丁烯二酸。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與堿金屬或堿土金屬所形成的鹽，所述的堿金屬或堿土金屬選自鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鋅或鋰。
在另一優(yōu)選例中，所述的植物提取物為自木蘭科、番荔枝科、罌粟科植物的提取物。
在另一優(yōu)選例中，所述的植物提取物為罌粟科植物延胡索的提取物。
在另一優(yōu)選例中，所述的氧化阿樸菲類化合物選自9-羥基-2-異丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，1，2，3-甲氧基-7-氧化阿樸菲，2，9-異丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，1，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，11-羥基-1，2-亞甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿樸，或1，2-亞甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿樸菲。
在另一優(yōu)選例中，所述氧化阿樸菲類化合物為1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲。
在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤選自尤因肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠瘤，脊髓腫瘤、乳癌、結(jié)腸直腸癌、進(jìn)展期結(jié)腸直腸腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、胰癌、腦垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤、胃癌、食道癌、小腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸類癌性腫瘤、膽囊癌、睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內(nèi)膜癌、陰部癌、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、輸卵管癌、子宮肉瘤、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉頭癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻竇癌、鼻咽癌、兒童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、發(fā)狀細(xì)胞性白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、血漿細(xì)胞性白血病、骨髓分化不良癥候群、骨髓增生性病癥、再生障礙性貧血、范可尼貧血、特發(fā)性巨球蛋白血癥、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚型T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞林巴瘤、AIDS相關(guān)性淋巴瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細(xì)胞癌、兒童軟組織肉瘤、成人軟組織肉瘤、卡波希肉瘤、腎癌維爾姆斯腫瘤、膀膚癌、尿道癌或轉(zhuǎn)移性細(xì)胞癌。
在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤為腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、皮膚癌或胃癌。
另一方面，本發(fā)明公開了如結(jié)構(gòu)通式I所述的氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物在制備抗腫瘤藥物的增敏劑中的用途。
在另一優(yōu)選例中，所述抗腫瘤藥物選自烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥、細(xì)胞有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素類、金屬配位化合物類或激素類。
在另一優(yōu)選例中，所述抗腫瘤藥物為細(xì)胞有絲分裂抑制劑。
在另一優(yōu)選例中，所述細(xì)胞有絲分裂抑制劑選自長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、秋水仙胺、秋水仙堿、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他賽中的一種或多種。
另一方面，本發(fā)明公開了一種抗腫瘤藥物組合物，它包含以下組分 (a)第一活性成分如結(jié)構(gòu)通式I所示的氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物； (b)第二活性成分抗腫瘤藥物；和 (c)藥學(xué)上可接受的載體； 其中，氧化阿樸菲類化合物和抗腫瘤藥物的重量之和占組合物總重量的0.1-99.9％，并且所含的氧化阿樸菲類化合物與抗腫瘤藥物的重量比為1∶100-100∶1。
在另一優(yōu)選例中，所述的氧化阿樸菲類化合物與抗腫瘤藥物的重量份比為1∶20-20∶1。
在另一優(yōu)選例中，所述的氧化阿樸菲類化合物與抗腫瘤藥物的重量份比為1∶5-5∶1。
在另一優(yōu)選例中，所述抗腫瘤藥物選自烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥、細(xì)胞有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素類、金屬配位化合物類或激素類。
在另一優(yōu)選例中，所述抗腫瘤藥物為細(xì)胞有絲分裂抑制劑。
在另一優(yōu)選例中，所述細(xì)胞有絲分裂抑制劑選自長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、秋水仙胺、秋水仙堿、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他賽中的一種或多種。
在另一優(yōu)選例中，所述組合物的劑型選自注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑或栓劑。
另一方面，本發(fā)明公開了一種抗腫瘤藥物藥盒，包括 a)活性成分為如結(jié)構(gòu)通式I所示的氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物的藥物制劑； b)抗腫瘤藥物制劑。
在另一優(yōu)選例中，所述抗腫瘤藥物選自烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥、細(xì)胞有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素類、金屬配位化合物類或激素類。
