專利名稱：一種高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域，特別涉及一種高強度可生物降解超分子水凝膠 的制備方法。
背景技術(shù)：
聚合物水凝膠由于具有良好的生物相容性、通透性及載藥不失活等特性，在藥物釋放、 組織工程等生物醫(yī)用材料領(lǐng)域及其它工程技術(shù)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。依據(jù)水凝膠網(wǎng)絡(luò)連 接方式的不同，水凝膠可分為化學(xué)凝膠和物理凝膠?；瘜W(xué)凝膠往往在化學(xué)交聯(lián)劑作用下， 通過化學(xué)反應(yīng)形成的共價鍵連接而形成的；物理凝膠則通過非共價鍵相互作用，如氫鍵、 疏水作用、鏈纏結(jié)及結(jié)晶等作用形成。
可注射原位形成物理凝膠由于可以注射到特定病灶部位及可充滿任何形狀的受損組織 而在藥物釋放及組織工程等生物醫(yī)用材料領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。專利WO 02094324及 US 2002019369公開了由高分子量聚氧乙烯(PEO)或聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯 (Pluronic)與(x-環(huán)糊精在水溶液中可形成超分子水凝膠。該超分子水凝膠是a-環(huán)糊精與聚氧 乙烯部分鏈段通過主客體作用形成的結(jié)晶包合物為物理交聯(lián)點得到，因而避免了化學(xué)交聯(lián) 劑及相關(guān)化學(xué)反應(yīng)，也不涉及任何化學(xué)溶劑，凝膠具有觸變可逆性，因而可作為可注射藥 物釋放載體。但凝膠穩(wěn)定性差，對藥物只能維持短期控釋效果。
Li等(Li丄，Li X. ， Ni X. et al. . Self-assembled supramolecular hydrogels formed by biodegradable PEO-PHB-PEO triblock copolymers and a-cyclodextrin for controlled drug delivery. Biomaterials, 2006, 27: 41324140)利用a-CD與生物可降解聚氧化乙烯-聚羥基丁酯-聚氧化乙烯(PE0-PHB-PE0)嵌段共聚物在水溶液中組裝制備超分子水凝膠。 a -CD與兩端PE0鏈段的部分包合作用及PHB鏈段的疏水作用兩者協(xié)同作用形成相對穩(wěn)定 的凝膠體系，該水凝膠可望用于水溶性大分子藥物長期控釋載體。針對上述凝膠形成時間 較長的不足，中國專利公告號CN 100371020C,公告日是2008年2月27日，名稱為'一種
原位快速形成可注射超分子結(jié)構(gòu)水凝膠的制備方法及其應(yīng)用'中公開了一種原位快速形成 超分子物理凝膠的制備方法。該方法將聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PCL-PEG-PCL)三嵌段共聚物水溶液與a-CD水溶液混合時，凝膠可瞬時原位形成，而且凝膠的強度具有可調(diào) 性。但上述方法中獲得是超分子物理凝膠，它仍存在以下不足①穩(wěn)定性較差，超分子物 理凝膠在外界環(huán)境改變(如剪切、pH值變化及溫度改變等)時原有網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化； ②強度不高，超分子物理凝膠是通過包合物結(jié)晶微區(qū)作為物理交聯(lián)點形成的，當(dāng)外界環(huán)境 變化時易遭受破壞，因而強度較低，不宜作為組織工程支架材料。
《高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報》期刊2003年24期中'光聚合a -CD組裝超分子結(jié)構(gòu)水凝膠的 合成與表征' 一文中介紹了利用光聚合交聯(lián)技術(shù)制備穩(wěn)定的超分子水凝膠，可避免了化學(xué) 交聯(lián)劑的使用，但制備過程需在有機溶劑中進行，得到的凝膠缺乏刺激響應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種高強度可生物 降解超分子水凝膠的制備方法，該方法是采用在生理介質(zhì)中獲得的超分子物理凝膠及光聚 合交聯(lián)技術(shù)相結(jié)合而得到的高強度可生物降解超分子水凝膠。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn) 一種高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法，
