專利名稱：用于治療高尿酸血癥的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療高尿酸血癥非布司他和促尿酸排泄劑治療高尿酸血癥的藥物組合物，更具體地說，本發(fā)明涉及非布司他或其衍生物與苯溴馬隆的藥物組合物，其用于治療與高尿酸血癥有關的病癥和痛風。
背景技術：
隨著經濟的發(fā)展和人們生活水平的提高，生活方式和飲食結構發(fā)生改變以及許多疾病都導致高尿酸血癥(Hyperuricemia),其發(fā)病率逐年升高，并有低齡化趨勢。高尿酸血癥與其他代謝性疾病一樣，近年來發(fā)病率呈上升趨勢，并增加了心腦血管疾病的病死率。高尿酸血癥包括原發(fā)和繼發(fā)性高尿酸血癥。當高尿酸血癥達到一定高值就會形成尿酸鹽，結晶在組織、關節(jié)腔沉積，造成痛風病發(fā)作。高尿酸血癥還可導致痛風性關節(jié)炎、痛風性腎病及腎結石。同時有證據(jù)顯示高尿酸血癥與高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、高凝狀態(tài)、肥胖等密切相關，是代謝綜合征的重要組成部分。他們可互相影響，形成惡性循環(huán)，嚴重威脅著人們的身體健康和生命安全。
降低血漿和組織尿酸水平成為遏制痛風和上述疾病發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)。目前降尿酸治療痛風的藥物主要有兩大類藥物
(1) 減少尿酸生成的藥物，例如別嘌醇、非布司他(febuxostat)等，它們是通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成減少，從而降低血及尿中的尿酸含量。非布司他不同于別嘌醇的重要之處是其對黃嘌呤氧化酶有特異性抑制作用，而別嘌醇只是競爭性抑制。但有資料顯示，大劑量的非布司他對肝功能有明顯的損害作用。
(2) 促尿酸排泄劑的藥物，例如丙磺舒(probenecid)、苯溴馬隆(benzbromarone)和苯磺唑酮(sulfi叩yrazone)等等，但它們都具有不同程度的副作用和毒性，特別是以較大劑量使用時，會對人體造成傷害。

發(fā)明內容
3本發(fā)明的發(fā)明者通過動物實驗驚奇地發(fā)現(xiàn)非布司他或其衍生物與苯溴馬隆以1:l-4的比例組成的藥物組合物具有意想不到的協(xié)同作用，其以比它們單用低很多的劑量使用即可快速而明顯地降低血清中的尿酸濃度，從而有效地治療高尿酸血癥。因此，這種藥物組合物特別適合用于治療高尿酸血癥和與其有關的疾病，例如急性和慢性痛風。因此，
本發(fā)明的一個目的是提供一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供該藥物組合物在制備治療高尿酸血癥和其相關的各種疾病，特別是急性和慢性痛風的藥物中的應用。
本發(fā)明提供了一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，該組合物包括非布司他或其衍生物和苯溴馬隆及可藥用的載體；其中非布司他或其衍生物苯溴馬隆可接受的藥用載體的重量份數(shù)比是l: 1 4: 0.5 100。優(yōu)選非布司他或其衍生物與苯溴馬隆的重量份數(shù)比為1: 1-4，特別優(yōu)選l: 2-4。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實例中，非布司他或其衍生物與苯溴馬隆的重量份數(shù)比為l: 2。
在本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選的實例中，非布司他或其衍生物與苯溴馬隆的重量份數(shù)比為l: 4。
本發(fā)明所述的非布司他衍生物不僅包括非布司他與堿金屬和與氨或有機胺形成的可藥用鹽，例如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，氨鹽等等；還包括非布司他和其可藥用鹽的溶劑化物，例如水合物，醇合物，以及非布司他和其可藥用鹽的多晶體，例如非布司他多晶體，非布司他鈉鹽多晶體，非布司他鉀鹽多晶體等等。