在另一優(yōu)選例中，所述抗腫瘤藥物為細(xì)胞有絲分裂抑制劑。在另一優(yōu)選例中，所述細(xì)胞有絲分裂抑制劑選自長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、秋水仙胺、秋水仙堿、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他賽中的一種或多種。
據(jù)此，本發(fā)明提供了一種能夠有效治療腫瘤、以及降低有絲分裂抑制劑毒性的方法。



圖1.ADMSO對(duì)HGC細(xì)胞作用(陰性對(duì)照)后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期結(jié)果； 圖1.B氧海罌粟堿(0.25μM)對(duì)HGC細(xì)胞作用(單獨(dú)用藥a組)后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期結(jié)果； 圖1.C氧海罌粟堿(1μM)對(duì)HGC細(xì)胞作用(單獨(dú)用藥b組)后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期結(jié)果； 圖1.D氧海罌粟堿(30μM)對(duì)HGC細(xì)胞作用(單獨(dú)用藥c組)后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期結(jié)果； 圖1.E長(zhǎng)春新堿(50nM)對(duì)HGC細(xì)胞作用(單獨(dú)用藥d組)后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期結(jié)果； 圖1.F紫杉醇(50nM)對(duì)HGC細(xì)胞作用(單獨(dú)用藥e組)后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期結(jié)果； 圖1.G氧海罌粟堿(0.25μM)+長(zhǎng)春新堿(25nM)對(duì)HGC細(xì)胞作用(聯(lián)合用藥a組)后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期結(jié)果； 圖1.H氧海罌粟堿(0.25μM)+紫杉醇(25nM)對(duì)HGC細(xì)胞作用(聯(lián)合用藥b組)后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期結(jié)果。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用；另外氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物與抗腫瘤藥物合用時(shí)，具有顯著的協(xié)同增效作用，可以顯著降低抗腫瘤藥物的用量，從而降低其毒副作用。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
如本文所用，本發(fā)明化合物指具有如下結(jié)構(gòu)的式I化合物
其中，R1，R2，R5和R6分別選自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，On Pr(n表示正)或Oi Pr(i表示異)，或R1和R2連接形成-OCH2O-，或R5和R6連接形成-OCH2O-；R3和R4分別選自H，OH，O-acyl，OMe，F(xiàn)，Cl，Br，NO2或CN；R7分別選自H，OH，O-acyl或OMe。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，R1和R2連接形成-OCH2O-；R3和R4分別選自H，OH，O-acyl，OMe，F(xiàn)，Cl，Br，NO2或CN；R5和R6分別選自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，On Pr(n表示正)或Oi Pr(i表示異)；R7分別選自H，OH，O-acyl或OMe。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，R1和R2分別選自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，On Pr(n表示正)或Oi Pr(i表示異)；R3和R4分別選自H，OH，O-acyl，OMe，F(xiàn)，Cl，Br，NO2或CN；R5和R6連接形成-OCH2O-；R7分別選自H，OH，O-acyl或OMe。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的氧化阿樸菲類化合物選自9-羥基-2-異丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，1，2，3-甲氧基-7-氧化阿樸菲，2，9-異丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，1，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，11-羥基-1，2-亞甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿樸，或1，2-亞甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿樸菲。
上述氧化阿樸菲類化合物結(jié)構(gòu)式如下
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物是具有式II結(jié)構(gòu)的1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲(又稱氧海罌粟堿)
本發(fā)明通式(I)所表示的化合物可參照中國(guó)專利申請(qǐng)2005100296263、美國(guó)專利申請(qǐng)US2006211723和美國(guó)專利US4093717所描述的工藝得到或參照本發(fā)明實(shí)施例從木蘭科、番荔枝科、罌粟科植物中提取。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指上述化合物能保持原有生物活性并且適合于醫(yī)藥用途的某些鹽類。通式(I)所表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽有兩種形成形式一是與酸形成的鹽；另一是與堿或者堿金屬形成的鹽。與通式(I)所表示的化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽的酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸。合適的無機(jī)酸包括鹽酸，硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可選自脂肪族、環(huán)脂肪族、芳香性、雜環(huán)羧酸和磺酸類有機(jī)酸；其實(shí)例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、檸檬酸、反丁烯二酸、烷基磺酸等。與通式(I)所表示的化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽的堿金屬包括鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁或鋅等。
