專利名稱：透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物可降解性支架及制備方法，特別是涉及一種用于透室壁性心肌血 運重建生物可降解性藥物緩釋支架及制備方法。
背景技術(shù)：
透室壁性心肌血運重建術(shù)(TMR)是利用激光或機械方法進(jìn)行透室壁性心肌打孔治療頑 固性心絞痛的一項新型外科技術(shù)。它主要用于治療冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)或經(jīng)皮冠脈 腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)適應(yīng)癥的晚期心絞痛患者。其減輕心絞痛、提高缺血心肌灌注、改善心 功能的作用已得到廣泛關(guān)注。近期研究表明，TMR后透室壁性心肌血管通道便因凝血而閉 塞，不能保持長時間通暢，容易閉合，直接血流灌注效果受到影響。打孔后心肌管道的貫 通需要重點解決，它直接關(guān)系著血運重建效果的質(zhì)量。通過支架置入透室壁性心肌孔道能 夠緩解該問題，置入支架后通過"支坑道"的方法阻止心肌孔道自行閉合，同時血流可以 對缺血心肌進(jìn)行直接灌注，進(jìn)而起到心肌血運重建的作用。美國Myocardial stents公司 和Kensey Nash公司分別在專利US5878757和US6514271中報道了該類心肌金屬支架及其 植入方法。
生物可降解性聚合物支架在各種腔道支架中有較好的應(yīng)用，包括血管支架、膽管支架、 食管支架等。該類支架能夠在一定時間內(nèi)維持支架的支撐性能，保證腔道通暢，最后降解 為無毒物質(zhì)排除體外(A'，ateria7s ， 2002， 23: 3575-3582， A'卿ateriaZs ， 2006， 27: 1573 - 1578)。與金屬支架相比，生物可降解性聚合物支架有較多優(yōu)勢。當(dāng)它們完成其支 撐作用后，可以被組織完全吸收，副作用較少。同時其力學(xué)性能和降解時間可以通過聚合 度和制備過程來控制，制備工藝簡單，可以通過熔融擠出法、溶劑揮發(fā)法、靜電紡絲法等 制備，因此它們在臨床應(yīng)用上有較大的潛力。
通過細(xì)胞生長因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF、堿性成纖維生長因子bFGF、 e型 轉(zhuǎn)化生長因子TGF-e等，均能夠刺激血管再生，改善組織血液灌流。其與透室壁性心肌血 運重建術(shù)的結(jié)合能夠提高治療效果。但是生長因子在血液循環(huán)中的半衰期很短，僅為數(shù)十 分鐘，而且靶向定位差，難以發(fā)揮長久的、持續(xù)的促血管生成作用，全身性大量應(yīng)用又會 引起血壓下降和潛在的促腫瘤誘變等不良副作用，通過藥物的緩控釋技術(shù)可以改善治療效 果。
由于心肌支架研究較少，其它用途的支架也不能完全滿足于心肌血運重建的需要，而 且釋放的藥物也有較大的差別，因此，亟需一種藥物緩釋支架不僅能阻止心肌自行閉合， 還可促進(jìn)孔壁生成血管內(nèi)皮將是對透室壁性心肌血運重建術(shù)的優(yōu)化，在心肌缺血性疾病的 治療中發(fā)揮一定的作用，為真正意義上的全心肌血運重建提供必要的基礎(chǔ)條件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種透室壁性心肌血運重建生物可降解 性藥物緩釋支架。
本發(fā)明的第二個目的是提供一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的 制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，包括空心管，所述管的內(nèi)徑 為0.2誦-lmm，所述管的壁厚為0. 1-0.5誦，所述管的長度為0. 1-0. 5腿，所述管的壁上設(shè) 置有貫穿壁的小孔，所述管的材質(zhì)為負(fù)載有細(xì)胞生長因子或/和肝素的生物可降解聚合物。
所述細(xì)胞生長因子、肝素和生物可降解聚合物的比例為Oug-50ug: 0mg-50mg: 0. 1_1 g。
所述生物可降解聚合物為聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或 聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。
所述細(xì)胞生長因子為堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子或P型轉(zhuǎn)化生長因子。
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括如下步驟
按0ug-50ug : 0mg-50mg : 0.1-1 g的比例，將細(xì)胞生長因子、肝素和生物可降解聚合物 混合均勻加入到螺桿擠出機，通過熔融擠出內(nèi)徑為0.2ram-lmm，壁厚為0. 1-0. 5腿的管， 切成長度0.5-lcm，在管壁上打出貫穿壁的小孔，即制成一種透室壁性心肌血運重建生物 可降解性藥物緩釋支架。
所述生物可降解聚合物為聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或 聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。
所述細(xì)胞生長因子為堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子或e型轉(zhuǎn)化生長因子。