其制備方法包括以下過程首先將Pluronic嵌段共聚物與"己內(nèi)酯單體按摩爾投料比為 1:2 1:12加入反應(yīng)容器中，然后加入辛酸亞錫，其摻加量為Pluronic嵌段共聚物與e-己內(nèi) 酯單體總質(zhì)量的0.01 0.5%，在氬氣保護下，Pluronic嵌段共聚物、e-己內(nèi)酯單體及辛酸 亞錫形成的混合物在110 140'C條件下經(jīng)本體聚合或溶液聚合反應(yīng)8 30h，得到水溶性 Phironic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物，再經(jīng)酯化反應(yīng)制備獲得丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯封端的可 光聚合的大分子單體；其次是將質(zhì)量百分比濃度為5 13。/。的a-環(huán)糊精水溶液與含有 0.05 0.5%的紫外光引發(fā)劑、質(zhì)量百分比濃度為3 20%的經(jīng)反應(yīng)獲得的大分子單體水溶液 混合，其中a-環(huán)糊精與大分子單體的摩爾比為3:l 60:l，其混合液形成可注射超分子物理 凝膠前驅(qū)體；然后將超分子物理凝膠前驅(qū)體在波長為365nm、光強度為0.03 12 mW/cm2 的紫外光下照射，超分子物理凝膠前驅(qū)體經(jīng)光聚合快速原位形成高強度超分子水凝膠。
上述水溶性Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物采用本體聚合的反應(yīng)方法如下在氬氣保護 下，將Pluronic嵌段共聚物與e -己內(nèi)酯單體按摩爾投料比為1:2 1:12加入反應(yīng)容器中， 再加入辛酸亞錫，其摻加量為Pluronic嵌段共聚物與e -己內(nèi)酯單體總質(zhì)量的0.01 0.5%， 然后減壓抽空后再通氬氣，如此循環(huán)操作2 3次，最后在氬氣保護下，于110 14(TC條 件下經(jīng)本體聚合反應(yīng)8 30h，冷卻后以三氯甲烷溶解，并以無水乙醚或石油醚沉淀，過濾， 如此反復(fù)操作2 3次，沉淀物于25 60'C條件下真空干燥至恒重，得到水溶性Pluronic/ 聚己內(nèi)酯嵌段共聚物。上述水溶性Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物采用溶液聚合反應(yīng)的方法如下在氬氣保護 下，將Pluronic嵌段共聚物與e-己內(nèi)酯單體按摩爾投料比為1:2 1:12加入盛有甲苯或二 甲苯的反應(yīng)容器中，再加入辛酸亞錫，其掾加量為Pluronic嵌段共聚物與e-己內(nèi)酯單體總 質(zhì)量的0.01 0.5%，在11(TC條件下經(jīng)溶液聚合反應(yīng)8 30h，反應(yīng)物冷卻后以無水乙醚或 石油醚沉淀，過濾，如此反復(fù)操作2 3次，沉淀物于25 6(TC條件下真空干燥至恒重， 即得到水溶性Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物。
上述的制備丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯封端的可光聚合的大分子單體的酯化反應(yīng)是指丙 烯酰氯或甲基丙烯酰氯與Pluronic凍己內(nèi)酯嵌段共聚物的反應(yīng)，反應(yīng)過程如下將水溶性 Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物溶于盛有干燥的二氯甲垸的反應(yīng)容器中，將反應(yīng)容器置于0 。C冰浴中，再向反應(yīng)容器中加入6倍于Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物摩爾數(shù)的三乙胺，然 后逐滴滴加6倍于Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物摩爾數(shù)的丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯形成混 合液，混合液在0。C條件下反應(yīng)12h，然后將反應(yīng)容器置于25。C條件下反應(yīng)12h。
