專利名稱：一種治療急慢性支氣管炎的藥物組合及制備方法
一種治療急慢性支氣管炎的藥物組合及制備方法
—.技術(shù)領(lǐng)域。
本發(fā)明涉及一種治療急慢性支氣管炎的藥物組合物及制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，是一種 對急慢性支氣管炎的治療用藥。
二*技術(shù)背景》
《內(nèi)經(jīng) 咳論》提出"五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也"。明張介賓"以余觀之，則咳嗽 之要，止唯二證，何為二證？ 一曰外感， 一曰內(nèi)傷，而盡之矣……但于二者之中，當(dāng)辨陰陽， 當(dāng)分虛實(shí)耳"。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的急性支氣管炎多與感受外邪有關(guān)，無論是感受風(fēng)寒還是風(fēng)熱，皆可因病邪郁 閉肺氣，津液不得布散，郁而生熱，聚液成痰，而成痰熱郁肺之證。慢性支氣管炎急性發(fā)作 多與平素脾肺氣虛，內(nèi)生痰濕， 一感外邪，亦可郁而化火，遂成痰熱之證，因此痰熱郁肺是 肺系常見證候之一，清咳平喘顆粒即是針對上述病機(jī)而設(shè)的方藥。
(一) 、藥效學(xué)研究。
清咳平喘顆?？裳娱L氨水致咳的潛伏期，減少咳嗽次數(shù)，促進(jìn)酚紅從氣管的排出；可緩 解組胺所致的豚鼠離體氣管條的收縮，減輕大鼠角叉菜膠足跖腫與小鼠二甲苯耳腫脹；增進(jìn) 小鼠血中碳粒的廓清指數(shù)和羊紅細(xì)胞致敏的遲發(fā)型超效反應(yīng)，并促進(jìn)溶血素抗體的生成。體 外抑菌試驗(yàn)表明清咳平喘顆粒對金葡菌、鏈球菌和肺炎球菌、福氏志賀氏菌、傷寒沙門氏菌、 大腸桿菌均有不同程度的抑制作用。研究證實(shí)清咳平喘顆粒具有止咳、祛痰、平喘、抗炎、 抑菌等作用，并可增強(qiáng)細(xì)胞與體液免疫功能。
(二) 、毒理研究。
動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)顯示小鼠口服本品的最大耐受量在60倍以上，并觀察一周，小鼠外觀 行為、主要臟器未見異常。
動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)以Wistar大鼠為受試動(dòng)物，以30g/kg和10g/kg即相當(dāng)于臨床劑量 的60倍和20倍給大鼠連續(xù)灌服50天，結(jié)果表明給藥組大鼠一般行為、血象、肝腎功能、臟 器系數(shù)與空白組比較無明顯差異。組織學(xué)檢査心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、子宮及 睪丸與空白對照組動(dòng)物相比均無顯著性差異。
臨床研究安全性檢測，未發(fā)現(xiàn)其對心、肝、腎、尿、便常規(guī)毒副作用及皮膚粘膜不良反 應(yīng)，顯示本品安全性高。
(三) 、臨床研究。
根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局(1999) ZL—15號文件，由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院等
3四家醫(yī)院對清咳平喘顆粒進(jìn)行了臨床研究。與橘紅沖劑做對比觀察，采用隨機(jī)、對照、盲法 試驗(yàn)方法，選急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作(痰熱證)為研究對象，共觀察441例， 治療301例；對照組140例，四家醫(yī)院觀察結(jié)果無中心效應(yīng)，因此進(jìn)行相加后統(tǒng)計(jì)分析。西 醫(yī)綜合療效分析，治療組愈顯率70. 8%;總有效率92. 6%，對照組愈顯率49. 3%;總有效 率81.4%，有顯著性差異(P〈0.01)。主癥咳、痰、喘單項(xiàng)癥狀療效分析，咳嗽治療組愈顯 率76. 