第二種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括如下步驟 按0.1-1 g: 2 ml的比例，將生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或 丙酮中，制成生物可降解聚合物溶液，將0ug-50ug : Omg-50mg的細(xì)胞生長因子或/和肝素 均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑揮發(fā)完全后形成薄膜， 剪成條形，再巻成內(nèi)徑為0.2咖-lmm，壁厚為0. 1-0. 5mm的管，切成長度0. 5-lcm，在管壁 上打出貫穿壁的小孔，即制成一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架。
所述生物可降解聚合物為聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或 聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。
所述細(xì)胞生長因子為堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子或e型轉(zhuǎn)化生長因子。
第三種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括如下步驟 按0.1-1 g: 2 ml的比例，將生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲垸或四氫呋喃或 丙酮中，制成生物可降解聚合物溶液，將0ug-50ug : Omg-50mg的細(xì)胞生長因子或/和肝素 均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，加入到注射器中，通過靜電紡絲設(shè)備制成納米 纖維，釆用金屬管狀接收器巻繞收集成內(nèi)徑為0.2ram-lmm，壁厚為0.1-0.5 的管，切成 長度0.5-lcm，在管壁上打出貫穿壁的小孔，即制成一種透室壁性心肌血運重建生物可降 解性藥物緩釋支架。
所述生物可降解聚合物為聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或 聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。
所述細(xì)胞生長因子為堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子或e型轉(zhuǎn)化生長因子。 本發(fā)明的優(yōu)點是1.本發(fā)明一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架可 以阻止透室壁性心肌血運重建(TMR)孔道閉合，保持其血流灌注通暢；2.本發(fā)明的支架在 完成其支撐作用和藥物緩釋作用后一段時間降解成小分子排除體外，避免長時間滯留體內(nèi) 帶來不利影響；3.緩慢釋放的生長因子類藥物可以促進(jìn)血管再生，肝素可以起到抗凝血的 作用，有利于局部缺血心肌功能的修復(fù)。


圖1為本發(fā)明一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架結(jié)構(gòu)示意圖2中的A圖為本發(fā)明的一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架置入示意
圖；B圖為一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架作用示意圖3為本發(fā)明一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架結(jié)合透壁式心肌鉆孔
促進(jìn)血管再生效果(心肌支架作用6周后心肌組織HE染色圖片黑色箭頭為生長的新血管，
白色箭頭處為支架殘留物)。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。 實施例1
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，包括空心管1，所述管的內(nèi) 徑為0.5mm，所述管的壁厚為0.3mm，所述管的長度為0. 3mm，所述管的壁上設(shè)置有貫穿壁 的小孔2，所述管的材質(zhì)為負(fù)載有堿性成纖維生長因子和肝素的聚己內(nèi)酯，所述堿性成纖 維生長因子、肝素和聚己內(nèi)酯的比例為30ng : 20mg : 0.5 g。 實施例2
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，包括空心管1，所述管的內(nèi) 徑為0.2mm，所述管的壁厚為0. lmm，所述管的長度為0. lmm，所述管的壁上設(shè)置有貫穿壁 的小孔2，所述管的材質(zhì)為負(fù)載有血管內(nèi)皮生長因子和肝素的聚乳酸，所述血管內(nèi)皮生長 因子、肝素和聚乳酸比例為50ug : 20mg : 0. 1 g。 實施例3
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，包括空心管1，所述管的內(nèi) 徑為lmm，所述管的壁厚為0.5mm，所述管的長度為0. 5mm，所述管的壁上設(shè)置有貫穿壁的
小孔2，所述管的材質(zhì)為負(fù)載有e型轉(zhuǎn)化生長因子和肝素的聚乙醇酸，所述e型轉(zhuǎn)化生
長因子、肝素和聚乙醇酸的比例為20ug:-50mg: 1 g。 實施例4
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，包括空心管1，所述管的內(nèi) 徑為0.3mm，所述管的壁厚為0. 2mm，所述管的長度為0. 4ram，所述管的壁上設(shè)置有貫穿壁 的小孔2，所述管的材質(zhì)為負(fù)載有堿性成纖維生長因子的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，所述堿
性成纖維生長因子和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的比例為20ug : 0.5 g，所述聚乳酸-聚乙醇 酸共聚物的摩爾比為60/40。 實施例5