本發(fā)明的藥物組合物可以是腸道和非腸道給藥形式。腸道給藥形式包括各種口服的固體和液體制劑，非腸道給藥形式包括舌下給藥制劑、經皮給藥制劑、注射劑、膜劑或氣霧劑等。優(yōu)選將活性成分與任何一種或幾種藥學上可接受的載體充分混合制成口服的固體制劑。優(yōu)選的口服固體制劑是各種片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑。
本發(fā)明的藥物組合物中可藥用載體是制藥上常用的賦性劑，包括填充劑，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、山梨醇或磷酸鈣；粘合劑，例如，糖漿、'明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、PEG (聚乙二醇)、淀粉或糊精；崩解劑，例如，微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；髙分子骨架材料，例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、氫化植物油或丙烯酸樹脂；成膜材料，例如，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸樹脂等等。
本發(fā)明的另一方面是公開了所述藥物組合物在制備治療高尿酸血癥及其相關的各種病癥的藥物中的應用。所述高尿酸血癥包括原發(fā)和繼發(fā)性高尿酸血癥。所述高尿酸血癥相關的各種病癥包括由高尿酸血癥導致的急性和慢性痛風，痛風性關節(jié)炎、痛風性腎病及腎結石。
優(yōu)選地，將本發(fā)明的藥物組合物制備成單位劑量的片劑或膠囊供口服給藥，每天1次，每次1片。成人每天的給藥劑量是非布司他或其衍生物的為20-80mg,優(yōu)選20-40mg;苯溴馬隆為20-120mg，優(yōu)選40-80mg。
在一個優(yōu)選實例中，本發(fā)明藥物組合物制備成片劑，成人每天1片，每片含非布司他或其衍生物20mg;苯溴馬隆80mg。
在另一個優(yōu)選實例中，本發(fā)明藥物組合物制備成膠囊，成人每天1粒，每粒含非布司他或其衍生物20mg;苯溴馬隆40mg。
在另一優(yōu)選實例中，本發(fā)明藥物組合物制備成片劑，成人每天1片，每片含非布司他或其衍生物40mg;苯溴馬隆60mg。
在再一優(yōu)選實例中，本發(fā)明藥物組合物制備成片劑，成人每天1片，每片含非布司他或其衍生物20mg;苯溴馬隆60mg。
臨床研究已證實本發(fā)明的藥物組合物能夠快速地將血清中的高尿酸濃度快速地降到正常水平或以下，從而有效地治療高尿酸血癥及其有關病癥，特別是急性和慢性痛風，痛風性關節(jié)炎、痛風性腎病及腎結石。
在本發(fā)明的臨床研究中，將含有非布司他20mg和苯溴馬隆80mg的本發(fā)明組合物給與血清尿酸濃度在550-680li mol / L的高尿酸血癥病人，每天1片，2周后血清中尿酸濃度降至正常值或低于正常值，未發(fā)現(xiàn)給藥的病人有任何不良反應。
在本發(fā)明的一個臨床病例中，將含有非布司他20mg和苯溴馬隆40mg的本發(fā)明組合物給與血清尿酸濃度在671 u inol / L的慢性痛風病人，每天1片，15后血清中尿酸濃度降至正常值，維持治療45天，痛風治愈，未發(fā)現(xiàn)病人有任何不良反應。
在本發(fā)明的一個臨床病例中，將含有非布司他40mg和苯溴馬隆40mg的本發(fā)明組
合物給與血清尿酸濃度在690umol/L的慢性痛風病人，每天l片，15后血清中尿酸濃
度降至正常值以下(109ymol/L)，維持治療45天，痛風治愈，且腳趾關節(jié)沉淀的尿
酸鹽結晶溶解，未發(fā)現(xiàn)病人有任何不良反應。
本發(fā)明的藥物組合物對血清中的高尿酸水平降低快速而明顯，而且非布司他的用量是