本發(fā)明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的各種異構(gòu)型式。包括非鏡像異構(gòu)體、鏡像異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和“E”或“Z”構(gòu)型異構(gòu)體的幾何異構(gòu)體等。
本發(fā)明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的消旋體或/和鏡像異構(gòu)物/或/和非鏡像異構(gòu)物的混合物。
此外，通式(I)所表示的化合物在應(yīng)用上也涵蓋該化合物的溶劑化及非溶劑化型式。因此，各式均包括具有所指明構(gòu)造的化合物，包括其水合及無水合型式。
除了通式(I)所表示的化合物外，不同具體實(shí)施方案包括藥學(xué)上可接受的鹽，前藥和該等化合物的活性代謝物。和該等代謝物的藥學(xué)上可接受的鹽。
“前藥”是一種通式(I)所表示的衍生物，借助于在體內(nèi)代謝的方式將其于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化(例如藉由水解，還原或氧化)成通式(I)所表示的化合物。例如，可以將通式(I)所表示的、含有羥基基團(tuán)的化合物與酸反應(yīng)制備成相應(yīng)的酯。相應(yīng)的酯即為前藥，可以再活體內(nèi)水解母體藥物。適合來制備“前藥”的酸包括但不限于乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、草酸、水楊酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、亞甲基-雙-β-羥基萘酸、龍膽酸、羥乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
可將含有式I化合物的植物提取物直接給藥。通常，在提取物中式I化合物的純度按重量計(jì)應(yīng)在0.01-99.9％，更佳地為20-98％。也可以制成純凈形式的式I化合物、或各種形式的式I化合物的制劑后，用于給藥。
用途 本發(fā)明通式(I)所示的化合物可用以治療各種腫瘤，包括但不限于骨癌類，包括尤因肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤等；腦和CNS腫瘤，包括聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠瘤和其他腦腫瘤，脊髓腫瘤、乳癌、結(jié)腸直腸癌、進(jìn)展期結(jié)腸直腸腺癌；內(nèi)分泌癌類，包括腎上腺皮質(zhì)癌、胰癌、腦垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤；胃腸癌類，包括胃癌、食道癌、小腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸類癌性腫瘤、膽囊癌；泌尿生殖器癌類，包括翠丸癌、陰莖癌、前列腺癌；婦科癌類，包括子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內(nèi)膜癌、陰部癌、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、輸卵管癌、子宮肉瘤；頭和頸部腫瘤類，包括口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉頭癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻竇癌、鼻咽癌；血癌類，包括兒童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、發(fā)狀細(xì)胞性白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、血漿細(xì)胞性白血病；骨髓癌血液病癥，包括骨髓分化不良癥候群、骨髓增生性病癥、再生障礙性貧血、范可尼貧血、特發(fā)性巨球蛋白血癥；肺癌類，包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌；淋巴癌類，包括霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚型T-細(xì)胞淋巴瘤、周圍T-細(xì)胞林巴瘤、AIDS相關(guān)性淋巴瘤；眼癌類，包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮膚癌類，包括黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細(xì)胞癌；軟組織肉瘤類，例如兒童軟組織肉瘤、成人軟組織肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系統(tǒng)癌癥，包括腎癌維爾姆斯腫瘤、膀膚癌、尿道癌或轉(zhuǎn)移性細(xì)胞癌。
本發(fā)明所公開的化合物，可以用來治療的癌類首先為腎癌、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌或皮膚癌。
可藉由本發(fā)明的化合物加以治療的優(yōu)選腫瘤類為固態(tài)腫瘤和血液惡性疾病。
本文所使用的術(shù)語“腫瘤”一般是指廣泛的以細(xì)胞的失控性異常生長(zhǎng)為特征的病癥。
所用的活性成分的有效劑量可隨給藥模式和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。對(duì)大部分大型哺乳動(dòng)物而言，每天施以有效成分的總劑量(即氧海罌粟堿和細(xì)胞有絲分裂抑制劑的總重量)約為0.01-1000mg。通常，成人臨床給藥量的范圍為0.01-200mg/日，優(yōu)選為0.05-100mg/日。
在使用本發(fā)明組合物或氧海罌粟堿化合物治療腫瘤時(shí)，還可與其他治療劑聯(lián)用。例如與選自下組的一種或多種輔助活性成分聯(lián)用喜樹堿、高三尖杉酯堿、丙卡巴肼、門冬酰胺酶、順鉑、卡鉑、米托蒽醌、他莫昔芬、環(huán)磷酰胺、鹽酸氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、塞替派、白消安、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、喃氟啶、優(yōu)氟啶、卡莫氟、巰嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、巰鳥嘌呤、六甲蜜胺、羥基脲、絲裂霉素、阿霉素、表柔比星、博萊霉素、培萊霉素、阿伐司汀、赫賽汀、格列衛(wèi)、吉西他濱、托泊替康、和/或亮丙瑞林。