7%;總有效率96. 3%，對照組愈顯率55. 7%;總有效率85. 0%，有顯著性差異(P<0. 01)。 咯痰治療組愈顯率78.1%;總有效率96.0%，對照組愈顯率54.3%;總有效率87. 1%，有顯 著性差異(P〈0.01)。喘息治療組愈顯率67.9%;總有效率90.6%，對照組愈顯率48.0%;總 有效率72.0%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無顯著性差異(P〉0.01)。中醫(yī)癥候療效分析，治療組愈顯率 73.1%，總有效率94.4%,對照組愈顯率52.9%，總有效率84.3%，有顯著性差異(P〈O.OD。
三. 發(fā)明目的。
本發(fā)明是開發(fā)一種傳承中藥古方"麻杏石甘湯"的精華，采用現(xiàn)代工藝精制而成；清、化、
宣、通并施，將清肺泄熱、宣通肺氣、清化痰濁有機(jī)結(jié)合；止咳、祛痰、平喘、抗炎、抑菌、 增強(qiáng)細(xì)胞免疫與體液免疫；具有清熱宣肺，止咳平喘的作用；用于急性支氣管炎、慢性支氣 管炎急性發(fā)作屬痰熱郁肺證，癥見咳嗽氣急、甚或喘息、咯痰色黃或不爽、發(fā)熱、咽痛、 便干、苔黃或黃膩等的藥物組合物及其制備方法。
四. 技術(shù)方案。
1、 配方范圍。
生石膏1-1000kg、金蕎麥1-1000kg、魚腥草l-畫kg、麻黃(炙)1-1000kg、苦 杏仁(炎):1-1000kg、川貝母1-1000kg、矮地茶l-1000kg、枇杷葉1-1000kg、紫蘇子 (炒):l-誦kg、甘草(炎):l-腦kg。
本發(fā)明使用的增溶劑種類重量配比范圍如下一種或幾種。
粘合劑糊精1-30%、羧甲基纖維素1-30%、明膠漿1-30%、阿拉伯膠漿1-30%、蔗糖1-30%、 乳糖1-30%。
防腐劑苯甲酸鈉1-99%、苯甲酸鉀1-99%、山梨酸1-99%、脫氫醋酸1-99%。 矯味劑蔗糖O.l-100kg、葡萄糖0. l-100kg、果糖O. 1-100kg、液狀葡萄糖1-99%。 其他類乙醇卜99%。
2、 制備方法。
取生石膏、金養(yǎng)麥、龜腥草、麻黃、苦杏仁、川貝母、矮地茶、枇杷葉、紫蘇子、甘草
4等藥材經(jīng)挑選、洗藥、切藥、干燥、炮制、破碎、配料、提取、分離、濃縮等步驟得到清咳 平喘顆粒浸膏粉；取清咳平喘顆粒浸膏粉和蔗糖、糊精經(jīng)濕法造粒、干燥、整粒、總混、顆 粒分裝、包裝即得顆粒。
五、 技術(shù)優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是配方獨(dú)特，制法合理；對急慢性支氣管炎有很好的治療效果。
六、 實(shí)施實(shí)例。
6. l挑選。
生石膏、金蕎麥、魚腥草、麻黃、苦杏仁、川貝母、矮地茶、枇杷葉、紫蘇子、甘草， 將上述10味藥材分別精心挑選，除去雜質(zhì)及非藥用部分，分別稱量藥材、雜質(zhì)及非藥用部分 的重量，并記錄；藥材裝周轉(zhuǎn)箱(袋)，封口，貼標(biāo)簽，轉(zhuǎn)下道工序。 6.2洗藥。
6.2.1矮地茶、苦杏仁、金蕎麥。
上述3味分別置洗藥機(jī)中，用飲用水洗至無塵土，將金蕎麥置潤藥槽中，加少量水，用 濕布覆蓋，潤2 3小時(shí)，至藥透水盡，備用。
&2.2川貝母、生石裔、紫蘇子、麻黃、甘草、魚腥草、枇杷葉。 將上述7味，各置網(wǎng)筐中用飲用水沖洗至無塵土，將甘草置潤藥槽中，加少量水，用濕 布覆蓋，潤1 2小時(shí)，至藥透水盡，備用。 6.3切藥》
將洗凈的枇杷葉、甘草、金蕎麥、魚腥草用切藥機(jī)切制。 6.3.1枇杷葉用切藥機(jī)切成絲(絲長5-10mm)，備用。 6丄2魚腥草用切藥機(jī)切成段(段長10-15mm)，備用。 6.3.3甘草、金蕎麥切厚片(片厚約24mm),備用。 6.4干燥。
將6.3項(xiàng)中切制好的藥材，及其他洗凈的藥材用熱風(fēng)循環(huán)烘干箱干燥。待干燥至水份《 10.0%時(shí)，取出晾涼，裝入潔凈的容器中，入中間站請驗(yàn)備用。 6.5炮制。
