專利名稱：載抗纖溶藥緩控釋給藥系統(tǒng)、構(gòu)建及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬凝膠材料和藥物結(jié)合技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種載抗纖溶藥緩控釋給藥 系統(tǒng)、給藥系統(tǒng)的制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage, HICH)是一 種嚴重危害人類生命健康的疾病，其致殘率和死亡率遠高于其它卒中類型，隨著 人口進一步的老齡化和HICH發(fā)病的年輕化，如何降低HICH的發(fā)病率，減少其致 殘率和死亡率，已成為迫在眉睫需要解決的問題。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的飛速發(fā)展，
微侵襲治療日益滲透到神經(jīng)外科的各個領(lǐng)域，尤其是神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)和神經(jīng)內(nèi)窺鏡 的應(yīng)用，對于減少HICH手術(shù)本身造成的危害和降低致殘率等方面有著更為廣闊 的作用。在微侵襲手術(shù)治療HICH術(shù)后常規(guī)清除殘余血腫的治療方法是血腫腔內(nèi) 逆行注入纖溶酶原激活物，如尿激酶(Urokinase, UK)，重組鏈激酶(r-SK)等。
據(jù)報道，在HICH的外科治療中纖溶酶原激活物的應(yīng)用時間和應(yīng)用劑量臨床 上并未達到統(tǒng)一規(guī)范的標準，但均為術(shù)后應(yīng)用，臨床上報道為5000 12500IU Bid 或Tid的應(yīng)用，多次應(yīng)用有可能增加顱內(nèi)感染的可能。如能在手術(shù)中一次給藥， 達到清除血腫的目的，則可以減少顱內(nèi)感染的機會，利于患者的早期恢復(fù)。臨床 上，由于纖溶酶原激活物起效快，半衰期短；術(shù)中應(yīng)用有再出血的可能，所以還 不能在術(shù)中應(yīng)用纖溶酶原激活物。本發(fā)明的目的就在于制備一種纖溶酶原激活物 緩控釋制劑的納米緩控釋給藥系統(tǒng)，使之應(yīng)用于HICH的微侵襲外科治療之中。
將常規(guī)治療藥物納米化，可大大增加藥物顆粒的表面積，使之與組織的接觸 面積增大，從而提高藥效，并能減少用量及降低副作用。根據(jù)基礎(chǔ)和臨床研究普 朗尼克(Pluronci)是可以滿足臨床要求，用來包裹纖溶酶原激活物，形成納米顆 粒，建立一種通過超聲引發(fā)來控制纖溶酶原激活物釋放的給藥系統(tǒng)。此納米材料 在包裹抗腫瘤藥物(阿霉素等)的研究中廣泛應(yīng)用，在纖溶酶原激活物方面并無相關(guān)應(yīng)用和報道。目前本發(fā)明已對Pluronic進行了細胞毒性實驗檢測，和動物 皮膚刺激實驗檢測，證明其安全性。同時對膠束的載藥量和包封率進行測定和評 估；在體外實驗檢測和血凝塊溶解實驗中以及大鼠的動物實驗中均取得了明顯效 果。
Pluronic無毒、無刺激、無免疫原性,是一種安全的藥物載體。具有如下特 征l.常溫溶解后自組裝形成可以包裹藥物的溶膠，直徑在幾十納米；2.這種材 料具有溫度敏感的特點，常溫下是溶膠，體溫下轉(zhuǎn)變成凝膠；3.超聲可以引發(fā)膠 束釋放所包含的藥物。在低于臨界膠束濃度(CMC)下，共聚物的分子以單聚體 的形式分散在溶液中，在高于臨界膠束濃度時，單聚體聚合形成的膠束占主體。 在體溫附近的轉(zhuǎn)化點使含有藥物的在低于體溫時呈溶膠狀態(tài)，而在體溫狀態(tài)下呈 凝膠狀態(tài)，有利于保護藥物及起到緩控釋藥物的作用，通過一定頻率和功率的超 聲應(yīng)用于所制備的給藥系統(tǒng)，使其包封在內(nèi)的藥物釋放，達到臨床所需的濃度。 應(yīng)用超聲的特點在于無侵害性，能夠穿過機體組織，集中超聲能量，達到細微 控制。
