專利名稱：以海風(fēng)藤酰胺為功效成分用于治療風(fēng)濕,類風(fēng)濕的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從海風(fēng)藤(piperkadsura(choisy)Ohwi的干燥藤莖提取一種海 風(fēng)藤酰胺(kadsummide)化合物，及以海風(fēng)藤酰胺為功效成分，用于治療風(fēng) 濕，類風(fēng)濕的制劑。
技術(shù)背景風(fēng)濕尤其是類風(fēng)濕屬當(dāng)前難于治療的人類疾病，發(fā)病率高，范圍廣，危害 大，由于尚無理想治療藥物，導(dǎo)致許多患者巨大痛苦，乃至喪失勞動，生活能 力，化學(xué)合成藥物至今進(jìn)展緩慢，而從具有臨床療效的中藥中尋找活性成分成 為一條較為便捷的途徑，海風(fēng)藤為胡椒科(piperaceae)植物風(fēng)藤(piper kadsura(choisy)Ohwi的干燥藤莖。中國藥典收載，具祛風(fēng)濕，通絡(luò)止痛功效， 具悠久的藥用歷史。海風(fēng)藤是臨床治療風(fēng)濕，類風(fēng)濕的法定中藥。本發(fā)明邵對 臨床治療風(fēng)濕，類風(fēng)濕的法定中藥海風(fēng)藤進(jìn)行中藥化學(xué)，藥理學(xué)綜合研究，證 明海風(fēng)藤酰胺及制劑具有治療風(fēng)濕，類風(fēng)濕的功效并鑒定活性成分的化學(xué)結(jié) 構(gòu)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明對臨床治療風(fēng)濕，類風(fēng)濕的法定中藥海風(fēng)藤進(jìn)行中藥化學(xué)，藥理學(xué) 綜合研究，探明海風(fēng)藤中具有治療風(fēng)濕，類風(fēng)濕的功效成分并鑒定活性成分 的化學(xué)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明從海風(fēng)藤的干燥藤莖提取海風(fēng)藤酰胺的工藝將干燥海風(fēng)藤打成20目粉以IO倍量乙醇提取，提取液減壓濃縮，濃縮物加入硅藻土拌勻，干燥，干燥物置索氏提取器內(nèi)以石油醚，乙酸乙酯等溶劑依次提取，乙酸乙酯提取物以硅膠柱色譜分離得針狀復(fù)合結(jié)晶，繼以HPLC制備分離，得到供波譜鑒定用樣品。獲得一新化合物命名為海風(fēng)藤酰胺 本發(fā)明所述海風(fēng)藤酰胺結(jié)構(gòu)的鑒定海風(fēng)藤酰胺為復(fù)合針晶(無色)EI-MS M/z: 273[M+]216[M-isobuty] 201[M-NH-isobutyl] 200[M-NH-isobuty， -H]; MS、 NMR示化合物由戊二烯酰胺、異丁基、次甲二氧苯基三部分組成，H-H-cosy譜示化合 物H ( 5 : 6.07)與H ( S : 7.26)與H ( S : 6.79) H ( S : 6.78)相鄰，結(jié)合HMQC譜即可確定戊二烯酰胺主鏈及異丁基；dept譜呈現(xiàn)二個"CH2" ( S : 101; 49.0)示次甲二氧苯基及與N相連的亞甲基(源于異丁基)^-NMR示 H-l偶合常數(shù)J^5.0Hz;H-5^8.4Hz示C2(3)為反式，(^4(5)順式，此與同一復(fù) 合晶體中的化合物2 H2 (J=15.0 Hz) H5 (J=11.4Hz)成明顯對照。綜合HMBC 譜分析(見附圖 1 ) 確證化合物 1 為 (2trans4cis-N-isobutyl-5(3.4menthylenediolylphenyl)penta-2.4dienoic amide,纟圣 文獻(xiàn)檢索證實(shí)為新化合物，命名為海風(fēng)藤酰胺(kadsuramide)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下， NMR數(shù)據(jù)見表1，<formula>formula see original document page 4</formula>海風(fēng)藤酰胺(kadsummide)化學(xué)結(jié)構(gòu)表1.海風(fēng)藤酰胺NMR數(shù)據(jù)(NMR data of kadsummide (DMSO))化合物1位置sc1167.82122.96.07(lHd J=15.0HZ)3140.97.26(lHqJ=15.0Hz )4123.56.79(lHbr)5138.96.78 (1H d J=8.4 Hz)r130.72，105.47.05(1HS)3，148.24,148.55，108.16.85(lHd J=7.8HZ)6，122.56.93(1H d J=7.8HZ)r，46.83.05(2Hd J=6.6HZ)2，，28.51.76(1H m )Ji=6.6Hz J2=5.4HZ)19.30.90(3Hd J=5.4HZ)4，，19.30.90(3Hd J=5.4HZ)H0 — HXo —10L4(或101.5)5.94(2Hs)—NH—受N的四極弛預(yù)影響氮質(zhì)子信號不顯海風(fēng)藤酰胺，經(jīng)流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)分析證實(shí)對T.B淋巴細(xì)胞的異常增殖有顯著 的抑制作用。從而揭示了海風(fēng)藤抗類風(fēng)濕的作用機(jī)理。