單獨用量的1/6至1/4，大大地降低了非布司他的毒性和副作用，特別是降低了非布司他
對肝臟的損害作用，增加了病人的適應性和耐受性。可長期安全使用。
下面的研究證明了非布司他和苯溴馬隆的組合物在降低血清中尿酸濃度方面具有明
顯的協(xié)同作用。
1實驗材料
1.1藥品及試劑
非布司他，白色粉末，天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。
苯溴馬隆，白色粉末，天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。
尿酸檢測試劑盒，南京建成生物工程研究所產品，批號20080516。1.2動物
昆明種小鼠，SPF，中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所實驗動物中心提供，許可證號為SCXK津2005-0001。1.3儀器
PK121R低溫冷凍離心機，意大利ALC公司生產。722光柵分光光度計，上海第三分析儀器廠生產。2方法與結果
2.1對正常動物尿酸的影響
小鼠禁食過夜后，按體重隨機分組。給予不同劑量的非布司他、苯溴馬隆，非布司他與苯溴馬隆，按不同配比組成的復方，給藥體積為20 ml/kg。給藥后6 h,摘眼球取血
60.5 mL，室溫靜置1 h后，3000 rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平，采 用方差分析法比較不同配比'的復方是否具有協(xié)同作用。 2. 1. 1非布司他與苯溴馬隆的協(xié)同作用
正常小鼠灌胃給予非布司他與苯溴馬隆復方配比在2: 1 1:8之間產生明顯的抗尿 酸作用，二藥之間具有一定的相加和協(xié)同作用；1:1 1:4之間具有協(xié)同作用，1:1時抑 制作用比同劑量它們單獨使用的總合提高了 23.7%， 1:2時抑制作用提高了 60.0%， 1:4 時抑制作用提高了 322.0%;經統(tǒng)計學分析證明1:2 1:4之間協(xié)同作用非常明顯。 結果見表l。
表1不同配比的非布司他與苯溴馬隆合用對正常小鼠血清尿酸的影響G土s)
組別劑量 (mg/kg)復方 劑量比血清尿酸濃度抑制率 (%)
對照(11=10)一2. 33±0. 300
非布司他(『10)41. 71 ±0. 42**26.2
苯溴馬隆(『10)22. 29±0. 481.0
非布司他+苯溴馬隆(w:10)4+22: 11. 59±0.『19. 2
對照(n=10)一2. 33±0. 300
非布司他(『10)41. 71 ±0. 42**26.2
苯溴馬隆(『10)42.29±0. 481.2
非布司他+苯溴馬隆01=40)4+41: 11. 59±0. 14***33.9
對照(11=10)一2. 33±0, 300
非布司他(『10)41.71 ±0.42**26. 2
苯溴馬隆(n-10)82. 30±0.630.8
非布司他+苯溴馬隆(rv=5)4+81: 21.32±0. 47**"43.2
對照(n-10)一2. 33±0. 300
非布司他(『10)31.96±0. 28*15.5
苯溴馬隆(『10)122. 30±0.450.9
非布司他+苯溴馬隆01=3+121: 40. 73 ±0. 20**"69. 3
對照(n-10)一2. 33±0. 300
非布司他(『10)31.96±0. 28**15.5苯溴馬隆(!1=10) 24 0.87±0.2(T* 62.3
非布司他+苯溴馬隆(11=10) 3+24 1: 8 0.68±0.3T" 70.8
注1.與對照組比較(方差分析)'P<0.05， **P<0.01， "'P〈0.001;
2. A表示與單方比較(方差分析)具有協(xié)同作用。
2.2對高尿酸血癥小鼠尿酸的影響
小鼠禁食過夜后，按體重隨機分組。給予不同劑量的非布司他、苯溴馬隆，非布司他 與苯溴馬隆按不同配比組成的復方，給藥體積為20 ml/kg。給藥后3 h,灌胃給予次黃 嘌呤1000 mg/kg，并同時皮下注射氧嗪酸鉀300 mg/kg造成高尿酸血癥模型，再過3 h, 摘眼球取血0.5 ml，室溫靜置1 h后，3000 rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測定尿 酸水平，采用方差分析法比較不同配比的復方是否具有協(xié)同作用。 2.2.1非布司他與苯溴馬隆的協(xié)同作用