綜上所述，本發(fā)明通過新型的表面活性材料Pluronic和纖溶酶原激活物相 作用制成的載纖溶酶原激活物Pluronic緩控釋給藥系統(tǒng)，在高血壓腦出血的動 物實驗研究中，低頻超聲對藥物的釋放可以達到滿意的控制，為HICH的微侵襲 外科治療提供更好的輔助纖溶治療方法。
發(fā)明目的
本發(fā)明為提供一種纖溶酶原激活物緩控釋劑的給藥系統(tǒng)。
本發(fā)明的另一目的是提供構(gòu)建上述纖溶酶原激活物緩控釋劑的給藥系統(tǒng)的 方法。
本發(fā)明的目的還提供上述纖溶酶原激活物緩控釋劑的給藥系統(tǒng)的用途，通 過超聲引發(fā)控制纖溶酶原激活物的釋放，促進體內(nèi)外血腫的溶解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的提供的一種載纖溶酶原激活物普朗尼克(Pluronic廣控釋給藥系統(tǒng)， 是由濃度范圍在5~50, 000IU/ml的注射人用纖溶酶原激活物和濃度范圍在10~40%的Pluronic水溶液構(gòu)成。克服纖溶酶原激活物作用時間短， 一次作用的缺 陷，使纖溶酶原激活物和納米技術(shù)結(jié)合，緩慢釋放，并應(yīng)用超聲引發(fā)技術(shù)控制纖 溶酶原激活物釋放。
所述的Pluronic (BASF公司)是F127、 F108、 F68或P105等的濃度范圍在 10~40%，與水溶性藥物相結(jié)合，可以形成常溫下是液態(tài)的溶膠，隨著溫度的升高， 轉(zhuǎn)化為固態(tài)的凝膠。先制備濃度為100 IU /mL的纖溶酶原激活物溶液，取111 毫克~666毫克普朗尼克溶于1升纖溶酶原激活物溶液，12~24h后普朗尼克完全 溶解，常溫下形成濃度在10~40%的載纖溶酶原激活物普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)， 在漩渦混合器上處理1 10min。
所述的纖溶酶原激活物是尿激酶、重組鏈激酶或人組織型纖溶酶等。 本發(fā)明所要制備的載纖溶酶原激活物Pluronic緩控釋給藥系統(tǒng)，先制備濃度 為100 IU /mL的注射用纖溶酶原激活物(人用)溶液，和Pluronic水溶液在常 溫下混合，彼此發(fā)生先溶脹再溶解的過程，以物理作用結(jié)合，Pluronic形成網(wǎng)格 的分子結(jié)構(gòu)，結(jié)合纖溶酶原激活物，12~24h后Pluronic完全溶解，常溫下形成 濃度在10~40%的載纖溶酶原激活物Pluronic緩控釋給藥系統(tǒng)，溶膠狀，可流動， 澄清透明。在漩渦混合器上處理1 10min，制成常溫下為溶膠的載藥系統(tǒng)。 形成緩控釋給藥系統(tǒng)，超聲應(yīng)用后，可使制備的給藥系統(tǒng)分子結(jié)構(gòu)擺動，網(wǎng)格中 的纖溶酶原激活物釋放，發(fā)揮其自身的促進纖維蛋白酶原溶解的作用。