本發(fā)明通式(I)所示的化合物可用作抗腫瘤藥物的增效劑，與抗腫瘤藥物一起施用時(shí)，可顯著降低抗腫瘤藥物的用量，從而降低抗腫瘤藥物的毒副作用?！霸鲂笔侵?，有些化合物其本身或在一定的劑量濃度之下沒有藥理活性，但與另一種藥物制劑混合使用時(shí)，卻能顯著增強(qiáng)后者的藥效，彼此發(fā)揮協(xié)同作用。
在本發(fā)明中，無效劑量濃度的通式(I)所示的化合物與無效劑量濃度的抗腫瘤藥物混合使用時(shí)，其療效明顯優(yōu)于按常規(guī)或加大劑量單獨(dú)使用的抗腫瘤藥物。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的抗腫瘤藥物選自下組烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥、細(xì)胞有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素類、金屬配位化合物類、或激素類。
在另一優(yōu)選例中，所述的抗腫瘤藥物為細(xì)胞有絲分裂抑制劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的細(xì)胞有絲分裂抑制劑選自下組長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、秋水仙胺、秋水仙堿、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、或多西他賽中的一種或多種。
本發(fā)明還包括治療腫瘤的方法，它包括給哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的本發(fā)明通式(I)所示的化合物或組合物或藥盒。
“治療有效量”或“治療量”均是指足以產(chǎn)生療效的量。有效量可分一或多次給藥。通常，有效量足以緩和、改善、穩(wěn)定、減慢或延遲疾病的進(jìn)一步發(fā)展。
通常，當(dāng)本發(fā)明組合物用于上述用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合制成不同給藥途徑的藥物劑型，如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、口服液、醑劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、注射劑、注射用無菌粉末、栓劑等。
“藥學(xué)上可接受的”成分是適用于人和/或動(dòng)物而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))即有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的物質(zhì)?！八帉W(xué)上可接受的載體”是用于將本發(fā)明的氧化阿樸菲類化合物或其生理上可接受的鹽傳送給動(dòng)物或人的藥學(xué)上或食品上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)過口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。
上述劑型中可經(jīng)口服給藥的劑型為片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、醑劑。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖、白陶土、微粉硅膠、滑石粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮。而液態(tài)載體包括無菌水、乙醇、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。在制備藥物組合物的過程中通常使用的佐劑包括調(diào)味劑、著色劑、防腐劑(如羥苯烷基丁酯、苯甲酸鈉、山梨酸)和抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉和二丁基羥基甲苯)。
上述劑型中可用于注射途徑給藥的劑型包括注射劑、注射用無菌粉末，它們是將藥物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合制成以供注射給藥的形式。溶劑包括無菌水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。此外，還需加入抑菌劑(如苯甲醇、羥苯丁酯、硫柳汞)、等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、葡萄糖)、助懸劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素)、增溶劑(吐溫-80、卵磷酯)、抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉)和填充劑(如乳糖、甘露醇)。
從易于制備和給藥的立場(chǎng)看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。優(yōu)選口服給藥。
組合物 本發(fā)明提供的抗腫瘤藥物組合物含有以下組分 (a)第一活性成分權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中所述的氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物； (b)第二活性成分抗腫瘤藥物；和 (c)藥學(xué)上可接受的載體； 其中，氧化阿樸菲類化合物和抗腫瘤藥物的重量之和占組合物總重量的0.1-99.9％，并且所含的氧化阿樸菲類化合物與抗腫瘤藥物的重量份比為1∶100-100∶1。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的抗腫瘤藥物選自下組烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥、細(xì)胞有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素類、金屬配位化合物類、或激素類。
在另一優(yōu)選例中，所述的抗腫瘤藥物為細(xì)胞有絲分裂抑制劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的細(xì)胞有絲分裂抑制劑選自下組長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、秋水仙胺、秋水仙堿、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、或多西他賽中的一種或多種。
本發(fā)明的組合物可以是普通型(即活性成分的濃度適合于直接使用)，也可以是濃縮型(即活性成分的濃度需經(jīng)稀釋后才可使用)。在本發(fā)明的組合物中所含的有效成分，即氧化阿樸菲類化合物和抗腫瘤藥物的重量之和占組合物總重量的0.1-99.9％，較佳地為1∶100-100∶1，更佳地為1∶20-20∶1，最佳地為1∶5-5∶1?？筛鶕?jù)所選的有效成分的種類以及所要治療的疾病及癥狀的程度等適當(dāng)增減。