6.S.1將干燥后的麻黃、甘草，溫度200-350'C，時(shí)間3040分鐘。炒至不粘手，備用。 6.5.2將干燥后的杏仁、紫蘇子清炒，溫度200-35(TC,時(shí)間20-30分鐘，備用。 6.6破碎。
將烘干后的川貝母、石膏及炮制后的苦杏仁破碎，備用。 6.6.1苦杏仁,川貝母用粗顆粒粉碎機(jī)粉成粗粉，備用。6.6.2石膏采用破碎機(jī)破碎成塊，備用。 6.7配料。
按處方批量稱取上述各味藥材，置潔凈周轉(zhuǎn)袋中。經(jīng)復(fù)核無誤后，按照各自的進(jìn)一步加工
處理的要求將其送往各自的加工崗位。 6.8提取。
6.8.1川貝母(滲漉)。
將川貝母粗粉置浸藥槽中，用70%乙醇潤濕2小時(shí)，使其充分膨脹后，分層投入滲漉罐 中，加入70%乙醇，浸漬48小時(shí)后開始滲漉，滲漉至漉液澄清為止，漉液和藥渣備用。
6.8.2魚腥草(提揮發(fā)油)。
6.8.2.1水提取。
將魚腥草段置0.5T多功能提取罐中，加入8倍量水，用水蒸汽蒸餾法提揮發(fā)油。將提取 出的揮發(fā)油入庫，請驗(yàn)；藥液和藥渣備用。
6.8.2.2超臨界萃取提取揮發(fā)油。
取魚腥草段用超臨界萃取法提取揮發(fā)油。設(shè)定條件萃取壓力10 25MPa、萃取溫度33 48'C、 C02流量2 4L/min的范圍內(nèi)。先對萃取釜和分離釜進(jìn)行預(yù)熱，貯灌則進(jìn)行冷卻。達(dá) 到預(yù)定溫度時(shí)，打開C02氣瓶送氣，并打開高壓泵升壓，達(dá)到預(yù)定壓力時(shí)，開始循環(huán)萃取， 調(diào)節(jié)C02流量，恒溫恒壓后，萃取預(yù)定時(shí)間后，從分離釜收集萃取液，備用。
6.8.3麻黃(炙)、苦杏仁(炒)、紫蘇子(炒)、矮地茶、甘草(炙)、金蕎麥、枇杷葉(先 浸、煎煮)，將上述七味藥一起置于浸藥槽中，浸潤1小時(shí)，備用。
6.8.4將石膏置多功能提取罐中先煎0.5小時(shí)，加入浸泡1小時(shí)的麻黃等七味藥材及川貝 母、魚腥草藥渣，加水，煎煮3次，每次2小時(shí)。將3次煎液與魚腥草水提液合并，濾過，
備用o
6.9分離。
6.9.1將川貝母的漉液先后通過臥式離心機(jī)和管式離心機(jī)離心，清液備用，藥渣棄去。 6.9.2將6.8.4項(xiàng)下的提取液通過臥式離心機(jī)和高速管式離心機(jī)離心，棄去殘?jiān)?，清液備用?br> 6.10濃縮。
6.10.1將離心后的川貝母漉液打入雙效濃縮收膏罐中，回收乙醇至無醇味，備用。 6.10.2將6.9.2項(xiàng)中離心后的藥液打入雙效濃縮收膏罐中，濃縮成清膏，加入回收乙醇后 的川貝母醇提清膏，稱重，貼標(biāo)，入庫。
6.M將6.10生產(chǎn)的清膏平鋪于真空干燥箱不銹鋼盤中，真空干燥。干燥后下料至潔凈塑料袋中，粉碎為細(xì)粉。
6.12預(yù)處理。
將糊精用振動(dòng)篩粉過濾機(jī)過篩一遍。
將蔗糖用粉碎機(jī)f卵《,粉碎一遍，用振動(dòng)篩粉過濾機(jī)過篩一遍。 6.13配料。
配方中規(guī)定亞批量0.5萬袋；批量2萬袋；亞批數(shù)4個(gè)。調(diào)配前檢査計(jì)量器具是否 正常，操作遵守雙人復(fù)核制度。
按配方亞批量稱取清咳平喘顆粒浸膏(根椐提取車間實(shí)際提取數(shù)量)，糊精,蔗糖，共調(diào) 配備4個(gè)亞批.按配方量量取魚腥草油、95%乙醇，余料退回。調(diào)配好的物料裝袋扎緊口，膏液 裝容器內(nèi)密封好,加貼物料標(biāo)簽暫存?zhèn)溆谩?br> 6.14制粒。
6.14.1將稱量好的亞批量的清咳平喘顆粒浸膏，糊精、蔗糖置高速混合制粒機(jī)的混合器 中，混合演萄5 8分鐘，加95%乙醇，混合傻萄2分鐘，出料將所制軟材用搖擺顆粒機(jī)制粒， 所制濕顆粒平鋪于沸騰干燥機(jī)的干燥鍋中，密封干燥器，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度75-80'C，出風(fēng)溫度 60-65'C，小心開啟蒸汽閥，使干燥器內(nèi)的進(jìn)風(fēng)溫度緩慢升起至設(shè)定溫度，開機(jī)干燥，干燥 30分鐘后，可開動(dòng)攪拌漿，整個(gè)干燥時(shí)間約1.5 2.0小時(shí)，測定干顆粒水份應(yīng)《4. 0%，合 格后出料至潔凈容器內(nèi)。
