專利名稱：一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物的制作方法
一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物。
技術(shù)背景常山是一種治療瘧疾用的中藥，文獻報道還具有抗雞球蟲的作用(^嵐淳居 辟發(fā)，;W M, 孝豸與漳瘋欽潛，膽W, M),但同時具有腹 瀉和嘔吐等副作用ife^ 67 e瓜"7ft Ko7 M,浙7)。 1949年中國化學家 趙承嘏等證實了其有效成分為常山堿(febrifugine) (1)和異常山堿(isofebrifugine) (2) (/.力瓜C力e瓜5bc. W(》/7^5)，從化學結(jié)構(gòu)來看它們都是喹唑啉酮型生物堿，分子式C16H19N303。常山堿(l) 異常山堿(2)目前在養(yǎng)殖業(yè)中作為抗球蟲藥物使用的常山酮(halofuginone) (3)化學名稱為7-溴-6-氯_3- [3- (3-羥基-2-派啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4- (3H)-喹唑啉 酮，在抗家禽球蟲病方面具有獨特的功效，與其它同類抗球蟲藥物相比具有用量 小、抗藥持續(xù)性好和毒性小和安全性較好的特點(舞^^^^^^##^ ， i^ ^ M & 美國氰胺(Cynaamid)公司(仍7^JiWW、 i775朋7)和上海因諾生化科技有限公司(CA(/^5^^別)分別對其合成進行了相關(guān)報道。O常山酮(3)常山酮是由7-溴-6-氯喹唑啉酮和哌啶基溴代酮兩個重要的中間體，經(jīng)過縮 合和脫甲氧基后制得(反應(yīng)式一)。反應(yīng)式--<formula>formula see original document page 3</formula>H，NHN-COCH=NOH其中7-溴-6-氯喹唑啉酮的合成路線如反應(yīng)式二，哌啶基溴代酮的合成路線 如反應(yīng)式三^場///丈學學叛^農(nóng)_#與主命辟學斂人"朋，M 似，i々"斜，yW 似， "。'"^s^ 、T" 》COOH\ /~CH2CCH2Br ClCOOCH2CH3 N II H.HBr O反應(yīng)式三CH2CCH2Br I"T 、、 COOCH2CH，0從上述反應(yīng)式可以看出，該化合物的合成一共需要18步，較長的合成路線 造成該化合物的價格偏高，影響產(chǎn)品的使用。為了尋找成本更低的抗球蟲藥物， 我們利用1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮和1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮和 鹵代喹唑啉酮連接，合成一類新的喹唑啉酮類抗球蟲藥物。發(fā)明目的本發(fā)明設(shè)計并合成一類喹唑啉酮類抗球蟲藥物，此類化合物可用于預防和治 療雞球蟲病。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明保留常山堿類化合物中的喹唑啉酮部分，利用1-溴-3-(2-甲氧基苯 基)丙-2-酮和1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮，與鹵代喹唑啉酮連接，合成具 有抗球蟲活性的取代喹唑啉類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下4R2,^f^NZ h3CO' n=l，2 r3a.Ri-H,R2-H,R3-H; b.RfCl，R2-H，R3-H; c.Ri-BivRfH'RfH;d.RpI，R2-H，R3-H; e.RfCl,R2-H，R3-Br; f.Ri-a'RfH'I^-a;g.Ri:=Br，R2=H，R3=Br; h.Ri-I,R2-H，R3-Br; i.RfBr，R2-H，R3-Cl;j.I^-F,R2-H，R3-Br; k，RfF,R2-H，R3-H; 1.Ri-H，R2-H,R3-a.此類化合物的結(jié)構(gòu)特征是含有鹵代喹唑啉酮環(huán)、丙一2—酮基或丁一2—酮基 和鄰甲氧苯基的一類新型喹唑啉酮衍生物。它們在結(jié)構(gòu)上與常山酮相比較主要有 兩點不同(l)利用苯環(huán)代替了常山酮中的哌啶環(huán)；(2)利用甲氧基代替了常山酮 中的羥基。與常山酮相比合成此類化合物具有步驟短，成本低的特點，同時利用 甲氧基來代替羥基又保證了此類化物的穩(wěn)定性，有利于儲存和應(yīng)用。本發(fā)明是以鹵代喹唑啉-4-酮與1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮或1-溴 -4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮為原料，以氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙 醇鈉為堿性試劑，二甲亞砜(DMS0)或N， N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，合 成路線如反應(yīng)式四新型喹唑啉酮類抗球蟲藥物的合成方法是將鹵代喹唑啉-4-酮和l-溴 -3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮或1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮在堿的存在下， 以DMS0或DMF為溶劑在70 80。C進行縮合l~7h，之后加水抽濾(用乙酸乙酯萃 取，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，除去溶劑)，經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶即得到目標化合 物。多個新的喹唑啉酮類化合物經(jīng)華南農(nóng)業(yè)大學獸醫(yī)學院寄生蟲研究室按 9mg/kg的比例在飼料中添加，進行抗雞球蟲活性實驗，結(jié)果顯示此類化合物具 有抗雞球蟲效果，可以作為抗球蟲藥物使用。其中實施例1和2中目標產(chǎn)物的抗 求蟲指數(shù)分別為147. l和134.5，。