上述的制備丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯封端的可光聚合的大分子單體的酯化反應(yīng)是指丙 烯酸或甲基丙烯酸與Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物的反應(yīng)，反應(yīng)過程如下將Pluronic/聚 己內(nèi)酯嵌段共聚物及丙烯酸或甲基丙烯酸溶于干燥的有機溶劑中，有機溶劑為二氯甲垸或 四氫呋喃或三氯甲烷或二甲基甲酰胺或1， 4-二氧雜環(huán)乙烷，再加入1倍于丙烯酸或甲基丙 烯酸摩爾數(shù)的4-甲氨基吡啶及2倍于丙烯酸或甲基丙烯酸摩爾數(shù)的N， N'-二環(huán)己烷碳二亞 胺或1倍于丙烯酸或甲基丙烯酸摩爾數(shù)的N-羥基琥珀酰亞胺及2倍于丙烯酸或甲基丙烯酸 摩爾數(shù)的N， N，-二環(huán)己烷碳二亞胺，在25。C條件下反應(yīng)24h。
上述的a-環(huán)糊精水溶液與大分子單體水溶液，可以是水溶液，也可以是可注射鹽水溶 液，還可以是含有各種緩沖試劑和/或防腐劑的水溶液。
上述光聚合所用的紫外光引發(fā)劑為2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮或2，2-二乙氧基-苯乙 酮或2-羥基-2-甲基-l-苯基-l-丙酮或1-羥基-環(huán)已基苯酮，紫外光引發(fā)劑溶于l-乙烯基-2-吡 咯垸酮配制成質(zhì)量百分比濃度為30%的溶液。
由于采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點和有益效 果本發(fā)明所采用的是水溶性大分子單體，是由具有溫敏性的Pluronic嵌段共聚物、可生 物降解的聚己內(nèi)酯及可光聚合的(甲基)丙烯酸酯組成，因而具有可光聚合、可生物降解 及溫敏效果。上述大分子單體與a-環(huán)糊精在水溶液(或生理鹽水溶液或含有各種緩沖試劑 和/或防腐劑的水溶液)混合時，不僅能實現(xiàn)原位快速形成可注射性超分子物理凝膠前驅(qū)體 的目的，該物理凝膠前驅(qū)體還具有可光聚合特性，在低強度紫外光照射下快速原位光聚合形成高強度可生物降解溫敏性超分子水凝膠。而且超分子水凝膠的強度及溫度響應(yīng)性還可 以通過控制大分子單體及環(huán)糊精的用量來調(diào)控。本發(fā)明的高強度可生物降解超分子水凝膠 的制備方法在制備過程中不涉及任何有機溶劑、交聯(lián)劑及相關(guān)化學(xué)反應(yīng)，該制備方法簡單, 應(yīng)用快捷，制備獲得的高強度可生物降解超分子水凝膠可廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程材料 領(lǐng)域(如作為可注射藥物釋放載體、生物體內(nèi)傳感器、可注射組織工程支架材料等)。


圖1為本發(fā)明超分子物理凝膠前驅(qū)體及其光聚合后所形成的超分子水凝膠的模量與頻 率的關(guān)系圖。
圖2為本發(fā)明超分子化學(xué)凝膠的平衡溶脹比隨溫度的變化圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明作進一步詳細的描述。 實施例l
向50ml潔凈單口圓底燒瓶中加入10g干燥的F68 (—種Pluronic嵌段共聚物，其平均 分子量為8400)，在氬氣保護下，加入1.09g新蒸餾的e-己內(nèi)酯單體及3mg辛酸亞錫，抽 真空10min后通入氬氣，并反復(fù)抽空一通氣3次，最后在氬氣保護及磁力攪拌下，于130 。C條件下本體聚合反應(yīng)12h，冷卻后以三氯甲烷溶解，并以無水乙醚沉淀，過濾，沉淀物 在3(TC條件下真空干燥至恒重，得到水溶性F68/PCL嵌段共聚物。
向盛有60ml干燥的二氯甲垸的100ml單口圓底燒瓶中加入5g上述合成的F68/PCL嵌 段共聚物，將單口圓底燒瓶置于冰浴中冷卻至0"C，先加入0.5ml三乙胺，然后逐滴滴加 0.26ml丙烯酰氯，在0。C條件下反應(yīng)12h，再在25'C條件下繼續(xù)反應(yīng)12h后，過濾除去副 產(chǎn)物，并以石油醚沉淀，沉淀物在4(TC條件下真空干燥至恒重得到大分子單體。