6.14.2將干顆粒置振動(dòng)篩粉過濾機(jī)過篩。所得顆粒置三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，不能通過的大 顆粒及細(xì)粉做尾料處理，可在下批生產(chǎn)時(shí)用粉碎機(jī)粉碎，'重新制粒。
6.14.3將批量的干顆粒置三維運(yùn)動(dòng)混合器內(nèi)混合10分鐘。
將魚腥草油加入95%乙醇，混均。
取批混后的顆粒，噴入魚腥草油乙醇溶液，再將顆粒放入混合器內(nèi)混合10分鐘，開啟出 料口，放料至潔凈容器內(nèi)，稱量貼簽送中間站。 6.1S顆粒分裝。
調(diào)整鋁塑包裝機(jī)至下述狀態(tài)，縱封輥封合溫度90 11(TC，橫封輥封合溫度 110 120'C，溫度調(diào)節(jié)儀的報(bào)警溫度設(shè)定在2(TC左右。分裝速度90 100袋/分鐘；開機(jī)運(yùn) 行檢査空袋成型及密封情況，合格后將顆粒裝入自動(dòng)填充包裝機(jī)的藥斗中，開機(jī)進(jìn)行分裝， 裝量10g/袋，裝量差異±4.0%;在設(shè)備運(yùn)行過程中每隔20分鐘要檢査裝量，隨機(jī)檢査藥袋 的密封情況，剔出不合品。
鋁塑復(fù)合膜通過縱封、填充顆粒、橫封、打印批號、切凹口、縱切、打斷裂線、橫切等 工序完成顆粒的分裝。6.16包裝。
6.16.1折說明書用折紙機(jī)豎向?qū)φ壅f明書兩次。
6.16.2打印批號在小盒的批號處準(zhǔn)確清晰地打印上批號和有效日期。
6.16.3切袋。
將收縮膜切割成中袋，規(guī)格25.0X19.5cm 。 6.16.4裝小盒。
折好小盒要求端正四方，將六袋藥及一張說明書裝入小盒內(nèi)，并在盒兩邊各貼19nnn封口 簽一張。
6.16.5塑封。
將6個(gè)小盒整齊地裝進(jìn)中袋內(nèi)，然后在縮膜封口機(jī)上封口，在熱封循環(huán)式收縮包裝機(jī)上 熱封。
6.16.6包裝結(jié)束后，將產(chǎn)品入成品待驗(yàn)區(qū)，請驗(yàn)，合格后辦理入庫手續(xù)并入庫。 七、附圉說明。
為更詳細(xì)的說明實(shí)施實(shí)例的工藝過程，繪制工藝流程圖，詳見說明書附圖
。
圖l:清咳平喘顆粒前處理工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分。 注
1. 虛線框內(nèi)為30萬級潔凈區(qū)。
2. 潔凈區(qū)內(nèi)溫度18-26":相對濕度45-65% 。
3. 潔凈區(qū)與室外靜壓差》10Pa ;區(qū)內(nèi)不同等級及區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差》5Pa。
4. 區(qū)內(nèi)各工位照度》300Lux。
圖2:清咳平喘顆粒制劑工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分。 注
1. 虛線框內(nèi)為30萬級潔凈區(qū)。
2. 潔凈區(qū)內(nèi)溫度18-26'C;相對濕度45-65%。
3. 潔凈區(qū)內(nèi)與室外靜壓差》10Pa;區(qū)內(nèi)不同等級及區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差》5Pa。