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，包括空心管1,所述管的內(nèi) 徑為0.5咖，所述管的壁厚為0.3mm，所述管的長度為0. 3mm，所述管的壁上設(shè)置有貫穿壁 的小孔2，所述管的材質(zhì)為負(fù)載有血管內(nèi)皮生長因子的聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物，所述血管 內(nèi)皮生長因子和聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物的比例為40ug: 0.2 g，所述聚己內(nèi)酯-聚乳酸共 聚物的摩爾比為60/40。 實施例6
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，包括空心管1，所述管的內(nèi) 徑為lmm，所述管的壁厚為0.5誦，所述管的長度為0.5咖，所述管的壁上設(shè)置有貫穿壁的 小孔2，所述管的材質(zhì)為負(fù)載有肝素的聚二氧六環(huán)，所述肝素和聚二氧六環(huán)的比例為20mg: 0.4 g。 實施例7
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括如下步驟 按20ug : 50mg : lg的比例，將堿性成纖維生長因子、肝素和分子量為3萬的聚己內(nèi)酯混 合均勻加入到螺桿擠出機，通過熔融擠出成內(nèi)徑為0.5mm，壁厚為0.2mm的管，切成長度 為lcm，用直徑為lrarn的電動機械鉆頭在管的側(cè)壁四周均勻打貫穿的小孔，小孔數(shù)量為一 周4個，共4排16個小孔，制成一種用于心肌血運重建的生物可降解性藥物緩釋支架。(見 圖1) 實施例8
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟 按0.6g: 2ml的比例，將摩爾比為60/40的聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物加入至二氯甲烷，制 成溶液，將比例為50ug: 50mg的血管內(nèi)皮生長因子和肝素均勻分散在溶液中，混合均勻， 倒入聚四氟乙烯的模具后，在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶 液的量控制膜的厚度，成模厚度為0.2mm，制備成寬度為lcm，長度為lcm的條狀薄膜，使 每張藥物薄膜含有血管內(nèi)皮生長因子50ug和肝素50mg，將上述藥物薄膜纏繞在一個金屬 管上，巻繞成內(nèi)徑為0.5mm，壁厚為0.2ram的管，切成長度lcm的空心管狀支架，溶劑固 定，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.5mra的電動機械鉆頭在管壁上打出貫穿壁的小孔，小孔 數(shù)量為一周4個，共5排20個小孔，即制成一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物 緩釋支架。 實施例9
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述步驟 按O. lg: 2ml的比例，將摩爾比為60/40的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物加入至三氯甲烷，制 成溶液，將堿性成纖維生長因子均勻分散在溶液中，混合均勻，倒入聚四氟乙烯的模具后， 在室溫下自然干燥，待溶劑揮發(fā)后形成薄膜，通過控制澆注溶液的量控制膜的厚度，成模
厚度為0.5mni，制備成寬度為lcm，長度為lcm的條狀薄膜，使每張藥物薄膜含有堿性成纖 維生長因子40ug，將上述藥物薄膜纏繞在一個金屬管上，巻繞成內(nèi)徑為0. 5mra，壁厚為0. 2mm 的管，切成長度lcm的空心管狀支架，溶劑固定，待溶劑揮發(fā)完全；用直徑為0.5mm的電 動機械鉆頭在管壁上打出貫穿壁的小孔，小孔數(shù)量為一周5個，共4排20個小孔，即制成 一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架。
本實施例的溶劑三氯甲垸用四氫呋喃或丙酮替代，可以組成新的實施例。 實施例10
一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，包括下述歩驟 將聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物(摩爾比為60/40)加入到二氯甲烷中，配成濃度為15% (g/ml) 的聚合物溶液，充分?jǐn)嚢?，溶解；?0ug : 40rag的比例將P型轉(zhuǎn)化生長因子和肝素均勻 分散在聚合物溶液中，加入到注射器中，在電壓13KV，流量為10ul/ml下，通過靜電紡絲 設(shè)備制成納米纖維，用金屬管狀旋轉(zhuǎn)收集器收集納米纖維巻繞成內(nèi)徑為0.8mm，壁厚為 0.5mm，切成長度0. 5-lcm的空心管狀支架，待溶劑揮發(fā)完全后取下，用直徑為0.5mm的電 動機械鉆頭在覆有載藥生物可降解聚合物薄膜層的空心內(nèi)管的側(cè)壁四周均勻打孔，小孔數(shù) 量為一周4個，共4排16個小孔，制成一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋 支架，使每個支架含3型轉(zhuǎn)化生長因子50ug和肝素40mg。
本實施例的溶劑二氯甲垸用三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮替代，可以組成新的實施例。 實施例11
動物實驗將實驗豬通過戊巴比妥鈉注射麻醉，沿胸骨正中切口，打開胸腔及心包，暴 露心臟，.直視下在左室前壁進(jìn)行心肌打孔，穿透心壁后血液自心腔射出，迅速將本發(fā)明制 備的支架放在心肌孔道內(nèi)，并于管道外口處結(jié)扎固定。動物均于術(shù)后6周處死.心肌取材經(jīng) 福爾馬林固定.石蠟連續(xù)切片，染色，光鏡下觀察血管再生與重建等形態(tài)學(xué)變化。(見圖2 和圖3)