室溫下，向2.0g 5%的大分子單體磷酸緩沖溶液(pH=7.4)中入8mg 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶液，攪拌下向其中加入1.03g 10。/。的a-環(huán)糊精溶液(pH=7.4的磷酸緩沖溶液 配制)，可迅速得到可注射超分子物理凝膠F68-10前驅(qū)體。最后，該物理凝膠前驅(qū)體在波 長為365nm、光強度為0.06 mW/cm2的紫外光下照射即可快速形成超分子化學(xué)凝膠 F68-10-UV。
實施例2
向100ml潔凈的單口圓底燒瓶中加入60ml甲苯及10g F127(—種Pluronic嵌段共聚物， 其平均分子量為12600)，在氬氣保護下共沸蒸餾出30ml甲苯，冷卻至室溫后加入0.36g 新蒸餾的E-己內(nèi)酯單體及10mg辛酸亞錫，在氬氣保護及磁力攪拌下，于110'C條件下回流反應(yīng)18h，反應(yīng)物冷卻后以無水乙醚沉淀，過濾，在45。C條件下真空干燥至恒重，即得 到水溶性F127/PCL嵌段共聚物。
向盛有60ml干燥的二氯甲烷的100ml單口圓底燒瓶中加入5g上述合成的F127/PCL 嵌段共聚物，將單口圓底燒瓶置于冰浴中冷卻至O'C，先加入0.3ml三乙胺，然后逐滴滴加 0.22ml甲基丙烯酰氯，在O'C條件下反應(yīng)12h，再在25。C條件下繼續(xù)反應(yīng)12h后，過濾除 去副產(chǎn)物，并以石油醚沉淀，沉淀物在40'C下真空干燥至恒重得到大分子單體。
室溫下，向lg 10%大分子單體生理鹽水(0.9%)溶液中加入3mg2,2-二乙氧基-苯乙酮 溶液，攪拌下向其中加入2.29g 12%的a-環(huán)糊精生理鹽水溶液，可迅速得到可注射超分子 物理凝膠F127-40前驅(qū)體。最后，該物理凝膠前驅(qū)體在波長為365nm、光強度為12mW/cm2 的紫外光下照射即可快速形成超分子化學(xué)凝膠F127-40-UV。
實施例3
向100ml潔凈的單口圓底燒瓶中加入50ml甲苯及10g F68(—種Pluronic嵌段共聚物， 其平均分子量為8400)，在氬氣保護下共沸蒸餾出25ml甲苯，冷卻至室溫后在氬氣保護下 加入0.81g新蒸餾的e -己內(nèi)酯單體及7mg辛酸亞錫，在氬氣保護及磁力攪拌下，于ll(TC 條件下回流反應(yīng)24h，反應(yīng)物冷卻后以無水乙醚沉淀，過濾，在4(TC條件下真空干燥至恒 重，即得到水溶性F68/PCL嵌段共聚物。
向盛有50ml干燥的1,4-二氧雜環(huán)乙垸的100ml單口圓底燒瓶中加入5g上述合成的 F68/PCL嵌段共聚物、0.16g丙烯酸、0.13g4-甲氨基吡啶及0.34gN， N，-二環(huán)己烷碳二亞胺。 反應(yīng)體系于25。C條件下反應(yīng)24h，過濾后濾液以石油醚沉淀，產(chǎn)物在40'C條件下真空干燥 至恒重得到大分子單體。
室溫下，向1.0gl0。/。的大分子單體水溶液中入5mg2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶液， 攪拌下向其中加入2.64g 8%的a-環(huán)糊精水溶液，可迅速得到可注射超分子物理凝膠F68-20 前驅(qū)體。最后，該物理凝膠前驅(qū)體在波長為365nm、光強度為0.06 mW/cm2的紫外光下照 射即可快速形成超分子化學(xué)凝膠F68-20-UV。
實施例4
向50ml潔凈的單口圓底燒瓶中加入12g干燥的F87 (—種Pluronic嵌段共聚物，其平 均分子量為7700)，在氬氣保護下，加入0.71g新蒸餾的e -己內(nèi)酯單體及12mg辛酸亞錫， 抽真空10min后通入氬氣，并反復(fù)抽空一通氣3次，最后在氬氣保護及磁力攪拌下，于135 。C條件下反應(yīng)10h，所得產(chǎn)物溶于三氯甲烷，以無水乙醚沉淀，過濾，在45i:條件下真空 干燥至恒重，即得到水溶性F87/PCL嵌段共聚物。向盛有50ml干燥的三氯甲垸的100ml單口圓底燒瓶中加入5g上述合成的F87/PCL嵌 段共聚物、0.21g甲基丙烯酸、0.14gN-羥基琥珀酰亞胺及0.51gN， N'-二環(huán)己烷碳二亞胺。 反應(yīng)體系于25"條件下反應(yīng)24h，過濾后濾液以石油醚沉淀，產(chǎn)物在30。C條件下真空干燥 至恒重得到大分子單體。