該載纖溶酶原激活物Pluronic緩控釋給藥系統(tǒng)，超聲的頻率為10kHz 10MHz。 本發(fā)明的創(chuàng)新點在于把納米技術(shù)應(yīng)用于臨床，將Pluronic和纖溶酶原激 活物相結(jié)合，制成可以為超聲引發(fā)釋放藥物的載纖溶酶原激活物緩控釋給藥系 統(tǒng)；所制備合成的載纖溶酶原激活物緩控釋給藥系統(tǒng)對于HICH的微侵襲手術(shù)治 療具有重要的輔助作用，使HICH的手術(shù)更安全，并減少手術(shù)后可能的并發(fā)癥。 載纖溶酶原激活物Pluronic緩控釋給藥系統(tǒng)可用于制備高血壓腦出血微侵襲術(shù) 后輔助藥物。所述的載纖溶酶原激活物Pluronic緩控釋給藥系統(tǒng)的應(yīng)用，是在超 聲頻率為10kHz 10MHz的引發(fā)下釋放藥物的載纖溶酶原激活物緩控釋給藥系統(tǒng)。


圖1載尿激酶PluronicP-105的體外試驗(不同時間段應(yīng)用超聲對載藥系統(tǒng)的影 響)；
圖2超聲控制載尿激酶PluronicP-105給藥系統(tǒng)體外釋放的數(shù)據(jù)統(tǒng)計；
圖3超聲控制載尿激酶PluronicP-105給藥系統(tǒng)體外助溶血腫的作用；
圖4超聲控制載尿激酶PluronicP-105給藥系統(tǒng)的動物實驗； 圖5: Pluronic不同溫度下性狀發(fā)生變化；
圖6:超聲作用機理示意圖超聲開始，自組裝結(jié)構(gòu)被破壞，藥物釋放；超聲停止，自組裝 結(jié)構(gòu)重新形成，重新俘獲未作用的藥物；
圖7:各組標本的比較圖7- 1:假手術(shù)組，僅有輕微的針道損傷。圖7-2單 純血腫組①術(shù)后第3天，有明顯腦水腫，有明顯占位效應(yīng)；②術(shù)后第7天， 腦水腫有所消退。圖7-3單純UK組①術(shù)后第24h，血腫周圍伴有輕微腦水 腫，有占位效應(yīng)；②術(shù)后第3天，腦水腫消退，血腫部分吸收。圖7-4NP-UK 組圖①、③，術(shù)后第24h，腦水腫較明顯，有明顯占位效應(yīng)；②、 術(shù)后7
天，輕微腦水腫，血腫大部分吸收。
圖8:組織病理學(xué)觀察大鼠各組腦組織學(xué)各組對比:注血后即刻可見成形血腫塊，
血腫周圍腦組織輕度受壓，血腫周圍水腫不明顯(圖A);注血后12h，可見出血 灶與正常腦組織間有一過渡帶即血腫周圍區(qū)，周圍區(qū)內(nèi)腦細胞較為密集(圖B);
注血早期血腫周圍腦組織疏松，細胞間隙擴大，細胞有不同程度水腫，星形細胞
腫脹變形(圖C);注血后24h可見神經(jīng)細胞變性，星形膠質(zhì)細胞增生，小膠質(zhì) 細胞吞噬壞死的神經(jīng)元(圖D、 E);注血后72h血腫周圍組織疏松、水腫呈空泡 狀，出血灶周邊毛細血管增生，并可見炎細胞浸潤(圖F)。對照組大鼠HE染色
未見明顯異常。 符號說明
圖6: US:超聲。Stop US:停止超聲。Drug release:藥物釋放。Time:時間。
具體實施例方式
下面以實施例對本發(fā)明加以進一步的說明，但是不限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實施例1:載尿激酶PluronicP-105給藥系統(tǒng)的制備方法25萬單位/支的尿激酶溶解，制成濃度為100 IU/mL的水溶液。取333毫克 P-105，溶于1升Uk溶液，12 24h后P-105完全溶解，常溫下形成25%的載尿 激酶P-105緩控釋給藥系統(tǒng)，溶膠狀，可流動，澄清透明。在漩渦混合器上處理 5min，制成常溫下為溶膠的載藥系統(tǒng)，分別取lmL溶膠置入玻璃管。對照組和 實驗組各lmL試管均放在恒溫水浴中，試管中加入lmL的生理鹽水(Ns)，各 組具體操作如下①實驗組取常溫所制備的載尿激酶P-105緩控釋給藥系統(tǒng)， (37±0.5) 。C的恒溫水浴5分鐘，水溶膠即固化成為凝膠(不流動)，此即為實 驗反應(yīng)液。記錄時，反應(yīng)實驗液加入lmL蒸餾水，作用5分鐘，然后倒出至試 管中。