本發(fā)明提供的組合物可以通過將(a)本發(fā)明提供的通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的提取物；(b)抗腫瘤藥物；和(c)藥學(xué)上可接受的載體混合得到本發(fā)明提供的組合物；其中，通式(I)所示的化合物和抗腫瘤藥物的重量之和占組合物總重量的0.1-99.9％，并且所含的通式(I)所示的化合物與抗腫瘤藥物的重量份比為1∶100-100∶1，更佳地為1∶20-20∶1，最佳地為1∶5-5∶1。
抗腫瘤藥物藥盒 在本發(fā)明中，除了將通式(I)所示的化合物或含有該類化合物的植物提取物或含有該類化合物的藥材和細(xì)胞有絲分裂抑制劑配制在一起形成組合物之外，還可以將兩者分別配制成藥物組合物，再將兩種組合物制劑置于同一藥盒中，形成含有通式(I)所示的化合物或提取物的藥物組合物制劑和抗腫瘤制劑兩種藥物制劑的藥盒。尤其是對(duì)于那些不便于制備于同一劑型中的通式(I)所示的化合物或含有該類化合物的植物提取物或含有該類化合物的藥材和抗腫瘤制劑。使用時(shí)，可以將這種藥盒中的兩種組合物分別(同時(shí)或先后)施用，或者混合在一起施用。
本發(fā)明通式(I)所示的化合物或含其的提取物可按照常規(guī)的制劑技術(shù)和工藝制備成各類藥物制劑；同樣，本發(fā)明所述抗腫瘤藥物可依照各自的理化特性，按照常規(guī)的制劑技術(shù)和工藝制備成相應(yīng)的藥物制劑；將以本發(fā)明通式(I)所示的化合物或含其的提取物為活性成分的藥物和抗腫瘤藥物放置在同一藥盒內(nèi)，以備臨床使用。
本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個(gè)特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明所述的氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，可作為新型抗腫瘤藥物；另外氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物與抗腫瘤藥物合用時(shí)，具有顯著的協(xié)同增效作用，可以顯著降低抗腫瘤藥物的用量，從而降低其毒副作用。
以下結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數(shù)均按重量計(jì)。
除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
實(shí)施例1延胡索中提取氧海罌粟堿 1、浸泡及過濾 延胡索根莖5.6Kg，粉碎機(jī)完全粉碎后用體積30L乙醇(濃度95％)熱回流4小時(shí)，然后過濾除去藥材粉末殘?jiān)?br> 2、乙醇回收 蒸餾回收30L乙醇，溫度不超過60℃，每次回流2小時(shí)，將反應(yīng)釜中的浸膏移出至收集桶中(浸膏呈棕紅色，略粘稠狀)。
3、二次熱回流餾 用回收過的30L乙醇二次熱回流，過濾及蒸餾要求同前。
4、三次熱回餾 用回收過的30L乙醇三次熱回流，過濾及蒸餾要求同前。得到總浸膏355g。
5、總生物堿的提取 將總浸膏355g溶于1L水中，超聲波振蕩3h，然后用稀鹽酸調(diào)pH為2～3，攪拌3h，靜置24h。將酸液過濾，用碳酸鈉飽和溶液(pH為10)調(diào)pH為9～10。攪拌3h，靜置24h。堿液用氯仿萃取，濃縮，得總生物堿49g。碘化鉍鉀顯色呈陽性。
6、產(chǎn)品的分離精制 將總生物堿用100g 100～200目粗硅膠拌樣，用石油醚、氯仿、丙酮以及甲醇依次淋洗，得各自提取物。再將氯仿提取物17g用100～200目粗硅膠拌樣，200～300目硅膠柱層析，氯仿-丙酮梯度洗脫，每300mL收集一次，分別得到不同極性部位，合并(TCL氯仿∶丙酮＝5∶1，Rf＝0.5)得斑點(diǎn)。將合并的組份濃縮后，再拌樣于100～200目粗硅膠用300～400目硅膠進(jìn)行柱層析，用氯仿-甲醇體系梯度洗脫，每200mL收集一次，分別得到不同的極性部位，合并(TCL氯仿∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.5)的斑點(diǎn)。將合并的組份濃縮后，用凝膠Sephadex LH-20甲醇淋洗，50mL收集一次，合并(TCL氯仿∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.5)的斑點(diǎn))。得到純度＞90％的產(chǎn)品。
7、標(biāo)準(zhǔn)品的精制 將純度＞90％的樣品20mg溶于70％甲醇中，用Lichroprep RP-18(40～63μ)柱進(jìn)行反相洗脫，用TCL檢測(cè)，收集70％洗脫下來的樣品，合并得到純度＞98％的標(biāo)準(zhǔn)品。收率約90％。標(biāo)準(zhǔn)品的性狀、分子式、熔點(diǎn)和IR，EIMS，1H-NMR，13C-NMR的歸屬如下 白色針晶(氯仿)，分子式C2OH17NO5 mp 278～279℃ EIMS m/z352(M++1，36)，351(M+-1，100)，336(M+-CH3，50)； IR(KBr)cm-13045，1655，1596，1485，1260； 1H-NMR(CDCl3，δ)7.11(s，1H，H-3)，7.70(d，1H，J＝5.0Hz，H-4)，8.83(d，1H，J＝5.0Hz，H-5)，7.95(s，1H，H-8)，8.72(s，1H，H-11)； 13C-NMR(CDCl3，δ)149.4(C-1)，119.7(C-1a)，121.5(C-1b)，156.6(C-2)，105.9(C-3)，135.3(C-3a)，123.3(C-4)，144.7(C-5)，145.2(C-6a)，181.2(C-7)，126.6(C-7a)，109.6(C-8)，150.9(C-9)，153.6(C-10)，110.1(C-11)， 129.0(C-11a)，55.9(OMe)，56.1(OMe)，56.1(OMe)，60.5(OMe)；
綜合上述數(shù)據(jù)，表明獲得的化合物是具有式II結(jié)構(gòu)的氧海罌粟堿(化學(xué)名為1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲)。
實(shí)施例2體外試驗(yàn)中氧海罌粟堿對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用 體外培養(yǎng)人胚腎癌293細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞、人肺癌A549和CRL-5895細(xì)胞、人胃癌HGC細(xì)胞。細(xì)胞生長(zhǎng)至對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期后，用胰酶消化細(xì)胞，1000rpm離心5min，棄上清，適量培養(yǎng)基懸浮，調(diào)整細(xì)胞濃度至3.5×104/ml。將細(xì)胞懸液接種到96孔板中，每孔100μl，放置細(xì)胞培養(yǎng)箱(37℃，5％CO2)中培養(yǎng)24h后，用藥組每孔加入細(xì)胞培養(yǎng)基稀釋的氧海罌粟堿100μl，終濃度為0.5μg/ml，空白對(duì)照組加入等量的細(xì)胞培養(yǎng)基，各組均設(shè)6個(gè)復(fù)孔。培養(yǎng)箱中培養(yǎng)66h后，每孔加入5mg/ml的MTT 20μl，37℃放置4h，棄上清，加入150μl DMSO，振蕩混勻，492nm測(cè)吸光度(OD)。計(jì)算藥物對(duì)各種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率抑制率＝(對(duì)照組OD值-給藥組OD值)/對(duì)照組OD值×100％。