室溫下，加1.0gl5。/。的大分子單體水溶液中入2mgl-羥基-環(huán)已基苯酮溶液，攪拌下向 其中加入3.38g 13%的a-環(huán)糊精水溶液(含3mg檸檬酸鈉及1.5mg亞硫酸氫鈉)，可迅速得 到可注射超分子物理凝膠F87-25前驅(qū)體。最后，該物理凝膠前驅(qū)體在波長為365nm、光強 度為0.15 mW/cm2的紫外光下照射即可快速形成超分子化學(xué)凝膠F87-25-UV。
實施例5
在氬氣保護下，向100ml潔凈的單口圓底燒瓶中加入40ml干燥的二甲苯及10g干燥 的P105 (—種Pluronic嵌段共聚物，其平均分子量為6500)， 0.7g新蒸餾的e-己內(nèi)酯單體 及6mg辛酸亞錫，通氬氣30min后，反應(yīng)混合物在磁力攪拌下，于ll(TC條件下回流反應(yīng) 18h，反應(yīng)物冷卻后以無水乙醚沉淀，在4(TC條件下真空干燥至恒重，即得到水溶性P105/ 聚己內(nèi)酯嵌段共聚物。
向盛有50ml干燥的二氯甲烷的100ml單口圓底燒瓶中加入5g上述合成的P105/PCL 嵌段共聚物、0.21g丙烯酸、0.18g 4-甲氨基吡啶及0.59g N， N'-二環(huán)己垸碳二亞胺。反應(yīng) 體系于25。C條件下反應(yīng)24h，過濾后濾液以石油醚沉淀，產(chǎn)物在4(TC條件下真空干燥至恒 重得到大分子單體。
室溫下，向1.0g8y。的大分子單體水溶液中入lmg2-羥基-2-甲基-l-苯基-l-丙酮溶液， 攪拌下向其中加入L64g 10%的a-環(huán)糊精水溶液，可迅速得到可注射超分子物理凝膠 P105-15前驅(qū)體。最后，該物理凝膠前驅(qū)體在波長為365nm、光強度為1.5 mW/cm2的紫外 光下照射即可快速形成超分子化學(xué)凝膠P105-15-UV。
實施例6
向100ml潔凈的單口圓底燒瓶中加入60ml甲苯10g L44 (—種Pluronic嵌段共聚物， 其平均分子量為2200)，在氬氣保護下蒸餾出25ml甲苯后冷卻至室溫，加入1.04g新蒸餾 的e -己內(nèi)酯單體及15mg辛酸亞錫，在氬氣保護及磁力攪拌下，于ll(TC條件下回流反應(yīng) 16h，以石油醚沉淀，在4(TC條件下真空干燥至恒重，即得到水溶性L44/聚己內(nèi)酯嵌段共 聚物。
向盛有40ml干燥的三氯甲垸的100ml單口圓底燒瓶中加入4g上述合成的L44/PCL嵌 段共聚物、0.57g甲基丙烯酸、0.38gN-羥基琥珀酰亞胺及1.38gN， N，-二環(huán)己垸碳二亞胺。反應(yīng)體系于25'C條件下反應(yīng)24h，過濾后濾液以石油醚沉淀，產(chǎn)物在4(TC條件下真空干燥 至恒重得到大分子單體。
室溫下，向0.5g6Q/。的大分子單體水溶液中入30mg2,2-二乙氧基-苯乙酮溶液，攪拌下 向其中加入1.33g 6%的a-環(huán)糊精水溶液(含3mg琥珀酸鈉及2mg抗壞血酸鉀)，可迅速得 到可注射超分子物理凝膠L44-7前驅(qū)體。最后，該物理凝膠前驅(qū)體在波長為365nm、光強 度為8 mW/cm2的紫外光下照射即可快速形成超分子化學(xué)凝膠L44-7-UV。
實施例7
向50ml潔凈的單口圓底燒瓶中加入12g干燥的F68 (—種Pluronic嵌段共聚物，其平 均分子量為8400)，在氬氣保護下，加入0.98g新蒸餾的"己內(nèi)酯單體及3mg辛酸亞錫， 抽真空10min后通入氬氣，并反復(fù)抽空一通氣3次，最后在氬氣保護及磁力攪拌下，于125 。C條件下反應(yīng)24h，所得產(chǎn)物溶于三氯甲烷，以無水乙醚沉淀，過濾，在50'C條件下真空 干燥至恒重，即得到水溶性F68/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物。
向盛有50ml干燥的二氯甲垸的100ml單口圓底燒瓶中加入6g上述合成的F68/PCL嵌 段共聚物、0.19g丙烯酸、0.16g 4-甲氨基吡啶及0.55g N, N'-二環(huán)己垸碳二亞胺。反應(yīng)體 系于25。C條件下反應(yīng)24h，過濾后濾液以無水乙醚沉淀，產(chǎn)物在4(TC條件下真空干燥至恒 重得到大分子單體。
室溫下，向l.Og 8%的大分子單體水溶液中入5mg 2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮溶液， 攪拌下向其中加入2.1gl2。/。的a-環(huán)糊精水溶液(含2mg檸檬酸鈉及3mg亞硫酸氫鈉)，可 迅速得到可注射超分子物理凝膠F68-30前驅(qū)體。最后，該物理凝膠前驅(qū)體在波長為365nm、 光強度為0.18 mW/cm2的紫外光下照射即可快速形成超分子化學(xué)凝膠F68-30-UV。