②實驗超聲組上述反應(yīng)液超聲2次，每次超聲lmin，間隔lmin。記錄 具體同前。多頻超聲治療儀頻率選擇是22KHz，功率選擇為100w，將裝有反應(yīng) 液的各組小管置于恒溫水箱中，超聲探頭亦浸入水中，兩者相距3cm，觀察尿激 酶釋放情況，時間為每次超聲lmin,共超聲兩次，每次間隔lmin。作用3min 后，將溶液倒出，另置試管中，處理方法同實驗不超聲組，計時，推算UK濃度。 ③對照組普通UK組單純尿激酶100IU/mL，取0.4mL作為反應(yīng)液，進行和 實驗組相同的實驗。普通UK + Us組反應(yīng)液制備同普通UK組，超聲方法同實 驗超聲組。結(jié)果如圖2。
實施例2:超聲引發(fā)控制載尿激酶PluronicP-105給藥系統(tǒng)溶解體外血腫的實驗
高血壓性腦出血患者6名，術(shù)前采血，每人取5ml股靜脈血，立即分裝lml 血入玻璃試管中，放入恒溫水浴箱內(nèi)2h，共30組，形成退縮的血腫。將血腫取 出后，用手動固定式移液器(精確度為精確測量殘留液體積，間接計算 血腫體積。
超聲方法為應(yīng)用多頻超聲治療儀頻率定22KHz，功率選擇為500w，將裝有血 腫的各組小管置于37'C恒溫水箱中，超聲探頭亦浸入水中，兩者相距3cm,恒溫 箱四周及底部鋪有3cm厚的橡膠墊用于吸收殘余超聲波，以防止駐波形成，然后 進行超聲輻照溶解血腫，時間為每次超聲lmin，超聲兩次，每次間隔lmin。超 聲后，在常溫下根據(jù)上述方法計量血腫體積，試管繼續(xù)保留在恒溫水浴中，在下 一個時間段再記錄血腫體積。結(jié)果如圖3。
實施例3:載尿激酶PluronicP-105給藥系統(tǒng)溶解體內(nèi)血腫的動物實驗取健康成年SD大鼠150只，重量在250~300g，制作高血壓性腦出血大鼠 模型，分五組，即血腫+UK組；血腫+UK+US組；血腫+NP-UK組；血腫 +NP-UK+US組(即刻US);血腫+NP-UK+US組(ldUS)。每組再各分兩組，即病 理組合檢測組，共10組，每組3例，應(yīng)用多頻超聲治療儀，頻率在23kHz，超 聲時間5分鐘，超聲兩次，間隔2分鐘，在6h,24h,48h,3d，7d,記錄各組血腫溶解 情況。結(jié)果如圖4。實施例4:載尿激酶PluronicP-108給藥系統(tǒng)的制備方法25萬單位/支的尿激酶溶解，制成濃度為100IU/mL的水溶液。取370毫克 P-108，溶于1升Uk溶液，12~24h后P-108完全溶解，常溫下形成27%的載尿 激酶P-108緩控釋給藥系統(tǒng)，溶膠狀，可流動，澄清透明。在漩渦混合器上處理 5min，制成常溫下為溶膠的載藥系統(tǒng)，分別取lmL溶膠置入玻璃管。對照組和 實驗組各lmL試管均放在恒溫水浴中，試管中加入lmL的生理鹽水(Ns)，各 組具體操作如下①實驗組取常溫所制備的載尿激酶P-108緩控釋給藥系統(tǒng)， (37±0.5) 。C的恒溫水浴5分鐘，水溶膠即固化成為凝膠(不流動)，此即為實 驗反應(yīng)液。記錄時，反應(yīng)實驗液加入lmL蒸餾水，作用5分鐘，然后倒出至試 管中。 實驗超聲組上述反應(yīng)液超聲2次，每次超聲lmin，間隔lmin。記錄 具體同前。多頻超聲治療儀頻率選擇是22KHz，功率選擇為100w，將裝有反應(yīng) 液的各組小管置于恒溫水箱中，超聲探頭亦浸入水中，兩者相距3cm，觀察尿激 酶釋放情況，時間為每次超聲lmin，共超聲兩次，每次間隔lmin。作用3min 后，將溶液倒出，另置試管中，處理方法同實驗不超聲組，計時，推算UK濃度。 (D對照組普通UK組單純尿激酶100IU/mL，取0.4mL作為反應(yīng)液，進行和 實驗組相同的實驗。