因此，本發(fā)明提供一種以海風(fēng)藤酰胺為活性成分用于治療風(fēng)濕，類風(fēng)濕的 制劑。 一種以海風(fēng)藤酰胺與胡椒明寧堿和二氫胡椒明寧堿制成的用于治療風(fēng)
濕，類風(fēng)復(fù)方制劑，如復(fù)方膠囊劑，每粒膠囊含風(fēng)藤酰胺3.5-4.0毫克，胡椒 明寧堿1.0-1.5毫克，二氫胡椒明寧堿0.5-1.0毫克。


圖1 海風(fēng)藤酰胺的HMBC譜
圖2海風(fēng)藤酰胺HMBC局部放大圖
圖1系海風(fēng)藤酰胺的C-H遠(yuǎn)程相關(guān)譜的解析譜，由此可獲得大量結(jié)構(gòu)信 息,從而進(jìn)一步確證化學(xué)結(jié)構(gòu)。雙箭頭用以表示某H與某C的相對位置，來自 遠(yuǎn)程相關(guān)峰。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l
以海風(fēng)藤酰胺為主要活性成分與胡椒明寧堿(piperlonguminine)和二氫 胡椒明寧堿(dihydropiperlonguminine)制成的用于治療風(fēng)濕，類風(fēng)濕的復(fù)方 膠囊制劑。
取干燥海風(fēng)藤100公斤打成20目粉以10倍量乙醇提取，提取液減壓濃縮 得浸膏1200克，加淀粉1000克、干燥制粒。顆粒干燥達(dá)標(biāo)，以HPLC測定顆 粒原料中海風(fēng)藤酰胺等生物鹼含量，計(jì)算裝量，裝填膠囊。使每粒膠囊含風(fēng)藤 酰胺3.5-4.0毫克，胡椒明寧堿1.0-1.5毫克，二氫胡椒明寧堿0.5-1.0毫克，臨床 用于風(fēng)濕病治療，每天三次，每次2-3粒，二月為一療程，共觀察20例，有 效率在80%至90%之間，動物試驗(yàn)證明該藥毒性低，臨床尚未發(fā)現(xiàn)毒副作用。
表一 臨床觀察表(20例)
關(guān)節(jié)腫痛癥狀改善生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)飲食及整體癥狀改善顯著有效無效顯著有效無效顯著有效無效
14"列2例12例 60%20%4例15例4例1例
70%20%10%20%75%20%5%
權(quán)利要求
1、一種海風(fēng)藤酰胺化合物，其特征是該化合物具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)，id="icf0001" file="S2008100470622C00011.gif" wi="78" he="26" top= "45" left = "67" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 一種以海風(fēng)藤酰胺為活性成分用于治療風(fēng)濕，類風(fēng)濕的制劑。
3、 一種以海風(fēng)藤酰胺與胡椒明寧堿和二氫胡椒明寧堿制成的用于 治療風(fēng)濕，類風(fēng)復(fù)方制劑。
4、 如權(quán)利要求3所述的以海風(fēng)藤酰胺與胡椒明寧堿)和二氫胡椒明 寧堿制成的用于治療風(fēng)濕，類風(fēng)復(fù)方制劑，其特征是復(fù)方膠囊劑，每粒 膠囊含風(fēng)藤酰胺3.5-4.0毫克，胡椒明寧堿1.0-1.5毫克，二氫胡椒明寧 堿0.5-1.0毫克。
全文摘要
本發(fā)明公開了新化合物海風(fēng)藤酰胺的化學(xué)元素及如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥理試驗(yàn)證明海風(fēng)藤酰胺具突出抗風(fēng)濕功效，以海風(fēng)藤酰胺為功效成分制備成海風(fēng)藤膠囊(含海風(fēng)藤酰胺)試用于風(fēng)濕病臨床治療獲得良好效果。
文檔編號A61P19/02GK101245059SQ20081004706
公開日2008年8月20日 申請日期2008年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月13日
發(fā)明者劉艷菊, 李水清, 平 王, 林 袁, 譚文界 申請人:湖北中醫(yī)學(xué)院