4. 區(qū)內(nèi)各工位照度》300Lux。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明是開發(fā)一種傳承中藥古方“麻杏石甘湯”精華，采用現(xiàn)代工藝精制而成；清、化、宣、通并施，將清肺泄熱、宣通肺氣、清化痰濁有機(jī)結(jié)合止咳、祛痰、平喘、抗炎、抑菌、增強(qiáng)細(xì)胞免疫與體液免疫；具有清熱宣肺，止咳平喘的作用；用于急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作屬痰熱郁肺證，癥見咳嗽氣急、甚或喘息、咯痰色黃或不爽、發(fā)熱、咽痛、便干、苔黃或黃膩等的藥物組合物及其制備方法。制備方法取生石膏、金蕎麥、魚腥草、麻黃(炙)、苦杏仁(炙)、川貝母、矮地茶、枇杷葉、紫蘇子(炒)、甘草(炙)等藥材經(jīng)挑選、洗藥、切藥、干燥、炮制、破碎、配料、提取、分離、濃縮等步驟得到清咳平喘顆粒浸膏粉；取清咳平喘顆粒浸膏粉和蔗糖、糊精經(jīng)濕法造粒、干燥、整粒、總混、顆粒分裝、包裝即得顆粒。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種治療急慢性支氣管炎的藥物組合，其特征在于-本發(fā)明藥物成分有生石膏、金蕎麥、魚腥草、麻黃(炙)、苦杏仁(炙)、川貝母、矮地茶、枇杷葉、紫蘇子(炒)、甘草(炙)。本發(fā)明藥物配方組成重量配比范圍(l萬袋)。 生石膏1-1000kg、金蕎麥l-畫kg、魚腥草l-1000kg、麻黃(炎):1-1000kg、苦 杏仁(炙):l-1000kg、川貝母1-1000kg、矮地茶1-1000kg、枇杷葉1-1000kg、紫蘇子 (炒):1-1000kg、甘草(炙):1-1000kg。本發(fā)明使用的增溶劑種類重量配比范圍如下一種或幾種粘合劑糊精1-30%、羧甲基纖維素1-30%、明膠漿1-30%、阿拉伯膠漿1-30%、蔗糖1-30%、乳糖1-30%;防腐劑苯甲酸鈉1-99%、苯甲酸鉀1-99%、山梨酸1-99%、脫氫醋酸卜99%; 矯味劑蔗糖O. 1-OOkg、葡萄糖O. 1-100kg、果糖O. 1-100kg、液狀葡萄糖1-99%;其他類乙醇1-99%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制法，其制法特征在于取生石膏、金蕎麥、魚腥草、麻黃(炙)、苦杏仁(炙)、川貝母、矮地茶、枇杷葉、紫蘇子(炒)、甘草(炙)等藥材經(jīng)挑選、洗藥、切藥、干燥、炮制、破碎、配料、提取、分離、濃縮等步驟得到清咳平喘顆粒浸膏粉；取清 咳平喘顆粒浸膏粉和蔗糖、糊精經(jīng)濕法造粒、干燥、整粒、總混、顆粒分裝、包裝即得顆粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制法，其特征在于如須大量制藥可按上述配方比例增大藥量。
全文摘要
本發(fā)明是開發(fā)一種傳承中藥古方“麻杏石甘湯”精華，采用現(xiàn)代工藝精制而成；清、化、宣、通并施，將清肺泄熱、宣通肺氣、清化痰濁有機(jī)結(jié)合；止咳、祛痰、平喘、抗炎、抑菌、增強(qiáng)細(xì)胞免疫與體液免疫；具有清熱宣肺，止咳平喘的作用；用于急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作屬痰熱郁肺證，癥見咳嗽氣急、甚或喘息、咯痰色黃或不爽、發(fā)熱、咽痛、便干、苔黃或黃膩等的藥物組合物及其制備方法。制備方法取生石膏、金蕎麥、魚腥草、麻黃(炙)、苦杏仁(炙)、川貝母、矮地茶、枇杷葉、紫蘇子(炒)、甘草(炙)等藥材經(jīng)挑選、洗藥、切藥、干燥、炮制、破碎、配料、提取、分離、濃縮等步驟得到清咳平喘顆粒浸膏粉；取清咳平喘顆粒浸膏粉和蔗糖、糊精經(jīng)濕法造粒、干燥、整粒、總混、顆粒分裝、包裝即得顆粒。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是配方獨(dú)特、制法合理；對急性支氣管炎、慢性支氣管炎有良好的療效。
文檔編號A61K36/8966GK101653542SQ20081005109
公開日2010年2月24日 申請日期2008年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月19日
發(fā)明者邵春杰 申請人:長春國奧藥業(yè)有限公司