普通UK + Us組反應(yīng)液制備同普通UK組，超聲方法同實 驗超聲組。實施例5:超聲引發(fā)控制載尿激酶PluronicP-108給藥系統(tǒng)溶解體外血腫的實驗 高血壓性腦出血患者6名，術(shù)前采血，每人取5ml股靜脈血，立即分裝lml 血入玻璃試管中，放入恒溫水浴箱內(nèi)2h，共30組，形成退縮的血腫。將血腫取 出后，用手動固定式移液器(精確度為精確測量殘留液體積，間接計算 血腫體積。超聲方法為應(yīng)用多頻超聲治療儀頻率定22KHz，功率選擇為500w，將裝有血腫的各組小管置于37'C恒溫水箱中，超聲探頭亦浸入水中，兩者相距3cm，恒溫 箱四周及底部鋪有3cm厚的橡膠墊用于吸收殘余超聲波，以防止駐波形成，然后 進行超聲輻照溶解血腫，時間為每次超聲lmin，超聲兩次，每次間隔lmin。超 聲后，在常溫下根據(jù)上述方法計量血腫體積，試管繼續(xù)保留在恒溫水浴中，在下 一個時間段再記錄血腫體積。. 實施例6:載尿激酶PluronicP-108給藥系統(tǒng)溶解體內(nèi)血腫的動物實驗取健康成年SD大鼠150只，重量在250~300g，制作高血壓性腦出血大鼠 模型，分五組，即血腫+UK組；血腫+UK+US組；血腫+NP-UK組；血腫 +NP-UK+US組(即刻US);血腫+NP-UK+US組(ldUS)。每組再各分兩組，即病 理組合檢測組，共10組，每組3例，應(yīng)用多頻超聲治療儀，頻率在23kHz，超 聲時間5分鐘，超聲兩次，間隔2分鐘，在6h,24h,48h，3d，7d,記錄各組血腫溶解 情況。實施例7:載重組鏈激酶激酶PluronicP-105給藥系統(tǒng)的制備方法50萬單位/支的重組鏈激酶溶解，制成濃度為100IU/mL的水溶液。取333毫克P-105，溶于l升r-sk溶液，12 24h后P-105完全溶解，常溫下形成25^的載重組鏈激酶P-105緩控釋給藥系統(tǒng)，溶膠狀，可流動，澄清透明。在漩渦 混合器上處理5min，制成常溫下為溶膠的載藥系統(tǒng)，分別取lmL溶膠置入玻璃 管。對照組和實驗組各lmL試管均放在恒溫水浴中，試管中加入lmL的生理鹽 水(Ns)，各組具體操作如下①實驗組取常溫所制備的載重組鏈激酶P-105 緩控釋給藥系統(tǒng)，(37±0.5) 。C的恒溫水浴5分鐘，水溶膠即固化成為凝膠(不 流動)，此即為實驗反應(yīng)液。記錄時，反應(yīng)實驗液加入lmL蒸餾水，作用5分鐘， 然后倒出至試管中。②實驗超聲組上述反應(yīng)液超聲2次，每次超聲lmin，間 隔lmin。記錄具體同前。多頻超聲治療儀頻率選擇是22KHz，功率選擇為100w， 將裝有反應(yīng)液的各組小管置于恒溫水箱中，超聲探頭亦浸入水中，兩者相距3cm， 觀察重組鏈激酶釋放情況，時間為每次超聲lmin，共超聲兩次，每次間隔lmin。 作用3min后，將溶液倒出，另置試管中，處理方法同實驗不超聲組，計時，推算r-sk濃度。(D對照組普通r-sk組單純重組鏈激酶100IU/mL，取0.4mL 作為反應(yīng)液，進行和實驗組相同的實驗。普通r-sk + Us組反應(yīng)液制備同普通r-sk組，超聲方法同實驗超聲組。實施例8:超聲引發(fā)控制載重組鏈激酶PluronicP-105給藥系統(tǒng)溶解體外血腫的實驗 高血壓性腦出血患者6名，術(shù)前采血，每人取5ml股靜脈血，立即分裝lml 血入玻璃試管中，放入恒溫水浴箱內(nèi)2h，共30組，形成退縮的血腫。將血腫取 出后，用手動固定式移液器(精確度為精確測量殘留液體積，間接計算 血腫體積。