實施例8
向100ml潔凈的單口圓底燒瓶中加入60ml甲苯及10g F108( —種Pluronic嵌段共聚物， 其平均分子量為14600)，在氬氣保護下共沸蒸餾出20ml甲苯，冷卻至室溫后在氬氣保護 下加入0.62g新蒸餾的e -己內(nèi)酯單體及9mg辛酸亞錫，在氬氣保護及磁力攪拌下，于110 。C條件下回流反應(yīng)30h，反應(yīng)物冷卻后以無水乙醚沉淀，過濾，在60'C條件下真空干燥至 恒重，即得到水溶性F108/PCL嵌段共聚物。
向盛有60ml干燥的二氯甲垸的100ml單口圓底燒瓶中加入6g上述合成的F108/PCL 嵌段共聚物，將單口圓底燒瓶置于冰浴中冷卻至0。C，加入0.32ml三乙胺，然后逐滴滴加 0.19ml丙烯酰氯，在O'C條件下反應(yīng)12h，再在25。C條件下繼續(xù)反應(yīng)12h后，過濾除去副 產(chǎn)物，再以石油醚沉淀，產(chǎn)物在4(TC條件下真空干燥至恒重得到大分子單體。室溫下，向l.Og 15%的大分子單體磷酸緩沖溶液(pH=7.4)中入0.5mg2,2-二乙氧基-苯乙酮溶液，攪拌下向其中加入2.87g 13%的a-環(huán)糊精溶液(pH^7.4的磷酸緩沖溶液配制)， 可迅速得到可注射超分子物理凝膠F108-40前驅(qū)體。最后，該物理凝膠前驅(qū)體在波長為 365nm、光強的為12 mW/cm2的紫外光下照射即可快速形成超分子化學(xué)凝膠F108-40-UV。
實施例9
在氬氣保護下，向100ml潔凈的單口圓底燒瓶中加入30ml干燥的二甲苯及12g干燥 的P84 (—種Pluronic嵌段共聚物，其平均分子量為4200)， 0.65g新蒸餾的e-己內(nèi)酯單體 及8mg辛酸亞錫，通氬氣30min后，反應(yīng)混合物在磁力攪拌下，于ll(TC條件下回流反應(yīng) 12h，反應(yīng)物冷卻后以無水乙醚沉淀，在4(TC條件下真空干燥至恒重，即得到水溶性P84/ 聚己內(nèi)酯嵌段共聚物。
向盛有40ml干燥的四氫呋喃的100ml單口圓底燒瓶中加入5g上述合成的P84/PCL嵌 段共聚物、0.39g甲基丙烯酸、0.26gN-羥基琥珀酰亞胺及1.86gN， N，-二環(huán)己垸碳二亞胺。 反應(yīng)體系于25'C條件下反應(yīng)24h，過濾后濾液以無水乙醚沉淀，產(chǎn)物在40。C條件下真空干 燥至恒重得到大分子單體。室溫下，向0.8g 16%的大分子單體水溶液中入100mg l-羥基-環(huán)已基苯酮溶液，攪拌下向其中加入2.74g 9%的01-環(huán)糊精水溶液(3mg抗壞血酸鉀)，可 迅速得到可注射超分子物理凝膠P84-9前驅(qū)體。最后，該物理凝膠前驅(qū)體在波長為365nm、 光強的為5 mW/cm2的紫外光下照射即可快速形成超分子化學(xué)凝膠P84-9-UV。
圖1為超分子水凝膠的儲存模量及損耗模量與頻率的對應(yīng)關(guān)系(所對應(yīng)的編號與實施 例中編號一致)，儲存模量反映水凝膠的力學(xué)強度，從圖1中可以看到，在實施光聚合前， 超分子物理凝膠前驅(qū)體的強度隨組裝時環(huán)糊精摩爾投料比的增加而增大，但強度不高。經(jīng) 光聚合后所形成的超分子水凝膠的強度則遠遠大于聚合前物理凝膠前驅(qū)體的強度，并且也 隨環(huán)糊精摩爾投料比的增加而強度增加。人們對于強度處于千帕級的生物材料特別感興趣， 因為生物體許多組織的強度也處于此范圍。如人的鼻軟骨的模量為234土27千帕，牛關(guān) 節(jié)軟骨的模量為990土50千帕，人類肝臟的右突出部位的模量為270士10千帕等。作為生 物體支架材料，人們更希望其強度與環(huán)境組織的強度相匹配，因此，該紫外光聚合超分子 水凝膠可作為可注射組織工程支架材料，并且其強度可通過選取不同的大分子單體及控制 環(huán)糊精的摩爾投料比加以調(diào)控。
圖2為超分子水凝膠的平衡溶脹比隨溫度的變化關(guān)系曲線(所對應(yīng)的編號與實施例中 編號一致)，從圖中可以看出，水凝膠具有一定的溫度響應(yīng)性，且此溫敏性可通過控制大分 子單體與環(huán)糊精的摩爾投料比加以調(diào)控。
權(quán)利要求