表1氧海罌粟堿對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，在各種腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中加入氧海罌粟堿，終濃度為0.5μg/ml，共孵育66h后，用藥組的OD值均低于空白對(duì)照組，對(duì)人胚腎癌293細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞、人肺癌A549、CRL-5895細(xì)胞、人胃癌HGC細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率分別為75.33％、88.49％、80.07％、88.03％、88.09％。說明氧海罌粟堿在0.5μg/ml劑量在體外對(duì)人胚腎癌、肝癌、肺癌、胃癌均有很強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，抗瘤譜廣。
實(shí)施例3 氧海罌粟堿對(duì)人胃癌HGC細(xì)胞周期的影響 實(shí)驗(yàn)藥品 氧海罌粟堿(如式I所示化合物)實(shí)施例1制備得到，紫杉醇購自四川九峰天然藥業(yè)股份有限公司，長(zhǎng)春新堿購自上海安體康生植物化學(xué)有限公司。
體外培養(yǎng)HGC細(xì)胞，生長(zhǎng)狀態(tài)良好時(shí)，消化并接種1×105個(gè)細(xì)胞于6cm培養(yǎng)皿中，過夜貼壁。等細(xì)胞狀態(tài)良好后，吸去培養(yǎng)基，隨機(jī)分為8組 單獨(dú)用藥a組，加入以培養(yǎng)基稀釋的氧海罌粟堿，終濃度為0.25μM； 單獨(dú)用藥b組，加入以培養(yǎng)基稀釋的氧海罌粟堿，終濃度為1μM； 單獨(dú)用藥c組，加入以培養(yǎng)基稀釋的氧海罌粟堿，終濃度為30μM； 單獨(dú)用藥d組，加入以培養(yǎng)基稀釋的長(zhǎng)春新堿，終濃度為50nM； 單獨(dú)用藥e組，加入以培養(yǎng)基稀釋的紫杉醇，終濃度為50nM； 聯(lián)合用藥a組，分別加入終濃度為0.25μM的氧海罌粟堿，和終濃度為25nM的長(zhǎng)春新堿； 聯(lián)合用藥b組，分別加入終濃度為0.25μM的氧海罌粟堿，和終濃度為25nM的紫杉醇； 陰性對(duì)照孔加入DMSO，37℃培養(yǎng)24小時(shí)。
鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)變化。用胰酶消化細(xì)胞(0.25％胰酶/0.02％EDTA)，輕輕吹下，移入離心管，2000rpm離心5min，PBS洗滌2次，1000rpm離心5min。向細(xì)胞沉淀中緩緩加入75％乙醇(-20℃預(yù)冷)800μl，邊滴邊振蕩，盡量使之形成單細(xì)胞。4℃固定過夜后，1000rpm離心5min，PBS洗滌兩次，離心。重懸于300μl PBS，加預(yù)先煮沸過的RNase(終濃度為50μg/ml)，37℃孵育30min。300目尼龍網(wǎng)過濾，加入碘化丙啶(PI)(終濃度為25μg/ml)，4℃避光1小時(shí)，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果 結(jié)果顯示(如圖1.A陰性對(duì)照；圖1.B單獨(dú)用藥a組；圖1.C單獨(dú)用藥b組；圖1.D單獨(dú)用藥c組；圖1.E單獨(dú)用藥d組；圖1.F單獨(dú)用藥e組；圖1.G聯(lián)合用藥a組；圖1.H聯(lián)合用藥b組；)，與陰性對(duì)照相比較，30μM氧海罌粟堿處理的細(xì)胞，G1、S期細(xì)胞明顯減少，G2期細(xì)胞明顯增加，引起強(qiáng)烈的G2/M期阻滯，可顯著抑制胃癌HGC細(xì)胞增殖；而1μM氧海罌粟堿或50nM長(zhǎng)春新堿或50nM紫杉醇單獨(dú)用藥作用后，各組細(xì)胞周期均未發(fā)現(xiàn)明顯改變。在0.25μM氧海罌粟堿+25nM長(zhǎng)春新堿聯(lián)合用藥或0.25μM氧海罌粟堿+25nM紫杉醇聯(lián)合用藥后，G1、S期細(xì)胞明顯減少，G2期細(xì)胞明顯增加，引起強(qiáng)烈的G2/M期阻滯，阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)行正常的有絲分裂。
上述結(jié)果表明氧海罌粟堿(30μM)可顯著抑制胃癌HGC細(xì)胞增殖，同時(shí)氧海罌粟堿在低劑量(0.25μM)時(shí)可顯著增強(qiáng)細(xì)胞有絲分裂劑的作用，發(fā)揮協(xié)同增效作用。
實(shí)施例4 氧海罌粟堿對(duì)S180荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 雄性SPF級(jí)KM小鼠，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，體重為18-22g，SPF級(jí)動(dòng)物房飼養(yǎng)，12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗，自由攝取飼料和水。
實(shí)驗(yàn)藥品 氧海罌粟堿，實(shí)施例1制備得到，紫杉醇購自四川九峰天然藥業(yè)股份有限公司。
實(shí)驗(yàn)方法 除正常組外，取接種7天的S180腹水小鼠，無菌條件下抽取腹水，用生理鹽水調(diào)整細(xì)胞濃度至5×106/ml。將S180細(xì)胞懸液以0.2ml/只的量接種在小鼠右前肢腋部皮下。接種24小時(shí)后，將小鼠分別隨機(jī)分為7組(每組10只) 聯(lián)合用藥a組，用蒸餾水溶解制備實(shí)施例1制得到的氧海罌粟堿，分別給與25mg/kg的氧海罌粟堿和2mg/kg的紫杉醇； 聯(lián)合用藥b組，用蒸餾水溶解制備實(shí)施例1制得到的氧海罌粟堿，分別給與25mg/kg的氧海罌粟堿和1mg/kg的紫杉醇； 單獨(dú)用藥a組，給與50mg/kg的實(shí)施例1制備得到的氧海罌粟堿； 單獨(dú)用藥b組，給與25mg/kg的實(shí)施例1制備得到的氧海罌粟堿； 單獨(dú)用藥c組，給與10mg/kg的紫杉醇； 單獨(dú)用藥d組，給與2mg/kg的紫杉醇。
對(duì)照組給予蒸餾水，給藥體積為0.1ml/10g。
以上均為腹腔注射給藥，每天1次，連續(xù)10天。末次給藥24小時(shí)后，摘眼球取血，檢測(cè)血中白細(xì)胞總數(shù)(WBC)，并處死小鼠，剝?nèi)×鰤K稱重，計(jì)算每組平均值，進(jìn)行t檢驗(yàn)。計(jì)算抑瘤率 抑瘤率＝(對(duì)照組瘤重-給藥組瘤重)/對(duì)照組瘤重×100％。
表2氧海罌粟堿對(duì)S180荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用