超聲方法為應(yīng)用多頻超聲治療儀頻率定22KHz，功率選擇為500w，將裝有血 腫的各組小管置于37'C恒溫水箱中，超聲探頭亦浸入水中，兩者相距3cm,恒溫 箱四周及底部鋪有3cm厚的橡膠墊用于吸收殘余超聲波，以防止駐波形成，然后 進行超聲輻照溶解血腫，時間為每次超聲lmin，超聲兩次，每次間隔lmin。超 聲后，在常溫下根據(jù)上述方法計量血腫體積，試管繼續(xù)保留在恒溫水浴中，在下 一個時間段再記錄血腫體積。實施例9:載重組鏈激酶PluronicP-105給藥系統(tǒng)溶解體內(nèi)血腫的動物實驗 取健康成年SD大鼠150只，重量在250~300g，制作高血壓性腦出血大鼠模型，分五組，即血腫+r-sk組；血腫+r-sk +US組；血腫+NP-r-sk組；血腫+NP-r-sk+US組(即刻US);血腫+NP-r-sk+US組(ldUS)。每組再各分兩組，即病理組合檢測組，共10組，每組3例，應(yīng)用多頻超聲治療儀，頻率在23kHz， 超聲時間5分鐘，超聲兩次，間隔2分鐘，在6h,24h，48h,3d，7d,記錄各組血腫溶 解情況。實施例10:載重組鏈激酶激酶PluronicP-108給藥系統(tǒng)的制備方法50萬單位/支的重組鏈激酶溶解，制成濃度為100IU/mL水溶液。取370毫克P-108，溶于1升r-sk溶液，12~24h后P-108完全溶解，常溫下形成27%的載重組鏈激酶P-108緩控釋給藥系統(tǒng)，溶膠狀，可流動，澄清透明。在漩渦混合 器上處理5min，制成常溫下為溶膠的載藥系統(tǒng)，分別取lmL溶膠置入玻璃管。 對照組和實驗組各lmL試管均放在恒溫水浴中，試管中加入lmL的生理鹽水(Ns)，各組具體操作如下①實驗組取常溫所制備的載重組鏈激酶P-108緩 控釋給藥系統(tǒng)，(37士0.5)。C的恒溫水浴5分鐘，水溶膠即固化成為凝膠(不流動)，此即為實驗反應(yīng)液。記錄時，反應(yīng)實驗液加入lmL蒸餾水，作用5分鐘， 然后倒出至試管中。②實驗超聲組上述反應(yīng)液超聲2次，每次超聲lmin，間 隔lmin。記錄具體同前。多頻超聲治療儀頻率選擇是22KHz，功率選擇為100w， 將裝有反應(yīng)液的各組小管置于恒溫水箱中，超聲探頭亦浸入水中，兩者相距3cm， 觀察重組鏈激酶釋放情況，時間為每次超聲lmin，共超聲兩次，每次間隔lmin。 作用3min后，將溶液倒出，另置試管中，處理方法同實驗不超聲組，計時，推算r-sk濃度。③對照組普通r-sk組單純重組鏈激酶100IU/mL,取0.4mL 作為反應(yīng)液，進行和實驗組相同的實驗。普通r-sk + Us組反應(yīng)液制備同普通r-sk組，超聲方法同實驗超聲組。實施例11:超聲引發(fā)控制載重組鏈激酶PluronicP-108給藥系統(tǒng)溶解體外血腫的實驗 高血壓性腦出血患者6名，術(shù)前采血，每人取5ml股靜脈血，立即分裝lml 血入玻璃試管中，放入恒溫水浴箱內(nèi)2h,共30組，形成退縮的血腫。將血腫取 出后，用手動固定式移液器(精確度為10W)精確測量殘留液體積，間接計算 血腫體積。超聲方法為應(yīng)用多頻超聲治療儀頻率定22KHz，功率選擇為500w，將裝有血 腫的各組小管置于37'C恒溫水箱中，超聲探頭亦浸入水中，兩者相距3cm，恒溫 箱四周及底部鋪有3cm厚的橡膠墊用于吸收殘余超聲波，以防止駐波形成，然后 進行超聲輻照溶解血腫，時間為每次超聲lmin，超聲兩次，每次間隔lmin。超 聲后，在常溫下根據(jù)上述方法計量血腫體積，試管繼續(xù)保留在恒溫水浴中，在下 一個時間段再記錄血腫體積。實施例12:載重組鏈激酶PluronicP-108給藥系統(tǒng)溶解體內(nèi)血腫的動物實驗 取健康成年SD大鼠150只，重量在250~300g，制作高血壓性腦出血大鼠模型，分五組，即血腫+r-sk組；血腫+r-sk +US組；血腫+NP-r-sk組；血腫十NP-r-sk +US組(即刻US);血腫+NP-r-sk +US組(ldUS)。每組再各分兩組，即病理組合檢測組，共10組，每組3例，應(yīng)用多頻超聲治療儀，'頻率在23kHz， 超聲時間5分鐘，超聲兩次，間隔2分鐘，在6h,24h,48h，3d，7d，記錄各組血腫溶解情況。