高尿酸血癥小鼠灌胃給予非布司他與苯溴馬隆復方配比在2: 1 1:8之間產生明顯 的抗尿酸升高作用，二藥之間具有一定的相加和協(xié)同作用；配比在1: 1 1:4之間的復方， 經統(tǒng)計學分析證明有明顯協(xié)同作用，1:1時抗尿酸升高作用比同劑量它們單獨使用的總
合提高了23.6%， 1:2時提高了 23.6%，l:4時提高了 43.3%。結果見表2。
表2不同配比的非布司他與苯溴馬隆合用對高尿酸血癥小鼠血清尿酸的影響G土s)組別劑量 (mg/kg)復方 劑量比血清尿酸濃度抑制率(%)
正常對照(『10)2.27±0. 35
模型對照(FlO)一10. 69±2. 17
非布司他(11=10)48. 31±2. 82*28.3
苯溴馬隆(『10)210. 08±2. 177.3
非布司他+苯溴馬隆(11=10)4+22: 17. 47±2. 87**38.2
模型對照(『10)—10. 69±2.17
非布司他(n-10)48. 31 ±2. 82*28.3
苯溴馬隆(『10)49.68±2. 3612.0
非布司他+苯溴馬隆(11=10)4+4h 16. 49 ±1.58**"49.8
模型對照(n-10)一10. 69±2. 17
非布司他(『10)38.31土2.82*15.8
苯溴馬隆(『10)68. 72土1.7(T23.5
8非布司他+苯溴馬隆(n:=10)4+81: 25. 39±0. 78林**62.9
模型對照(n-10)—10, 69±2. 17
非布司他(n-10)38. 31±2.82*15.8
苯溴馬隆(n-10)127. 49 ±1.96'*38.0
非布司他+苯溴馬隆(n::10)3+12h 44. 20 ±0. 84一77. 1
模型對照(『10)—10. 69±2. 17
非布司他(n40)38. 31±2. 82*15.8
苯溴馬隆(『10)245. 54±1. 56**61.2
非布司他+苯溴馬隆(『:10)3+241: 83. 76 ±0. 93"*82,3
注1.與模型對照組比較(方差分析)'P<0.05, "P<0.01,柳P〈0.001; 2. ft表示與單方比較(方差分析)具有協(xié)同作用。
3.實驗結論
尿酸生成抑制藥非布司他與尿酸排泄促進藥苯溴馬隆組成復方能降低正常小鼠和高
尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，試驗表明非布司他與苯溴馬隆組成的復方在配比為1:1 l:4范圍內有非常明顯的協(xié)同作用。
具體實施例方式
下述的實施例是對本發(fā)明的進一步解釋而不是對本發(fā)明范圍的限制。其中參照美國專 利US5614529可制備非布司他。通過常規(guī)方法可制備相應的鈉鹽、鉀鹽。苯溴馬隆可從 市場購得。 實施例l
片劑的制備將苯溴馬隆50g，非布司他20g,加乳糖43g,微晶纖維素16g，混合 均勻，加入適量10%PEG6000溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉5.3g，硬脂酸鎂 1.5g，混勻，壓片，包薄膜衣。 實施例2
片劑的制備將苯溴馬隆80 g，非布司他20g，加乳糖397g，預凝膠化淀粉93g， 羥丙基纖維素15g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉29.8 8，硬脂酸鎂7.5g，混合均勻，純水制粒， 干燥，壓片，包薄膜衣。實施例3
片劑的制備將苯溴馬隆40g，非布司他20g，加乳糖28.5g,微晶纖維素10.5&混 合均勻，加入適量10XPEG4000溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉4.7g，硬脂酸鎂 1.2g，混勻，壓片，包薄膜衣。 實施例4