*表示p＜0.05，與對(duì)照組相比，具有顯著性差異； **表示p＜0.01，與對(duì)照組相比，具有極顯著性差異。
表3氧海罌粟堿對(duì)白細(xì)胞的影響 **表示p＜0.01，與對(duì)照組相比，具有極顯著性差異。
結(jié)果見表2，聯(lián)合用藥a、b組、單獨(dú)用藥a、c組分別連續(xù)給藥10天后，給藥組小鼠腫瘤的重量明顯低于對(duì)照組。
聯(lián)合用藥a、b組小鼠的體重、狀態(tài)以及毛發(fā)情況均較佳，并且對(duì)白細(xì)胞數(shù)沒有影響(如表3所示)，而單獨(dú)給與紫杉醇(10mg/kg)治療時(shí)，小鼠的白細(xì)胞數(shù)降至2.01±0.26，與正常組相比具有極顯著性差異(p＜0.01)，表明氧海罌粟堿自身對(duì)白細(xì)胞數(shù)沒有影響，而且和紫杉醇聯(lián)合用藥時(shí)可顯著降低紫杉醇的用量，從而降低其毒副作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，氧海罌粟堿可與紫杉醇一起使用從而發(fā)揮協(xié)同增效、減毒的作用。
實(shí)施例5 片劑的制備 利用常規(guī)技術(shù)，混合以下組分，然后直接壓片，制備片劑形式的藥物組合物，其配方如下 實(shí)施例6 注射劑的制備 ①將尼泊金加于500ml注射用水中，加入羧甲基纖維素鈉，混勻，浸泡過夜(24小時(shí))，全溶后，用210目尼龍布過濾； ②將溶液①水浴加熱，加入吐溫-80，混勻； ③至水浴沸騰，加入實(shí)施例1制備得到的氧海罌粟堿，混勻，繼續(xù)加熱30分鐘，取出冷卻至室溫； ④另將長(zhǎng)春新堿凍干粉加注射用水適量進(jìn)行溶解； ⑤將③和④溶液混合，G6垂熔玻璃漏斗過濾，加無菌注射用水至1000ml，混勻，灌封，即得。
配方如下 實(shí)施例7 藥盒的制備 藥盒的組分 第一劑氧海罌粟堿片劑 按照以下處方制備海罌粟堿片劑100片 第二劑紫杉醇片劑 按照以下處方制備紫杉醇片劑100片 將氧海罌粟堿片劑100片以及紫杉醇片劑100片放置在同一藥盒中，使用時(shí)可按照1∶1(片數(shù)比)的配比服用，兩劑可同時(shí)服用，也可以先后服用。
本發(fā)明的范圍不受所述具體實(shí)施方案的限制，所述實(shí)施方案只欲作為闡明本發(fā)明各個(gè)方面的單個(gè)例子，本發(fā)明范圍內(nèi)還包括功能等同的方法和組分。實(shí)際上，除了本文所述的內(nèi)容外，本領(lǐng)域技術(shù)人員參照上文的描述和附圖可以容易地掌握對(duì)本發(fā)明的多種改進(jìn)。所述改進(jìn)也落入所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。上文提及的每篇參考文獻(xiàn)皆全文列入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.如結(jié)構(gòu)通式I所示的氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物在制備抗腫瘤藥物中的用途，
其中，R1，R2，R5和R6分別選自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，On Pr(n表示正)或OiPr(i表示異)，或R1和R2連接形成-OCH2O-，或R5和R6連接形成-OCH2O-，R3和R4分別選自H，OH，O-acyl，OMe，F(xiàn)，Cl，Br，NO2或CN；R7分別選自H，OH，O-acyl或OMe。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于R1和R2連接形成-OCH2O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于R5和R6連接形成-OCH2O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、檸檬酸或反丁烯二酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與堿金屬或堿土金屬所形成的鹽，所述的堿金屬或堿土金屬選自鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鋅或鋰。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的植物提取物為自木蘭科、番荔枝科、罌粟科植物的提取物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的植物提取物為罌粟科植物延胡索的提取物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的氧化阿樸菲類化合物選自9-羥基-2-異丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，1，2，3-甲氧基-7-氧化阿樸菲，2，9-異丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，1，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲，11-羥基-1，2-亞甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿樸，或1，2-亞甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿樸菲。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述氧化阿樸菲類化合物為1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿樸菲。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述腫瘤選自尤因肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠瘤，脊髓腫瘤、乳癌、結(jié)腸直腸癌、進(jìn)展期結(jié)腸直腸腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、胰癌、腦垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤、胃癌、食道癌、小腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸類癌性腫瘤、膽囊癌、睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內(nèi)膜癌、陰部癌、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、輸卵管癌、子宮肉瘤、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉頭癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻竇癌、鼻咽癌、兒童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、發(fā)狀細(xì)胞性白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、血漿細(xì)胞性白血病、骨髓分化不良癥候群、骨髓增生性病癥、再生障礙性貧血、范可尼貧血、特發(fā)性巨球蛋白血癥、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚型T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞林巴瘤、AIDS相關(guān)性淋巴瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細(xì)胞癌、兒童軟組織肉瘤、成人軟組織肉瘤、卡波希肉瘤、腎癌維爾姆斯腫瘤、膀膚癌、尿道癌或轉(zhuǎn)移性細(xì)胞癌。