實施例1: 6-溴-3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮的合成在50ml三口瓶中加入2. OOg (0.0089mol) 6-溴-喹唑啉-4-酮，1. Og KI， 0.43反應(yīng)式四發(fā)明效果g(0.0178mo1) NaH， 30ml DMSO，升溫至75。C，攪拌下滴加4. 57g (0.0178mol) 1_溴_4- (2-甲氧基苯基)丁-2-酮和5ml DMSO的混合液，攪拌反應(yīng)l小時，冷卻 加入IOO ml水，用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，所得固 體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得白色絮狀固體，干燥得1.86g，產(chǎn)率52.1%。 'HNMR (CDCh， 400MHz) d:8. 41 (d, J=2. 4Hz， 1H) ， 7. 85 (m, 1H), 7. 74(s, 1H) ， 7. 60 (q, J,=8. 0Hz， J2=8. 4Hz, 1H) , 7. 21 (dd, Jf8. OHz, J2=8. OHz 1H), 7. 15 (dd,,=7. 2Hz， J2=7. 6Hz, 1H) ， 6. 90 (q, 1=7. 6 Hz， J2=8. 4Hz， 2H) ， 4. 73 (s， 2H) ， 3. 84 (s, 3H), 2. 98 (d， J=6. 4Hz， 2H) ， 2. 92 (t, J,=6. 4Hz, J2=7. 2Hz，2H) ; IR (KBr) v,: 3409， 3072， 2931, 2825， 1725, 1691, 1610， 1493， 750c m1; MS m/z (%):正離子檢測:402. 1 (M+1,) ， 403. 1 (M+2), 404. 1 (M+3) 實施例2: 8-溴-6-氯-3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮的合成在50ml三口瓶中加入2.31g (0.0089mol) 8-溴-6-氯-喹唑啉-4-酮，l.Og KI， 0. 86g (0.0178mol) NaH， 30ml DMSO，升溫至75。C,攪拌下滴加4.57g (0.0178moI) 1_漠_4- (2-甲氧基苯基)丁-2-酮和5ml DMSO的混合液，攪拌反應(yīng)l小時，冷 卻加入IOO ml水，用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，所得 固體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得白色絮狀固體，干燥得2.21g，產(chǎn)率57.1%。 'HNMR (CDC1 3，400MHz) S :8. 15(d, Jf2.0Hz, 1H) ， 7. 95 (d, J,=2. 4Hz, 1H) ， 7. 78 (s, 1H) ， 7. 15 (dd, Jf8. OHz, J2=7. 6Hz, 1H), 7. 06 (d' Jf7. 2Hz) , 6. 82 (q， Jf7. 6Hz, J2=8. OHz, 2H), 4. 60 (s, 2H), 3. 78(s， 3H), 2. 91 (t， J,=7. 2Hz, J2=6. 8Hz, 2H), 2. 83(q，!=6. 8Hz, J2=7. 2Hz， 2H); IR (KBr) v max: 3437， 3073， 2961, 2927， 1725， 1695, 1613， 1493， 748cm";正離子檢測436.1 (M+1,), 437. 0 (M+2), 438.1 (M+3).
權(quán)利要求
1.一類新型喹唑啉酮類抗球蟲藥物，結(jié)構(gòu)特征是含有鹵代喹唑啉酮環(huán)、丙-2-酮基或丁-2-酮基和鄰甲氧苯基的一類新型喹唑啉酮衍生物，其結(jié)構(gòu)可用下列通式表示id="icf0001" file="S2008100442285C00011.gif" wi="59" he="22" top= "45" left = "71" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>n＝1，2a.R1＝H，R2＝H，R3＝H；b.R1＝Cl，R2＝H，R3＝H；c.R1＝Br，R2＝H，R3＝H；d.R1＝I，R2＝H，R3＝H；e.R1＝Cl，R2＝H，R3＝Br；f.R1＝Cl，R2＝H，R3＝Cl；g.R1＝Br，R2＝H，R3＝Br；h.R1＝I，R2＝H，R3＝Br；i.R1＝Br，R2＝H，R3＝Cl；j.R1＝F，R2＝H，R3＝Br；k.R1＝F，R2＝H，R3＝H；1.R1＝H，R2＝H，R3＝Cl.
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類新型喹唑啉酮類抗球蟲藥物的合成方法是將 鹵代喹唑啉-4-酮和1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮或1-溴-4-(2-甲氧基苯基) 丁-2-酮在氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉的存在下，以DMS0或 DMF為溶劑在70 8(TC進行縮合l~7h，之后加水抽濾(用乙酸乙酯萃取，有機相 經(jīng)無水硫酸鈉干燥，除去溶劑)，經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶即得到目標化合物。
全文摘要
將鹵代喹唑啉-4-酮和1-溴-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-酮或1-溴-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮在氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉的存在下，以DMSO或DMF為溶劑在70～80℃進行縮合1～7h，合成一類含有鹵代喹唑啉酮環(huán)、丙-2-酮基或丁-2-酮基和鄰甲氧苯基的喹唑啉酮類化合物。該類化合物經(jīng)生物活性實驗證實具有抗球蟲活性。
文檔編號A61P33/02GK101255138SQ200810044228
公開日2008年9月3日 申請日期2008年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月17日
發(fā)明者劉建新, 葉長文, 朱基美, 游軍輝, 王玉良 申請人:四川大學