1一種高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法，其制備方法包括以下過程首先將Pluronic嵌段共聚物與ε-己內(nèi)酯單體按摩爾投料比為1∶2～1∶12加入反應(yīng)容器中，然后加入辛酸亞錫，其摻加量為Pluronic嵌段共聚物與ε-己內(nèi)酯單體總質(zhì)量的0.01～0.5％，在氬氣保護下，Pluronic嵌段共聚物、ε-己內(nèi)酯單體及辛酸亞錫形成的混合物在110～140℃條件下經(jīng)本體聚合或溶液聚合反應(yīng)8～30h，得到水溶性Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物，再經(jīng)酯化反應(yīng)制備獲得丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯封端的可光聚合的大分子單體；其次是將質(zhì)量百分比濃度為5～13％的α-環(huán)糊精水溶液與含有0.05～0.5％的紫外光引發(fā)劑、質(zhì)量百分比濃度為3～20％的經(jīng)反應(yīng)獲得的大分子單體水溶液混合，其中α-環(huán)糊精與大分子單體的摩爾比為3∶1～60∶1，其混合液形成可注射超分子物理凝膠前驅(qū)體；然后將超分子物理凝膠前驅(qū)體在波長為365nm、光強度為0.03～12mW/cm2的紫外光下照射，超分子物理凝膠前驅(qū)體經(jīng)光聚合快速原位形成高強度超分子水凝膠。
2，根據(jù)權(quán)利要求1所述的高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法，其特 征在于所述水溶性Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物采用本體聚合的反應(yīng)方法如 下，在氬氣保護下，將Pluronic嵌段共聚物與e -己內(nèi)酯單體按摩爾投料比為1:2 1:12加入反應(yīng)容器中，再加入辛酸亞錫，其摻加量為Pluronic嵌段共聚物與e-己內(nèi)酯單體總質(zhì)量的0.01 0.5%，然后減壓抽空后再通氬氣，如此循環(huán)操作2 3次，最后在氬氣保護下，于110 14(TC條件下經(jīng)本體聚合反應(yīng)8 30h，冷卻 后以三氯甲烷溶解，并以無水乙醚或石油醚沉淀，過濾，如此反復(fù)操作2 3次， 沉淀物于25 6(TC條件下真空干燥至恒重，得到水溶性Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段 共聚物。
3，根據(jù)權(quán)利要求1所述的高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法，其特 征在于所述水溶性Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物采用溶液聚合反應(yīng)的方法如 下，在氬氣保護下，將Pluronic嵌段共聚物與e -己內(nèi)酯單體按摩爾投料比為1:2 1:12加入盛有甲苯或二甲苯的反應(yīng)容器中，再加入辛酸亞錫，其摻加量為Pluronic 嵌段共聚物與"己內(nèi)酯單體總質(zhì)量的0.01 0.5%，在ll(TC條件下經(jīng)溶液聚合 反應(yīng)8 30h，反應(yīng)物冷卻后以無水乙醚或石油醚沉淀，過濾，如此反復(fù)操作2 3次，沉淀物于25 6(TC條件下真空干燥至恒重，即得到水溶性Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物。4根據(jù)權(quán)利要求1所述的高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法，其特征在于所述的制備丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯封端的可光聚合的大分子單體的酯 化反應(yīng)是指丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯與Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物的反應(yīng)，反 應(yīng)過程如下將水溶性Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物溶于盛有干燥的二氯甲烷的 