權(quán)利要求
1、一種載纖溶酶原激活物的普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)，是由濃度范圍在5～50,000IU/ml的注射人用纖溶酶原激活物和濃度范圍在10～40％的普朗尼克水溶液構(gòu)成。
2、 按權(quán)利要求1所述的載纖溶酶原激活物普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)，其特 征是所述的普朗尼克是F127、 F108、 F68或P105。
3、 按權(quán)利要求1所制備的載纖溶酶原激活物普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)，其 特征是所述的纖溶酶原激活物是尿激酶、重組鏈激酶或人組織型纖溶酶。
4、 按權(quán)利要求1所述的載纖溶酶原激活物普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)的制備， 其特征是先制備濃度為100 IU /mL的纖溶酶原激活物溶液，取111毫克~666毫 克普朗尼克溶于1升纖溶酶原激活物溶液，12 24h后普朗尼克完全溶解，常溫 下形成濃度在10~40%的載纖溶酶原激活物普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)，在漩渦混 合器上處理1 10min。
5、 一種按權(quán)利要求1所述的載纖溶酶原激活物普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)用 于制備高血壓腦出血微侵襲術(shù)后輔助藥物。
6、 一種按權(quán)利要求1所述的載纖溶酶原激活物普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)的 應(yīng)用，其特征是在超聲頻率為10kHz 10MHz的引發(fā)釋放藥物的載纖溶酶原激活物 緩控釋給藥系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明是一種纖溶酶原激活物緩控釋劑的給藥系統(tǒng)，構(gòu)建方法和用于制備高血壓腦出血微侵襲術(shù)后輔助藥物用途。載纖溶酶原激活物的普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)是由濃度范圍在5～50,000IU/ml的注射人用纖溶酶原激活物和濃度范圍在10～40％的普朗尼克水溶液構(gòu)成。先制備濃度為100IU/mL的纖溶酶原激活物溶液，取111毫克～666毫克普朗尼克溶于1升纖溶酶原激活物溶液，12～24h后Pluronic完全溶解，在漩渦混合器上處理1～10min，常溫下形成濃度在10～40％的載纖溶酶原激活物普朗尼克緩控釋給藥系統(tǒng)。
文檔編號A61P7/00GK101306197SQ20081003753
公開日2008年11月19日 申請日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者劉衛(wèi)東, 段友容, 蕾 祝, 非 莫 申請人:上海市腫瘤研究所;上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院