非布司他鉀鹽(相當非布司他40g),苯溴馬隆60g，加糊精100g，乳糖270g，用純 水制粒，干燥，裝膠囊，制得1000粒膠囊劑。 實施例5
非布司他20g，苯溴馬隆60g,加乳糖45g,微晶纖維素18g，混合均勻，加入適量 10XPEG6000制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉58g,硬脂酸鎂1.8g,混勻，壓片，包 薄膜衣。 實施例6
非布司他20g;苯溴馬隆20g, (1: 1)加入100g熔融的聚乙二醇4000中，熔融的 聚乙二醇4000中，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持60。C恒溫條件下，滴入液體石蠟 (5 10'C)中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟，選粒，即得。
實施例7注射液的制備
非布司他鉀鹽(相當非布司他2g)，苯溴馬隆8g，乙醇200 ml,丙二醇150ml,聚 山梨醇35g。取非布司他鉀鹽，苯溴馬隆加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中， 溶解后補注射用水至1000ml，過濾，灌封，滅菌。
權利要求
1、一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，其特征在于，該組合物包括非布司他或其衍生物和苯溴馬隆及藥學上可接受的藥用載體；其中非布司他或其衍生物∶苯溴馬隆∶可接受的藥用載體的重量份數(shù)比是1∶1～4∶0,5～100。
2、 權利要求l的藥物組合物，其中所述的非布司他衍生物包括非布司他的鹽，非 布司他和非布司他鹽的溶劑化物，和非布司他和非布司他鹽的多晶體。
3、 權利要求1的藥物組合物，其中非布司他或其衍生物與苯溴馬隆的重量份數(shù)比為1:2 4。
4、 權利要求3的藥物組合物，其中非布司他或其衍生物與苯溴馬隆的重量份數(shù)比為1: 4。
5、 權利要求l-4任一項的藥物組合物，其是腸道或非腸道給藥形式。
6、 權利要求5的藥物組合物，其中所述的腸道給藥形式是各種片劑、顆粒劑、滴丸、 丸劑或膠囊劑形式。
7、權利要求1-6任一項的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥和其相關的各種病癥的 藥物中的應用。
8、 權利要求7的應用，其中所述的高尿酸血癥包括原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥。
9、 權利要求7的應用，其中所述的病癥包括急性和慢性痛風，痛風性關節(jié)炎、痛風 性腎病及腎結石。
10、 權利要求7-9任一項的應用，其中所述藥物成人每天的口服劑量是非布司他或 其衍生物20-80mg，苯溴馬隆20-120mg。
11、 權利要求10的應用，其中所述藥物成人每天的口服劑量是非布司他或其輛生 物20-40mg,苯溴馬隆40-80mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，該組合物包括非布司他或其衍生物和苯溴馬隆及藥學上可接受的藥用載體；其中非布司他或其衍生物∶苯溴馬隆∶藥學上可接受的藥用載體的重量份數(shù)比為1∶1～4∶0.5～100。本發(fā)明的藥物組合物可提供特別有益的治療高尿酸血癥作用，經藥理實驗證明，該組合物具有明顯的協(xié)同作用，能快速降低血清中尿酸的濃度，顯著地提高了治療高尿酸血癥的療效，同時還大大降低了每個單組分的用藥劑量，有效降低了藥物的毒副作用。
文檔編號A61K31/426GK101658519SQ20081005428
公開日2010年3月3日 申請日期2008年8月26日 優(yōu)先權日2008年8月26日
發(fā)明者張殿鎮(zhèn), 朱紅星, 譚明勝, 健 趙 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司;譚明勝