反應(yīng)容器中，將反應(yīng)容器置于0'C冰浴中，再向反應(yīng)容器中加入6倍于Pluronic/ 聚己內(nèi)酯嵌段共聚物摩爾數(shù)的三乙胺，然后逐滴滴加6倍于Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物摩爾數(shù)的丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯形成混合液，混合液在ot:條件下反應(yīng)12h，然后將反應(yīng)容器置于25。C條件下反應(yīng)12h。5根據(jù)權(quán)利要求1所述的高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法，其特 征在于所述的制備丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯封端的可光聚合的大分子單體的酯 化反應(yīng)是指丙烯酸或甲基丙烯酸與Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物的反應(yīng)，反應(yīng)過 程如下將Pluronic/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物及丙烯酸或甲基丙烯酸溶于干燥的有機 溶劑中，有機溶劑為二氯甲垸或四氫呋喃或三氯甲烷或二甲基甲酰胺或l， 4-二 氧雜環(huán)乙烷，再加入1倍于丙烯酸或甲基丙烯酸摩爾數(shù)的4-甲氨基吡啶及2倍于 丙烯酸或甲基丙烯酸摩爾數(shù)的N， N，-二環(huán)己垸碳二亞胺或1倍于丙烯酸或甲基 丙烯酸摩爾數(shù)的N-羥基琥珀酰亞胺及2倍于丙烯酸或甲基丙烯酸摩爾數(shù)的N， N'-二環(huán)己烷碳二亞胺，在25'C條件下反應(yīng)24h。6根據(jù)權(quán)利要求1所述的高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法，其特 征在于所述的a-環(huán)糊精水溶液與大分子單體水溶液，可以是水溶液，也可以 是可注射鹽水溶液，還可以是含有各種緩沖試劑和/或防腐劑的水溶液。7根據(jù)權(quán)利要求1所述的高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法，其特 征在于所述光聚合所用的紫外光引發(fā)劑為2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮或2,2-二乙氧基-苯乙酮或2-羥基-2-甲基-l-苯基-l-丙酮或1-羥基-環(huán)已基苯酮，紫外光 引發(fā)劑溶于l-乙烯基-2-吡咯垸酮配制成質(zhì)量百分比濃度為30%的溶液。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域，涉及一種高強度可生物降解超分子水凝膠的制備方法。其制備方法為首先以Pluronic嵌段共聚物與辛酸亞錫為共引發(fā)劑引發(fā)ε-己內(nèi)酯單體開環(huán)聚合，并以丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯封端獲得可光聚合的大分子單體。然后將混有微量光引發(fā)劑的大分子單體水溶液與一定濃度的α-環(huán)糊精水溶液混合可快速形成超分子物理凝膠前驅(qū)體，該物理凝膠前驅(qū)體再經(jīng)紫外光照射可原位快速形成高強度超分子水凝膠。本發(fā)明的制備過程中不涉及任何有機溶劑、交聯(lián)劑及相關(guān)化學(xué)反應(yīng)，該制備方法簡單，應(yīng)用快捷，而且超分子水凝膠的強度及溫度響應(yīng)性還可以調(diào)控。制備獲得的高強度可生物降解超分子水凝膠可廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程材料領(lǐng)域。
文檔編號A61K47/30GK101288782SQ20081004806
公開日2008年10月22日 申請日期2008年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月18日
發(fā)明者徐衛(wèi)林, 趙三平 申請人:武漢科技學(xué)院