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述腫瘤為腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、皮膚癌或胃癌。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中所述的氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物在制備抗腫瘤藥物的增敏劑中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于所述抗腫瘤藥物選自烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥、細(xì)胞有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素類、金屬配位化合物類或激素類。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于所述抗腫瘤藥物為細(xì)胞有絲分裂抑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于所述細(xì)胞有絲分裂抑制劑選自長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、秋水仙胺、秋水仙堿、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他賽中的一種或多種。
16.一種抗腫瘤藥物組合物，它包含以下組分
(a)第一活性成分權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中所述的氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物；
(b)第二活性成分抗腫瘤藥物；和
(c)藥學(xué)上可接受的載體；
其中，氧化阿樸菲類化合物和抗腫瘤藥物的重量之和占組合物總重量的0.1-99.9％，并且所含的氧化阿樸菲類化合物與抗腫瘤藥物的重量份比為1∶100-100∶1。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于所述的氧化阿樸菲類化合物與抗腫瘤藥物的重量份比為1∶20-20∶1。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于所述的氧化阿樸菲類化合物與抗腫瘤藥物的重量份比為1∶5-5∶1。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于所述的抗腫瘤藥物選自烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥、細(xì)胞有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素類、金屬配位化合物類或激素類。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于所述抗腫瘤藥物為細(xì)胞有絲分裂抑制劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于所述細(xì)胞有絲分裂抑制劑選自長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、秋水仙胺、秋水仙堿、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他賽中的一種或多種。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于所述組合物的劑型選自注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑或栓劑。
23.一種抗腫瘤藥物藥盒，包括
a)活性成分為權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中所述氧化阿樸菲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或其異構(gòu)體或含有其的植物提取物的藥物制劑；
b)抗腫瘤藥物制劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的抗腫瘤藥物藥盒，其特征在于所述的抗腫瘤藥物制劑選自烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥、細(xì)胞有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素類、金屬配位化合物類或激素類。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的抗腫瘤藥物藥盒，其特征在于所述抗腫瘤藥物制劑為細(xì)胞有絲分裂抑制劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的抗腫瘤藥物藥盒，其特征在于所述細(xì)胞有絲分裂抑制劑選自長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、秋水仙胺、秋水仙堿、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他賽中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氧化阿樸菲衍生物的用途及其組合物。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)氧化阿樸菲衍生物能有效地抑制腫瘤增殖，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)氧化阿樸菲衍生物與抗腫瘤藥物一起施用時(shí)，對(duì)于腫瘤的治療可發(fā)揮協(xié)同作用，增加療效，減少抗腫瘤藥物用量，從而顯著降低其毒副作用。
文檔編號(hào)A61K31/4738GK101564391SQ200810036520
公開日2009年10月28日 申請(qǐng)日期2008年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者強(qiáng) 俞 申請(qǐng)人:上海安普生物科技有限公司