權(quán)利要求
1.透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，其特征是包括空心管，所述管的內(nèi)徑為0.2mm-1mm，所述管的壁厚為0.1-0.5mm，所述管的長度為0.1-0.5mm，所述管的壁上設(shè)置有貫穿壁的小孔，所述管的材質(zhì)為負(fù)載有細(xì)胞生長因子或/和肝素的生物可降解聚合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，其特征是 所述細(xì)胞生長因子、肝素和生物可降解聚合物的比例為0ug-50ug: 0mg-50mg: 0. 1-1 g。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，其特 征是所述生物可降解聚合物為聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚 物或聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架，其特 征是所述細(xì)胞生長因子為堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子或g型轉(zhuǎn)化生長因 子。
5. —種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，其特征是包括如 下步驟按0ug-50ug : 0mg-50呢0.1-1 g的比例，將細(xì)胞生長因子、肝素和生物 可降解聚合物混合均勻加入到螺桿擠出機，通過熔融擠出內(nèi)徑為0. 2mm-lmm,壁厚為 0. l-0.5rain的管，切成長度0. 5-lcm，在管壁上打出貫穿壁的小孔，即制成一種透室壁 性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架。
6. —種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，其特征是包括如 下步驟按0.1-1 g: 2 ml的比例，將生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷 或四氫呋喃或丙酮中，制成生物可降解聚合物溶液，將Oug-50ug : Omg-50mg的細(xì)胞 生長因子或/和肝素均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，轉(zhuǎn)移到模具中，在溶劑 揮發(fā)完全后形成薄膜，剪成條形，再巻成內(nèi)徑為0.2mm-lmm，壁厚為0. 1-0. 5mm的管， 切成長度0.5-lcm，在管壁上打出貫穿壁的小孔，即制成一種透室壁性心肌血運重建生 物可降解性藥物緩釋支架。
7. —種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的制備方法，其特征是包括如 下步驟按0.1-1 g: 2 ml的比例，將生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲垸 或四氫呋喃或丙酮中，制成生物可降解聚合物溶液，將Oug-50ug : Omg-50rag的細(xì)胞 生長因子或/和肝素均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，加入到注射器中，通過 靜電紡絲設(shè)備制成納米纖維，采用金屬管狀接收器巻繞收集成內(nèi)徑為0.2mm-lmm，壁厚 為O. l-0.5鵬的管，切成長度0.5-lcm，在管壁上打出貫穿壁的小孔，即制成一種透室 壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5至7之一的一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的 制備方法，其特征是所述生物可降解聚合物為聚己內(nèi)酯或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸共聚物或聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物或聚二氧六環(huán)。 9.根據(jù)權(quán)利要求5至7之一的一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架的 制備方法，其特征是所述細(xì)胞生長因子為堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子或 P型轉(zhuǎn)化生長因子。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架及制備方法，透室壁性心肌血運重建生物可降解性藥物緩釋支架包括空心管，所述管的內(nèi)徑為0.2mm-1mm，所述管的壁厚為0.1-0.5mm，所述管的長度為0.1-0.5mm，所述管的壁上設(shè)置有貫穿壁的小孔，所述管的材質(zhì)為負(fù)載有細(xì)胞生長因子或/和肝素的生物可降解聚合物，本發(fā)明的支架可以阻止透室壁性心肌血運重建(TMR)孔道閉合，保持其血流灌注通暢；在完成其支撐作用和藥物緩釋作用后一段時間降解成小分子排除體外，避免長時間滯留體內(nèi)帶來不利影響；緩慢釋放的生長因子類藥物可以促進(jìn)血管再生，肝素可以起到抗凝血的作用，有利于局部缺血心肌功能的修復(fù)。
文檔編號A61F2/82GK101347642SQ20081005374
公開日2009年1月21日 申請日期2008年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者劉天軍, 劉曉程, 豐 呂 申請人:泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所